PL184193B1 - Sposób wytwarzania pochodnej tetrazolu w dwóch postaciach krystalicznych A i B i nowa postać krystaliczna B tej pochodnej - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej tetrazolu w dwóch postaciach krystalicznych A i B i nowa postać krystaliczna B tej pochodnejInfo
- Publication number
- PL184193B1 PL184193B1 PL95311012A PL31101295A PL184193B1 PL 184193 B1 PL184193 B1 PL 184193B1 PL 95311012 A PL95311012 A PL 95311012A PL 31101295 A PL31101295 A PL 31101295A PL 184193 B1 PL184193 B1 PL 184193B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- tetrazol
- butyl
- biphenyl
- diazaspiro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical class C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 40
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 21
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 23
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-nonen-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=C WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- -1 tetrazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 2
- JBKXZSVZXJUALM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-phenyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 JBKXZSVZXJUALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical group O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVACYSNZENZUGU-UHFFFAOYSA-N CCCl(CC)CC Chemical compound CCCl(CC)CC JVACYSNZENZUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 2
- KWEQEHOPDHARIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)C(CCCC)=NC21CCCC2 KWEQEHOPDHARIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- AVIFOZHEWGXVNT-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1CN=NC11CCCC1 AVIFOZHEWGXVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQLOWPHNGLCNT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-ene Chemical compound C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C(CCCC)=NC21CCCC2 IBQLOWPHNGLCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XZFUGEODKDDZQP-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1CC=CC11CCCC1 XZFUGEODKDDZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
5-ilo)-bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-en- 4-onu, znamienny tym, ze a) na 2-n-butylo-3-[(2’ -cyjanobifenyl-4-ilo)mety- lo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on dziala sie azydkiem alkalicznym i chlorowodorkiem trójetyloaminy w obojet- nym polarnym rozpuszczalniku aprotycznym i tak otrzy- many 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]mety- lo]-1 ,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on wyodrebnia sie w posta- ci jednej ze jego soli alkalicznych w roztworze wodnym, b) otrzymana sól 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5- ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro [4.4]non-1 -en-4- onu zobojetnia sie w srodowisku wodnym do pH o warto- sci od 4,7 do 5,3, c) krystalizuje sie tak wytracony produkt albo z rozpuszczalnika zawierajacego mniej niz 1 0% objeto- sciowych wody dla wyodrebnienia 2-n-butylo-3-[[2'- (tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non - 1-en-4-onu w postaci A, albo z rozpuszczalnika miesza- jacego sie z woda, zawierajacego wiecej niz 1 0% objeto- sciowych wody dla wyodrebnienia 2-n-butylo-3-[[2'- (tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non - 1-en-4-onu w postaci B, majacej widmo dyfrakcji pro- mieni X okreslone na fig. 1 oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku okreslony w tabeli I. Wzór A Wzór B PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania postaci B 2-n-butylo-3-[[2'(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-i,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, polegający na tym, że poddaje się rekrystalizacji 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on z produktu, którym jest surowy produkt lub postać A, z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, zawierającego co najmniej 10% wody.
Przedmiotem wynalazku jest także postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4ilo]-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, mająca widmo dyfrakcji promieni X określone na fig. 1, oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku określony w tabeli I.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik i składnik aktywny, którym jest postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, mająca widmo dyfrakcji promieni X określone na fig. 1, oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku określony w tabeli I.
W sposobie wytwarzania przedmiotowego związku w postaci A i B, w szczególności w etapie a) wyjściowy 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-1,3-diazaspiro [4.4]non-1-en-4-on miesza się z azydkiem alkalicznym, korzystnie z azydkiem sodu i chlorowodorkiem trójetyloaminy w obojętnym polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek i 1-metylopirolidyn-2-on. Spośród polarnych rozpuszczalników aprotycznych używanych w tym etapie, szczególnie korzystne sąN,N-dwumetyloformamid i 1-metylopirolidyn-2-on.
Chociaż reakcję można prowadzić w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, stwierdzono, że dla ekonomii sposobu bardzo korzystne jest stosowanie temperatur niższych, gdyż unika się tego, że podczas wrzenia i powrotu skroplin związki azotowodorowe przechodzą, do chłodnicy, co stwarzałoby zagrożenie dla bezpieczeństwa.
Korzystnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury poniżej temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, korzystnie niższej o 10-30°C, mianowicie do temperatury od 110 do 140°C, gdy jako rozpuszczalnika używa się dwumetyloformamidu lub 1metylopirolidyn-2-onu. W dwumetyloformamidzie stosuje się zwykle temperaturę od 115 do 125°C, w 1-metylopirolidyn-2-onie optymalna temperatura reakcji wynosi od 120 do 130°C, nawet jeśli można ją podnieść do 140°C.
Według niniejszego wynalazku stosuje się korzystnie równomolowe ilości azydku sodu i chlorowodorku trójetyloaminy w stosunku od 1,5 do 5 moli na mol wyjściowego nitrylu, korzystnie od około 2 do około 4 moli na mol nitrylu. W tych warunkach można działać w środowisku stężonym, nawet bardzo stężonym, stosując od 0,6 do 7 litrów rozpuszczalnika na mol wyjściowego nitrylu.
Po 6-20 godzinach ogrzewania reakcja kończy się i mieszaninę reakcyjną traktuje się zgodnie z metodami klasycznymi. Mianowicie mieszaninę zobojętnia się, dodając zasadę np. wodorotlenek alkaliczny w roztworze wodnym i usuwa się fazę wodną, zawierającą sole mianowicie chlorki i azydki. Do fazy organicznej dodaje się wtedy wodę i rozpuszczalniki organiczne, takie jak toluen, octan etylu, ewentualnie dwa rożne rozpuszczalniki w sposób sekwencyjny, co pozwala usunąć uboczne produkty reakcji.
Tak oddzieloną fazę wodną, zawierającą sól alkaliczną 2-n-butylo-3-[[2-(tetrazol-3ilo)bifenyl-4-ilo]-metylu]-1,3-diazaspiro-[4.4]non-1-en-4-onu poddaje się etapowi (b), który polega na zakwaszeniu korzystnie przez dodanie kwasu chlorowodorowego do pH od 4,7 do 5,3, a korzystniej od 4,8 do 5,2 tak, aby uzyskać surowy 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5ilo)bifenyl-4-iio]metylo]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on, wykazujący już wystarczający stopień czystości po całkowitym usunięciu rozpuszczalnika z produktu.
Wydajność całkowita w stosunku do nitrylu jest bardzo wysoka (do 80-90% teorii).
W etapie (c) tak uzyskany produkt poddaje się krystalizacji w celu otrzymania 2-nbutylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu w postaci A albo w postaci B.
184 193
Dla otrzymania postaci A otrzymany produkt krystalizuje się z rozpuszczalnika, zawierającego mniej od około 30% objętościowych wody, korzystnie z rozpuszczalnika bezwodnego, przy czym ta ilość wody nie ma zasadniczego znaczenia. Rozpuszczalnikami zaleconymi do tej operacji są alkohole, zwłaszcza 93% etanol lub izopropanol, a krystalizację przeprowadza się w warunkach zwykle stosowanych w operacjach tego rodzaju.
Dla otrzymania postaci B produkt otrzymany w końcu etapu (b) krystalizuje się przy mieszaniu z rozpuszczalnika, mieszającego się z wodą, zawierającego wodę w ilości, wyższej od około 10%. W tej krystalizacji obecność wody ma znaczenie zasadnicze. Rozpuszczalnikami organicznymi, mieszającymi się z wodą, które można stosować są np. alkohole, zwłaszcza metanol, etanol i izopropanol, ketony mianowicie aceton, etery jak tetrahydrofuran lub dooksan, nitryle zwłaszcza acetonitryl. Dla uzyskania postaci B stosuje się metody zwykle używane w operacjach krystalizacji.
Tworzenie postaci A i B jest stosunkowo mało zależne od chłodzenia, a szczepienie można stosować, ale nie jest niezbędne.
Zawartość wody w rozpuszczalnikach organicznych wyrażaną w procentach objętościowych ustalono na około 10% jako maksymalną i minimalna dla otrzymania odpowiednio postaci A i postaci B, ale ta zawartość stanowi wartość graniczną, która zależy również od stosowanego rozpuszczalnika organicznego. Np. gdy używa się mieszaniny aceton-woda do wytworzenia postaci B, woda w ilości 9-11% wystarcza do uzyskania 100% postaci B. Jednakże korzystne jest stosowanie wody, w takiej ilości, aby jej zawartość wynosiła co najmniej 1b% objętościowych, a korzystnie od 11 do b0% dla wytworzenia postaci B. Również, gdy do wytworzenia postaci A używa się np. izopropanolu, otrzymuje się ją nawet, gdy rozpuszczalnik organiczny zawiera 9-11% wody. Zaleca się jednak użycie rozpuszczanika bezwodnego, chociaż z 9b% etanolu uzyskuje się 100% postaci A.
Z faktu, że obecność wody lub jej brak mają zasadnicze znaczenie, wynika możliwość przeprowadzania jednej postaci krystalicznej w drug:^. przez rekrystalizację w warunkach podanych wyżej. Istotnie stwierdzono, że można przekształcać postać A w postać B przez rekrystalizację np. z roztworu wodno-alkoholowego, a rekrystalizacja z np. izopropanolu daje także postać A, nawet po zaszczepieniu postacią B. Analogicznie postać B przechodzi w postać A przez rekrystalizację z izopropano-u.
Ta obserwacja umożliwiła opracowanie sposobu wytwarzania postaci a-n-buty-Oi3-r[a'0tetrazoli5--lo)bifenyl-4-ilo0metylo]-1,3-d-azaspfΌ[4.4]non-1-en-4iOnu w postaci A otrzymanej znanymi sposobami opisanymi np. w artykule C. A. Bemharta i in. i w europejskim opisie patentowym EPiA-04b4b11 lub też z soli alkalicznej a-nibutylo-3-[[a'-0tetrazol-b---o)bifeny-4--loimetykl]-1,3-diazasp-ro[4.4]non-1ien-4-onu zwłaszcza z soli potasowej.
Tak więc według innego ze swych aspektów niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania postaci B a-nibuty-Oi3i[[a'i(tetrazol-5-i-o)b-fenyl-4-ilo]me-ylo]-1,3-d-azaspiro[4.40 non-1-en-4-onu polegającego na tym, że rekrystabzuje się a-n-butyeo-3-[[a'-0tetrazo--5i-lo)bifeny--4-iklimetylo]-1,3-d-azaspirOi[4.4]non-1-en-4iOn produktu, którym jest surowy produkt lub postać A, z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą zawierającego co najmniej 10% wody.
W szczególności, gdy wyjściowy ain-Wuty-Oi3-rra'-0tetrazo-i5i--o)Wfeny--4i--o0mety-o0-,3idiazaspiro[4.4]non-e-en-4-on ma formę surowego produktu, krystalizację prowadzi się zwykle w warunkach objaśnionych wyżej, a mianowicie stosując jako rozpuszczalnik alkohol, aceton, tetrahydrofuran lub acetonitryl w obecności co najmniej 10% wody lepiej co najmniej 15%, a korzystnie 1b-b0% wody, a-nibutylo-3-[[2'-(tetrazol-·5-ilo)b-fenyl-4-ilo]metylo]-1,3diazaspiro[4.4]non-1-eni4ion w formie produktu surowego używany jako związek wyjściowy można otrzymać z soli alkalicznej a-n-buty-Oi3-[[2'-(tetrazol-5-iło)b-fenyl-4-ilo]metyło]-1,3diazasp-ro[4.4]non-1-eni4-onu po rozpuszczeniu w wodzie, zobojętnieniu kwasem do pH, od
4,7 do 5,3 i odsączeniu osadu. Procedurę taką zaleca się, gdy ain-butylo-3-[ra'-0tetrazo--5-lo)bifenyli4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eni4-on przechowuje się w postaci so-alkalicznej, korzystnie soli potasowej.
Gdy wyjściowy a-n-butylo-3-rra'-(tetrazol-5-ilo)b-fenyl-4-ilo]me-ylo]-1,3-diazaspiro[4.4i non-l-en^-on ma postać A warunki krystalizacji są bardzo elastyczne, ponieważ ilość obecnej wody, zawsze co najmniej 10%, może zmieniać się od 10 do 100%. Wynika to z faktu, że
184 193 wyjściowa postać A jest już bardzo czysta i że wobec tego rozpuszczalnik organiczny nie jest już niezbędny. Trzeba jednak zauważyć, że gdy działa się w samej wodzie, przekształcenie jest bardzo wolne i trzeba je przyspieszać, dodając kwas, taki jak kwas chlorowodorowy, do pH 2-3, żeby nie spowodować tworzenia kwaśnej soli addycyjnej, takiej jak chlorowodorek.
Nową postać B wyodrębnia się przez zwykłą filtrację i wysuszenie.
Chociaż obecność wody ma zasadnicze znaczenie dla tworzenia się postaci B 2-nbutylo-3-[[2'-(tetrazool-5-ilo)bifenyl-4--lo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu w normalnych warunkach sporządzania preparatów farmaceutycznych nie obserwuje się wcale przechodzenia postaci A w postać B. Szczególnie np. w czasie granulacji na drodze mokrej postaci A nie obserwuje się tworzenia postaci B.
Tak więc według innego ze swych aspektów niniejszy wynalazek dotyczy postaci B 2n-butylo-3-[[2’-(tetrazol-5-iloo)bife^;yl^-^^il<^o^ 1,3-diazaspiro[4.4]noo>1 -en-4-onu, charakteryzującej się widmem dyfrakcji promieni X określonym na fig. 1, oraz profilem dyfrakcji promieniowania X dla proszku, podanym w tabeli I.
W szczególności postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3diazaspiro[4.4]non-]-en-4-onu charakteryzuje się także temperaturą, topnienia, określoną przez różnicową analizę kalorymetryczną (DSC) na 185-186°C i przez charakterystyczną absorpcję w podczerwieni w 1537, 120U i 741 cm-1.
Właściwości fizyczne i zachowanie się nowej postaci krystalicznej (postać B) 2-nbutylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifeny]-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu według niniejszego wynalazku są zupełnie różne od właściwości i zachowania postaci A opisanej przez C. A. Bemharta i in. oraz w europejskim opisie patentowym EP-A-0454511 cytowanych powyżej, jak to wykazano badając obie postacie metodami i technikami klasycznymi.
Profil dyfrakcji promieni X dla proszku (kąt dyfrakcji) ustalono w dyfraktometrze Siemensa D500TT. Widma charakterystyczne miedzy 5 i 40° (2 theta) przedstawiono na fig. 1 dla postaci B i na fig. 2 dla postaci A. Linie charakterystyczne z fig. 1 umieszczono w tabeli I, a z fig. 2 zebrano w tabeli II.
W tabelach I i II d jest odległością międzypłaszczyznową a I/Io oznacza natężenie względne wyrażone jako procent linii o największym natężeniu.
Tabela I
| d | I/Io |
| 1 | 2 |
| 11,22 | 100,00 |
| 7,90 | 12,02 |
| 7,52 | 13,79 |
| 7,23 | 18,60 |
| 6,27 | 20,14 |
| 6,09 | 6,47 |
| 5,86 | 7,42 |
| 5,60 | 98,76 |
| 5,41 | 19,45 |
| 5,05 | 24,67 |
| 4,97 | 20,36 |
| 4,91 | 12,92 |
| 4,80 | 27,33 |
| 4,61 | 15,90 |
| 4,49 | 14,73 |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| 4,36 | 9,86 |
| 4,17 | 62,84 |
| 4,07 | 15,39 |
| 3,97 | 30,34 |
| 3,88 | 14,32 |
| 3,83 | 13,56 |
| 3,75 | 37,28 |
| 3,53 | 37,56 |
| 3,46 | 26,48 |
| 3,40 | 27,88 |
| 3,27 | 11,03 |
| 3,18 | 10,42 |
| 3,15 | 7,28 |
| 3,12 | 6,11 |
| 3,05 | 15,50 |
| 3,01 | 9,49 |
| 2,81 | 7,11 |
| 2,78 | 9,40 |
Tabela Π.
| d | I/Io |
| 1 | 2 |
| 18,98 | 100,0 |
| 10,89 | 5,81 |
| 9,49 | 7,43 |
| 8,48 | 6,60 |
| 7,13 | 46,23 |
| 6,68 | 11,25 |
| 6,30 | 7,45 |
| 5,45 | 8,85 |
| 5,22 | 16,82 |
| 5,03 | 11,81 |
| 4,71 | 15,91 |
| 4,58 | 45,40 |
| 4,44 | 45,40 |
| 4,32 | 25,44 |
| 4,22 | 25,86 |
| 4,11 | 21,72 |
| 3,93 | 25,46 |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| 3,85 | 33,89 |
| 3,77 | 27,76 |
| 3,38 | 9,09 |
| 3,33 | 11,75 |
| 3,23 | 13,68 |
| 3,14 | 11,99 |
| 2,80 | 8,97 |
| 2,71 | 9,50 |
Różnicową analizę kalorymetryczną (DSC) postaci A i B wykonano porównawczo, używając aparatu DSC 7 Perkina Elmera, kalibrowanym wobec wzorca, który stanowił ind i cykloheksan.
Do analizy kalorymetrycznej użyto od 3 do 6 mg postaci A lub od 3 do 6 mg postaci B, jakie otrzymano w przykładzie II, w kupelce aluminiowej zaciśniętej i nawierconej, w zakresie temperatury od 20 do 200°C przy szybkości ogrzewania 10°C/minutę. Temperaturę topnienia i ciepło topnienia podano w tabeli III. Temperatura topnienia odpowiada charakterystycznej temperaturze topnienia otrzymanej przez DSC. Wartość tę można również określić jako temperaturę odpowiadającą przecięciu linii podstawy i stycznej do nachylenia piku topnienia zaobserwowanego przez DSC.
Ta b e 1 a III
| Postać A | Postać B | |
| Temperatura (°C) | 182,8 | 185,6 |
| Ciepło topnienia (J/g) | 92,2 | 115,5 |
Z tabeli tej wynika, że postać B jest termodynamicznie, bardziej trwała niż postać A. Różnicę między nową postacią B i znaną postacią A 2-nibutyo-3-(tetrazol-5-ilo)bifenyli
4-ilo]metylo]-1,3idiazaspiro[4.4]non-1-eni4-onu ukazała również spektroskopia w podczerwieni. Widma IR z transformacji Fouriera (FTIR) od 4000 cm- do 600 cm- otrzymano w spektrometrze Nicolet 5 PC o rozdzielczości 4 cm'1 Próbki sporządzono, mieszając 2 mg postaci A lub postaci B z 200 mg KBr i prasując całość pod naciskiem 2 ton w ciągu 2 minut. Każdą próbkę badano po 32 akumulacjach.
Porównanie linii charakterystycznych pod względem długości fali (w cm'1) i natężenia (w procentach transmitancji) podano w tabeli IV.
Tabela IV
| Długość fali (cm 1) | % transmitancji | |
| Postać A | Postać B | |
| 1 | 2 | 3 |
| 745 | * | 2,5 |
| 758 | 3,7 | * |
| 781 | 17,8 | * |
| 959 | 22,7 | * |
| 1007 | 26,6 | 6,6 |
| 1177 | * | 7,2 |
| 1179 | 23,5 | * |
| 1200 | * | 18,0 |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 1238 | 26,1 | * |
| 1383 | 20,9 | * |
| 1537 | * | 14,1 |
Z tabeli wynika, że charakterystyczna absorpcja postaci B występuje w 745, 1200 i 1537 cm1 których nie ma postać A.
Szczególną strukturę 2H-tetrazol-5-ilo postaci B ukazano przez dyfrakcję promieni X w monokrysztale, używając dyfraktometru MSC-Rigaka AFC6S i programów SHELXS-90 i SHELXS93 w ośrodku SG IRIS Indigo. Pozycję atomów wodoru C-H ustalono przy odległości 0,95 A.
Dane krystalograficzne zwłaszcza odległości międzypłaszczyznowe (a, b, c), kąty (α, β, γ) i objętość każdej komórki elementarnej zaznaczono w tabeli V.
Tabela V.
Dane krystalograficzne i ustalenie struktury postaci B
| Układ krystalograficzny Grupa przestrzenna | Trój skośny P-1 |
| Wymiary komórki elementarnej | |
| a | 11,170 (5) A |
| b | 12,181 (4) A |
| c | 9,366 (4) A |
| α | 90,75 (4) stopni |
| P | 105,24 (4) stopni |
| 3 | 112,92 (3) stopni |
| objętość | 1122,9 (8) A3 |
Współrzędne atomowe postaci B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu podano w tabeli VI, długość wiązań w tabeli VII, kąty między wiązaniami w tabeli VIII i charakterystyczne kąty rotacji w tabeli IX.
Tabela VI.
Parametry pozycji dla postaci B
| atom | X | y | z |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| N(1) | 0,4011(2) | 0,6617(2) | -0,2435(2) |
| C(2) | 0,3178(3) | 0,5684(3) | -0,3565(3) |
| N(3) | 0,3387(2) | 0,5866(2) | -0,4838(3) |
| C(4) | 0,4481(3) | 0,7065(2) | -0,4659(3) |
| C(5) | 0,4859(3) | 0,7514(2) | -0,3022(3) |
| C(6) | 0,4051(4) | 0,7912(4) | -0,5671(4) |
| C(7) | 0,5268(5) | 0,8643(4) | -0,6164(6) |
| C(8) | 0,5872(5) | 0,7781(5) | -0,6362(5) |
| C(9) | 0,5724(3) | 0,7036(3) | -0,5096(3) |
| C(10) | 0,4094(3) | 0,6654(3) | -0,0844(3) |
| C(11) | 0,3135(2) | 0,7106(2) | -0,0433(3) |
| C(12) | 0,2025(3) | 0,6349(2) | -0,0013(3) |
| C(13) | 0,1164(3) | 0,6773(2) | 0,0396(3) |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| C(14) | 0,1380(2) | 0,7977(2) | 0,0394(3) |
| C(15) | 0,2507(3) | 0,8743(2) | -0,0020(3) |
| C(16) | 0,3364(3) | 0,8317(2) | -0,0424(3) |
| C(17) | 0,0528(3) | 0,8477(2) | 0,0923(3) |
| C(18) | -0,0898(3) | 0,7975(2) | 0,0473(3) |
| C(19) | -0,1577(3) | 0,8494(3) | 0,1117(3) |
| C(20) | -0,0879(3) | 0,9494(3) | 0,2184(4) |
| C(21) | 0,0507(3) | 1,0006(3) | 0,2599(4) |
| C(22) | 0,1205(3) | 0,9498(3) | 0,1983(4) |
| C(23) | -0,1774(2) | 0,6935(2) | -0,0688(3) |
| N(24) | -0,1481(2) | 0,6593(2) | -0,1858(2) |
| N(25) | -0,2625(2) | 0,5661(2) | -0,2540(2) |
| N(26) | -0,3573(2) | 0,5423(2) | -0,1882(3) |
| N(27) | -0,3043(2) | 0,6223(2) | -0,0681(3) |
| C(28) | 0,2116(4) | 0,4603(4) | -0,3254(4) |
| C(29) | 0,1072(5) | 0,3772(4) | -0,4633(5) |
| C(30) | -0,0182(4) | 0,2920(5) | -0,4422(5) |
| C(31) | -0,1105(5) | 0,2132(5) | -0,5811(6) |
| 0(32) | 0,5713(3) | 0,8465(2) | -0,2336(3) |
Tabela VII.
Odległości wewnątrzcząsteczkowe postaci B
| atom | atom | odległość |
| 1 | 2 | 3 |
| N(1) | C(5) | 1,370(4) |
| N(1) | C(2) | 1,380(3) |
| N(1) | C(10) | 1,-468(3) |
| C(2) | N(3) | 1,:279(4) |
| C(2) | C(28) | 1,-484(4) |
| N(3) | C(4) | 1,471(4) |
| C(4) | C(5) | 1,513(4) |
| C(4) | C(6) | 1543(4) |
| C(4) | C(9) | 1,549(4) |
| C(5) | 0(32) | 1,202(3) |
| C(6) | C(7) | 1,501(6) |
| C(7) | C(8) | 1,485(7) |
| C(8) | C(9) | 1,507(5) |
| C(10) | C(11) | 1,507(3) |
| C(11) | C(12) | 1,384(4) |
| C(11) | C(16) | 1,396(4) |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| C(12) | C(13) | 1,384(4) |
| C(13) | C(14) | 1,390(4) |
| C(14) | C(15) | 1,399(4) |
| C(14) | C(17) | 1,489(4) |
| C(15) | C(16) | 1,379(4) |
| C(17) | C(22) | 1,395(4) |
| C(17) | C(18) | 1,-404(4) |
| C(18) | C(19) | 1,394(4) |
| C(18) | C(23) | 1,477(4) |
| C(19) | C(20) | 1,381(4) |
| C(20) | (C21) | 1,364(5) |
| C(21) | C(22) | 1,389(4) |
| C(23) | N(24) | 1,328(3) |
| C(23) | N(27) | 1,354(3) |
| N(24) | N(25) | 1,324(3) |
| N(25) | N(26) | 1,301(3) |
| N(26) | N(27) | 1,319(3) |
| C(28) | C(29) | 1,519(5) |
| C(29) | C(30) | 1,448(6) |
| C(30) | C(31) | 1,473(6) |
Odległości podano w angstremach (A). Szacowane odchylenia średnie na ostatnim miejscu dziesiętnym są w nawiasach.
Tabela VIII.
Kąty między wiązaniami wewnątrzcząsteczkowymi, dotyczące atomów innych niż wodór
| atom | atom | atom | kąt | atom | atom | atom | kąt |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| C(5) | N(1) | C(2) | 108,2(2) | C(13) | C(14) | C(15) | 117,6(2) |
| C(5) | N(1) | C(10) | 123,7(2) | C(13) | C(14) | C(17) | 122,3(2) |
| C(2) | N(1) | C(10) | 127,9(2) | C(15) | C(14) | C(17) | 120,0(2) |
| N(3) | C(2) | N(1) | 114,6(2) | C(16) | C(15) | C(14) | 121,2(2) |
| N(3) | C(2) | C(28) | 125,6(3) | C(15) | C(16) | C(11) | 121,0(2) |
| N(1) | C(2) | C(28) | 119,7(3) | C(22) | C(17) | C(18) | 118,0(2) |
| C(2) | N(3) | C(4) | 107,6(2) | C(22) | C(17) | C(14) | 117,0(2) |
| N(3) | C(4) | C(5) | 103,5(2) | C(18) | C(17) | C(14) | 124,9(2) |
| N(3) | C(4) | C(6) | 112,5(3) | C(19) | C(18) | C(17) | 119,2(2) |
| C(5) | C(4) | C(6) | 111,7(3) | C(19) | C(18) | C(23) | 115,6(2) |
| N(3) | C(4) | C(9) | 113,0(2) | C(17) | C(18) | C(23) | 125,1(2) |
| C(5) | C(4) | C(9) | 111,9(2) | C(20) | C(19) | C(18) | 121,6(3) |
| C(6) | C(4) | C(9) | 104,3(3) | C(21) | C(20) | C(19) | 119,6(3) |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 0(32) | C(5) | N(1) | 125,3(3) | C(20) | C(21) | C(22) | 119,9(3) |
| 0(32) | C(5) | C(4) | 128,7(3) | C(21) | C(22) | C(17) | 121,7(3) |
| N(1) | C(5) | C(4) | 106,0(2) | N(24) | C(23) | N(27) | 111,5(2) |
| C(7) | C(6) | C(4) | 105,2(3) | N(24) | C(23) | C(18) | 127,3(2) |
| C(8) | C(7) | C(6) | 103,8(3) | N(27) | C(23) | C(18) | 121,2(2) |
| C(7) | C(8) | C(9) | 105,2(3) | N(25) | N(24) | C(23) | 101,8(2) |
| C(8) | C(9) | C(4) | 106,1(3) | N(26) | N(25) | N(24) | 114,4(2) |
| N(1) | C(10) | C(11) | 113,9(2) | N(25) | N(26) | N(27) | 106,2(2) |
| C(12) | C(11) | C(16) | 117,8(2) | N(26) | N(27) | C(23) | 106,1(2) |
| C(12) | C(11) | C(10) | 121,5(2) | C(2) | C(28) | C(29) | 114,7(3) |
| C(16) | C(11) | C(10) | 120,6(2) | C(30) | C(29) | C(28) | 116,3(4) |
| C(11) | C(12) | C(13) | 121,4(2) | C(29) | C(30) | C(31) | 112,1(4) |
| C(12) | C(13) | C(14) | 121,1(2) |
Kąty podano w stopniach. Szacowane średnie odchylenia na ostatnim miejscu dziesiętnym są w nawiasach.
Tabela IX.
Charakterystyczne kąty konformacji i rotacji
| (1) | (2) | (3) | (4) | kąt |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| N(1) | C(10) | C(11) | C(12) | 110,2(3) |
| N(1) | C(10) | C(11) | C(16) | -71,6(3) |
| N(1) | C(2) | C(28) | C(29) | 167,0(4) |
| N(1) | C(2) | N(3) | C(4) | -0,2(3) |
| C(2) | C(28) | C(29) | C(30) | -162,3(5) |
| C(2) | N(1) | C(10) | C(11) | -89,4(3) |
| C(2) | N(1) | C(5) | C(4) | -0,1(4) |
| C(2) | N(3) | C(4) | C(5) | 0,1(3) |
| N(3) | C(2) | C(28) | C(29) | -10,6(6) |
| N(3) | C(4) | C(5) | N(1) | 0,0(3) |
| C(4) | C(6) | C(7) | C(8) | 36,6(5) |
| C(6) | C(4) | C(9) | C(8) | -3,3(4) |
| C(6) | C(7) | C(8) | C(9) | -38,9(5) |
| C(7) | C(8) | C(9) | C(4) | 25,9(5) |
| C(9) | C(4) | C(6) | C(7) | -20,2(4) |
| C(13) | C(14) | C(17) | C(18) | -49,6(4) |
| C(17) | C(18) | C(23) | N(24) | -28,2(4) |
| C(23) | N(24) | N(25) | N(26) | 0,3(3) |
| N(24) | C(23) | N(27) | N(26) | -0,4(3) |
| N(24) | N(25) | N(26) | N(27) | -0,6(3) |
184 193 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | b |
| N(25) | N(26) | N(27) | C(23) | 0,6(3) |
| C(28) | C(29) | C(30) | C(31) | -178,2(5) |
Znak jest dodatni, jeśli patrząc od atomu 2 do atomu 3 zgodnie z ruchem wskazówek zegara atom 1 nakłada się na atom 4.
Badanie krystalograficzne promien-am- X, zwłaszcza dane krystalograficzne z tabeli I, współrzędne atomowe z tabeli I, współrzędne atomowe z tabeli VI, długość wiązań z tabeli VII, kąty między wiązaniami z tabeli VIII i charakterystyczne kąty rotacji z tabeli IX dowodzą zaproponowanej struktury (B) i objaśnionej na fig. 3.
Usytuowanie atomu wodoru N(H) przy N(25) potwierdzają następujące fakty:
- atom H bliski N(25) znaleziono na mapie uzyskanej z zastosowaniem syntezy błędów według Fouriera;
- wiązanie wodorowe międzycząsteczkowe N(25)-H....N(3) [-x,l-y,-1-z0 istnieje w siatce krystalicznej (fig. 5);
- z czterech kątów X-N-Y endocyklicznych, kąt ^24)-^25)^(26) jest największy (114,3°), podczas gdy wszystkie trzy pozostałe są mniejsze od 110° (fig. 4); zgodnie z teorią V.S.E.P.R odpychanie pary samotnych elektronów jest silniejsze, niż w wiązaniu N-H.
Wobec tego postać B w stanie stałym jest w postaci tautomeru aH-1,a,3,4-tetrazolu.
Aż dotąd nie udało się otrzymać monokryształu postaci A, nadającego się do zanalizowania promieniami X. Badanie mikroskopowe ujawniło, że kryształy nowej postaci B różnią się morfologicznie od kryształów postaci A.
Postać B a-n-butylo-3-[[a'-0tetrazol-5-llo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4inon1-en-4-onu według niniejszego wynalazku jest również aktywna jako antagonista receptora angiotensyny II i co najmniej tak dostępna biologicznie jak znana postać A.
Dzięki swej niskiej elektrostatyczności względem elektrostatyczności postaci A jest szczególnie przystosowana do produkcji kompozycji farmaceutycznych używanych do leczenia wszystkich chorób, w których określono antagonistę angiotensyny II, zwłaszcza nadciśnienia.
Tak więc według innego ze swych aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik aktywny postać B 2-n-butylo-3[[a'-0tetrazol-5-ilo)b-fenyl-4-ilo]metylo]-1,3-dlazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu scharakteryzowaną przez profil dyfrakcji promieni X dla proszku objaśniony w tabeli I.
Korzystnie postać B a-n-Wutylo-3-[[a'-0tetrazol-5-ikl)bifenyl-5-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4inon-1-en-4-onu według niniejszego wynalazku wchodzi w skład kompozycji farmaceutycznych podawanych doustnie zawierających od 1 do 500 mg składnika aktywnego w dawce jednostkowej w mieszaninie z podłożem farmaceutycznym.
Gdy sporządza się kompozycję stałą w postaci tabletek, miesza się główny składnik aktywny z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub analogi. Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami, można też je sporządzać tak, aby miały aktywność przedłużoną lub opóźnioną i żeby uwalniały w sposób ciągły uprzednio określoną ilość składnika aktywnego.
Kapsułki żelatynowe wytwarza się, mieszając składnik aktywny z rozc-eńcza-nik-em i wlewając otrzymaną mieszaninę do żelatynowych kapsułek miękkich lub twardych.
Proszki -u- granulki, rozpraszające się w wodzie mogą zawierać składnik aktywny zmieszany z czynnikami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi albo czynnikami, tworzącymi zawiesinę, jak poliwinyopirolidon, a także ze środkami słodzącymi lub polepszającymi smak.
Jeśli trzeba sporządzić preparat, zawierający składnik aktywny do podawania doodbytniczego, wykonuje się czopki, do których używa się spoiw, topiących się w temperaturze odbytnicy, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
184 193
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, roztwory soli lub roztwory jałowe i nadające się do wstrzyknięć, które zawierają czynniki dyspergujące i/lub zwilżające farmaceutycznie dopuszczalne, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Można również sporządzać preparaty zawierające składnik aktywny w postaci mikro kapsułek ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Skrót THF oznacza tetrahydrofuran.
Przykład I.
a) Mieszaninę 1 kg 2-n-butylo-3-[(2'-cyjanobifenyl-4-ill])metyk]]-1,3-diazaspiro[4.4] non-1-en-4-onu, 713 g chlorowodorku trójetyloaminy, 337 g azydku sodu w 2 litrach 1-metylopirolidyn-2-onu ogrzewa się, mieszając, w ciągu 12 godzin w temperaturze 121-123°C, po czym pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 40-50°C. Mieszając dodaje się 35% wodny roztwór wodorotlenku sodu oraz wodę i kontynuuje się mieszanie przez 30 minut, w temperaturze 20-40°C. Przerywa się mieszanie, pozostawia się całość do zdekantowania, usuwa się fazę wodną i dodaje się do fazy organicznej mieszaninę woda/toluen 5/2. Miesza się całość przez 30 minut w temperaturze 20-30°C, po czym przerywa się mieszanie, pozostawia do zdekantowania, usuwa się fazę organiczną, przemywa się fazę wodną, dodając do niej octan etylu w B warunkach mieszania i uzyskuje się fazę wodną, zawierającą sól sodową
2- n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onu.
b) Do tak otrzymanego roztworu o pH wynoszącym 9-11, dodaje się wolno 36% kwas chlorowodorowy do uzyskania pH 4,7-5,3. W końcu dodawania kwasu chlorowodorowego wytrącenie 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]mttylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onu jest całkowite.
Otrzymaną zawiesinę miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 20-25°C. Uzyskuje się produkt, odciska się go w temperaturze 20-25°C i przemywa wodą, Do tak otrzymanego produktu dodaje się mieszaninę 500 ml izopropanolu i 4,5 litra wody, po czym ogrzewa się środowisko w temperaturze 50-55°C w ciągu jednej godziny. Chłodzi się do temperatury 20-25°C i po upływie jednej godziny w tej temperaturze odciska się dobrze produkt, przemywa kryształy wodą i suszy je w temperaturze 60°C z jednej szarży uzyskano 949 g surowego 2-n-butylo-3[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onu, częściowo bezpostaciowego o czystości 98% (wydajność 86%).
c) 110 tak otrzymanego surowego produktu dodaje się 16 litrów izopropanolu i ogrzewa się uzyskaną mieszaninę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin do całkowitego rozpuszczenia. Pozwala się dojść do temperatury pokojowej, po czym odsącza się kryształy, przemywa je wodą i suszy. W tej samej szarży otrzymano 901,6 g postaci A 2-n-butylo3- [[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyM-ilo]metylo]-1,3-diaza.spiro[4.4]non-1-en-4-onu identyemej t produktem opisanym przez C. A. Bemharta i in., J. Me. Chem., 1993, 36, 3371-3380. Tak otrzymane kryształy są silnie elektrostatyczne.
Przykład II. W drugiej szarży, postępując w sposób opisany w przykładzie I etapy (a) i (b), otrzymano 970 g surowego 2-n-butylo-3-[[2'-(tetraasl-5-ilo)bifenyl~4-ilo]metylo]-t,3diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu częściowo bezpostaciowego o czystości 98% (wydajność 88%).
c) Do takoOrzymanzyo praguktu dodaje się 7,7ó 1 itra 95% et5%lu il ,94 litra wody. Mieszaninę doprowadza się do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, ogrzewa się przez 10 minut, przerywa ogrzewanie i zaszczepia się kilkoma kryształami postaci B. Mieszając pozwala się na powolny powrót do temperatury pokojowej, po czym chłodzi się do temperatury 15°C, przemywa mieszaniną etanol/woda 1/4, odciska się i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem. W tej szarży otrzymano 905,8 g (93,4%) postaci B 2-nbutylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diyypiro[4.4]non-t-en-4-onu o temperaturze topnienia 185°C i profilu dyfrakcji promieni X podanym powyżej w tabeli I. Kryształy postaci B są bardzo mało elektrostatyczne.
Przykład III. Do 10 g postaci A 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4ilo-metylo]-t,3-diyzypiro[4.4]non-t-en-4-ono dodaje się 80 ml 95% etanolu i 20 ml wody i tak otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 10 minut aż roztwór stanie się jednorodny. Pozwala się dojść do temperatury pokojowej
184 193 przy mieszaniu, po czym chłodzi się do temperatury 15°C, przemywa się mieszaniną etanol/woda 1/4, odciska i suszy w temperaturze 60°C. W tej szarży otrzymano 8,9 g (89%) postaci B 2-n-butylOi3i[[2'-(tttrazołi5-ilo)biienyl-4iilo]metyle]-1,3idiazaspiro[4.4]non-1-tni4i onu o takiej samej charakterystyce jak odpowiedni produkt w przykładzie II.
Przykład IV. Do 3 g postaci A 2in-butylo-3i[[2'i(tttrazoliilo)bifenyl-4-ilo]metylo]i
1,3-diazaspiro [4.4]non-1ien-4-onu dodaje się 10° ml wodnego roztworu o pH 2, zakwaszonego kwasem chlorowodorowym, po czym miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C). Odsącza się kryształy i suszy je pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się w ten sposób postać B 2inibutylo-3i[[2'-(tetrazol-5i ilo)biftnyl-4-ilo]metylo]-1,3idiazaspiro[4.4]non-1ien-4-onu identyczną z produktem z przykładu III.
Przykład V. Do 3 g postać B 2-n-butylo-3i[[2'-(tetrazolitiilo)bifenyl-4iilo]metyło] i1,3idiazaspiro[4.4]non-1-eni4-onu otrzymanej według przykładu III dodaje się 45 ml izopropanolu i ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 10 minut. Następnie mieszając pozwala się dojść do temperatury pokojowej, chłodzi się do temperatury 15°C, przesącza, odciska i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób postać A 2inibutylo-3-[[2'i(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3i diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onu.
Przykład VI. Wychodzą: z postaci A 2-nibutylo-3i [[2'-(tttrazoli5-ilo)bifenyl-4i ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, postępuje się dokładnie tak jak opisano w przykładzie V, ale po 10 minutach ogrzewania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, zaszczepia się kilkoma kryształami postaci B i prowadzi się dalej operację krystalizacji jak objaśniono we wspomnianym przykładzie. Otrzymuje postać A 2inibutylOi3-[[2itetrazol-5-ilo) bifenyl-4ilo]metvlo]-1, 3-diazaspiro [4.4]non-1-oni4ionu, zawierającą ślady postaci B.
Przykłady VII-IX. Wychodząc z postaci A 2-nibutylOi3-[[2'-(tetrazol-5i ilo)biftnyl-4-ilo]metylo]-1,3idiazaspiro[4.4]non-1ieni4-onu i postępując według procedury operacyjnej opisanej w przykładzie III, ale zmieniając stosunek 95% etanol/woda otrzymuje się wynik podany w tabeli X.
Tabela X
| Przykład Nr | Etanol/woda | Szczepienie | Wynik |
| VII | 12/3 | postać B | postać B czysta |
| VIII | 5/1 | postać B | postać B czysta |
| IX | 6,3/5 | - | postać B czysta |
Uwaga: stosunki objętości wyrażają ilość ml rozpuszczalników na g wyjściowej postaci A
Przykład X. Do 3 g postaci A 2-n-butyio-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifeny-4-ilo]metylo] -1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4ionu dodano się 30 ml izopropanolu oraz 15 ml wody i ogrzewa się środowisko w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 10 minut, po czym postępuje się, jak opisano w przykładzie III. Otrzymuje się w ten sposób postać B 2-n-butyio3i[[2'-(tttrazol-5-ilo)biiony]-4-iło]metylo]-1,3idiazaspiro[4.4]non-1ieni4ionu.
Przykłady XI-XlV. Wychodząc z postaci A 2in-bUitylo-3-[[2'i(tetrazoli5-ilo)bifenyl-4ilo]metylo]-1,3idiazasplro[4.4]non-1iOn-4-onu i postępując według procedury operacyjnej opisanej w przykładzie III, ale zmieniając rozpuszczalnik organiczny i stosunki objętościowe (ml rozpuszczalników na mg wyjściowej postaci A), otrzymuje się wyniki objaśnione w tabeli XI.
Tabela XI
| Przykład Nr | Rozpuszczalniki | Stosunek objętości | Szczepienie | Wynik |
| XI | THB/woda | 11/1,5 | - | postać B czysta |
| XII | metanol/woda | 8/2 | postać B | postać B czysta |
| XIII | aceton/woda | 18/2 | postać B | postać B czysta |
| XIV | acetonitryl/woda | 8/2 | postać B | postać B czysta |
184 193
Przykład XV.
a) Do roztworu, zawierającego 3 g soli potasowej 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu w 30 ml wody dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego do uzyskania pH 4,7. Całość miesza się, po czym odbiera się wytrącony w ten sposób surowy 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on i suszy się go w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
b) Do 1 g tak otrzymanego produktu dodaje się 24 ml 95% etanolu oraz, 6 ml wody i ogrzewa się mieszaninę przez 10 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie postępując jak opisano w przykładzie II, otrzymuje się postać B 2-n-butylo-3-[[2'(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu.
Przykład XVI. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en4-onu jako składnik aktywny.
składnik aktywny 25,0 mg laktoza (Lactose Extra Fine Crystal HMS®) 171,0 mg skrobia kukurydziana (Starch®) 50,0 mg talk 25,5 mg krzemionka bezwodna koloidalna (Aerosil 200®) 0,5 mg stearynian magnezu 1,0 mg
Składniki miesza się i, wstępnie przesiewa, po czym imesza sitę dokładnie i pirze^isic^e^ii d\^ći razy. Tak otrzymaną mieszaninę wprowadza się do kapsułki żelatynowej o wielkości nr 0, która zawiera 273 mg powyższej kompozycji odpowiadającej 25 mg składnika aktywnego.
N=N
N
V n-C^Hg
Wzór A
N-N—H
N,
Wzór B
184 193
55W.ee
FIG.1
FIG.2
184 193
FIG.3
184 193
FIG.4
184 193
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (2)
1&4193 cyny i trójfenylochlorometanem w ksylenie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, następnie usunięcie zabezpieczającej grupy trójfenylornetylowej i wyodrębnienie z dobrze wysuszonego roztworu w octanie etylu (europejski opis patentowy EP-A-0454511), albo bezpośrednio z azydkiem trójbutylocyny w ksylenie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i wyodrębnienie z dobrze wysuszonego roztworu w dwuchlorometanie (C.A.Bemhart i in., J.Med.Chem.,1993, 36, 3371-3380). Tak wytworzony związek, któremu przypisano wzór A, występuje w postaci trwałych nie higroskopijnych igieł, które można przechowywać i sporządzać z nich preparaty zupełnie bez rozkładu. Jednakże zaobserwowano, że z 2-nbutylo-1-[[ 12'-(tetrazol-3-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, otrzymanego według sposobów opisanych wyżej, preparaty należy sporządzać z dużą uwagą, ponieważ proszek ma skłonność do przylegania do aparatury np. do sit, do stempli lub ścianek mieszalników ze względu na swą wysoką elektrostatyczność. Wiadomo, że inny antagonista nie peptydowy angiotensyny II, środek o nazwie losartan, to znaczy sól potasowa 2-n-butylo4-chloro-5-hydroksy-metylo-1-[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]imidazolu istnieje w dwóch postaciach polimorficznych, z których jedną (postać I) otrzymuje się regularnie w końcu procesu wytwarzania, a drugą (postać II) otrzymuje się przez ogrzanie postaci I do temperatury 250°C. Postać I środka o nazwie losartan jest trwała w temperaturze pokojowej, natomiast postać II w temperaturze podwyższonej. W związku z tym postać II przekształca się stopniowo w postać I, która jest termodynamicznie trwalsza w temperaturze pokojowej (K. Raghavan i in., Pharm. Res.,1993,10, 900-904; L. S. Wu i in., Pharm. Res. 1993, 10, 1793-1795).
Przeprowadzenie nitryli w tetrazole przez reakcję z azydkiem sodu i chlorowodorkiem trójetyloaminy opisano w literaturze.
I tak np. w artykule P.R. Bernsteina i E.P. Vaceka, Synthesis, 1987,1133-1134 dokonano przeglądu różnych metod przejścia nitryli w tetrazole i zaproponowano ulepszone warunki wspomnianego przejścia. W artykule tym wskazano zwłaszcza, że gdy reakcja azydku sodu z chlorowodorkiem trójetyloaminy zachodzi w dwumetyloformamidzie, obserwuje się „wyraźne” tworzenie produktu, towarzyszące produktom wyjściowym i rozkładowi. Ulepszone warunki proponowane przez autorów polegają na użyciu 1-metylopirolidyn-2-onu jako rozpuszczalnika w temperaturze około 150°C, to znaczy temperaturze, w której zachodzi powrót skroplin. W tych warunkach wydajność produktu jest bardzo różna (60-98% przed i 43-76% po krystalizacji).
W przypadku wytwarzania 5-{4-[2-benzyloksykarboksyamino)-etylo]fenoksymetylo}(1H)-tetrazolu, podanego w opisie patentowym DE 3829431, na nitryl wyjściowy działa się azydkiem sodu i chlorowodorkiem trójetyloaminy w 1-metylopirolidyn-2-onie w temperaturze 150°C przez 8 godzin.
Dokument GB 2184121 opisuje pięć przykładów wytwarzania tetrazoli antagonistów leukotrienu z odpowiednich nitryli przez reakcję z azydkiem sodu i chlorowodorkiem trójetyloaminy w dwumetyloformamidzie w temperaturze od 130-135°C do 160°C. Wydajności końcowego produktu z tych przykładów nie sprecyzowano, ale P.R. Bernstein i E.P. Vacek w artykule wymienionym wyżej wykazali, ze wydajności tetrazolu są małe, gdy działa się w dwumetyloformamidzie.
Według wszystkich wskazówek z dokumentów wymienionych wyżej, jak również od
C. A. Bemharta i in. oraz z europejskiego opisu patentowego EP-A-0454511, cytowanych wyżej, produkt końcowy wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika i ewentualną krystalizację.
Obecnie odkryto, że jeśli 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on krystalizuje się z rozpuszczalnika, zawierającego mniej lub więcej wody, . można otrzymać albo 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on w postaci krystalicznej, odpowiadającej produktowi otrzymanemu według C.A. Bemharta i innych oraz europejskiego opisu patentowego EP-A-0454511 wymienionych wyżej, oznaczonej dalej jako „postać A” albo 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on w nowej postaci krystalicznej, bardzo trwałej, mającej dobrze określoną, strukturę, a dalej oznaczonej jako „postać B”. W szczególności odkryto, że nowa postać krystaliczna 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5184 193 ilo)bifenyl-4-ilo-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu (postać B) jest co najmniej tak trwała jak postać A opisana w europejskim opisie patentowym EP-A-0454511 i w J. Med. Chem., 1993,36, 3371-3380, i że nie przechodzi samorzutnie w postać A znaną uprzednio i co więcej jest ona dużo mniej elektrostatyczna niż postać A; można więc łatwiej poddawać ją każdej obróbce w zwykle stosowanych warunkach metod farmaceutycznych. Przez analizę dyfraktometryczną, promieniami X stałego monokryształu nieoczekiwanie stwierdzono, że nową postać krystaliczną 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)-bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu tworzą kryształy trójskośne czystego tautomeru mającego atom wodoru w pozycji 2 pierścienia tetrazolowego i oznaczonego wzorem B.
Odkryto na koniec, że 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrίazol-5-iio))biienyl-4-ilometylo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on można otrzymać z doskonałą wydajnością bez użycia pochodnych cyny przez reakcję 2-n-butylo-3-[2'-cyjanobifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro [4.4]non-1-en4-onu z azydkiem alkalicznym i chlorowodorkiem trójetyloaminy w obojętnym polarnym rozpuszczalniku aprotycznym i przez zobojętnienie w środowisku wodnym jednej z jego soli akalicznych, przy czym wyodrębnia się go w postaci A albo w postaci B. Zwłaszcza wydajność postaci A lub postaci B o czystości co najmniej 99,8% wynoszą 80% i więcej.
Różnica między nową postacią krystaliczną 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu według niniejszego wynalazku (postać B) i postacią A opisaną przez C. A. Bemharta i in., wymienionych powyżej wynika z badania fig. 1 i 2, podczas gdy fig. 3 i 5 podają stan struktury 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en~4-onu kryształów postaci B. W szególności:
- figura 1 podaje widmo dyfrakcyjne promieniowania X dla proszku 2-n-butyio-3-[[2'(tetrazol-5-ilo) bifenyl-4-ilo] metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, postać B, które wykazuje maksymalne na tężenie w odległości między 11,22 A i duże natężenia w 5,60 i 4,17 A;
- figura 2 podaje widmo dyfrakcyjne promieniowania X dla proszku 2-n-butylo-3-[[2'(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro [4.4]non-1-en-4-onu, postać A, które wykazuje maksymalne natężenie w odległości między płaszczyznowej 18,99 A i natężenia względnie duże w 7,13 i 4,58 A;
-figura 3 podaje rozwinięty wzór 2-n-butylo-3-[[2-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu z numerowaniem atomów, gdy występuje w postaci krystalicznej B;
- figura 4 podaje konformację przestrzenną cząsteczki 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, postać B, w krysztale;
- figura 5 pokazuje dimer cykliczny 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo] metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu w krysztale trójskośnym postaci B, utworzony przez wiązania wodorowe N(25)-H....N(3); dwie cząsteczki 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu są umieszczone w krysztale postaci B, tworząc „dimery” (chociaż niewłaściwie używa się terminu dimer, ponieważ dwie cząsteczki nie są związane wiązaniami kowalencyjnymi, ale te cząsteczki łączą wiązania wodorowe między wodorem w pozycji 2 tetrazolu i atomem azotu w pozycji 3 pierścienia imidazolinonu, które stabilizują strukturę (2H)-5-tetrazolilo).
A więc według jednego ze swych aspektów niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en4-onu, charakteryzującego się tym, że:
a) na 2-n-hutylo-3-[(2'-cyjanobifeny]-4-ilo])etylo]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-en-4-on działa się azydkiem alkalicznym i chlorowodorkiem trietyloaminy w obojętnym polarnym rozpuszczalniku aprotycznym i tak otrzymany 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl--4-ilo]-metylo]-1,3diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onu
b) otrzymaną sól 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl~4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro [4.4]non-1-en-4-onu zobojętnia się w środowisku wodnym do pH o wartości od 4,7 do 5,3,
c) krystalizuje się tak wytrącony produkt albo z rozpuszczalnika zawierającego mniej niż 10% objętościowych wody dla wyodrębnienia 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu w postaci A, albo z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, zawierającego więcej niż 10%o objętościowych wody dla wyodrębnienia
184 193
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-1 -[^'-(tetrazol-S-ilojbifenyM-ilojmetyloJ^-imidazolin-S-onu w dwóch różnych postaciach krystalicznych A i B, nowa postać krystaliczna B tego produktu i kompozycja farmaceutyczna, zawierająca nową postać krystaliczną B.
W szczególności wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-n-butylo-4-spirocyklopentano1-[[2Vtetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-2-imidazolin-5-<inu obejmującego reakcję odpowiedniego nitrylu, z alkalicznym azydkiem oraz chlorowodorkiem trójetyloaminy i wyodrębnienie wspomnianego 2-n-butylo-4-spirocyklopentano-1-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometylo]-2-imidazolin-5-onu w dwóch różnych postaciach krystalicznych.
2-n-butylo-4-spirocyklopentano-1-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-2-imidazolin-5-on lub 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyM-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4on jest silnym antagonistą receptorów angiotensyny II, wy-twarzanym przez reakcję 2-n-butylo1 -[(2'-cyjanobifenyl-4-ilo)-me^t^ylo]-4-spirocyklo-pentano-2-imidazolin-5-onu lub 2-n-butylo-1 [(/'-cyjjmobifeny.M-iicometyloo-lJ-diaza.spirolAAJnon-l-en-A-onu albo z azydkiem trójbutylo6
6. Postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4] non-1-en-4-onu według zastrz. 5, znamienna tym, że wykazuje temperaturę topnienia 185-186°C, oraz charakterystyczną absorpcję IR w 1537,1200 i 745 cm-.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz nośnik znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu mającej widmo dyfrakcji promieni X określone na fig. 1, oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku określony w tabeli I.
Tabela I
184 193 cd. tabeli
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) działa się azydkiem sodu w rozpuszczalniku wybranym spośród dwumetyloformamidu i 1-metylopirolidyn-2-onu w temperaturze 110-140°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (c) stosuje się albo izopropanol do wyodrębnienia postaci A albo mieszaninę etanol/woda dla wyodrębnienia postaci B.
4. Sposób wytwarzania postaci B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl~4-ilo]metylo]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, znamienny tym, że poddaje się rekrystalizacji 2-n-butylo3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on z produktu, którym jest surowy produkt lub postać A, z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą zawierającego co najmniej 10% wody.
5. Postać B 2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-2,3-diazaspiro[4.4] non-2-en-4-onu, mająca widmo dyfrakcji promieni X określone na fig. 1, oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku określony w tabeli I.
Tabela I
184 193 cd. tabeli
1. Sposób wyów^auiia Z-n-autylo-S-yż^tetrazol-Saloi-bifeoyM-ilojmetylomitS-Oićiaspiro[4.4]non-1-en-4-onu, znamienny tym, że
a) na a-n-Wuty-o-3-[0a'-cyjanoWifeny--4-ilo)metylo]-1,3-dia7zispiro[4.4]non-1-en-4-on działa się azydkiem alkalicznym i chlorowodorkiem trójety-oaminy w obojętnym polarnym rozpuszczalniku aprotycznym i tak otrzymany a-nibutylOi3i[[a'-(tetrazol-5--lo)bifenyl·4-ilo]me-tylo]-1,3i d-azaspfor4.4]non-1-eni4-on wyodrębnia się w postaci jednej ze jego soli alkalicznych w roztworze wodnym,
W) otrzymana sól a-n-butylo-3i[[a'i0telrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspπΌ [4.4inon-1-en-4-onu zobojętnia się w środowisku wodnym do pH o wartości od 4,7 do b,3,
c) krystalizuje się tak wytrącony produkt albo z rozpuszczalnika zawierającego mniej niż 10% objętościowych wody dla wyodrębnienia a-n-WutylOi3i[[a'-0tetrazolibiilo)Wifenyli4iloO-metyIo]-1,3idiazaspπΌ[4.4]non-1ieni4-onu w postaci A, albo z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, zawierającego więcej niż 10%o objętościowych wody dla wyodrębnienia t-nbutylOi3i[[a'-(tetrazol-biilo)bifenyl-4iilo0-metylo]-1,3-diazaspiro[4.4inon-1 -en-4-onu w postaci B, mającej widmo dyfrakcji promieni X określone na fig. 1 oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku określony w tabeli I.
Tabela I
184 193 cd. tabeli
2-n-butylo-3-[[2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onu w postaci B, mającej widmo dyfrakcji promieni X określone na fig. 1 oraz profil dyfrakcji promieni X dla proszku określony w tabeli I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412459A FR2725987B1 (fr) | 1994-10-19 | 1994-10-19 | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311012A1 PL311012A1 (en) | 1996-04-29 |
| PL184193B1 true PL184193B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=9467986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95311012A PL184193B1 (pl) | 1994-10-19 | 1995-10-18 | Sposób wytwarzania pochodnej tetrazolu w dwóch postaciach krystalicznych A i B i nowa postać krystaliczna B tej pochodnej |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629331A (pl) |
| EP (1) | EP0708103B1 (pl) |
| JP (1) | JP3366786B2 (pl) |
| KR (1) | KR100251222B1 (pl) |
| CN (1) | CN1061656C (pl) |
| AT (1) | ATE198478T1 (pl) |
| AU (1) | AU698041B2 (pl) |
| CA (1) | CA2160725C (pl) |
| CY (1) | CY2277B1 (pl) |
| CZ (2) | CZ288629B6 (pl) |
| DE (1) | DE69519788T2 (pl) |
| DK (1) | DK0708103T3 (pl) |
| ES (1) | ES2155115T3 (pl) |
| FI (1) | FI114156B (pl) |
| FR (1) | FR2725987B1 (pl) |
| GR (1) | GR3035503T3 (pl) |
| HU (1) | HU226461B1 (pl) |
| IL (1) | IL115688A (pl) |
| NO (1) | NO307516B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280293A (pl) |
| PL (1) | PL184193B1 (pl) |
| PT (1) | PT708103E (pl) |
| RU (1) | RU2144536C1 (pl) |
| SI (1) | SI0708103T1 (pl) |
| TW (1) | TW357147B (pl) |
| ZA (1) | ZA958850B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| HUP0104634A3 (en) | 1998-07-06 | 2002-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| AR032758A1 (es) * | 2000-07-19 | 2003-11-26 | Novartis Ag | Sales valsartan, un proceso para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichas sales para la preparacion de medicamentos |
| US20050176793A1 (en) * | 2001-12-10 | 2005-08-11 | Reddy Reguri B. | Amorphous form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazol-5-yl)([1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1, 3-diazaspiro(4,4')non-1-en-4-one |
| CN1668612A (zh) * | 2002-07-16 | 2005-09-14 | 特瓦制药工业有限公司 | 厄贝沙坦的新合成方法 |
| SI1509517T1 (sl) * | 2003-01-16 | 2008-10-31 | Teva Pharma | Nova sinteza irbesartana |
| WO2004072064A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspirol[4,4]-non-ene-4-one |
| WO2004089938A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
| PL379420A1 (pl) * | 2003-07-31 | 2006-09-04 | Nicox S.A. | Pochodne blokerów receptora angiotensyny II |
| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| WO2005051943A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure irbesartan |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| WO2006001026A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Hetero Drugs Limited | Irbesartan polymorphs |
| SI21849A (sl) * | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata |
| TWI346108B (en) | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
| GB2419592A (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-03 | Cipla Ltd | Process for the preparation of irbesartan hydrochloride |
| US20090208573A1 (en) * | 2004-11-11 | 2009-08-20 | Lek Pharmaceuticals D.D | Novel polymorph form of irbesartan |
| ES2259909B1 (es) * | 2005-02-28 | 2007-06-16 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis. |
| WO2007013101A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Jubilant Organosys Limited | PROCESS FOR PRODUCING 2-(N-BUTYL)-3-[[2'-(TETRAZOL-5-YL)BIPHENYL- 4-YL]METHYL]-l,3-DIAZASPIRO[4.4] NON-1-EN-4-ONE |
| PT1806130E (pt) | 2006-01-09 | 2010-05-11 | Krka D D Novo Mesto | Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan |
| WO2008041957A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Ulkar Kimya Sanayi Ve Ticaret As | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one |
| EP1918288A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension |
| PT2065035E (pt) * | 2007-11-28 | 2010-10-04 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan |
| WO2009072137A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Hetero Drugs Limited | Process for pure irbesartan |
| KR101009383B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-01-19 | 켐젠주식회사 | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 |
| EP2417110B1 (en) * | 2009-04-08 | 2014-05-07 | CTX Life Sciences Pvt. Ltd. | A one pot process for preparing 2-butyl-3-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4]non-1-en-4-one (irbesartan) |
| AR078107A1 (es) * | 2009-08-31 | 2011-10-12 | Sanofi Aventis | Uso de irbesartan para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca |
| US8080670B2 (en) | 2010-05-04 | 2011-12-20 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of irbesartan |
| FR2977253B1 (fr) | 2011-06-30 | 2013-08-09 | Centre Nat Rech Scient | Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11655220B2 (en) | 2020-10-22 | 2023-05-23 | Hetero Labs Limited | Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers |
| MX2024003962A (es) | 2021-10-01 | 2024-06-28 | Sanofi Sa | Procedimiento para preparar compuestos activos tipo sartanes que tienen un anillo de tetrazol. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| JP2697919B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1998-01-19 | キヤノン株式会社 | 信号内挿回路及び該回路を備えた変位測定装置 |
| US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
| TW201738B (pl) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
| FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1994
- 1994-10-19 FR FR9412459A patent/FR2725987B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-17 CA CA002160725A patent/CA2160725C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-17 US US08/544,027 patent/US5629331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 CZ CZ19952710A patent/CZ288629B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 CN CN95118711A patent/CN1061656C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 DE DE69519788T patent/DE69519788T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 RU RU95118109/04A patent/RU2144536C1/ru active
- 1995-10-18 NO NO954154A patent/NO307516B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 TW TW084110953A patent/TW357147B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 DK DK95402322T patent/DK0708103T3/da active
- 1995-10-18 EP EP95402322A patent/EP0708103B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 ES ES95402322T patent/ES2155115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 SI SI9530469T patent/SI0708103T1/xx unknown
- 1995-10-18 AT AT95402322T patent/ATE198478T1/de active
- 1995-10-18 PL PL95311012A patent/PL184193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 PT PT95402322T patent/PT708103E/pt unknown
- 1995-10-19 NZ NZ280293A patent/NZ280293A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 KR KR1019950036285A patent/KR100251222B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 JP JP27151295A patent/JP3366786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 HU HU9503016A patent/HU226461B1/hu unknown
- 1995-10-19 AU AU34335/95A patent/AU698041B2/en not_active Ceased
- 1995-10-19 FI FI954992A patent/FI114156B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 IL IL11568895A patent/IL115688A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ZA ZA958850A patent/ZA958850B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-07 CZ CZ20002544A patent/CZ288624B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400343T patent/GR3035503T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200030A patent/CY2277B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184193B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej tetrazolu w dwóch postaciach krystalicznych A i B i nowa postać krystaliczna B tej pochodnej | |
| AU745051B2 (en) | Benzothiadiazoles and derivatives | |
| US20080269499A1 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
| JPS5823876B2 (ja) | １−スルホニルベンゾイミダゾ−ル化合物 | |
| JP2007522213A (ja) | 置換されたトリアゾール化合物の製造方法 | |
| JP2004520446A (ja) | ロサルタンカリウムの結晶化方法 | |
| EP1590343A1 (en) | Synthesis of 2-butyl-3-(2 -(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphen yl-4-yl)-1,3-diazaspirol 4,4 -non-ene-4-one | |
| JP2008517895A (ja) | 塩酸イルベサルタンの製造方法 | |
| EP2016073B1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| US20080214637A1 (en) | Process for the Synthesis of Tetrazoles | |
| HK1005135B (en) | Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and a new crystalline form of this derivative | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| WO2007003280A1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| EP1544198B1 (en) | A process for the preparation of crystalline losartan potassium | |
| AU2009325178A1 (en) | A new process for preparing 4- [4-methyl-5- (Cl- 10alkylthio/C5-10aryl-Cl-6alkylthio) -4H-1, 2, 4-triazol-3- YL] pyridines. | |
| WO2010046804A2 (en) | A process for preparation of losartan potassium form i | |
| CZ20032319A3 (cs) | Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím | |
| JPH07188171A (ja) | １、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−メチルスルホニルアミノメチルピリジン | |
| SI9200172A (en) | New 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrrido-(1,2-a)pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HK1124044A (en) | 6-heteroarylpyridoindolone derivatives, their preparation and therapeutic use thereof | |
| HK1135379A (en) | Metal salts of 2'-(1h-tetraz0l-5-yl)-1.1'-biphenyl-4-carboxaldehyde | |
| HK1079197A1 (en) | Synthesis of diaryl pyrazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061106 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141018 |