PL184407B1

PL184407B1 - Kompozycja farmaceutyczna na granulat mukoadhezyjny i/lub tabletki, zastosowanie granulatu mukoadhezyjnego oraz sposoby wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego

Info

Publication number: PL184407B1
Application number: PL96322065A
Authority: PL
Inventors: Peter W. Dettmar; Paul A. Dickson; Frank C. Hampson; Ian G. Jolliffe; William Peers
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2002-10-31
Also published as: JPH11501652A; US6306789B1; DE69618934D1; HK1011291A1; HUP9900800A3; DE69618934T2; NO974194L; GB9604678D0; CN1178458A; PL322065A1; AU4886896A; GB9505032D0; NO974194D0; AU712464B2; ES2167546T3; BR9607234A; GB2298790A; NZ302741A; ZA962012B; CN1126533C

Abstract

1 . Kompozycja farmaceutyczna na granulat mukoadhezyjny i/lub tabletki, znam ienna tym, ze obejmuje mie szanine: (a) karbomeru i/lub jego soli (skladnik (a)); i (b) obojetnego wypelniacza (skladnik (b)); przy czym karbomer i/lub jego sól stanowi jedyny srodek wiazacy obecny w mieszaninie. 10. Zastosowanie granulatu mukoadhezyjnego, obejmujacego mieszanine (a) karbomeru i/lub jego soli, (b) obo- jetnego wypelniacza i (c) triklozanu lub jego pochodnej, w której to mieszaninie karib omer i/lub jego sól stanowi jedyny obecny w niej srodek wiazacy, do wytwarzania leku do leczenia zaburzen zoladkowo-jelitowych zwiazanych z infekcja- mi Helicobacter pylon. 12. Sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego, znamienny tym, ze: 1) miesza sie karbomer i/lub jego sól (skladnik (a)) z obojetnym wypelniaczem (skladnik (b)) plus, ewentualnie, skladnikiem farmaceutycznie czynnym (skladnik (c)) odpowiednim do przedluzonego uwalniania do ukladu zoladkowo- jelitowego lub do celowanego dostarczania do sluzówki ukladu zoladkowo-jelitowego, przy czym karbomer i/lub jego sól stosuje sie jako jedyny srodek wiazacy obecny w tak wytworzonej mieszaninie; ii) na mieszanine wytworzona w etapie 1) nanosi sie plyn granulacyjny (ewentualnie zawierajacy skladnik (c)), jednoczesnie mieszajac; 1 ewentualnie iii) suszy sie wytworzone granulki. 13. Sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego, znamienny tym, ze: 1) miesza sie karbomer (skladnik (a)) z obojetnym wypelniaczem (skladnik (b)) plus ewentualnie skladnikiem farmaceutycznie czynnym (skladnik (c)) odpowiednim do przedluzonego uwalniania do ukladu zoladkowo-jelitowego lub do celowanego dostarczania do sluzówki ukladu zoladkowo-jelitowego, przy czym karbomer stosuje sie jako jedyny srodek wiazacy obecny w tak wytworzonej mieszaninie; ii) nanosi sie, mieszajac, na mieszanine otrzymana w etapie 1) plyn granulacyjny (ewentualnie zawierajacy skladnik (c)); 1 ewentualnie iii) suszy sie wytworzone granulki; przy czym albo w etapie i) albo w etapie ii) dodaje sie zasade lub sól zasadowa PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na granulat mukoadhezyjny i/lub tabletki, zawierająca karbomer, zastosowania takiego granulatu mukoadhezyjnego oraz sposoby wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego. W szczególności wynalazek dotyczy granulatu zawierającego składniki farmaceutycznie czynne odpowiednie do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego albo do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego.

Problemy związane z typowym doustnym podawaniem leków są dobrze znane. Na przykład po doustnym podaniu leku uzyskuje się szczytowe stężenie leku we krwi, które następnie zmniejsza się, jeśli leku nie poda się powtórnie. Dla utrzymania średnich stężeń we krwi na poziomie terapeutycznym generalnie wymagane jest albo częste dawkowanie albo mniej częste podawanie, lecz większej dawki. Pierwszy z tych sposobów łączy się ze słabszym zdyscyplinowaniem pacjenta, natomiast wadą drugiego może być niedopuszczalny poziom działań ubocznych, które zależą od zastosowanego leku.

Podejmowane są zatem różne próby wytworzenia form leku o przedłużonym uwalnianiu dla leków podawanych doustnie. W tym celu stosowane są różne podejścia. Jednym z podejść najczęściej stosowanych jest zastosowanie polimerów do powlekania cząstek substancji lękowej. Do typowo stosowanych polimerów powlekających należą polimery, które są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne, ale są przenikalne, co umożliwia stopniowe uwalnianie rozpuszczonego leku z cząstek w miarę jak przechodzą one poprzez układ żołądkowojelitowy. Wadą takiego systemu jest możliwość nagłego uwolnienia leku w przypadku rozerwania powłoki a także zależność od czasu przejścia żołądkowo-jelitowego (która w dużym stopniu zmienia się w zależności od osoby).

Następnym sugerowanym sposobem ulepszenia dostarczania leku jest połączenie środka czynnego ze środkiem mukoadhezyjnym. Znane są różne środki mukoadhezyjne, które jak się uważa, wiążą się z warstwami śluzówki powlekającymi żołądek i inne regiony układu żołądkowo-jelitowego. Uważa się, że stosowanie takich środków w połączeniu ze środkiem czynnym spowoduje związanie środka czynnego z warstwą śluzówki, co prowadzi albo do powolnego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego albo do bezpośredniego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego.

Szczególnie użytecznymi środkami do takiego dostarczania leków są karbomery i ich sole, ponieważ wykazują one dobrą czynność mukoadhezyjną. Ponadto karbomery jako takie są znane ze swego korzystnego działania na układ żołądkowo-jelitowy i na śluzówkę układu żołądkowo-j elitowego.

W opisie patentowym EP 0455475 opisano kompozycje do przedłużonego uwalniania w żołądku, mającą postać granulatu lub sferoidów powlekanych zewnętrzną warstwą polimeru mukoadhezyjnego, takiego jak karbomer. Opis ten nie zawiera ujawnienia, aby polimery mukoadhezyjne mogły być integralnie wymieszane w granulkach lub steroidach; stanowią jedynie zewnętrzną powłokę.

Wadą proszków mukoadhezyjnych jest możliwość tworzenia przez nie dużych agregatów po dotarciu do żołądka, co prowadzi do słabego uwalniania składników czynnych lub do nierównomiernego nanoszenia na warstwy śluzówki. Zatem za korzystne formy środków mukoadhezyjnych uznano formy granularne. Korzystne także będzie, jeśli składnik czynny zmiesza się możliwie najdokładniej z granulamym środkiem mukoadhezyjnym, to jest jeśli zostaną one wymieszane w tej samej granulce. Zatem bardzo cenny byłby prosty sposób

184 407 wytwarzania takiego granulatu, mający możliwie najmniej etapów oraz wymagający możliwie najmniej drogich zarobek (na przykład złożonych środków wiążących).

W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna na granulat mukoadhezyjny i/lub tabletki, obejmująca mieszaninę:

(a) karbomeru i/lub jego soli (składnik (a)); i (b) obojętnego wypełniacza (składnik (b));

przy czym karbomer i/lub jego sól stanowi jedyny środek wiążący obecny w mieszaninie.

Korzystne skutki granulatu, zawierającego mieszaninę karbomeru i obojętnego wypełniacza, w porównaniu ze stanem techniki znanym z opisu EP0455475, są trojakie:

- karbomer jest jednocześnie środkiem wiążącym i do uzyskania granulatu nie jest konieczny żaden odrębny środek wiążący;

- granulat według wynalazku wytwarza się w bardzo prostym, pojedynczym etapie, bez konieczności przeprowadzania odrębnych etapów granulacji i powlekania;

- dzięki temu że karbomer jest rozprowadzony jednorodnie w granulacie, mukoadhezja utrzymuje się niezależnie od wielkości granulki.

Karbomery są syntetycznymi polimerami wysokocząsteczkowymi kwasu akrylowego, usieciowanymi estrami akrylowymi sacharozy lub pentaerytrytolu. Odpowiednimi dostępnymi w handlu rodzajami karbomerów są Carbopol 910, Carbopol 934P, Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 971P, Carbopol 974P, Carbopol 980, Carbopol 981, Carbopol 1342, Rheogic 252l i Rheogic 250H (oba dostępne z firmy Nikon Junyaku) oraz Hostacrin PN73 (dostępny z firmy Hoechst UK).

Sole karbomeru mogą być solami kompletnymi (gdy wszystkie grupy kwasowe są zobojętnione) lub solami częściowymi (w których tylko część grup kwasowych jest zobojętniona). Określenie sole karbomeru obejmuje zatem sole kompletne, sole częściowe lub ich mieszaniny.

Korzystnymi solami karbomeru są sole mono- lub dwuwartościowe, najbardziej korzystnie sole sodowe łub potasowe.

Do odpowiednich wypełniaczy obojętnych należą węglowodany (na przykład dekstroza, sacharoza, mannitol, laktoza, skrobia lub celuloza mikrokrystaliczna) lub sole nieorganiczne (na przykład fosforan dwuwapniowy, fosforan trójwapniowy lub węglan magnezu).

Korzystny obojętny wypełniacz stanowi celuloza mikrokrystaliczna.

Kompozycja na granulat mukoadhezyjny według wynalazku korzystnie zawiera od 5 do 50% wagowych karbomeru i/lub jego soli, bardziej korzystnie 10 do 45% wagowych a najbardziej korzystnie 15 do 40% wagowych.

Kompozycja na granulat mukoadhezyjny według wynalazku korzystnie zawiera od 5 do 94% wagowych obojętnego wypełniacza, bardziej korzystnie 15 do 75% wagowych.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać (c) składnik farmaceutycznie czynny (składnik (c)), odpowiedni do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowojelitowego lub do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego.

Składniki farmaceutycznie czynne, odpowiednie do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego (składnik (cl)) są dobrze znane i obejmują środki przeciwdrobnoustrojowe, przeciwbólowe, miejscowo znieczulające, leki sercowo-naczyniowe, środki zobojętniające kwasy (antacida), leki przeciwzapalne, przeciwkaszlowe, antagonistów receptorów H2 i antydepresanty. Korzystnie składnik (c) stanowi albo związek o słabej rozpuszczalności w świetle przewodu żołądkowo-jelitowego albo jest on połączony ze składnikami opóźniającymi uwalnianie dla opóźnienia jego uwalniania z granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku.

Składniki farmaceutycznie czynne, odpowiednie do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego (składnik (c2)) obejmują środki przeciwdrobnoustrojowe (na przykład antybiotyki lub środki antyseptyczne), inhibitory pompy protonowej (na przykład omeprazol), środki prokinetyczne/opróżniające układ pokarmowy (na przykład cizapryd), antagonistów receptorów H2, miejscowe środki znieczulające, środki zobojętniające kwasy (antacida) lub środki gojące wrzody trawienne. Korzystny jest składnik (c2) charakteryzujący się słabą rozpuszczalnością w układzie żołądkowo-jelitowym.

184 407

Korzystnym składnikiem (c2) jest taki, którego rozpuszczalność jest większa w warunkach obojętnych lub zasadowych niż w kwaśnych. Przykładem związku mającego korzystne właściwości składnika (c2) jest triklozan.

Jednakże składnikiem (cl) lub składnikiem (c2) może być także wiele innych związków.

Korzystnym składnikiem (c) jest środek przeciwdrobnoustrojowy, zwłaszcza triklozan lub jego pochodna.

Określenie „triklozan lub jego pochodna Obejmuje stosowanie estru triklozanu lub jego pochodnej, kationowej soli lub estru triklozanu lub jego pochodnej w ilości dostarczającej równoważną ilość triklozanu lub jego pochodnej.

Przykładowymi estrami triklozanu lub estrami pochodnych triklozanu do stosowania w wynalazku są fosforan, fosfonian, siarczan, glukuronid, bursztynian i glutaminian. Szczególnie korzystnymi estrami są estry fosforanowe triklozanu.

Estry fosforanowe można otrzymać przez fosforylowanie triklozanu lub jego pochodnych przy użyciu sposobów dobrze znanych ze stanu techniki.

Estry mogą być zawarte w postaci ich soli kationowych, na przykład soli sodowej, potasowej, wapniowej lub magnezowej.

W kompozycji według wynalazku mogą być także stosowane kationowe sole triklozanu, na przykład sole sodowa lub potasowa.

Do pochodnych triklozanu, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku należą takie związki, w których jedna lub obie grupy fenylowe poza podstawnikami chlorowymi już obecnymi na pierścieniach fenylowych jest/są podstawione jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem. Przykłady odpowiednich podstawników obejmują grupy alkilowe zawierające 1 do 4 atomów węgla, grupy chlorowcoalkilowe, zawierające 1 do 4 atomów węgla, grupy alkoksylowe zawierające 1 do 4 atomów węgla, grupy cyjanową, allilową, aminową i acetylową. Korzystnymi podstawnikami są grupy metylowa, metoksylowa i trifluorometylowa. Jeśli triklozan jest podstawiony więcej niż jednym podstawnikiem, to należy rozumieć, że podstawniki mogą być takie same lub różne.

Najbardziej korzystny składnik (c) stanowi triklozan.

Jeśli składnik (c) jest obecny w kompozycji według wynalazku, to stanowi on korzystnie od 0,01 do 70% wagowych całkowitego ciężaru granulatu, bardziej korzystnie od 0,1 do 50% a najbardziej korzystnie 1 do 35% wagowych.

Granulat mukoadhezyjny może ewentualnie dodatkowo zawierać jeden lub więcej środków rozsadzających, na przykład sól sodową glikolami skrobi, kroskarmelozę sodową lub krospowidon. Środki rozsadzające, jeśli są zawarte, korzystnie stanowią nie więcej niż 30% wagowych granulatu mukoadhezyjnego.

Gdy składnik (c) stanowi triklozan lub jego pochodna, to korzystnie granulat mukoadhezyjny zawiera dodatkowo (d) rozpuszczalnik i/lub środek zwiększający rozpuszczalność w wodzie triklozanu (składnik (d)).

Składnik (d) jest wybrany z tych środków, w których triklozan lub jego pochodne są rozpuszczalne i/lub tych środków, które polepszają rozpuszczalność triklozanu lub jego pochodnych w wodzie.

Składnik (d) jest korzystnie wybrany z alkoholi, polialkoholi, środków powierzchniowo-czynnych lub ich mieszanin. Bardziej korzystnie składnik (d) jest wybrany z glikoli polietylenowych, glikolu propylenowego, anionowych środków powierzchniowo-czynnych lub ich mieszanin. Najbardziej korzystny składnik (c) stanowi glikol propylenowy, laurylosiarczan sodowy lub ich mieszaniny.

Gdy składnikiem (d) jest alkohol lub polialkohol, to korzystnie stanowi on od 1 do 20% wagowych całkowitej wagi granulatu mukoadhezyjnego, bardziej korzystnie od 2 do 15%.

Gdy składnikiem (d) jest środek powierzchniowo-czynny, to korzystnie stanowi on od 0,1 do 5% wagowych granulatu mukoadhezyjnego, bardziej korzystnie od 0,2 do 3%.

Granulat mukoadhezyjny, w którym składnik (c) stanowi triklozan lub jego pochodna, jest szczególnie użyteczne do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń układu żołądkowojelitowego, związanych z infekcjami Helicobacter pylori.

184 407

Zatem przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie granulatu mukoadhezyjnego, obejmującego mieszaninę (a) karbomeru i/lub jego soli, (b) obojętnego wypełniacza i (c) triklozanu lub jego pochodnej, w której to mieszaninie karbomer i/lub jego sól stanowi jedyny obecny w niej środek wiążący, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń żołądkowojelitowych związanych z infekcjami Helicobacter pylori.

Mieszanina może zawierać dodatkowo (d) rozpuszczalnik i/lub środek zwiększający rozpuszczalność triklozanu w wodzie.

Wytwarzanie granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku jest szczególnie łatwe i ekonomiczne, ponieważ karbomer i/lub sole karbomeru będą działać jako środek wiążący, co eliminuje potrzebę stosowania dodatkowych zarobek.

W etapie granulowania wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku nie stosuje się żadnych środków wiążących (poza karbomerami i/lub ich solami). W szczególności nie stosuje się żadnych nierozpuszczalnych w wodzie polimerów anionowych jak środków wiążących.

Granulat mukoadhezyjny może być zatem wytwarzany po prostu przez zmieszanie składników (a) i (b) oraz granulowanie z płynem granulacyjnym. Tak utworzony granulat może być stosowany w stanie mokrym albo może być wysuszony w dowolny typowy sposób.

Jeśli do granulatu mukoadhezyjnego ma być wprowadzony składnik (c), to może on być dodany albo ze składnikami (a) i (b) albo rozpuszczony w płynie granulacyjnym.

Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego, polegający na tym, że:

i) miesza się karbomer i/lub jego sól (składnik (a)) z obojętnym wypełniaczem (składnik (b)) plus, ewentualnie, składnikiem farmaceutycznie czynnym (składnik (c)) odpowiednim do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego lub do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego, przy czym karbomer i/lub jego sól stosuje się jako jedyny środek wiążący obecny w tak wytworzonej mieszaninie;

ii) na mieszaninę wytworzoną w etapie i) nanosi się płyn granulacyjny (ewentualnie zawierający składnik (c)), jednocześnie mieszając; i ewentualnie iii) suszy się wytworzone granulki.

Jako płyn granulacyjny może być stosowany dowolny płyn, który jest zgodny ze składnikami granulatu. Płyn granulacyjny powinien być stosunkowo łatwo usuwalny z granulatu podczas suszenia lub powinien być bezpieczny po spożyciu przez ludzi, w przypadku jeśli granulat nie ma być suszony. Korzystnie jako płyn granulacyjny stosuje się alkohol (na przykład etanol lub izopropanol), polialkohol (np. glicerynę lub glikol polietylenowy 300), wodę lub ich mieszaniny. Najbardziej korzystnie jako płyn granulacyjny stosuje się wodę.

Niezbędna ilość płynu granulacyjnego zależy od rodzaju zastosowanych składników, rodzaju zastosowanego płynu granulacyjnego i skali produkcji. Niezbędna ilość może być ustalona poprzez zwykłą obserwację mokrego granulatu.

Czasy granulacji oraz czasy suszenia będą także zależeć od rodzaju składników oraz skali produkcji. Mogą być one ustalone na drodze prostych eksperymentów.

Następną zaletą wynalazku jest to, że kiedy składnik (a) jest solą karbomeru lub mieszaniną karbomeru i jego soli, to sole mogą być wytworzone in situ w trakcie procesu. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie zasady lub soli zasadowej, która będzie reagować z karbomerem z utworzeniem jego soli. Zasada lub sól zasadowa mogą być dodane w etapie i) albo w etapie ii).

Przedmiotem wynalazku jest zatem także w drugim alternatywnym wariancie sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku, w którym składnikiem (a) jest sól karbomeru lub mieszanina karbomeru i jego soli, polegający na tym, że:

i) miesza się karbomer (składnik (a)) z obojętnym wypełniaczem (składnik (b)) plus ewentualnie składnikiem farmaceutycznie czynnym (składnik (c)) odpowiednim do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego lub do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego, przy czym karbomer stosuje się jako jedyny środek wiążący obecny w tak wytworzonej mieszaninie;

184 407 ii) nanosi się, mieszając, na mieszaninę otrzymaną w etapie i) płyn granulacyjny (ewentualnie zawierający składnik (c));

i ewentualnie iii) suszy się wytworzone granulki;

przy czym albo w etapie i) albo w etapie ii) dodaje się zasadę lub sól zasadową.

Zatem w pierwszym wykonaniu powyższego drugiego wariantu sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku, w którym składnikiem (a) jest sól karbomeru lub mieszanina karbomeru i jego soli, polega na tym, że:

i) miesza się karbomer ze składnikiem (b) plus z zasadą lub solą zasadową plus ewentualnie składnikiem (c);

ii) nanosi się, mieszając, na mieszaninę otrzymaną w etapie i) płyn granulacyjny (ewentualnie zawierający składnik (c)); i ewentualnie iii) suszy się wytworzone granulki.

W drugim wykonaniu powyższego drugiego wariantu sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku, w którym składnikiem (a) jest sól karbomeru lub mieszanina karbomeru i jego soli, polega na tym, że:

i) miesza się karbomer ze składnikiem (b) plus ewentualnie składnikiem (c);

ii) nanosi się, mieszając, na mieszaninę otrzymaną w etapie i) płyn granulacyjny dodatkowo zawierający zasadę lub sól zasadową i ewentualnie składnik (c)); i ewentualnie iii) suszy się wytworzone granulki.

Korzystnie jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu. Do korzystnych soli zasadowych należą wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan wapnia, węglan potasu i wodorowęglan potasu.

Gdy składnik (c) wprowadza się w etapie i) sposobu wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku, to może on być wprowadzony albo:

i) przez mieszanie na sucho ze składnikami a) i b), albo ii) jeśli składnik (c) nie jest łatwo rozpuszczalny w płynie granulacyjnym, przez rozpuszczenie składnika (c) w odpowiednim rozpuszczalniku, wymieszanie rozpuszczalnika ze składnikami (a) i (b); i ewentualnie usunięcie rozpuszczalnika przez wysuszenie przed naniesieniem płynu granulacyjnego, lub podczas suszenia granulek.

Jeśli do granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku ma być wprowadzony składnik (d), to może on być dodany ze składnikami (a) i (b) lub zmieszany z płynem granulacyjnym.

Każdy inny z ewentualnych składników granulatu mukoadhezyjnego może być dodany ze składnikami (a) i (b) lub zmieszany z płynem granulacyjnym, zależnie od ich zgodności i formy, etc. Sposób dodawania będzie oparty na typowych procedurach granulacji.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zapewniają przedłużone uwalnianie składników czynnych (lub karbomeru i/lub soli karbomeru) do układu żołądkowo-jelitowego lub celowane dostarczanie składników czynnych (lub karbomeru i/lub soli karbomeru) do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może korzystnie mieć postać granulatu lub tabletek, w tym tabletek do żucia. Gdy kompozycja ma postać granulatu, to może on być dostarczany pacjentowi w saszetkach lub mogą być nim napełniane kapsułki.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać odpowiednie znane zarobki, w tym napełniacze, środki rozsadzające lub musujące, środki smarne, środki poślizgowe, środki smakowo-zapachowe i środki barwiące.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także zawierać dalsze składniki farmaceutycznie czynne. Dalsze składniki farmaceutycznie czynne mogą być takie same jak składnik (c), ale nie w postaci mukoadhezyjnej, lub mogą być odpowiednimi uzupełniającymi składnikami farmaceutycznie czynnymi.

Granulat mukoadhezyjny korzystnie stanowi do 5 do 100% wagowych kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, bardziej korzystnie 25 do 100%, zwłaszcza 50 do 99%.

W przypadku napełniania granulatem kapsułek żelatynowych, korzystnie kapsułki są twardymi kapsułkami żelatynowymi.

184 407

Granulat mukoadhezyjny może być nasypywany do kapsułek za pomocą typowych urządzeń do napełniania kapsułek. ... .

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stanowią tabletki (inne niż tabletki do żucia), to korzystnie zawierają one także co najmniej jeden środek rozsadzający.

Środki rozsadzające mogą być zawarte w granulacie mukoadhezyjnym (wewnątrzgranulame) lub mogą być mieszane z granulatem oddzielnie (zewnątrzgranulame). Jedna kompozycja może zawierać jednocześnie wewnątrzgranulame i zewnątrzgranulame środki rozsadzające. Gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera zarówno wewnątrzgranulame jak i zewnątrzgranulame środki rozsadzające, to mogą być one takie same lub różne.

Jako zewnątrzgranulame środki rozsadzające korzystnie stosuje się natychmiast działające środki rozsadzające, takie jak na przykład sól sodową glikolanu skrobi, kroskarmelozę sodową, kroskarmelozę wapniową lub krospowidon.

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mają postać tabletek zawierających zewnątrzgranulame środki rozsadzające, to korzystnie zawierają one od 0,5 do 20% wagowych zewnątrzgranulamego środka rozsadzającego, bardziej korzystnie 1 do 10%o wagowych, zwłaszcza 1 do 5% wagowych.

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mają postać tabletek, mogą być wytwarzane dowolnym typowym sposobem tabletkowania.

W korzystnej postaci wynalazku kompozycja farmaceutyczna ma postać tabletek, zawierających:

a) 50 do 99% wagowych granulatu mukoadhezyjnego według wynalazku, i

b) 1 do 5% wagowych zewnątrzgranulamego, szybko działającego środka rozsadzającego.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład 1

Sporządzono granulat karbomeru i karbomeru sodowego zgodnie z poniższym przepisem.

	g/szarżę
Carbopol 934P	1000
Celuloza mikrokrystaliczna	2730
Wodorowęglan sodu*	200
Płyn granulacyjny - woda

* część wodorowęglanu sodu ubyła w postaci wody i dwutlenku węgla podczas granulacji

Carbopol, celulozę mikrokrystaliczną i wodorowęglan sodu zmieszano w wysokoobrotowym mikserze/granulatorze.

Na proszki rozpylono około 1,5 1 wody, mieszając aż do zakończenia granulowania. Wilgotną masę wysuszono w suszarce fluidalnej w 60°C do zawartości resztkowej wody poniżej 5% wagowych. Uzyskany granulat przesiewano przez sito 850 μπι (20 mesh). Przykład 2

Granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer, karbomer sodowy i triklozan sporządzono według następującego przepisu.

	g/szarżę
Triklozan	20
Carbopol 974P	100
Celuloza mikrokrystaliczna	300
Wodorowęglan sodu*	200
Płyn granulacyjny - woda

184 407

Carbopol i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano w wysokoobrotowym robocie spożywczym.

Triklozan rozpuszczono w 50 ml alkoholu izopropylowego i dodano roztwór do suchej mieszaniny podczas jej mieszania.

Alkohol izopropylowy usunięto poprzez suszenie z wymuszonym obiegiem powietrza w 20°C (do resztkowego stężenia rozpuszczalnika poniżej 0,5% wagowych).

Proszek przesiano przez sito 850 pm (20 mesh) i wmieszano wodorowęglan sodu.

Na proszek rozpylono około 50 ml wody, mieszając aż do zakończenia granulowania. Wilgotną masę wysuszono w suszarce fluidalnej w 40°C do zawartości resztkowej wody poniżej 5% wagowych.

Granulat przesiano do maksymalnej wielkości cząstek 500 pm.

Przykład 3

Kapsułki zawierające granulat mukoadhezyjny karbomeru, karbomeru sodowego i triklozanu sporządzono według następującego przepisu.

Granulat z przykładu 2 zmieszano z 10 g krospowidonu i 2,5 g stearynianu magnezu i napełniono nim twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru O, w ilości 219 mg na kapsułkę.

Przykład 4

	g/szarżę
Triklozan	12,50
Carbopol 974P	83,33
Węglan wapnia	83,33
Edetan disodowy	63,75
Celuloza mikrokrystaliczna	225,42
Wodorowęglansodu*	16,67
Płyn gratulacyjny - woda

Carbopol, węglan wapnia, edetan disodowy i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano w wysokoobrotowym robocie spożywczym.

Triklozan rozpuszczono w 30 ml alkoholu izopropylowego, roztwór dodano do suchych proszków i wymieszano.

Rozpuszczalnik usunięto poprzez suszenie z wymuszonym obiegiem powietrza w 20°C do stężenia rozpuszczalnika w proszku poniżej 0,5% wagowych.

Do wysuszonej mieszaniny dodano wodorowęglan sodu i dobrze wymieszano. Mieszaninę granulowano z około 55 ml wody.

Wilgotną masę wysuszono w suszarce fluidalnej w 40°C do zawartości resztkowej wody poniżej 5% wagowych.

Granulat przesiano przez sito 850 pm (20 mesh).

Przykład 5

Tabletki zawierające granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer, karbomer sodowy i triklozan sporządzono według następującego przepisu.

Granulat z przykładu 4 zmieszano z 25 g soli sodowej glikolami skrobi i 2,5 g stearynianu magnezu. Mieszaninę prasowano w tabletkarce na tabletki o wadze 600 mg.

Przykład 6

184 407

	g/szarżę
Triklozan	15
Carbopol 934P	100
Celuloza mikrokrystaliczna	342
Wodorotlenek sodu	10

Karbomer i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano na sucho w wysokoobrotowym robocie spożywczym.

W oddzielnym naczyniu rozpuszczono wodorotlenek sodu w 50 ml wody. Dodano triklozan i dobrze wymieszano.

Wytworzono granulat, powoli dodając roztwór wodorotlenku do mieszanki proszków, podczas mieszania.

Wilgotną masę wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym w 40°C do resztkowej zawartości wody poniżej 5%.

Granulat przesiano przez sito 850 pm (20 mesh).

Przykład 7

Tabletki zawierające granulat zawierający karbomer, karbomer sodowy i triklozan sporządzono według następującego przepisu.

Granulat z przykładu 6 zmieszano z 30 g kroskarmelozy sodowej i 3 g stearynianu magnezu. Mieszaninę prasowano w tabletkarce na tabletki o wadze 500 mg.

Przykład 8

Granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer, karbomer potasowy i amoksycylinę sporządzono według następującego przepisu.

	g/szarżę
Trihydrat amoksycyliny	125
Carbopol934P	125
Laktoza	185,8
Wodorowęglan potasu*	30
Płyn granulacyjny - woda

* część wodorowęglanu potasu ubyła w postaci wody i dwutlenku węgla podczas granulacji

Amoksycylinę, karbomer, laktozę i wodorowęglan potasu zmieszano w wysokoobrotowym robocie spożywczym.

Przy silnym mieszaniu do proszku dodano około 50 ml wody, otrzymując granulat. Granulat wysuszono w 20°C w suszarce fluidalnej do resztkowej zawartości wody poniżej 5% i przesiano do wielkości granulek 850 pm.

Granulat można przetworzyć na tabletki, mieszając z 50 g węglanu wapnia i 2,5 g stearynianu magnezu i prasując na tabletkarce na tabletki o wadze 500 mg.

Przykład 9

Granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer, karbomer sodowy i węglan wapnia sporządzono według następującego przepisu.

	g/szarżę
1	2
Carbopol 934P	50
Węglan wapnia	50
Wodorowęglan sodu*	60

184 407 cd. tabeli

1	2
Mannitol	258
Ksylitol	75
Płyn granulacyjny - woda

Wszystkie suche składniki zmieszano w wysokoobrotowym robocie spożywczym.

Na proszek rozpylono około 60 ml wody, mieszając do zakończenia granulowania.

Granulat wysuszono w 60°C w suszarce fluidalnej do resztkowej zawartości wody poniżej 5%.

Granulat przesiano przez sito 500 Lim.

Granulat można przetworzyć na tabletki, mieszając z 12,5 g pomarańczowego środka smakowo-zapachowego, 1 g aspartamu i 1 g stearynianu magnezu i prasując mieszaninę na tabletki do żucia o wadze 1 g

Przykład 10

Granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer, karbomer sodowy i famotydynę sporządzono według następującego przepisu.

	g/szarżę
Famotydyna	4
Carbopol 974P	20
Celuloza mikrokrystaliczna	88,4
Wodorowęglan sodu*	4
Płyn granulacyjny - woda

Suche składniki zmieszano w wysokoobrotowym robocie spożywczym.

Na proszek rozpylono około 10 ml wody, mieszając do zakończenia granulowania. Granulat wysuszono w 40°C w suszarce fluidalnej do resztkowej zawartości wody poniżej 5%.

Wysuszony granulat przesiano przez sito 850 pm.

Granulat można przetworzyć na tabletki, mieszając z 6 g soli sodowej glikolami skrobi i 0,6 g stearynianu magnezu i prasując mieszaninę na tabletki o wadze 600 mg.

Przykład 11

Tabletki zawierające granulat mukoadhezyjny karbomeru sporządzono według następującego przepisu.

	g/szarżę
Carbopol 974P	1333
Celuloza mikrokrystaliczna	1980
Płyn granulacyjny - woda

Carbopol i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano w silnie ścinającym granulatorze obrotowym.

Na proszek rozpylono około 350 ml wody, mieszając do zakończenia granulowania. Granulat wysuszono w 60°C w suszarce fluidalnej przez 45 minut.

Granulat zmielono do wielkości poniżej 500 pm.

Granulat zmieszano z 666 g węglanu wapnia i 20 g stearynianu magnezu, po czym prasowano na tabletki o wadze 600 mg.

184 407

Przykład 12

Granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer i triklozan sporządzono według następującego przepisu.

	g/szarżę
Triklozan	1428,6
Carbopol 934P	1428,6
Celuloza mikrokrystaliczna	785,7
Glikol propylenowy	357,1
Płyn granulacyjny - woda

Triklozan, Carbopol i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano w silnie ścinającym granulatorze obrotowym. Dodano i wmieszano glikol propylenowy.

Na mieszaninę, mieszając, rozpylono około 400 ml wody aż do zakończenia granulowania.

Wilgotny granulat przesiano przez sito 1 mm i wysuszono w suszarce fluidalnej w 40°C przez 60 minut.

Wysuszony granulat zmielono do wielkości poniżej 500 μm.

Przykład 13

Tabletki zawierające granulat mukoadhezyjny zawierający karbomer i triklozan sporządzono według następującego przepisu.

2840 g granulatu z przykładu 12 zmieszano z 1014,3 g węglanu wapnia, 277,9 g celulozy mikrokrystalicznej, 63,9 g soli sodowej glikolami skrobi, 42,6 g dwutlenku krzemu i 21,3 g stearynianu magnezu. Mieszaninę prasowano na tabletki o wadze 420 mg.

P rzykład 14

Właściwości mukoadhezyjne granulatu według wynalazku oraz jego zdolności do dostarczania leku wykazano w następujący sposób.

Żołądek świeżo zabitej świni otwarto w regionie dna, wypłukano zawartość i zaszyto otwór.

Żołądek równowagowano w 50 ml sztucznego soku żołądkowego w 37°C.

Tabletkę wytworzoną w sposób opisany w przykładzie 5 wprowadzono przez przełyk i pozostawiono na 30 minut.

Następnie żołądek opróżniono poprzez odźwiernik, przez przełyk wprowadzono wodę i usunięto ją, także przez odźwiemik.

Badanie ścianek żołądka po jego otwarciu ujawniło granulki z tabletki rozproszone szeroko w śluzówce żołądka. Stwierdzono także, że warstwa śluzówki jest znacznie bardziej lepka niż warstwa śluzówki z żołądka badanego z tabletką otrzymaną jak w przykładzie 5, ale bez karbomeru.

Analiza śluzówki zdrapanej ze ściany żołądka wykazała, że ponad 50% triklozanu z tabletki otrzymanej w przykładzie 5 znajdowało się w warstwie śluzówki, zaś pozostałość znaleziono w sztucznym soku żołądkowym i przemywkach wodnych.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna na granulat mukoadhezyjny i/lub tabletki, znamienna tym, że obejmuje mieszaninę:

(a) karbomeru i/lub jego soli (składnik (a)); i (b) obojętnego wypełniacza (składnik (b));

przy czym karbomer i/lub jego sól stanowi jedyny środek wiążący obecny w mieszaninie.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera:

(c) składnik farmaceutycznie czynny (składnik (c)), odpowiedni do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego lub do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako składnik farmaceutycznie czynny zawiera triklozan lub jego pochodną.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że dodatkowo zawiera (d) rozpuszczalnik i/lub środek zwiększający rozpuszczalność triklozanu w wodzie (składnik (d)),
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera od 5 do 50% wagowych karbomeru i/lub jego soli.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera od 5 do 94% wagowych obojętnego wypełniacza.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że dodatkowo zawiera jeden lub więcej środków rozsadzających.
8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że w przypadku kiedy jest przeznaczona na tabletki, zawiera co najmniej jeden zewnątrzgranulamy środek rozsadzający.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera od 0,5 do 20% wagowych zewnątrzgranulamego środka rozsadzającego.
10. Zastosowanie granulatu mukoadhezyjnego, obejmującego mieszaninę (a) karbomeru i/lub jego soli, (b) obojętnego wypełniacza i (c) triklozanu lub jego pochodnej, w której to mieszaninie karbomer i/lub jego sól stanowi jedyny obecny w niej środek wiążący, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z infekcjami Helicobacter pylori.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym mieszanina zawiera dodatkowo (d) rozpuszczalnik i/lub środek zwiększający rozpuszczalność triklozanu w wodzie.
12. Sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego, znamienny tym, że:

i) miesza się karbomer i/lub jego sól (składnik (a)) z obojętnym wypełniaczem (składnik (b)) plus, ewentualnie, składnikiem farmaceutycznie czynnym (składnik (c)) odpowiednim do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego lub do celowanego dostarczania do śluzówki układu żołądkowo-jelitowego, przy czym karbomer i/lub jego sól stosuje się jako jedyny środek wiążący obecny w tak wytworzonej mieszaninie;

ii) na mieszaninę wytworzoną w etapie i) nanosi się płyn granulacyjny (ewentualnie zawierający składnik (c)), jednocześnie mieszając; i ewentualnie iii) suszy się wytworzone granulki.
13. Sposób wytwarzania granulatu mukoadhezyjnego, znamienny tym, że:

i) miesza się karbomer (składnik (a)) z obojętnym wypełniaczem (składnik (b)) plus ewentualnie składnikiem farmaceutycznie czynnym (składnik (c)) odpowiednim do przedłużonego uwalniania do układu żołądkowo-jelitowego lub do celowanego dostarczania do ślu184 407 zówki układu żołądkowo-jelitowego, przy czym karbomer stosuje się jako jedyny środek wiążący obecny w tak wytworzonej mieszaninie;

ii) nanosi się, mieszając, na mieszaninę otrzymaną w etapie i) płyn granulacyjny (ewentualnie zawierający składnik (c)); i ewentualnie iii) suszy się wytworzone granulki; przy czym albo w etapie i) albo w etapie ii) dodaje się zasadę lub sól zasadową.