PL183561B1 - Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183561B1 PL183561B1 PL96312532A PL31253296A PL183561B1 PL 183561 B1 PL183561 B1 PL 183561B1 PL 96312532 A PL96312532 A PL 96312532A PL 31253296 A PL31253296 A PL 31253296A PL 183561 B1 PL183561 B1 PL 183561B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- hydrogen
- thiophenesulfonylurea
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 aromatic sulfonamide Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- KLPPUPBECAHKEF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KLPPUPBECAHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- ARDGWQBDKKYVBM-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 ARDGWQBDKKYVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MRNIIOROBHKDQQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(carbamoylsulfamoyl)thiophen-3-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C=CC(CCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)N MRNIIOROBHKDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 5
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CGBJOBLWIOPUBS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(5-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 CGBJOBLWIOPUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZBNXVTHQFUBF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(3-methyl-5-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=C(C)C=C(S(N)(=O)=O)S1 YGZBNXVTHQFUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIYONKLYDXUOIT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(5-methyl-4-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(C)S1 QIYONKLYDXUOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC#N Chemical compound O=S(=O)NC#N LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- TXZULLXCGYWRSD-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfinylurea Chemical class S1C(=CC=C1)S(=O)NC(=O)N TXZULLXCGYWRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMWBPOJAFVFFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[3-methyl-5-(methylcarbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC(C)=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC PEMWBPOJAFVFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJSXXAWHXDOFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[5-(methylcarbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC IEJSXXAWHXDOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLKVHCYPXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[5-methyl-4-(methylcarbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C(C)=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)C=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC QKLKVHCYPXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical class O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPHCEHVHVSGEP-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 JBPHCEHVHVSGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBDSFKOWGTYGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(carbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=O)S1 DRBDSFKOWGTYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVFSUTYLNOKNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-[carbamothioyl(methyl)sulfamoyl]thiophen-2-yl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C(N)=S)S1 ITVFSUTYLNOKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYGBPFUVSMUEO-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.S=C=NS(=O)(=O)N=C=S KKYGBPFUVSMUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N tetraisocyanatosilane Chemical compound O=C=N[Si](N=C=O)(N=C=O)N=C=O UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N tetraisothiocyanatosilane Chemical compound S=C=N[Si](N=C=S)(N=C=S)N=C=S NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical class NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe podstawione pochodne tio- fenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylo- tiomocznika o ogólnym wzorze 1 , w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C1 -C2-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub C1 -C2 -alkil; X oznacza atom tlenu lub siarki; a Y i Z niezaleznie oznaczaja atom chloru lub C1 -C2 -alkoksyl; a takze ich farmaceutycznie do- puszczalne sole. W zór 1 Wzór 2 Wzór 1a Wzór 3 Wzór 1b Wzór 5 Wzór 6 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Tiofenosulfonylomoczniki są znane z NL 70 11 219, a sulfonylomoczniki i tiomoczniki o korzystnym działaniu nasercowym opisano w DE-OS 0 612 724. W DE-OS 2 413 514 i DE-OS 1 518 874 ujawniono benzenosulfonylomoczniki o działaniu obniżającym stężenie cukru we krwi. Prototypem wspomnianych sulfonylomoczników obniżających stężenie cukru we krwi jest glibenclamid, stosowany jako środek terapeutyczy w leczeniu cukrzycy, a także jako godne uwagi narzędzie wykorzystywane w pracach badawczych nad tak zwanymi kana183 561 łami potasowymi wrażliwymi na ATP. Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenclamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystywane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Chodzi tu zwłaszcza o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanów je poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżanie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta.
Celem wynalazku było zatem opracowanie związków, które wykazywałyby równie dobre działanie nasercowe jak glibenclamid, lecz podane w oddziaływującej na serce dawce lub stężeniu w ogóle nie wpływałyby na stężenie cukru we krwi lub wykazywałyby taki wpływ w znacznie mniejszym stopniu niż glibenclamid.
Okazało się, że te zalety wykazują nowe pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C1-C2-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub C1-C2- alkil; X oznacza atom tlenu lub siarki; a Y i Z niezależnie oznaczają atom chloru lub Cj-C2-alkoksyl; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub metyl; a Z oznacza metoksyl lub etoksyl.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru lub metyl; X oznacza atom tlenu; a Z oznacza metoksyl lub etoksyl.
Inną szczególnie korzystną, grupę związków o ogólnym wzorze 1, stanowią związki, w których R(1) oznacza atom wodoru lub metyl; X oznacza atom siarki; a Z oznacza metoksyl lub etoksyl.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1), R(2), X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zgodnie z którym (a) aromatyczny sulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(1), Y i Z mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych, jon amonowy lub jon tetraalkiloamoniowy, poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem podstawionego tiofenosulfonylomocznika o wzorze la; albo (b) aromatyczny tiofenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(1), Y, Z i M mają wyżej podane znaczenie, a poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym trichloroacetamidem o ogólnym wzorze 5, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, z wytworzeniem tiofenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze la; albo (c) tiofenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(1), Y, Z i M mają wyżej podane znaczenie, a poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem podstawionego tiofenosulfonylotiomocznika o wzorze 1b; po czym produkty reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1), R(2), X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Środek według wynalazku jest przeznaczony do leczenia zaburzeń rytmu serca, do zapobiegania nagłym zgonom na serce, do leczenia stanów niedokrwienia serca, do blokowania kanału potasowego wrażliwego na ATP, jak również do leczenia osłabionej kurczliwości serca. Ponadto środek ten jest przeznaczony do poprawiania funkcji serca po przeszczepie serca.
Zgodnie z pierwszym wariantem sposobu według wynalazku wytwarzania podstawionego tiofenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1a prowadzi się reakcję aromatycznego tiofenosulfonoamidu o wzorze 2 lub jego soli o wzorze 3, w których to wzorach R(1), Z, Y i M mają wyżej podane znaczenie, z R(2)-podstawionym izocyjanianem o wzorze 4, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie. Zamiast R(2)-podstawionego izocyjanianu o wzorze 4 można stosować R(2)-podstawiony ester kwasu karbaminowego, R(2)-podstawiony halogenek kwasu karbaminowego lub R(2)-podstawiony mocznik.
183 561
Zgodnie z innym wariantem sposobu według wynalazku wytwarzania tiofenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze la prowadzi się reakcję tiofenosulfonoamidu o wzorze 2 lub jego soli o wzorze 3 z R(2)-podstawionym trichloroacetamidem o wzorze 5, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku (Synthesis, 1987, 734 - 735) w temperaturze 25 - 150°C.
Jako zasady można stosować np. wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, wodorek wapniowy, amidek sodowy, amidek potasowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan potasowy. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego (Diglyme), keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, związek nitrowy, taki jak nitrometan, ester, taki jak octan etylu, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP) , heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DmsO), sulfon, taki jak sulfolan, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
Zgodnie z trzecim wariantem sposobu według wynalazku wytwarzania podstawionego tiofenosulfonylotiomocznika o wzorze 1b prowadzi się reakcję tiofenosulfonoamidu o wzorze 2 lub jego soli o wzorze 3 z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o wzorze 6, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie. Niepodstawiony tiofenosulfonylotiomocznik o wzorze 1b, w którym R (2) oznacza atom wodoru, można wytworzyć prowadząc reakcję aromatycznego tiofenosulfonoamidu o wzorze 2 lub jego soli o wzorze 3 z izotiocyjanianem trialkilosililu lub tetraizotiocyjanianosilanem, a następnie hydrolizując powstały benzenosulfonylomocznik podstawiony krzemem. Benzenosulfonoamid o wzorze 2 lub jego sól o wzorze 3 można także poddać reakcji z izotiocyjanianem benzoilu, a potem powstały benzoilopodstawiony benzenosulfonylotiomocznik poddać działaniu wodnego roztworu kwasu mineralnego z wytworzeniem związku o wzorze 1b, w którym R(2) oznacza atom wodoru. Podobne reakcje opisano w J. Med. Chem., 1992, 35, 1137 - 1144. Zgodnie z dalszym wariantem w sposobie a) N-cyjanosulfonoamid można zastąpić siarkowodorem.
Związki według wynalazku można ponadto wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takich jak te opisane poniżej.
Aromatyczny tiofenosulfonoamid o wzorze 2 lub jego sól o wzorze 3 poddaje się reakcji z izocyjanianem trialkilosililu lub tetraizocyjanianosilanem, po czym powstały tiofenosulfonylomocznik podstawiony krzemem rozszczepia się (np. drogą hydrolizy), z wytworzeniem niepodstawionego tiofenosulfonylomocznika o wzorze la, w którym R(2) oznacza atom wodoru.
Tiofenosulfonoamid o wzorze 2 lub jego sól o wzorze 3 można także poddać reakcji z chlorowcocyjanem, a potem zhydrolizować powstały N-cyjanosulfonoamid z użyciem kwasu mineralnego w temperaturze 0-100°C.
Tiofenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze 1b przeprowadza się w tiofenosulfonylomocznik o ogólnym wzorze la. Przemianę atomu siarki w atom węgla w takim tiofenosulfonylotiomoczniku o wzorze 1b można przeprowadzić z użyciem tlenków lub soli metali ciężkich albo z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy. Usunięcie siarki z tiomocznika można także zrealizować przez działanie fosgenem lub pentachlorkiem fosforu. Jako związki pośrednie otrzymuje się amidynę kwasu chloromrówkowego względnie karbodiimid, które np. drogą zmydlenia lub przyłączenia wody przeprowadza się we wspomniany podstawiony tiofenosulfonylomocznik o wzorze 1a. Izotiomocznik zachowuje się podczas usuwania siarki tak jak tiomocznik, a zatem może służyć jako związek wyjściowy w tej reakcji.
Halgenek tiofenosulfonylu o wzorze 7 poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym mocznikiem lub R(2)-podstawionym bis(trialkilosililo)mocznikiem z wytworzeniem tiofenosulfonylomocznika o wzorze la. Ponadto można związek o wzorze 7 poddać reakcji z kwasem parabanowym, a powstały kwas tiofenosulfonyloparabanowy zhydrolizować kwasem mineralnym z wytworzeniem tiofenosulfonylomocznika o wzorze la.
183 561
Aminę o wzorze R(2)-NH2, w którym R(1) ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izocyjanianem tiofenosulfonylu o wzorze 8, z wytworzeniem tiofenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze la. Dla wytworzenia związku o wzorze la można także przeprowadzić reakcję pomiędzy aminą o wzorze R(2)-NH2 i estrem kwasu tiofenosulfonylokarbaminowego, halogenkiem kwasu tiofenosulfonylokarbaminowego lub tiofenosulfonylomocznikiem o wzorze la, w którym R(2) oznacza atom wodoru.
Aminę o wzorze R(2)-NH2, w którym R (2) ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem tiofenosulfonylu o wzorze 9, z wytworzeniem tiofenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1b. Dla wytworzenia związku o wzorze 1b można także przeprowadzić reakcję pomiędzy aminą o wzorze R(2)-NH2 i estrem kwasu tiofenosulfonylotiokarbaminowego lub halogenkiem kwasu tiofenosulfonylotiokarbaminowego.
Utlenia się podstawiony tiofenosulfenylomocznik lub tiofenosulfinylomocznik z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy, z wytworzeniem tiofenosulfonylomocznika o wzorze la.
Do fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą, według Remmington's Pharmaceutical Science, wydanie 17, 1985, str. 14 - 18, związki o ogólnym wzorze 10, które można otrzymać z nietoksycznych zasad organicznych i nieorganicznych i tiofenosulfonylomoczników o wzorze 1. Korzystne są sole, w których M we wzorze 10 oznacza jon sodowy, potasowy, rubidowy, wapniowy lub magnezowy, względnie amonowy lub amoniowy, a także addycyjne sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna lub arginina.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie tiofenosulfonylomoczników o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów7, takich jak opisane w literaturze, np. w HoubelWeyl, Me-oden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Sztutgart i w Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, jak również w wyżej wspomnianej literaturze patentowej, z zastosowaniem znanych warunków odpowiednich dla danych reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. W razie potrzeby związki wyjściowe można wytwarzać in situ, przy czym można je poddawać dalszej przemianie bez ich wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej.
Tak więc zgodnie ze schematem 1 odpowiednio podstawione aminy o wzorze 11 można poddać acylowaniu i chlorowcosulfonowaniu. Jako środki acylujące do acylowania grup aminowych można stosować estry alkilowe, halogenki (np. chlorki lub bromki) lub bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze R(4)-COB, w którym R(4) oznacza ugrupowanie pochodzące z kwasu benzoesowego. To ugrupowanie kwasu benzoesowego może być niepodstawione albo podstawiona jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi wyżej zdefiniowanymi podstawnikami Y i Z. B oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, trichlorowcoacetyl lub ugrupowanie estru kwasu C|-C4-karboksylowego, np. ugrupowanie chlorku, bezwodnika lub estru C}-C4-alkilowego kwasu 5-chloro-2-metoksybenzoesowego albo chlorku kwasu 2,5-difluorobenzoesowego. Syntezę związku o wzorze 12 prowadzi się z użyciem trzeciorzędowej zasady, np. pirydyny lub trialkiloaminy, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, przy czym można także stosować katalizator, taki jak dimetylaminopirydina. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0 160°C, korzystnie 20 - 150°C. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran lub dioksan, eter glikolu, taki jak eter metylowy lub etylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego (Diglyme) , keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, związek nitrowy, taki jak nitrometan, ester, taki jak octan etylu, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, 1,2-dichloroetan lub tetrachlorek węgla, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
Aminę o wzorze 11 można wytworzyć znanymi sposobami, np. z 2-formylotiofenów, które można z użyciem nitrometanu przeprowadzić w nitroolefiny, poddawane następnie redukcji, np. z użyciem LiAlH4 z wytworzeniem związku o wzorze 11.
183 561
Zgodnie ze schematem 2 zacylowaną aminę o wzorze 12 (wytworzoną według schematu 1) można przeprowadzić znanym sposobem w sulfonoamid o wzorze 13 z użyciem znanych warunków reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. Syntezę można prowadzić jedno-, dwu- lub wieloetapowo. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem zacylowaną aminę o wzorze 12 przeprowadza się działaniem reagentów elektrofilowych, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie 0 - 100°C, w kwas sulfonowy lub jego pochodną, taką jak halogenek kwasu sulfonowego. Przykładowo sulfonowanie można zrealizować z użyciem kwasów siarkowych lub oleum, a chlorowcosulfonowanie z użyciem kwasów chlorowcosulfonowych albo w reakcji z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali lub halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali, przy czym następnie prowadzi się znanymi sposobami utlenianie do chlorków aromatycznych kwasów sulfonowych. Gdy pierwszymi produktami reakcji są kwasy sulfonowe, to można je przeprowadzić w halogenki kwasów sulfonowych, albo bezpośrednio, albo działaniem trzeciorzędowych amin, takich jak pirydyna lub trialkiloaminy, względnie wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo reagentów tworzących te związki zasadowe in situ, znanym sposobem, z użyciem halogenków kwasowych, takich jak trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, tlenochlorek fosforu, halogenki tionylu i halogenki oksalilu. Pochodne kwasu sulfonowego przeprowadza się w sulfonoamidy z użyciem sposobów znanych z literatury, przy czym korzystnie chlorek kwasu sulfonowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C. Ponadto aromatyczne sulfonoamidy można zsyntetyzować opisanym w literaturze sposobem, zgodnie z którym zacylowaną aminę o wzorze 12 (wytworzoną według schematu 1) poddaje się reakcji z organicznymi związkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, w obojętnym rozpuszczalniku i w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie od -100°C do 30°C, działa się ditlenkiem siarki, a następnie prowadzi się obróbkę termiczną z kwasem amidosulfonowym.
W zależności od pozycji podstawnika R(1) w zacylowanych aminach o wzorze 12 grupę sulfamoilową można wprowadzić także w inne pozycje pierścienia tiofenowego, np. w pozycję 4 gdy w pozycji 5 znajduje się już podstawnik R(1).
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków leczniczych stosowanych w medycynie i weterynarii (np. w przypadku takich ssaków jak małpy, psy, myszy, szczury, świnki morskie i koty), nie tylko jako leki przeciw niemiarowości, ale także jako leki stosowane w profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, niewydolności serca, stanów po przeszczepie serca i schorzeń naczyń mózgowych.
Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia oraz w profilaktyce nagłych zgonów w wyniku niemiarowości pracy serca, a więc mogą znaleźć zastosowanie jako leki przeciw niemiarowości. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości są nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak skurcz dodatkowy komorowy, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest szczególnie zalecane w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, jak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekłe następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki są odpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, są np. niewydolność serca lub przerost serca jako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki według wynalazku mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość serca. Może tu chodzić o osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, jak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca przy
183 561 oddziaływaniach powodujących wstrząs. Również dzięki tym związkom serce po pomyślnej operacji transplantacji serca może uzyskać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy to także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca z użyciem roztworów kardioplegicznych.
Skuteczność działania fizjologicznego związków według wynalazku można wykazać w próbach z użyciem takich zwierząt doświadczalnych jak np. myszy, szczury, świnki morskie, króliki, psy, małpy i świnie.
Związki o wzorze 1 mogą ponadto stanowić związki wyjściowe do wytwarzania innych związków farmakologicznie czynnych oraz narzędzia naukowe stosowane w pracach badawczych.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można także zastosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, w szczególności na drodze niechemicznęj. Tym związkom, zmieszanym z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami oddziaływującymi na serce i układ krążenia, takimi jak np. antagoniści wapnia, donory NO lub inhibitory ACE, można nadawać formę odpowiednich postaci dawkowanych. Te preparaty można stosować jako leki w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego (np. dożylnego) lub miejscowego, a przy tym nie wchodzące w reakcję ze związkami o wzorze 1, takie jak np. woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk, lanolina i wazelina. Doustnie podaje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, eliksiry lub krople, doodbytniczo podaje się roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, względnie zawiesiny, emulsje lub czopki, a miejscowo stosuje się maści, kremy, pasty, lotiony, żele, spreje, pianki, aerozole, roztwory (np. w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitrilu, 1,2-propandiolu lub mieszaninach tych rozpuszczalników i ewentualnie wody) oraz zasypki. Związki o wzorze 1 można ttakże llotiilizować i otrz^ynime llofiilzaty np. do wytwarzania preparaaów do wstrzyknięć. W szczególności przy stosowaniu miejscowym można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać stabilizatory i/lub substancje sieciujące, emulgatory, sole i/lub substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwanty, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, bufory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub więcej innych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Dawkowanie związków o wzorze 1 w leczeniu zaburzeń rytmu serca zależy od tego, czy jest to terapia przypadku ostrego, czy też profilaktyka. Profilaktycznie stosuje się zazwyczaj dawkę od około co najmniej 0,1 mg/kg, korzystnie co najmniej 1 mg/kg, do co najwyżej 100 mg/kg, a korzystnie do co najwyżej 10 mg/kg dziennie w przypadku dorosłego pacjenta o wadze 75 kg. Tę dawkę można podawać doustnie lub pozajelitowe jako dawkę pojedynczą lub można ją podzielić na dwie do czterech dawek pojedynczych. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wtedy wynieść 10-100 mg, przy czym można wówczas zastosować wlew dożylny.
Działanie terapeutyczne związków o wzorze 1 zbadano na niżej opisanych modelach.
(1) Czzaa irwaada jKoteicjału c/zynoóśiowego w mięśmu brodawko waaym śśriińd morskiee (a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Są one jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagły zgon na serce. Za przyczynę uważa się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP na skutek spadku poziomu ATP.
(b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego użyto standardowej techniki mikroelektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenie w głowę, wyjęto ich serca, od8
183 561 dzielono mięśnie brodawkowate i zawieszono je w naczyniu do badań narządów izolowanych. Naczynie przepłukiwano roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0,024% CaCL, 0,02% NaHCO3 i 0,1% glukozy) i wysycano gazową mieszaniną zawierającą. 95% tlenu i 5% ditlenku węgla w temperaturze 36°C. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne IV o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej 3 mM roztworem KC1, i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2,2 · 10‘5 mola/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo Sachs i obserwowano na oscyloskopie. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 95% (APD95).
Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie 1 μΜ roztworu Hoe 234 otwierającego kaały potasowe (J. Kaiser, H. Gógelein, NaunynSchmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) lub przez dodanie 2-deoksylukozy. Działanie tych substancji skracające czas trwania potencjału czynnościowego znoszono lub zmniejszano przez równoczesne dodawanie badanych substancji. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości uzyskano drogą pomiarów w 30 minut po podaniu. Glibenclamid służył w tych pomiarach jako wzorzec. We wszystkich przypadkach stężenie badanych substancji wynosiło 2 · 10- M.
(c) Wyniki
Dla związku z przykładu 1 początkowa wartość APD95 wynosiła 168 ±15 ms, a po 30 minutach 150 ± 13 ms. Dla związku z przykładu 2 początkowa wartość APD95 wynosiła 193 ms, a po 30 minutach 131 ms.
(2) Potencjał błonowy komórki na wyizolowanych komórkach β (a) Wprowadzenie
Mechanizm działania obniżającego poziom cukru we krwi został w przypadku sulfonylmoczników ogólnie wyjaśniony. Organem docelowym s ą komórki β trzustki, w których dochodzi do nadmiernego wydzielania insuliny, hormonu obniżającego poziom cukru we krwi. Uwalnianie insulmy jest sterowane przez potomc^ł błonowy komórki. Glibenclamid oddziaływuje na depolaryzację błony komórkowej, co w wyniku zwiękosonegr napływu jonów wwapnia spraye a uwalnianiu insuliny. Wartość tej depolaryzazji błony komórirowęj AU określono na komórkach RINm5F z linii komórkowęj raka trzustki dla kilku związków weoług wynalazku. Moc działania danegn związku w tym modelu odpowiada wartości potencjału obniżającego poziom cukru we krwi dla tego związko.
(b) Metoda hodowli komórek RINm5F
Komórki RINm5F hodowano w 37°C na pożywce RPMI 1640 (Flow), do której dodano 11 mM gtokozy, 10% (obirtośeiowo1 surowicy pków bydlęMgo1 2 mMglut amiky i ej 0 pg/rro geataMycyny. Komórki wyizolowmo po iakubacji prowgdzonęi przoz około 3 minuty w środowisku wolnym od Caw, zawierającym 0,255% trypsywy, po czym ^ομ^ϊ przechowywano na lodzie.
(c) Metoda pomiarowa
WyiMolowane komórki RINm5F umieszczono w komorze z pleksiglasu pod mwersyj nym mikroskopem wyposażonym w ró ńmctewśą interferencojną optykę kontrastową. Pod kontroU opiyrz2ą (poMększente 400x) i z użytiem mikeomamputajora przyikntęto do komórki mikropipetę z politorą ogrnową o średnicy otworu około 1 pm. Następme przez pozyłożenitt niewielkiego podciśnienia w pipecie wytworzono uszczelnienie elektryczne pomiędzy szkłem n błoną komórkową, a potn przee zwikksseme podciśnienia odekwano ezęść błony (Utkę) znajdującą się pod pipepą pomiazową. W tym ukkdzie całej komórki zarejestrowano, przy użyciu wzmacniacza do pomioru potencjału metodą zrywania łatek: (L/M EPC 7), potencjał błonowy komórki i zmierzono całkowity prąd w ^ο^γ^. Pipeta do zrywania łatek była pełniona roztworem KC1 zawierakącym w 1 litrze 1-40 mM KCl, 10 mM NaCl, U1 mM MgCl2n 0,5 mM EGTA, 1 mM Mg-ATP i 10 mM HEPES (pH^C), a kąpiel tworzył roztwór NaCl ąak5erajr.cy w 1 litrze 140 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,1 mM MgCh, 2 mM r lOmM HEPES (ęH=7,^^). Sęorządoono roztwory macierzyste badanych substan oj'i (stężenie 100 mmoli) w d imetylosulfotlenku (DMSOz, a z nich odpowiednie roącieńczenia w roztwo nte
183 561
NaCl. Samo DMSO nie miało żadnego wpływu na potencjał błonowy komórki. Dla ustalenia wartości potencjału błonowego komórki w warunkach kontrolnych dodawano do kąpieli we wszystkich próbach otwieracza kanałów potasowych czułych na ATP, to jest diazoxidu (100 (imoli). Wszystkie doświadczenia przeprowadzono przy 34±1°C. Stężenie związków według wynalazku wynosiło we wszystkich próbach 10’5 moli/litr.
(c) Wyniki
Dla związku z przykładu 1 wartość AU wyniosła 5 mV (-80 mV w próbie kontrolnej), a dla związku z przykładu 2 wartość AU wyniosła 4 mV (-79 mV w próbie kontrolnej).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót „t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-5-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)tiofenu o wzorze 14
Do 299 mg (0,8 mmola) 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo)-5-sulfamoilotiofenu w 9 ml DMSO dodano 120 mg sproszkowanego NaOH oraz 141 mg N-metylotrichloracetamidu (0,8 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godz w 65°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano w trakcie mieszania do wody z lodem o pH 2. Osad odsączono pod próżnią, rozpuszczono w CH2C12, przemyto wodą i wysuszono nad MgSO,,. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółto-brązowy surowy produkt, który wykrystalizował w -4°C z układu CH2Cl2/5% metanolu. Otrzymano 165 mg czystego produktu o t.t. 160-161°C.
Przykład 2. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-5-(aminokarbonyloaminosulfonylo)tiofenu o wzorze 15
Do 299 mg (0,8 mmola) 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-5-sulfamoilotiofenu dodano 448 mg KOCN oraz 0,6 ml trietylaminy, a następnie całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Ochłodzony roztwór odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość mieszano z 40 ml H2O, 25 ml trietylaminy i 25 ml octanu etylu. Fazę organiczną trzykrotnie wyekstrahowano wodą zawierającą 1% trietylaminy. Połączone fazy wodne zakwaszono 2N kwasem solnym. Po wytrąceniu się osadu całość mieszano przez 3 godziny na łaźni lodowej, a następnie osad odsączono pod próżnią. Otrzymano produkt o t.t. 172 - 174°C.
Przykład 3. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-3-metylo-5-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)tiofenu o wzorze 16
Zastosowano tok postępowania z przykładu 1 z użyciem 2-[2- (5-chloro-2-metoksybenzoiloamino) etylo] -3-metylo-5-sulfamoilotiofenu i trichloracetamidu. Surowy produkt oczyszczono przez mieszanie w ciepłym (30°C) octanie etylu. Otrzymano związek tytułowy o t.t. 185 - 187°C.
Przykład 4. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-3-metylo-5-(aminokarbonyloaminosulfonylo)fiofenu o wzorze 17
Do 311 mg (0,8 mmola) 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-3-metylo-5-sulfamoilotiofenu dodano 448 mg KoCn oraz 0,6 ml trietyloaminy, po czym całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Ochłodzony roztwór odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość mieszano z 40 ml H2O, 25 ml trietyloaminy i 25 ml octanu etylu. Fazę organiczną trzykrotnie wyekstrahowano wodą zawierającą 1% trietyloaminy. Połączone wodne fazy zakwaszono 2N kwasem solnym. Po wytrąceniu się osadu całość mieszano przez 3 godziny na łaźni lodowej, a potem osad odsączono pod próżnią. Otrzymano związek tytułowy o t.t. 174 - 176°C.
Przykład 5. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-5-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)tiofenu o wzorze 18
W 3 ml absolutnego DMF rozpuszczono 375 mg 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-5-sulfamoilotiofenu, 415 mg K2CO3 i 90 mg izotiocyjanianu metylu i całość mieszano przez 3 godziny w 60°C. Ochłodzony roztwór wlano do 2N HCl i powstały osad odsączono pod próżnią. Wysuszoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu octan etylu/toluen (1:1) jako fazy ruchomej. Otrzymano 228 mg produktu o t.t. 182 - 184°C.
183 561
Przykład 6. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-4-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-5-metylotiofenu o wzorze 19
Zastosowano tok z przykładu 1 z użyciem 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-5-metyło-4-sulfamoilotiofenu i trichloracetamidu. Otrzymano związek tytułowy o t.t. 198 -199°C.
Przykład 7. Wytwarzanie 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloaminoetylo]-4-(aminokarbonyloaminosulfonylo)-5-metylotiofenu
Zastosowano tok z przykładu 2 z użyciem 2-[2-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)etylo]-4-sulfamoilo-5-metylotiofenu i KOCN. Otrzymano związek tytułowy o t.t. 160 - 161°C.
183 561
Wzór 1 b
183 561
NHR(2)
CfC—
R(2)-N=C=0 ° R(2)-N=C=S
Wzór 4 Wzór 5 Wzór 6
183 561
183 561 H3C
183 561
H3C
H3C,
O
Wzór 19
CJ
183 561
Wzór 11
Schemat 1
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub Cj-C2-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub CrC2-alkil; X oznacza atom tlenu lub siarki; a Y i Z niezależnie oznaczają atom chloru lub Ct-C2-alkoksyl; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub metyl; a Z oznacza metoksyl lub etoksyl.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub metyl; X oznacza atom tlenu; a Z oznacza metoksyl lub etoksyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub metyl; X oznacza atom siarki; a Z oznacza metoksyl lub etoksyl.
- 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiofenosulfonylomocznika lub tiofenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub Cp-C2-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub C}-C2-alkil; X oznacza atom tlenu lub siarki; a Y i Z niezależnie oznaczają atom chloru lub C]-C2-alkoksyl; a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że (a) aromatyczny sulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(1), Y i Z mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych, jon amonowy lub jon tetraalkiloamoniowy, poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem podstawionego tiofenosulfonylomocznika o wzorze la; albo (b) aromatyczny tiofenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(1), Y, Z i M mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym trichloroacetamidem o ogólnym wzorze 5, w którym R (2) ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, z wytworzeniem tiofenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze la; albo (c) tiofenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(1), Y, Z i M mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem podstawionego tiofenosulfonylotiomocznika o wzorze 1b; po czym produkty reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
- 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową podstawioną pochodną tiofenosulfonylomocznika lub tiofenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C}-C2-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub C1-C2-alkil; X oznacza atom tlenu lub siarki; a Y i Z niezależnie oznaczają atom chloru lub C1-C2-alkoksyl; względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19503136A DE19503136A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312532A1 PL312532A1 (en) | 1996-08-05 |
| PL183561B1 true PL183561B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=7752837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96312532A PL183561B1 (pl) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792788A (pl) |
| EP (1) | EP0729954B1 (pl) |
| JP (1) | JP4021949B2 (pl) |
| KR (1) | KR100449192B1 (pl) |
| CN (1) | CN1071752C (pl) |
| AR (1) | AR002026A1 (pl) |
| AT (1) | ATE248829T1 (pl) |
| AU (1) | AU700884B2 (pl) |
| BR (1) | BR9600290A (pl) |
| CA (1) | CA2168517C (pl) |
| CZ (1) | CZ290738B6 (pl) |
| DE (2) | DE19503136A1 (pl) |
| DK (1) | DK0729954T3 (pl) |
| ES (1) | ES2206525T3 (pl) |
| FI (1) | FI120768B (pl) |
| HR (1) | HRP960042B1 (pl) |
| HU (1) | HU226121B1 (pl) |
| IL (1) | IL116980A (pl) |
| MY (1) | MY113423A (pl) |
| NO (1) | NO315160B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280890A (pl) |
| PL (1) | PL183561B1 (pl) |
| PT (1) | PT729954E (pl) |
| RU (1) | RU2164916C2 (pl) |
| SI (1) | SI9600033B (pl) |
| SK (1) | SK284325B6 (pl) |
| TR (1) | TR199600079A2 (pl) |
| TW (1) | TW355184B (pl) |
| ZA (1) | ZA96720B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| WO2023020412A1 (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 磺酰脲化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3124597A (en) * | 1964-03-10 | |||
| DE1493672C3 (de) * | 1964-08-01 | 1974-05-02 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754588A (fr) * | 1969-08-07 | 1971-02-08 | Hoechst Ag | Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances |
| DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| ZA813332B (en) * | 1980-06-21 | 1982-05-26 | Pfizer | Larvicides and isecticides |
| SU1496633A3 (ru) * | 1986-02-19 | 1989-07-23 | Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. (Фирма) | Способ получени производных тиофена |
| GB9012252D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE59401361D1 (de) * | 1993-02-23 | 1997-02-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE4341655A1 (de) * | 1993-12-07 | 1995-06-08 | Hoechst Ag | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE4344957A1 (de) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
-
1995
- 1995-02-01 DE DE19503136A patent/DE19503136A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-26 DE DE59610691T patent/DE59610691D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 PT PT96101096T patent/PT729954E/pt unknown
- 1996-01-26 NZ NZ280890A patent/NZ280890A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 DK DK96101096T patent/DK0729954T3/da active
- 1996-01-26 ES ES96101096T patent/ES2206525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 EP EP96101096A patent/EP0729954B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 AT AT96101096T patent/ATE248829T1/de active
- 1996-01-29 HR HR960042A patent/HRP960042B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 PL PL96312532A patent/PL183561B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 TW TW085101042A patent/TW355184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 FI FI960430A patent/FI120768B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 MY MYPI96000343A patent/MY113423A/en unknown
- 1996-01-30 AR ARP960101212A patent/AR002026A1/es active IP Right Grant
- 1996-01-30 CZ CZ1996280A patent/CZ290738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 AU AU42246/96A patent/AU700884B2/en not_active Ceased
- 1996-01-30 CN CN96101109A patent/CN1071752C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-30 US US08/593,621 patent/US5792788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 SK SK134-96A patent/SK284325B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 TR TR96/00079A patent/TR199600079A2/xx unknown
- 1996-01-31 CA CA002168517A patent/CA2168517C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 HU HU9600218A patent/HU226121B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 IL IL11698096A patent/IL116980A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 NO NO19960411A patent/NO315160B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 RU RU96101797/04A patent/RU2164916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 JP JP01575996A patent/JP4021949B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 BR BR9600290A patent/BR9600290A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 ZA ZA96720A patent/ZA96720B/xx unknown
- 1996-02-01 SI SI9600033A patent/SI9600033B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 KR KR1019960002405A patent/KR100449192B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU664940B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| PL181950B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL | |
| JPH10139775A (ja) | ３−アミドクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| JPH07196597A (ja) | アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| SI9600040A (en) | Substituted benzensulphonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof and use thereof for the preparation of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them | |
| PL183561B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| KR100460961B1 (ko) | 치환된크로마닐설포닐(티오)우레아및이를포함하는약제학적조성물 | |
| MXPA97008783A (en) | 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120129 |