PT708103E - Processo para a preparacao de um derivado de tetrazole sob duas formas cristalinas e nova forma cristalina desse derivado - Google Patents
Processo para a preparacao de um derivado de tetrazole sob duas formas cristalinas e nova forma cristalina desse derivado Download PDFInfo
- Publication number
- PT708103E PT708103E PT95402322T PT95402322T PT708103E PT 708103 E PT708103 E PT 708103E PT 95402322 T PT95402322 T PT 95402322T PT 95402322 T PT95402322 T PT 95402322T PT 708103 E PT708103 E PT 708103E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- diazaspiro
- butyl
- tetrazol
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- -1 2'-cyanobiphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 4
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 6
- KWEQEHOPDHARIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)C(CCCC)=NC21CCCC2 KWEQEHOPDHARIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-nonen-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=C WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZGXLKXKAPXMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dihydroxy-3,3'-dimethoxy-5,5'-dipropyldiphenylmethane Chemical class COC1=CC(CCC)=CC(CC=2C(=C(OC)C=C(CCC)C=2)O)=C1O ZWZGXLKXKAPXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSRFTLPFLHKDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-hydroxypropyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(CCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N QRSRFTLPFLHKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE TETRAZOLE SOB DUAS FORMAS CRISTALINAS E NOVA FORMA CRISTALINA DESSE DERIVADO" O presente invento relaciona-se com um processo para a preparação da 2-n.butil-4-espirociclopentano-1 -[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-imida-zolin-5-ona sob duas formas cristalinas diferentes, uma nova forma cristalina desse produto e das composições farmacêuticas contendo a referida nova forma cristalina. Mais particularmente, o invento relaciona-se com a preparação da 2-n.butil-4-espirociclopentano-l-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-imidazolin-5-ona por reacção do nitrilo correspondente com um azeto alcalino e o cloridrato de trietilamina e com o isolamento da referida 2-n.butil-4-espirociclopentano-l-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-imidazolin-5-ona sob duas formas cristalinas diferentes. A 2-n.butil-4-espirociclopentano-1 -[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-2-imidazolin-5-ona, ou 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, é um potente antagonista dos receptores da angiotensina II, preparado por reacção da 2-n.butil-l-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentano-2-imidazolin-5-ona, ou 2-n.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, sei a com o azeto de tributilestanho e o trifenilclorometano em xileno sob refluxo, por eliminação do grupo protector trifenilmetilo e por isolamento de uma solução no acetato de etilo, devidamente seca (EP-A-0 454 511), ou seja directamente com azeto de tributilestanho em xileno sob refluxo e isolamento a partir de uma solução em diclorometano, devidamente seca (C.A. Bemhart et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380). itetrazol-5-il)bibifenil-4-il)metil]-I 2-n.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-pr aquecimento sob refluxo na 5 descrita em EP 475 898.
A preparação da 2-n.butil-3-[(2'-| l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona a partir de il)metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona, p< presença de azeto de tributilestanho é igualment apresenta-se sob a forma de agulhas estáveis, i conservadas e formuladas sem qualquer degrad; a 2-n.butil-3-[(2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il)me 4-ona obtida de acordo com os processos aciir com muita atenção visto que o pó tem 1 aparelhagens, por exemplo aos crivos, punçõeí devido à sua electrostaticidade elevada. É sabido que um outro antagonista o losortan, ou seja o sal de potássio do 2-n.l (tetrazol-5-il)bifenil-4-il]imidazole existe sob d uma (a forma I) é regularmente obtida no fina outra (a forma Π) é obtida por aquecimento a i losartan é estável à temperatura ambiente enqi temperatura elevada. Consequentemente, a fom jão higroscópicas que podem ser jição. Contudo, foi observado que il]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-a descritos deverá ser formulada jendencia para ficar ligado às ou às paredes dos misturadores, não peptidico da angiotensina II, >util-4-cloro-5-hidroximetil-1 -[2'-aas formas polimorfas das quais 1 do processo de preparação e a 150° C da forma I. A forma I do ianto que a forma II é estável a ia II transforma-se gradualmenle -3-na forma I, a qual é termodinâmicamente mais estável à temperatura ambiente (K. Raghavan et al., Pharm. Res., 1993, 10, 900-904; L.S. Wu et al., Pharm. Res., 1993, 10,1793-1795). A transformação dos nitrilos em tetrazoles por reacção com o azeto de sódio e o cloridrato de trietilamina é descrita na literatura. ‘
Assim, por exemplo, num artigo de P.R. Bemstein e E.P. Vacek, Synthesis, 1987, 1133-1134, os diferentes métodos de transformação do nitrilo em tetrazole são passados em revista e são propostas condições melhoradas para a referida transformação. Nomeadamente, neste artigo, é indicado que quando a reacção entre o azeto de sódio e o cloridrato de trietilamina é realizada em dimetilformamida, se observa uma formação "significativa" de produto, acompanhada de produtos de partida e de decomposição. As condições melhoradas propostas pelos autores consistem na utilização da 1-metilpirrolidin-2-ona como solvente a uma temperatura de cerca de 150° C, ou seja uma temperatura à qual se observa um refluxo. Nestas condições, os rendimentos são muito variáveis de acordo com os produtos (de 60 a 98% antes e 43 a 76% após cristalização).
No caso da preparação do 5-{4-[2-(benziloxicarboxamino)etil]-fenoximetil}-(lH)-tetrazole, descrita em DE 3829431, o nitrilo de partida é tratado com azeto de sódio e o cloridrato de trietilamina na l-metilpirrolidino-2-ona a uma temperatura de 150° C durante 8 horas. O documeto GB 2184121 descreve cinco preparações de tetrazoles antagonistas do leucotrieno a partir dos nitrilos correspondentes por reacção com a azeto de sódio e o cloridrato de trietilamina em dimetilformamida a uma temperatura de 130-135° C a 160° C. Os rendimentos em produto final destas -4- C.—-«.Ui preparações não são precisadas, mas P.R. Bcmstcin c E.P. Vacck, no artigo citado mais acima, revelaram que os rendimentos em tetrazole são fracos quando se opera em dimetilformamida.
Por outra via, na série dos derivados do bifenilmetano, a transformação dos derivados ciano por aquecimento na presença de azeto de sódio e de cloridrato de trietilamina foi descrita no pedido de patente EP 420 237.
De acordo com todos os ensinamentos dos documentos acima referidos, assim como com os que estão de acordo com C.A. Bemhart et al. e de EP 0 454 511, citados mais acima, o produto final é isolado por evaporação do solvente e cristalização eventual.
Verificou-se actualmente que se se cristalizar a 2-n.butil-3-[(2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4~il)metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona num solvente mais ou .menos pobre em água, se poderá obter quer a 2-n.butil-3í[(2'-; (tetrazol-5-il)bibifenil-4-il)metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non- l-eno-4-ona sob a forma cristalina correspondendo à do produto obtido de acordo com C.A. Bemhart et al. ou de acordo com EP-A-0 454 511 citados mais acima, aqui a seguir designada "Forma A", quer a 2-n.butil-3-[(2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il)metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona sob uma forma cristalina nova, muito estável, tendo uma estrutura bem definida, aqui a seguir designada "Forma B". Mais particularmente, verificou-se que a nova forma cristalina da 2-n.butil-3-[(2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il)metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona (Forma B) é pelo menos tão estável como a Forma A descrita em EP-A-0 454 511 e J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380, que ela não se transforma espotâneamente na Forma A anteriormente conhecida e que além disso, ela é muito menos electrostática que a Forma A podendo assim ser mais facilmente submetida a qualquer tratamento nas condições usuais de técnica farmacêutica. Por análise -5- b*.yfa ^ difractométrica pelos raios X do sólido de um monocristal, verificou-se, de modo inesperado, que a nova forma cristalina da 2-n.butil-3-[(2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il)metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona é constituída por cristais triclinicos do tautómero puro tendo o átomo de hidrogénio do ciclo tetrazole na posição 3 e representada pela fórmula (B) N-N-H II i
(B)
Por fim, verificou-se que a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona pode ser obtida com rendimentos excelentes, sem utilizar derivados de estanho, por reacção da 2-n.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona com um azeto alcalino e o clorohidrato de trietilamina num solvente aprótico polar inerte e por neutralização em meio aquoso de um dos sais alcalinos, isolando-o quer sob a Forma A, quer sob a Forma B. Nomeadamente, os rendimentos na Forma A ou na Forma B, com uma pureza de pelo menos 99,8%, são de 80% ou mais. A diferença entre a nova forma cristalina da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-enò-4-ona de acordo com o presente invento (Forma B) e a Forma A descrita por C.A. Bemhart et al., acima citadas, sobressai do exame das Figuras 1 e 2, enquanto que as Figuras 3 a 5 revelam a estrutura da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona nos cristais da Forma B. Mais particularmente: - a Figura 1 apresenta o espectro de difraeção dos raios X do pó da 2-n.butil-3-[[2'-(letrazol-5-il)bibifenil-4-il]melil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, Forma -6- ^ B, que põe em evidência a intensidade máxima à distância iiiterrelicular de 11,22 Â e fortes intensidades a 5,60 e 4,17 Á; - a Figura 2 apresenta o espectro de difracção dos raios X do pó da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona, Forma A, que põe em evidência a intensidade máxima à distância interreticular de 18,99 Á e intensidades relativamente fortes a 7,13 e 4,58 À; - a Figura 3 apresenta a fórmula desenvolvida da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, com a numeração dos átomos, quando esteja presente na forma cristalina B; - a Figura 4 apresenta a conformação espacial da molécula da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona, Forma B, no cristal; - a Figura 5 apresenta o dímero cíclico da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona no cristal triclínico da Forma B, formado pelas ligações hidrogénio N(25)-H ... N(3); duas moléculas de 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibiferiil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona estão dispostas nos cristais da Forma B para formar "dímeros" (se bem que inapropriadamente visto que as duas moléculas não estão ligadas por ligações covalentes, utiliza-se o termo dímero porque estas duas moléculas são reunidas por ligações hidrogénio entre o hidrogénio em posição 2 do tetrazole e o átomo de azoto em posição 3 do ciclo de imidazolinona, que estabilizam a estrutura (2H)-5-tetrazolilo).
Assim, de acordo com um dos seus aspectos, o presente invento tem como objectivo um processo para a preparação da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l ,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona caracterizado pelo facto de: (a) se tratar a 2-n.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona com um azeto alcalino e o cloridrato de tríetilamina num solvente -7- Aíb*.rfr C-Λ aprótico polar inerte c se recuperar a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona assim obtida sob a forma de um dos deus sais alcalinos em solução aquosa; (b) se neutralizar em meio aquoso o sal alcalino da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona assim obtida até um pH de 4,7 a 5,3; e (c) se cristalizar o produto assim precipitado: quer num solvente contendo menos de cerca de 10% em volume de água para isolar a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspi-ro[4.4]non-l-eno-4-ona sob a sua Forma A; quer num solvente miscível com a água contendo mais de cerca de 10% em volume de água para isolar a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona sob a sua Forma B.
Mais particularmente, no passo (a), a 2-n.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de partida é misturada icom o azeto alcalino, de preferência o azeto de sódio e o cloridrato de trietilamina num solvente aprótico polar inerte tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, a N,N-dimetil-acetamida, o dimetilsulfóxido, a l-metilpirrolidin-2-ona. De entre os solventes apróticos polares utilizados neste passo, a dimetilformamida e a 1-metilpirrolidin-2-ona são particularmente vantajosas.
Se bem que a reacção possa ser conduzida sob refluxo, verificou-se que para a economia do processo a utilização de temperaturas inferiores é muito vantajosa visto evitar que, durante o refluxo, compostos azotidricos sejam arrastados para os refrigerantes, o que coportaria riscos para a segurança.
De preferência, a mistura reaccional é aquecida a uma temperatura inferior à temperatura de refluxo, vantajosamente inferior em 10-30° C, -8-
Af> Wh nomeadamente a uma temperatura de 110 a 140° C se, como solvente, se utilizar a dimetilformamida ou a l-metilpirrolidin-2-ona. Na dimetilformamida opera-se em geral a 115-125° C e na l-metilpirrolidin-2-ona a temperatura óptima de reacção é de 120-130° C, mesmo que se possa subir até 140“ C.
De acordo com o presente invento, utilizam-se de preferência quantidades equimoleculares de azeto de sódio e de cloridrato de trietilamina em proporções de 1,5 a 5 moles por mole de nitrilo de partida, vantajosamente de cerca de 2 a cerca de 4 moles por mole de nitrilo. Nestas condições, pode-se operar em meio concentrado, mesmo muito concentrado, utilizando de 0,6 a 7 litros de solvente, por mole de nitrilo de partida.
Após 6-20 horas de aquecimento, a reacção é terminada e a mistura da reacção é tratada de acordo com as técnicas clássicas. Nomeadamente, a mistura é neutralizada por adição de uma base, por exemplo um hidroxido alcalino, em solução aquosa, sendó a j* fase aquosa contendo os sais, nomeadamente cloretos e azetos eliminada. A fase orgânica é então tratada com água e os solventes orgânicos tais como o tolueno, o acetato de etilo, eventualmente com dois solventes diferentes de modo sequencial, permitindo eliminar os sub.produtos de reacção. A fase aquosa assim isolada, contendo o sal alcalino da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona, é submetida ao passo (b) que consiste numa acidificação, de preferência por adição de ácido clorídrico até um pH de 4,7 a 5,3, de preferência de 4,8 - 5,2, de modo a obter uma 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]-non-l-eno-4-ona bruta tendo já um grau de pureza satisfatório depois de se ter eliminado o solvente do produto. -9- C.—J *Ί O rendimento global a partir do nitrilo é muito elevado (até 80-90% do valor teórico).
No passo (c), o produto assim obtido é submetido a uma cristalização a fim de se obter a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona quer sob a sua Forma A, quer sob a sua Forma B. - r Ά " '*
Para se obter a Forma A, o produto obtido é cristalizado num solvente contendo menos de cerca de 10% de água em volume, de preferência num solvente anidro, não sendo a presença dessas quantidades de importância crítica. Os solventes preferidos para essa operação são os álcoois, nomeadamente o etanol ou o isopropanol, sendo as condições de cristalização as habitualmente utilizadas para este tipo de operação.
Para se obter a Forma B, o produto obtido no final do passo (b) é cristalizado sob agitação num solvente miscível com a água contendo uma quantidade de água superior a cerca de 10%. Nesta cristalização a presença da água é de importância crítica. Os solventes orgânicos miscíveis com a água que podem ser utilizados são por exemplo os álcoois, nomeadamente o metanol, o etanol e o isopropanol, as cetonas, nomeadamente a acetona, os éteres tais como o tetrahidrofiirano ou o dioxano, os nitrilos, nomeadamente o acetonitrilo. Para a obtenção da Forma B, a técnica é também a habitualmente utilizada para as operações de cristalização. A formação das Formas A e B é relativamente independente da velocidade de arrefecimento e o escorvamento pode ser útil, não sendo contudo indispensável. -10- A percentagem de água em volume no solvente orgânico foi fixada a cerca de 10% como máximo e mínimo para a obtenção da Forma A e da Forma B, respectivamente, mas esta percentagem constitui um volume limite que depende também do solvente orgânico utilizado. Por exemplo, quando se utiliza uma mistura acetona/água para a preparação da Forma B, uma quantidade de 9-11% de água é suficiente para a obtenção de 100% da forma B. É contudo vantajoso utilizar uma pèrcentagem de água em volume de pelo menos 15%, de. preferência de 15 a 50%, para a preparação da Forma B. Do mesmo modo, quando se utiliza por exemplo o isopropanol para a preparação da Forma A, esta é obtida mesmo quando o solvente orgânico contem 9-11% de água. Nomeadamente, é preferível utilizar um solvente anidro, embora no etanol 95 se obtenham 100% da Forma A. O facto da presença da água e a sua ausência serem de importância crítica comporta a possibilidade de passar de uma forma cristalina para a outra ' por uma recristalização nas condições acima referidas. Com efeito, foi constatado que a Forma A pode ser transformada na Forma B por recristalização por exemplo numa solução hidroalcoólica., enquanto que uma recristalização em, por exemplo, isopropanol dá ainda a Forma A, mesmo após escorvamento com a Forma B. De um modo análogo, a Forma B transforma-se em forma A por recristalização no isopropanol.
Uma tal observação permitiu realizar um processo para a preparação da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona a partir da Forma A obtida pelos processos conhecidos, descritos por exemplo no artigo de C.A. Bemhart et al. e em EP-A-0 454 511 ou então a partir dos sais alcalinos da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, nomeadamente do sal de potássio. -11 -
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, o presente invento relaciona-se com um processo para a preparação da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona ca-racterizado pelo facto de se recristalizar uma 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona sob a forma de produto bruto ou sob a Forma A num solvente miscível com a água contendo pelo menos cerca de 10% de água.
Mais particularmente, quando a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de partida se apresenta sob a forma de produto bruto, a cristalização é geralmente conduzida nas condições acima ilustradas, ou seja utilizando um solvente tal como um álcool, a acetona, o tetrahidrofurano ou o acetonitrilo em presença de pelo menos 10% de água, vantajosamente de pelo menos 15%, de preferência de 15-50% de água. A 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona sob a forma de produto bruto utilizada como composto de partida pode ser obtida a partir de um sal alcalino da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, após dissolução na água, neutralização com um ácido até um pH de 4,7 a 5,3 e filtração do precipitado. Este processo é aconselhado quando a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]me-til]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona é armazenada sob a forma de um sal alcalino, de preferência sob a forma de sal de potássio.
Quando a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de partida se apresenta sob a Forma A, as condições de cristalização são muito flexíveis visto que a água presente, sempre de pelo menos 10%, pode variar de 10% a 100%. Isto deve-se ao facto da Forma A de partida ser já muito pura e, consequentemente, o solvente orgânico deixar de -12- k*-Yfa —*-*-( ser necessário. É contudo necessário considerar que quando se opera apenas na água, a transformação é muito lenta, e deve ser acelerada por adição de um ácido tal como o ácido clorídrico até um pH de 2-3, ou seja sem provocar a formação do sal de adição de ácido, tal como o cloridrato. A nova Forma B é isolada por simples filtração e dessecação. Λ * ?
Embora a presença de água seja de importância crítica para a formação da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, nas condições normais de formulação farmacêutica não se observa qualquer transformação da Forma A na Forma B. Mais particularmente, por exemplo, durante a granulação por via húmida da Forma A, não se observa formação da Forma B.
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, o presente invento tem por objectivo a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenál-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, caracterizada pelo perfil de difracção dos raiso X do pó indicado no Quadro I.
Mais particularmente, a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona é também caracterizada por um ponto de fusão, determinado por análise calorimétrica diferencial (DSC), de 185-186° C e por absorções características no infravermelho a 1537, 1200 e 745 cm·1.
As propriedades físicas e o comportamento da nova forma cristalina (Forma B) da 2-n.butíl-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de acordo com o presente invento são completamente diferentes das da Forma A descrita por C.A. Bemhart et al. e EP 0 - 13- 454 511 acima citados, tal como foi demonstrado ao examinar as duas formas de acordo com os métodos e as técnicas clássicas. O perfil de difraeção dos raios X do pó (ângulo de difraeção) foi estabelecido com um difractómetro Siemens D500TT. Os espectros caracteristicos entre 5 e 40° (2 teta) são apresentados na Figura 1 para a Forma B e na Figura· 2’ para a Forma A. As riscas significativas da Figura 1 são apresentados no Quadro I, enquanto que os da Figura 2 estão reunidos no Quadro Π.
Nos Quadros I e II, d é a distância interreticular e I/Io representa a intensidade relativa, expressa em percentagem da risca mais intensa.
QUADROI d ,1/1 11,22 100.00 7,90 12.02 7,52 13.79 7,23 18.60 6,27 20,14 6,09 6.47 5,86 7.42 5,60 98.76 5,41 19.45 5,05 24.67 4,97 20.36 4,91 12.92 4,80 27.33 4,61 15.90 4,49 14.73 4,36 9,86 4,17 62.84 - 14- C— 4,07 15,39 3,97 30,34 3,88 14,32 3,83 13,56 3,75 37,28 3,53 26,48 3,46 12,42 3,40 27,88 3,27 11,03 3,18 10,42 3,15 7,28 3,12 6,11 3,05 15,50 3,01 9,49 2,81 7,11 2,78 9,40 QUADRO II ? d I/I„ 18,98 100,00 10,89 5,81 9,49 7,43 8,48 6,60 7,13 46,23 6,68 11,25 6,30 7,45 5,45 8,85 5,22 16,82 5,03 11,81 4,71 15,91 4,58 45,40 4,44 26,12 4,32 25,44 4,22 25,86 4,11 21,72 -15- 3,93 25,46 3,85 33,89 3,77 27,76 3,38 9,09 3,33 11,75 3,23 13,68 3,14 11,99 2,80 8,97 2,71 · 9,50 A análise calorimétrica diferencial (DSC) das Formas A e B foi realizada comparativamente utilizando um aparelho DSC7 Perkin Elmer, calibrado tendo como referência o índio e o ciclohexano.
Para a análise calorimétrica utilizaram-se de 3 a 6 mg da Forma A ou de 3 a 6 mg da Forma B, tal como foi obtida no exemplo 2, num cadinho em alumínio engastad e furado, numa zona de temperatura de 20 a 200° C com uma velocidade de aquecimento de 10° C/minuto. O ponto de fusão e a entalpia de fusão são indicados no Quadro III. O ponto de fusão corresponde à temperatura característica da fusão obtida por DSC. Este valor pode ser definido igualmente como sendo a temperatura correspondendo à intersecção entre a linha de base e a tangente à elevação do pico de fusões observadas por DSC. QUADRO ΙΠ
Forma A Forma B Ponto de fusão (°C) 182,8 185,6 Entalpia dc fusão (J/g) 92,2 115,5
Deste quadro ressalta que a Forma B é termodinâmicamente mais estável que a Forma A. - 16- «Ί A diferença entre a nova Forma B c a Forma A conhecida da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona foi igualmente posta em evidência por espectroscopia infravermelha. Os espectros IV de Transformée de Fourier (FTIR) de 4.000 cm'1 a 600 cm'1 foram obtidos com um espectrómetro Nicolet 5PC de resolução 4 cm-i. As amostras foram preparadas misturando 2 mg da Forma A ou da Forma B e 200 mg de KBr, sehdõTotodõ comprimido sob 2 toneladas durante 2 minutos. Cada amostra‘‘foi examinada após 32 acumulações. A comparação de riscas características, em termos de comprimento de onda (em cm'1) e de intensidade (em percentagem de transmitância) é ilustrada no Quadro IV.
QUADRO IV
Comprimento de onda (cm-1) % de transmitância Forma A.. Forma B 745 * 2,5 758 3,7 * 781 17,8 * 959 22,7 * 1007 26,6 6,6 1177 * 7,2 1179 23,5 * 1200 * 18,0 1238 26,1 * 1383 20,9 * 1537 * 14,1
Ressalta do Quadro IV que a Forma B apresenta absorções características a 745,1200 e 1537 cm'1 que estão ausentes na Forma A. -17- A estrutura particular 2H-tetrazol-5-ilo da Forma B foi posta em evidência pela diffacção dos raios X de um monocristal utilizando um difractómetro MSC-Rigaka AFC6S e os logicilos SHELXS-90 e SHELXS-93 numa estação de trabalho SG IRIS índigo. A posição dos hidrogénios C-H foi gerada a uma distância de 0,95 Á. .'V-V.
Os dados cristalográficos, nomeadamente as distâncias interplanares (a, b, c) os ângulos (α, β, γ) e o volume de cada célula unitária, são indicados no Quadro V.
QUADRO V
Dados cristalográficos e estabelecimento da estrutura da Forma B
Sistema cristalino triclínico Grupo espacial P-l Dimensões da célula unitária: a 11,170(5) À b 12,181(4) À c 9,366(4) Â α 90,75(4) graus β 105,24(4) graus r 112,93(3) graus volume 1122,9(8) Á3
As coordenadas atómicas da Forma B da 2-n.butil-3-[[2’-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona são dadas no Quadro VI, o comprimento das ligações no Quadro VII, os ângulos entre as ligações no Quadro VIII e os ângulos de torsão característicos no Quadro IX.
QUADRO VI -18-
Parâmetros de posição da Forma B átomo X y z N(l) 0,4011(2) 0,6617(2) -0,2435(2) C(2) 0,3178(3) 0,5684(3) -0,3565(3) N(3) 0,3387(2) 0,5866(2) -0,4838(3) C(4) 0,4491(3) 0,7065(2) -0,4659(3) C(5) 0,4859(3) 0,7514(2) -0,3022(3) C(6) '* 0,4051(4) 0,7912(4) -0,5671(4) '· C(7) 0,5268(5) 0,8643(4) -0,6164(6) C(8) 0,5872(5) 0,7781(5) -0,6362(5) C(9) 0,5724(3) 0,7036(3) -0,5096(4) C(10) 0,4094(3) 0,6654(3) -0,0844(3) C(ll) 0,3135(2) 0,7106(2) -0,0433(3) C(12) 0,2025(3) 0,6349(2) -0,0013(3) C(13) 0,1164(3) 0,6773(2) 0,0396(3) C(14) 0,1380(2) 0,7977(2) 0,0394(3) C(15) 0,2507(3) 0,8743(2) -0,0020(3) C(16) 0,3364(3) 0,8317(2) -0,0424(3) C(17) 0,0528(3) 0,8477(2) . . 0,0923(3) C(18) -0,0898(3) 0,7975(2) 0,0473(3) C(19) -0,1577(3) 0,8494(3) 0,1117(3) C(20) -0,0879(3) 0,9494(3) 0,2184(4) C(21) 0,0507(3) 1,0006(3) 0,2599(4) C(22) 0,1205(3) 0,9498(3) 0,1983(4) C(23) -0,1774(2) 0,6935(2) -0,0688(3) N(24) -0,1481(2) 0,6593(2) -0,1858(2) N(25) -0,2625(2) 0,5661(2) -0,2540(2) N(26) -0,3573(2) 0,5423(2) -0,1882(3) N(27) -0,3053(2) 0,6223(2) -0,0681(3) C(28) 0,2116(4) 0,4603(4) -0,3254(4) C(29) 0,1072(5) 0,3772(4) -0,4633(5) C(30) -0,0182(4) 0,2920(5) -0,4422(5) C(31) -0,1105(5) 0,2132(5) -0,5811(6) 0(32) 0,5713(3) 0,8456(2) -0,2336(3) - 19-
At h^rb
QUADRO VII
Distâncias intramoleculares na Forma B átomo átomo distância N(l) C(5) 1,370(4) N(l) C(2) 1,380(3) N(l) C(10) 1,468(3) C(2) N(3) 1,279(4) C(2) C(28) ‘1,484(4) N(3) C(4) 1,471(4) C(4) C(5) 1,513(4) C(4) C(6) 1,543(4) C(4) C(9) 1,549(4) C(5) 0(32) 1,202(3) C(6) C(7) 1,501(6) C(7) C(8) 1,485(7) C(8) C(9) 1,507(5) C(10) C(11) 1,507(3) C(ll) C(12) 1,384(4) C(11) C(16) 1,396(4) C(12) C(13) 1,384(4) C(13) C(14) 1,390(4) C(14) C(15) 1,399(4) C(14) C(17) 1,489(4) C(15) C(16) 1,379(4) C(17) C(22) 1,395(4) C(17) C(18) 1,404(4) C(18) C(19) 1,394(4) C(18) C(23) 1,477(4) C(19) C(20) 1,381(4) C(20) C(21) 1,364(5) C(21) C(22) 1,389(4) C(23) N(24) 1,328(3) C(23) N(27) 1,354(3) N(24) N(25) 1,324(3) _N£5)_ N(26) 1,301(3) -20- N(26) N(27) UlQtt) C(28) C(29) l,S19f5) C(29) C(30) 1,448Γ6^ C(30) C(31) 1,473(6^
As distâncias são em Ângstroms. Os desvios tipo avaliados na última decimal são entre parenteses.
QUADRO VIII Ângulos entre as ligações intramoleculares implicando átomos não hidrogénio átomo átomo átomo ângulo átomo átomo átomo ângulo -C(_5) _ N(l) C(2) 108,2(2) C(13) C(14) C(15) 117,6(2) C(5) N(l) C(10) 123,7(2) C(13) C(14) C(17) 122.3(2) _Cj2)_ N(l) C(10) 127,9(2) C(15) C(14) C(17) 120,0(2) N(3) C(2) N(l) 114,6(2) C(16) C(15) C(14) 121,2(2) _ N<3) C(2) C(28) 125,6(3) C(15) C(16) C(ll) 121,0(2) N(l) C(2) C(28) 119,7(3) C(22) C(17) C(18) 118,0(2) C(2) N(3) C(4) 107,6(2) C(22) C(17) C(14) 117,0(2) N(3) C(4) C(5) 103,5(2) _ C(18) C(17) C(14) 124,9(2) N(3) C(4) C(6) 112,5(3) _ C(19) C(18) C(17) 119,2(2) C(5) C(4) C(6) 111,7(3) C(19) C(18) C(23) 115,6(2) , N(3) C(4) C(9) 113,0(2) C(17) C(18) C(23) 125,1(2) C(5) C(4) C(9) 111,9(2) C(20) C(19) C(18) 121,6(3) C(6) C(4) C(9) 104,3(3) C(21) C(20) C(19) 119,6(3) 0(32) C( 5) N(l) 125,3(3) C(20) C(21) C(22) 119,9(3) 0(32) C(5) C(4) 128,7(3) C(21) C(22) C(17) 121,7(3) _N(l) C(5) C(4) 106,0(2) N(24) C(23) M(27) C(18) 111,5.(¾ 127,3(2) C(7) C(6) C(4) 105,2(3) N(24) C(23) C(8) C(7) C(6) 103,8(3) N(27) C(23) C(18) 121,2(2) C(7) C(8) C(9) 105,2(3) N(25) N(24) C(23) 101,8(2) _C(8) C(9) C(4) 106,1(3) N(26) N(25) N(24) 114,4(2) N(l) C(10) C(ll) 113,9(2) N(25) N(26) N(27) 106,2(2) CQ2) C(ll) C(16) 117,8(2) N(26) N(27) C(23) 106,1(2) -21 - C(12) çqi) CQQ) 121,5(2) C(2) C(28) C(29) 114,7(3) C(16) C(ll) _ÇQQ1_ 120,6(2) C(30) C(29) C(28) 116,3(4) ÇQi) C(12) CQ3) 121,4(2) C(29) C(30) C(31) 112,1(4) C(12) CQ3) CQ4) 121,1(2)
Os ângulos são em graus. Os desvios tipo avaliados na última decimal são entre parenteses.
QUADRO IX Ângulos de conformação e torsão característica (D (2) (3) (4) ângulo N(l) C(10) C(ll) C(12) 110,2(3) N(l) C(10) C(ll) C(16) -71,6(3) N(l) C(2) C(28) C(29) 167,0(4) N(l) C(2) N(3) C(4) -0,2(3) C(2) C(28) C(29) C(30) -162,3(5) C(2) N(l) C(10) C(ll) -89,4(3) C(2) N(l) C(5) ' C(4) -0,1(3) C(2) N(3) C(4) C(5) 0,1(3) N(3) C(2) C(28) C(29) -10,6(6) N(3) C(4) C(5) N(l) 0,0(3) C(4) C(6) C(7) C(8) 36,6(5) C(6) C(4) C(9) C(8) -3,3(4) C(6) C(7) C(8) C(9) -38,9(5) C(7) C(8) C(9) C(4) 25,9(5) C(9) C(4) __ C(6) C(7) -20,2(4) C(13) C(14) C(17) C(18) -49,6(4) C(17) C(18) C(23) N(24) -28,2(4) C(23) N(24) N(25) N(26) 0,3(3) N(24) C(23) N(27) N(26) -0,4(3) N(24) N(25) N(26) N(27) -0,6(3) N(25) N(26) N(27) C(23) 0,6(3) C(28) C(29) C(30) - COO_ -178,2(5) -22- O sinal é positivo se, ao observar do átomo 2 para o átomo 3, por um movimento no sentido horário o átomo 1 se sobrepõe sobre o átomo 4. O estudo cristalográfico com raios X, nomeadamente os dados cristalográficos do Quadro I, as coordenadas atómicas do Quadro VI, o comprimento das ligações do Quadro VII, os ângulos entre as ligações do Quadro VIII e os ângulos de torsão caracteristicos do Quadro IX provam a estrutura (B) proposta e ilustrada na Figura 3. A posição do hidrogénio N(H) sobre N(25) é justificada pelos factos que se seguem: - o átomo H próximo de N(25) foi encontrado no mapa da diferença Fourier; - uma ligação hidrogénio intermolecular N(25)-H ... N(3)[-x, 1-y, -1-z] está presente no retículo cristalino (Figura 5); - dos quatro ângulos X-N-Y endocíclicos, o ângulo N(24)-N(25)-N(26) é o mais amplo (114,3°), enquanto que os outros três são inferiores a 110° (figura 4); de acordo com a teoria V.S.E.O.R., a repulsão do par de electrões solitários é mais forte que a existente na ligação N-H.
Consequentemente, a Forma B, no estado sólido, apresenta-se sob a forma do tautómero 2H-l,2,3,4-tetrazole.
Até agora, não se conseguiu obter um monocristal da Forma A apto para ser analisado pelos raios X. O exame ao microscópio revelou que os cristais da nova Forma B são morfologicamente diferentes dos da Forma A. A Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de acordo com o presente invento é também activa como antagonista do receptor da angiotensina II e pelo menos tão -23- biodisponível como a Forma A conhecida. Graças à sua fraca elasticidade em relação à da Forma A, ela está portanto particularmente adaptada ao fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento de todas as doenças nas quais esteja indicado um antagonista da angiotensina Π, nomeadamente para o tratamento da hipertensão.
Assim, de acordo "com um outro dos seus aspectos, o presente , invento tem como objectivo composições farmacêuticas contendo, como princípio activo, a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, caracterizada pelo perfil de difracção dos raios X do pó ilustrado no Quadro I.
De preferência, a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de acordo com o presente invento é formulada em composições farmacêuticas para via oral contendo de 1 a 500 mg de princípio activo por unidade de dòsàgem, em mistura com um excipiente farmacêutico.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico, tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Os comprimidos podem ser envolvidos por sacarose ou por outras matérias apropriadas ou podem ainda ser tratados de modo a que apresentem uma actividade prolongada ou retardada e a que libertem de um modo contínuo uma quantidade prédeterminada de princípio activo.
Obtem-se uma preparação em cápsulas misturando o ingrediente activo com um diluente e vertendo a mistura obtida nas cápsulas moles ou duras. -24-
Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente activo misturado com agentes de dispersão ou agentes humidifi-cantes, ou agentes para suspensão, como a polivinilpirrolidona, assim como com edulcorantes ou com agentes que corrijam o sabor.
Se se pretender formular o principio activo para uma administração por via rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com. agentes de ligação fundindo à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou polietilenoglicois.
Para uma administração parentérica, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas ou soluções estéreis e injectáveis que contenham agentes de dispersão e/ou agentes humidificantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol. O princípio activo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento sem contudo o limitarem. A abreviatura THF designa tetrahidrofurano. EXEMPLO 1 (a) Uma mistura de 1 kg de 2-n.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il]metil]-l,3-diazas-piro[4.4]non-l-eno-4-ona, 713 g de clorohidrato de trietilamina, 337 g de azeto de sódio em 2 1 de l-metilpirrolidin-2-ona é aquecida sob agitação durante 12 horas a uma temperatura de 121-123° C, em seguida é deixada arrefecer até uma temperatura de 40-50° C. Sob agitação, acrescenta-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35% e água e continua-se a agitação durante 30 minutos a -25- l ui uma temperatura de 20-40° C. Interrompe-se a agitação, deixa-se decantar o meio, elimina-se a fase aquosa e trata-se a fase orgânica com uma mistura de água/tolueno 5/2. Agita-se o meio durante 30 minutos a 20-30° C, em seguida interrompe-se a agitação, deixa-se decantar, elimina-se a fase orgânica, lava-se a fase aquosa adicionando-lhe acetato de etilo sob agitação e recupera-se a fase aquosa contendo o sal de sódio da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l‘-eno-4-ona; (b) À solução aquosa assim obtida, tendo um pH de 9-11, adiciona-se lentamente ácido clorídrico a 36% até à obtenção de um pH de 4,7 - 5,3. No final da adição de ácido clorídrico, a precipitação da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona fica completa. Agita-se a suspensão obtida durante uma hora a 20-25° C, recupera-se o produto, enxuga-se a 20-25° C, lava-se com água. Ao produto assim obtido, adiciona-se uma mistura de 500 ml de isopropanol e 4,5 ml de água, em seguida aquece-se o meio a 50-55° C durante uma hora. Arrefece-se a 20-25° C e, após uma hora a essa temperatura, enxuga-se '* .. bem o produto, lavam-se os cristais com água, e secam-se a 60° C. Numa preparação, obtêm-se 949 g de 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona bruta, parcialmente amofa, com uma pureza de 98 (rendimento: 86%). (c) Ao produto bruto assim obtido, adicionam-se 16 1 de isopropanol e aquece-se a mistura assim obtida sob refluxo até dissolução completa. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, e em seguida os cristais são filtrados, são lavados com água e são secos. Na mesma preparação, obtêm-se 901,6 g da Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metilJ-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona idêntica ao produto descrito por C.A. Bemhart et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380. Os cristais assim obtidos são muito electrostáticos. -26- Αϋ h^rb c_j EXEMPLO 2
Numa outra preparação, operando nas condições descritas no Exemplo 1, passos (a) e (b), foram obtidos 970 g de 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona bruta, parcialmente amorfa, com uma pureza de 98% (rendimento 88%). (c) Ao ptoduto assim obtido, adicionam-se 7,76 1 de etanol a 95% e 1,94,1-de água. Leva-se a mistura a refluxo, aquece-se durante 10 minutos, interrompe-se o aquecimento e escorva-se com alguns cristais da Forma B. Deixa-se voltar lentamente à temperatura ambiente sob agitação, em seguida arrefece-se a 15° C, lava-se com uma mistura etanol/água 1/4, enxagua-se e seca-se a 60° C sob pressão reduzida. Nessa preparação, foram obtidos 905,8 g (93,4%) da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona tendo um ponto de fusão de 185,6° C e o perfil de difracção dos raios X indicado no Quadro I acima apresentado. Os cristais da Forma B são muito pouco electrostáticos. EXEMPLO 3
Adicionam-se 80 ml de etanol a 95% e 20 ml de água a 10 g de 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona Forma A e aquece-se sob refluxo a mistura assim obtida durante 10 minutos até a solução se tomar homogénea. Deixa-se voltar à temperatura ambiente sob agitação, em seguida arrefece-se a 15° C, lava-se com uma mistura etanol/água 1/4, enxagua-se e seca-se a 60° C. Nessa operação, foram obtidos 8,9 g (89%) da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]-non-l-eno-4-ona tendo as mesmas cracterísticas que as do exemplo 2. -27- CL·—— EXEMPLO 4 A 3 g da Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona adicionam-se 100 ml de uma solução aquosa com pH 2, acidificada pelo ácido clorídrico, em seguida agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente (20-25° C). Filtram-se os cristais os quais são secos sob pressão reduzida à temperatura ambiente. Obtem-se assim a Forma B da 2-n.butil-3-[[2,-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]-non-l-eno-4-ona, idêntica ao produto do Exemplo 3. EXEMPLO 5 A 3 g da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona obtida de acordo com o Exemplo 3, adicionam-se 45 ml de isopropanol. Aquece-se sob refluxo durante 10 minutos, deixa-se voltar à temperatura ambiente sob agitação, em seguida arrefece-se a 15° C, filtra-se, enxagua-se e seca-se a 60° C sob pressão reduzida. Obtem-se assim a Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro-[4.4]non-1 -eno-4-ona. EXEMPLO 6 A partir da Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, opera-se exactamente tal como foi descrito no Exemplo 5, mas após os 10 mintos de refluxo, escorva-se com alguns cristais da Forma B e continua-se a operação de cristalização tal como é ilustrado no referido exemplo. Obtem-se a Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona contendo vestígios da Forma B. -28- Aíh*.rfr C—+Í μ EXEMPLOS 7-9 A partir da Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, seguindo o modo operatório descrito no Exemplo 3 mas fazendo variar a relação etanol a 95%/água. Obtem-se o resultado ilustrado no Quadro X'.'1
QUADROX
Exemplo N° Etanol/água v/v Escorvamento Resultado 7 12/3 Forma B Forma B pura 8 5/1 Forma B Forma B pura 9 6,3/5 - Forma B pura Nota: as relações de volumes indicam os ml de solventes por g da Forma A de partida EXEMPLO 10 A 3 g da Forma A da 2-n.butil-3-[[2’-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, adicionam-se 30 ml de isopropanol e 15 ml de água e aquece-se o meio sob refluxo durante 10 minutos, em seguida opera-se tal como é descrito no Exemplo 3. Obtem-se assim a Forma B da 2-n.butíl-3-[[2’-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona. EXEMPLOS 11 -14 A partir da Forma A da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metiI]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, seguindo o modo operatório -29-descrito no Exemplo 3 mas fazendo variar o solvente orgânico e as relações v/v (ml de solventes por mg da Forma A de partida), obtem-se o resultado ilustrado no Quadro XI.
QUADRO XI „ Exemplo N° Solventes v/v Escorvamento Resultado .. 11 THF/água 11/1,5 - Forma B pura 12 metanol/água 8/2 Forma B Forma B pura 13 acetona/água 18/2 Forma B Forma B pura 14 acetonitrilo/água 8/2 Forma B Forma B pura EXEMPLO 15 (a) A uma solução de 3 g de sal de potássio da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona em 30 ml de água adiciona-se uma solução de ácido clorídrico até um pH de 4,7. Agita-se a mistura, em seguida recolhe-se a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona bruta assim precipitada e é feita a sua secagem a 55° C sob pressão reduzida. (b) A 1 g do produto assim obtido adicionam-se 24 ml de etanol a 95% e 6 ml de água e aquece-se a mistura durante 10 minutos sob refluxo. Operando em seguida tal como é descrito no Exemplo 3, obtem-se a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona. EXEMPLO 16
Composição farmacêutica para a administração oral contendo a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]-non-l-eno-4-ona como princípio activo. -30-
Princípio activo 25,0 mg Lactose (Lactose Extra Fine Crystal HMS®) 171,0 mg Amido de milho (Starch®) 50,0 mg Talco 25,5 mg Anidrido silícico coloidal (Aerosil 200®) 0,5 mg Estearato de magnésio 1,0 mg
Mistura-se previamente os ingredientes e efectua-se previamente uma passagem por crivo, em seguida mistura-se intimamente e faz-se a passagem por crivo por duas vezes. Por fim, introduz-se a mistura assim obtida em cápsulas de tamanho n° 0 contendo 273 mg da composição acima referida, correspondendo a 25 mg de princípio activo.
Lisboa, 14 de Março de 2001 C--U)
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (7)
- -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibi fenil -4-i 1 ] metil] -1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona caracterizado pelo facto de: (a) se tratar a 2-n*.butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona com um azeto alcalino e o cloridrato de trietilamina num solvente aprótico polar inerte e se recuperar a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona assim obtida sob a forma de um dos deus sais alcalinos em solução aquosa; (b) se neutralizar em meio aquoso o sal alcalino da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona assim obtida até um pH de 4,7 a 5,3; e (c) se cristalizar o produto assim precipitado: quer num solvente contendo menos de cerca de 10% em volume de água para isolar a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspi-ro[4.4]non-l-eno-4-ona sob a sua Forma A, tendo o perfil de difracção dos raios X do pó ilustrado no Quadro II que se segue: QUADRO II d I/I„ 18,98 100,00 10,89 5,81 9,49 7,43 8,48 6,60 7,13 46,23 6,68 11,25 6,30 7,45 5,45 8,85 -2- 5,22 16,82 5,03 11,81 4,71 15,91 4,58 45,40 4,44 26,12 4,32 25,44 4,22 25,86 4,11 21,72 3,93 25,46 3,85 33,89 3,77 27,76 3,38 9,09 3,33 11,75 3,23 13,68 3,14 11,99 2,80 8,97 2,71 9,50 quer num solvente miscível com a água contendo mais de cerca de 10% em volume de água para isolar a 2-n.butiÍ-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]me-til]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona sob a sua Forma B, tendo o perfil de difracção dos raios X do pó ilustrado no Quadro I que se segue: QUADROI d Uln 11,22 100,00 7,90 12,02 7,52 13,79 7,23 18.60 6,27 20,14 6,09 6,47 5,86 7,42 5,60 98,76 5,41 19,45 -3- 5,05 24,67 4,97 20^36 4,91 12,92' 4,80 27,33 ' 4,61 15,90 4,49 14,73 " 4,36 9,86 4,17 62,84 4,07 15,39 3,97 30,34 3,88 14,32 3,83 13,56 3,75 37,28 3,53 26,48 3,46 12,42 3,40 27,88 3,27 11,03 3,18 10,42 3,15 7,28 3,12 6,11 3,05 15,50 3,01 9,49 2,81 7,11 2,78 9,40
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de no passo (a), se operar com azeto de sódio num solvente escolhido de entre dimetilformamida e l-metilpirrolidin-2-ona a uma temperatura variando entre 110 e 140° C.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de no passo (c), se utilizar quer isopropanol para isolar a Forma A, quer uma mistura etanol/água para isolar a Forma B. -4-
- 4. Processo para a preparação da Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -eno-4-ona, caracteri-zado pelo facto de se recristalizar a 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona, sob a forma de produto bruto ou sob a Forma A num solvente miscível com água contendo pelo menos 10% de água.
- 5. Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]me-til]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona tendo o perfil de difracção dos raios X do pó ilustrado no Quadro I figurando na reivindicação 1.
- 6. Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]me-til]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-eno-4-ona de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de possuir: - um ponto de fusão de 185 - 186° C: - absorções caracteristicas IV a 1537,1200 e 745 cm"1.
- 7. Composição farmacêutica contendo, como princípio activo, a Forma B da 2-n.butil-3-[[2'-(tetrazol-5-il)bibifenil-4-il]metil]-l,3-diazaspi-ro[4.4]non-l-eno-4-ona de acordo com as reivindicações 5 a 6. Lisboa, 14 de Março de 2001ALBERTO CANELAS RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412459A FR2725987B1 (fr) | 1994-10-19 | 1994-10-19 | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT708103E true PT708103E (pt) | 2001-06-29 |
Family
ID=9467986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95402322T PT708103E (pt) | 1994-10-19 | 1995-10-18 | Processo para a preparacao de um derivado de tetrazole sob duas formas cristalinas e nova forma cristalina desse derivado |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629331A (pt) |
| EP (1) | EP0708103B1 (pt) |
| JP (1) | JP3366786B2 (pt) |
| KR (1) | KR100251222B1 (pt) |
| CN (1) | CN1061656C (pt) |
| AT (1) | ATE198478T1 (pt) |
| AU (1) | AU698041B2 (pt) |
| CA (1) | CA2160725C (pt) |
| CY (1) | CY2277B1 (pt) |
| CZ (2) | CZ288629B6 (pt) |
| DE (1) | DE69519788T2 (pt) |
| DK (1) | DK0708103T3 (pt) |
| ES (1) | ES2155115T3 (pt) |
| FI (1) | FI114156B (pt) |
| FR (1) | FR2725987B1 (pt) |
| GR (1) | GR3035503T3 (pt) |
| HU (1) | HU226461B1 (pt) |
| IL (1) | IL115688A (pt) |
| NO (1) | NO307516B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ280293A (pt) |
| PL (1) | PL184193B1 (pt) |
| PT (1) | PT708103E (pt) |
| RU (1) | RU2144536C1 (pt) |
| SI (1) | SI0708103T1 (pt) |
| TW (1) | TW357147B (pt) |
| ZA (1) | ZA958850B (pt) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| HUP0104634A3 (en) | 1998-07-06 | 2002-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| AR032758A1 (es) * | 2000-07-19 | 2003-11-26 | Novartis Ag | Sales valsartan, un proceso para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichas sales para la preparacion de medicamentos |
| US20050176793A1 (en) * | 2001-12-10 | 2005-08-11 | Reddy Reguri B. | Amorphous form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazol-5-yl)([1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1, 3-diazaspiro(4,4')non-1-en-4-one |
| CN1668612A (zh) * | 2002-07-16 | 2005-09-14 | 特瓦制药工业有限公司 | 厄贝沙坦的新合成方法 |
| SI1509517T1 (sl) * | 2003-01-16 | 2008-10-31 | Teva Pharma | Nova sinteza irbesartana |
| WO2004072064A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspirol[4,4]-non-ene-4-one |
| WO2004089938A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
| PL379420A1 (pl) * | 2003-07-31 | 2006-09-04 | Nicox S.A. | Pochodne blokerów receptora angiotensyny II |
| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| WO2005051943A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure irbesartan |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| WO2006001026A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Hetero Drugs Limited | Irbesartan polymorphs |
| SI21849A (sl) * | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata |
| TWI346108B (en) | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
| GB2419592A (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-03 | Cipla Ltd | Process for the preparation of irbesartan hydrochloride |
| US20090208573A1 (en) * | 2004-11-11 | 2009-08-20 | Lek Pharmaceuticals D.D | Novel polymorph form of irbesartan |
| ES2259909B1 (es) * | 2005-02-28 | 2007-06-16 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis. |
| WO2007013101A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Jubilant Organosys Limited | PROCESS FOR PRODUCING 2-(N-BUTYL)-3-[[2'-(TETRAZOL-5-YL)BIPHENYL- 4-YL]METHYL]-l,3-DIAZASPIRO[4.4] NON-1-EN-4-ONE |
| PT1806130E (pt) | 2006-01-09 | 2010-05-11 | Krka D D Novo Mesto | Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan |
| WO2008041957A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Ulkar Kimya Sanayi Ve Ticaret As | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one |
| EP1918288A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension |
| PT2065035E (pt) * | 2007-11-28 | 2010-10-04 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan |
| WO2009072137A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Hetero Drugs Limited | Process for pure irbesartan |
| KR101009383B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-01-19 | 켐젠주식회사 | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 |
| EP2417110B1 (en) * | 2009-04-08 | 2014-05-07 | CTX Life Sciences Pvt. Ltd. | A one pot process for preparing 2-butyl-3-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4]non-1-en-4-one (irbesartan) |
| AR078107A1 (es) * | 2009-08-31 | 2011-10-12 | Sanofi Aventis | Uso de irbesartan para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca |
| US8080670B2 (en) | 2010-05-04 | 2011-12-20 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of irbesartan |
| FR2977253B1 (fr) | 2011-06-30 | 2013-08-09 | Centre Nat Rech Scient | Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11655220B2 (en) | 2020-10-22 | 2023-05-23 | Hetero Labs Limited | Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers |
| MX2024003962A (es) | 2021-10-01 | 2024-06-28 | Sanofi Sa | Procedimiento para preparar compuestos activos tipo sartanes que tienen un anillo de tetrazol. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| JP2697919B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1998-01-19 | キヤノン株式会社 | 信号内挿回路及び該回路を備えた変位測定装置 |
| US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
| TW201738B (pt) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
| FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1994
- 1994-10-19 FR FR9412459A patent/FR2725987B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-17 CA CA002160725A patent/CA2160725C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-17 US US08/544,027 patent/US5629331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 CZ CZ19952710A patent/CZ288629B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 CN CN95118711A patent/CN1061656C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 DE DE69519788T patent/DE69519788T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 RU RU95118109/04A patent/RU2144536C1/ru active
- 1995-10-18 NO NO954154A patent/NO307516B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 TW TW084110953A patent/TW357147B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 DK DK95402322T patent/DK0708103T3/da active
- 1995-10-18 EP EP95402322A patent/EP0708103B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 ES ES95402322T patent/ES2155115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 SI SI9530469T patent/SI0708103T1/xx unknown
- 1995-10-18 AT AT95402322T patent/ATE198478T1/de active
- 1995-10-18 PL PL95311012A patent/PL184193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 PT PT95402322T patent/PT708103E/pt unknown
- 1995-10-19 NZ NZ280293A patent/NZ280293A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 KR KR1019950036285A patent/KR100251222B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 JP JP27151295A patent/JP3366786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 HU HU9503016A patent/HU226461B1/hu unknown
- 1995-10-19 AU AU34335/95A patent/AU698041B2/en not_active Ceased
- 1995-10-19 FI FI954992A patent/FI114156B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 IL IL11568895A patent/IL115688A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ZA ZA958850A patent/ZA958850B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-07 CZ CZ20002544A patent/CZ288624B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400343T patent/GR3035503T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200030A patent/CY2277B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT708103E (pt) | Processo para a preparacao de um derivado de tetrazole sob duas formas cristalinas e nova forma cristalina desse derivado | |
| BR122013033343B1 (pt) | Dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino} -7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas | |
| JP2010535742A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法 | |
| BR112014003245B1 (pt) | Composto de ácido n-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-n-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil] acetamida metanossulfônico monohidratado cristalino, método para a sintetização do mesmo, e composição farmacêutica contendo o mesmo | |
| ES2310281T3 (es) | Sintesis de 2-butil-3-(2'-(1-tritil-1h-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-1,3-diazaspiro-4,4-nonen-4-ona. | |
| JP2004520446A5 (pt) | ||
| TW200815362A (en) | Process for the preparation of indazolyl ureas that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptors | |
| EP1685126B1 (en) | Preparation of candesartan cilexetil | |
| JP2020531522A (ja) | Ｐａｒｐ−１阻害剤の結晶形態およびその製造方法 | |
| JP2007518791A (ja) | オンダンセトロンの新規多形体、該多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、および抗嘔吐剤としての該多形体の使用 | |
| EP2016073B1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| US7875641B2 (en) | Sesquihydrate hydrochloride salt of irbesartan | |
| HK1005135B (en) | Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and a new crystalline form of this derivative | |
| CN1993354B (zh) | 四唑衍生物盐酸盐的制备 | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| KR20090009898A (ko) | 염 및 그의 결정 변체 |