JPH11501949A

JPH11501949A - プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤を含有する経口用医薬剤形

Info

Publication number: JPH11501949A
Application number: JP9525130A
Authority: JP
Inventors: デピユイ，エレン; ハツルグレン，アグネータ
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1999-02-16
Also published as: NO974070L; IL121652A0; HUP9904094A3; DE69624910D1; EP0814840B1; ATE228010T1; DK0814840T3; US6132771A; NO316425B1; KR100486057B1; EP0814840A1; KR19980702828A; AU1324097A; NZ325976A; AR008750A1; SE9600072D0; HUP9904094A2; PT814840E; CA2214033C; WO1997025065A1

Abstract

(57)【要約】プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上を固定製剤中に含有し、プロトンポンプ抑制剤が腸溶性コーティング層により保護されるような、経口用医薬剤形である。固定製剤は多層錠剤、カプセルまたはマルチプルユニット錠剤剤形の形態である。マルチプルユニット錠剤がも最も好ましい。新しい固定製剤は胃食道逆流障害に関わる疾患の治療において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤を含有する経口用医薬剤形発明の分野本発明は胃食道逆流に関る疾患の予防および治療において特に使用するための新しい経口用医薬調製物に関する。本発明の調製物は、新しい固定単位（fixed unit）剤形、特に錠剤中にプロキネティック剤１種以上と組合わせてプロトンポンプ抑制剤のような胃酸抑制剤を含有する。更に、本発明はこのような調製物の製造方法、および、そのような調製物の医療、特に胃食道逆流障害および他の胃腸疾患の治療における使用に関する。本発明の背景胃食道逆流障害（GORD）は胃腸専門医と一般開業医が最も頻繁に扱う疾患の１つである。酸の逆流により起こる症状の種類や重症度が多岐にわたっているため、より個別化された治療方法が求められている。GORDの治療において有効な治療薬には、胃酸抑制剤、例えば、H₂受容体拮抗剤、プロトンポンプ抑制剤が包含され、他の関連薬剤として制酸剤／アルギネートおよびプロキネティック剤がある。これらの薬剤はその作用機序、安全性、薬物動態および適応症により分類できる。制酸剤およびアルギネートはなお広範に使用されている。これら作用継続時間は短いが、安価で安全であると考えられている。これらはGORDの慢性的な（layt erm）症状の解決をもたらさない。 H₂受容体拮抗剤はGORDに対して広範に処方されている。より高価ではあるが、症状の緩解と治癒の両方の点で臨床成績が得られていることで許容されている。これらの利点はその作用様式に関るものであり、胃酸性に対しより強力で長時間継続する作用が得られる。オメプラゾールのようなプロトンポンプ抑制剤は、特に逆流性食道炎における H₂受容体拮抗剤の市場占有率を急速に奪っている。オメプラゾールは逆流性食道炎に対して、症状の解決、治癒および再発防止の点においてH₂受容体拮抗剤よりも大きく進歩している。第１世代のプロキネティック剤、例えばベタネコールは、コリン作動性受容体を刺激し、第２世代のもの、例えばドムペリドンおよびメトクロプラミドは消化管における内因性ドパミンの作用をブロックする。GORD患者における二重盲検プラセボコントロール治験の結果は矛盾を含んでいる。置換ベンズアミド類、例えばシサプリドおよびモサプリドのようなプロキネティック剤の第３世代のものの作用は、全てではないが主に5-HT4受容体の刺激を介して腸管筋叢のニューロンからのアセチルコリン放出を促進することによりもたらされるものである。GORD および逆流性食道炎を有する患者にシツプリドのようなベンズアミドを経口投与した場合の薬効が検討されているが、大部分の試験で胃食道症状を緩和し、軽度の食道炎（非周囲びらん）を治癒する作用が優れていることが報告されている。重度の症状、重度の粘膜損傷または双方を有する患者にはほぼ常時プロトンポンプ抑制剤を投与することにより胃酸分泌の徹底的で長期の抑制を行っている。軽度の症状および限定的な粘膜損傷を有する患者では、H₂受容体拮抗剤、プロキネティック剤またはプロトンポンプ抑制剤で良好な結果が得られる。プロキネティック剤と胃酸低下化合物の複合療法は合理的であり、プロトンポンプ抑制剤の全用量とは無関係に単独療法よりも有効であることが解っている。シサプリドおよびラニチジンの投与は更に食道の酸への曝露を低減することが解っている(Inauen W等，Gut 1993；34：1025-1031)。このような療法はまた治癒速度を向上させることも解っている(de Boer WA等，A liment Pharmacol Ther 1994;8:147-157)。WO 95/01803号は胃腸病の治療のためのファモチジン、シサプリドおよび場合によりシメチコンの医薬組成物を記載している。再発する症状および食道炎を防止するためには維持療法が必要である場合が多い。最近、酸抑制剤とプロキネティック剤（シサプリド）を組合わせた複合療法も極めて効果的であることが解った。更にまたVyneri等(N，Engl，J Med 1995； 333：1106-1110)は、オメプラゾール単独、またはシサプリドとの併用が、ラニチジン単独またはシサプリド単独よりも効果的であり、そしてシサプリドと組合わせた場合のオメプラゾールが、ラニチジン＋シサプリドよりも効果的であることを報告している。このような複合療法は、主な症状が嘔吐である患者、症状が主に夜間に起こる患者、後部喉頭炎、喘息、慢性気管支炎または再発性吸引を有する患者、逆流性障害に関わる咳および声枯れを有する患者で検討すべきである。酸抑制剤およびプロキネティック剤の複合療法は、興味深いものであり、公理的であり、有効である。酸抑制剤とプロキネティック剤は、一方が無効である場合に相互にその代替となり得る。しかしながらこのような療法において多数の錠剤／丸剤を毎日服用しなければならないため、患者の服薬指示遵守が問題になってくる。医療において良好な結果を得るためには患者の服薬指示遵守が主要な要因であることは良く知られている。患者に２種、３種またはそれ以上の錠剤を投与することは最適な結果を達成するためには、不都合であり、不十分である。本発明は今回、１つの固定単位剤形、好ましくは錠剤中に組合わせられた２種以上の活性物質を含有する経口剤形を提供する。プロトンポンプ抑制剤のような一部の胃酸抑制剤は、酸反応性および中性の溶媒中では分解／変換を起こしやすい。安定性の観点から、酸感受性プロトンポンプ抑制剤である活性物質の１つを腸溶性コーティング層により酸性の胃液との接触から保護することが必要であることは明らかである。プロトンポンプ抑制剤の種々の腸溶性コーティング層保有調製物が従来技術に記載されており、例えばオメプラゾール含有調製物をより高い用量の活性物質を含有する固定単位剤形を製造する際には問題点が生じる。同一の調製物中に物理的特性の異なる種々の活性物質がある場合は更に問題が生じる。マルチプルユニット錠剤剤形の調製は、活性成分として酸感受性プロトンポンプ抑制剤を含有する腸溶性コーティング層保有ペレットを圧縮成形して錠剤とする場合には特定の問題点が生じる。腸溶性コーティング層がペレットから錠剤への圧縮工程に耐えられない場合、感受性のある活性物質は侵入してくる酸性胃液により破壊されることになり、このことは、ペレットの腸溶性コーティング層の耐酸性が圧縮後の錠剤において不十分なものとなることを意味する。本発明の要旨本発明は経口固定単位剤形、すなわちマルチプルユニット（multiple unit）錠剤剤形、多層錠剤または１種以上の医薬活性化合物を充填したカプセル剤を提供する。剤形中に存在する活性化合物は、好ましくは腸溶性コーティング層で保護された酸感受性プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上である。これらの新しい剤形は用法を簡素化し患者の服薬指示遵守を改善する。図面の簡単な説明図１は、プロキネティック剤および医薬的に許容される賦形剤との混合物(2) 中に腸溶性コーティング層保有ペレット(1)の形態の酸感受性プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニット錠剤剤形の断面図である。錠剤はフィルムコーティング層、すなわち錠剤コート(7)により被覆される。図２は、一方の層が賦形剤との混合物(3)中に腸溶性コーティング層保有ペレット(1)を含有し、他方の層が医薬的に許容される賦形剤(2)との混合物中にプロキネティック剤を含有するような、２つの別個の層を有する錠剤の断面図である。錠剤はフィルムコーティング層(7)により被覆される。図３は、腸溶性コーティング層(8)により包囲された錠剤コア(5)中で医薬的に許容される賦形剤との混合物中にプロトンポンプ抑制剤を、そしてその上に医薬的に許容される賦形剤との混合物(6)中にプロキネティックの層を有するような腸溶性コーティング層保有錠剤の断面図である。錠剤はフィルムコーティング層 (7)で被覆される。図４は、賦形剤との混合物(3)中に腸溶性コーティング層保有ペレット(1)の形態の酸感受性プロトンポンプ抑制剤を、そして、マルチプルユニット錠剤剤形上に医薬的に許容される賦形剤との混合物(6)中にプロキネティック剤を含有する層を有するマルチプルユニット錠剤剤形の断面図である。錠剤はフィルムコーティング層(7)で被覆される。本発明の詳細な説明本発明の１つの目的は、錠剤に圧縮成形された粉末または顆粒の形態のプロキネティック剤１種以上とともに別個腸溶性コーティング層保有単位の形態の酸感受性プロトンポンプ抑制剤を含有する経口用マルチプルユニット錠剤剤形を提供することである。プロトンポンプ抑制剤の個別単位を被覆する腸溶性コーティング層は単位を圧縮成形して錠剤とする際に個別腸溶性コーティング層保有単位の耐酸性を大きく変化させないような特性を有する。更に、マルチプルユニット錠剤剤形は長期の保存期間中活性物質の良好な安定性をもたらす。新しい固定剤形は、好ましくは図１に示すとおり、酸感受性の活性物質の腸溶性コーティング層保有単位、および、他の活性物質の顆粒、すなわち調製済みプロキネティック顆粒を含有するマルチプルユニット錠剤剤形の形態である。腸溶性コーティング層保有単位の形態のプロトンポンプ抑制剤はまた、図４に示すとおり、医薬的に許容される賦形剤と混合し、圧縮成形して錠剤とし、その後これをプロキネティック物質を含有する水性懸濁液でフィルムコートしてよい。本発明の別の目的は、錠剤コア中に錠剤賦形剤との混合物としてプロトンポンプ抑制剤を含有し、そして、錠剤コアを包囲する別個の層を有し、その層が錠剤コア上にプレスコートされたプロキネティック剤１種以上を含有するような、錠剤調製物を提供することである。錠剤コアはプロキネティック剤の包囲層を適用する前に腸溶性コーティング層を施される。場合により、図３に示すとおり腸溶性コーティング層の前に錠剤上に分離層を適用する。あるいは、調製済みの錠剤を、各々が異なる活性物質を含有するような別個の層に分割される。好ましくは、図２に示すとおり、一方の層が医薬的に許容される賦形剤との混合物として腸溶性コーティング層保有ペレットの形態のプロトンポンプ抑制剤を含有し、他方の層が医薬的に許容される賦形剤との混合物としてプロキネティック剤を含有する。本発明の更に別の目的は分割可能で取り扱いの容易なマルチプルユニット錠剤剤形を提供することができる。このようなマルチプルユニット錠剤剤形は水性液に分散させてよく、嚥下障害および小児科の患者にも投与できる。適切な大きさの分散単位／ペレットの上記懸濁液は経口投与のために使用することができ、そしてまた経鼻胃管を介して供給する際に使用できる。更にまた、本発明の別のの目的は、調製済み顆粒またはペレットの形態のプロキネティック剤１種またはそれ以上と混合した腸溶性コーティング層保有ペレットの形態のプロトンポンプ抑制剤を含有するカプセル調製物を提供する。新しい固定単位剤形は、活性物質として酸感受性プロトンポンプ抑制剤のような胃酸抑制剤１種、およびプロキネティック剤１種以上を含有する。剤形中に使用する種々の治療活性成分を以下に示す。製剤のプロキネティック部分は即時放出性、徐放性または延長放出性の製剤としてよい。あるいは製剤の全成分を発泡性製剤に製剤してよい。活性物質胃酸抑制剤は、好ましくは酸感受性プロトンポンプ抑制剤である。このようなプロトンポンプ抑制剤は、例えば下記式Ｉ：〔式中、Het₁はであり、 Het₂はであり、であり、ここでベンズイミダゾール部分のＮは、R₆-R₉で置換された炭素原子の１つが場合により置換基を有さない窒素原子と交換されてよいことを意味し； R₁、R₂およびR₃は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され； R₄およびR₅は同じかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され； R′₆は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり； R₆-R₉は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基R₆-R₉が更に置換されていてよい環構造を形成し； R₁₀は水素であるか、またはR₃とともにアルキレン鎖を形成し、そして、 R₁₁とR₁₂は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキル、アルキル基、アルコキシ基およびそれらの一部から選択され、分枝鎖または直鎖のC₁ -C₉鎖であってよく、あるいは、シクロアルキルアルキルのような環状アルキル基を有するものである〕の化合物である。式Ｉのプロトンポンプ抑制剤の例を以下に示す。本発明の剤形中に使用するプロトンポンプ抑制剤は、中性の形態、またはアルカリ塩、例えばMg²⁺、Ca²⁺、Na⁺、K⁺またはLi⁺塩、好ましくはMg²⁺塩の形態で使用してよい。更に、適切な場合は、上記した化合物はラセミ体または実質的に純粋なそのエナンチオマー、または単一のエナンチオマーのアルカリ塩の形態で使用してよい。適切なプロトンポンプ抑制剤は例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-1 66287、GB 2163747およびWO 90/06925、WO 91/19711、WO 91/19712に記載されており、さらに特に好ましい化合物はWO 95/01977およびWO 94/27988に記載されている。胃酸抑制剤は好ましくは酸感受性プロトンポンプ抑制剤であるが、H₂受容体抑制剤のような他の胃酸抑制剤：ラニチジン、シメチジンまたはファモチジンも本発明の医薬組成物中プロキネティック剤とともに使用してよい。広範な種類のプロキネティック化合物を本発明の固定単位剤形中の適当なプロトンポンプ抑制剤とともに組合わせて使用してよい。このようなプロキネティック剤としては、例えば、シサプリド、モサプリド、メトクロプラミドおよびドムペリドンが包含される。活性プロキネティック剤は標準的な形態であるか、または塩、水和物、エステル等として使用してよい。２種以上の上記薬剤の組合せも使用してよい。新しい固定剤形のための好ましいプロキネティック剤はモサプリドまたはシサプリドである。このような適当なプロキネティック剤はEP 0 243 959号およびEP 0 076 530号に記載されている。プロキネティック化合物と組合わせてラセミ体、アルカリ塩または単一のエナンチオマーの１つの形態のプロトンポンプ抑制剤を含有する好ましいマルチプルユニット錠剤剤形は、以下の特徴を有する。プロトンポンプ抑制剤および場合によりアルカリ反応性物質を含有する個別腸溶性コーティング層保有単位（小型ビーズ、顆粒またはペレット）をプロキネティック化合物および従来の錠剤賦形剤と混合する。プロキネティック化合物および錠剤賦形剤は乾式混合または湿式混合により、顆粒化してよい。腸溶性コーティング層保有単位とプロキネティック剤および場合により賦形剤との混合物は、マルチプルユニット錠剤剤形に圧縮成形される。「個別単位」という表現は、小型ビーズ、顆粒またはペレットを指すが、以下においてはプロトンポンプ抑制剤のペレットとして記載する。マルチプルユニット錠剤剤形を製剤するための圧縮成形工程（圧縮）は腸溶性コーティング層保有ペレットの耐酸性を大きく変化させてはならない。言い換えれば、腸溶性コーティング層の可撓性や硬度並びに厚みのような物理的特性は、ペレットから錠剤への圧縮成形の間に耐酸性が10％より大きく低下しないという米国薬局方の腸溶性コーティングを施された材料の基準が満たされるようなものでなければならない。耐酸性は、疑似胃液USPまたは0.1Ｍ塩酸（水溶液）に曝露した後の錠剤またはペレット中のプロトンポンプ抑制剤の量を未曝露の錠剤およびペレットと比較した場合の相対量として表したものとして定義される。試験は以下の通り行う。個々の錠剤またはペレットを37℃の疑似胃液に曝露する。錠剤は急速に崩壊して溶媒中に腸溶性コーティング層保有ペレットを放出する。２時間後、腸溶性コーティング層保有ペレットを取り出し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC) によりプロトンポンプ抑制剤の含有量を測定する。本発明の固定単位剤形中に用いる特定の成分について、更に以下に記載する。コア物質−プロトンポンプ抑制剤含有腸溶性コーティング層保有ペレット用個別腸溶性コーティング層保有ペレットのためのコア物質は種々の原則に応じて構成することができる。場合によりアルカリ物質と混合したプロトンポンプ抑制剤の層を有するシードをコア物質として用いて更に加工することができる。シードは、プロトンポンプ抑制剤と共に層形成されるものであるが、種々の酸化物、セルロース、有機重合体および他の物質を単独で、または混合物として含有する水不溶性シード、あるいは、種々の無機塩、糖類、ノンパレイユおよびその他の物質を単独または混合物として含有する水溶性シードであることができる。更にシードは、結晶、凝集塊、圧縮物などのような形態でプロトンポンプ抑制剤を含有してよい。シードの大きさは本発明においては重要ではないが、約0.1 〜２mmの範囲であってよい。プロトンポンプ抑制剤の層を保有するシードは、例えば顆粒化または噴霧コーティング層形成装置を用いて、粉末−または溶液／懸濁液層形成により製造する。シードを層形成する前に、プロトンポンプ抑制剤を更に別の成分と混合してよい。このような成分とは、バインダー、界面活性剤、充填剤、錠剤崩壊剤、アルカリ添加剤またはその他の添加剤、および／または医薬的に許容される成分の単独のものまたは混合物である。バインダーは例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなポリマー類、ポリビニルピロリドン(PVP)、糖類、澱粉またはその他の医薬的に許容される付着性を有する物質である。適当な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような、医薬的に許容される非イオン系またはイオン系の界面活性剤の群から選択できる。あるいは、場合によりアルカリ化合物と混合され、そして、更に適当な成分と混合されたプロトンポンプ抑制剤をコア物質に製剤できる。このようなコア物質は、慣用の加工装置を用いて押出し／球状化、ボーリングまたは圧縮成型により製造してよい。製剤されたコア物質の大きさは、約0.1〜４mmであり、好ましくは0.1〜２mmである。製造されたコア物質は、プロトンポンプ抑制剤を含有する成分を追加して更に層を形成し、そして／または、その後の工程で用いることができる。プロトンポンプ抑制剤は医薬成分と混合して好ましい取り扱い特性および加工特性および最終混合物中の活性物質の適当な濃度を得る。充填剤、バインダー、潤滑剤、錠剤崩壊剤、界面活性剤およびその他の医薬的に許容される添加物のような医薬成分を用いることができる。またプロトンポンプ抑制剤はアルカリ性の医薬的に許容される物質と混合してよい。このような物質は、リン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の適当な無機または有機の弱酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物のような制酸剤処方に通常用いられている物質；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えばAl₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O、(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O)、MgO.Al₂O₃.2S iO₂.nH₂Oまたは類似の化合物；有機のpH緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびその塩またはその他の同様の医薬的に許容されるpH緩衝物質から選択されるがこれらに限定されない。あるいは、上記したコア物質は、噴霧乾燥または噴霧凝結法により調製できる。腸溶性コーティング層個別ペレットまたは錠剤の形態のコア物質上に腸溶性コーティング層を適用する前に、上記ペレットまたは錠剤を場合により、例えばpH緩衝化合物のようなアルカリ化合物を場合により含む医薬賦形剤を含有する分離層１つ以上で被覆してよい。このような分離層は、腸溶性コーティング層である外層からコア物質を分離する。プロトンポンプ抑制剤のコア物質を保護する分離層は水溶性であるか、または水中で急速に崩壊しなければならない。分離層は、コーティングパン、コーティング顆粒化装置、または流動床装置のような適当な装置中、水および／またはコーティング工程用の有機溶媒を用いて、コーティングまたは層形成操作によりコア物質に適用する。代替として、粉末コーティング法により分離層をコア物質に適用できる。分離層用の物質は、医薬的に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤、および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまた分離層に含まれていてよい。コア物質上に任意の分離層を適用する場合は、これはいろいろな厚みで形成してよい。分離層の最大厚みは、通常は、工程の条件により制限されるのみである。分離層は拡散障壁として作用し、pH緩衝領域として機能する。分離層のpH緩衝特性は、制酸剤処方に通常用いられる化合物、例えば、マグネシウムの酸化物、水酸化物または炭酸塩、アルミニウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩またはケイ酸塩；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えば、Al₂O₃.6MgO.CO₂ .12H₂O、(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O)、MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物または類似の化合物；またはその他の医薬的に許容されるpH緩衝化合物、例えば、リン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の適当な無機または有機の弱酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；または、塩基性アミノ酸を含む適当な有機塩基およびその塩よりなる群から選択される物質を層に導入することにより更に強力にすることができる。タルクやその他の化合物を添加して、層の厚みを増大させ、これにより拡散障壁を強化してよい。場合により適用する分離層は、本発明のために必須のものではない。しかしながら、分離層は活性物質の化学的安定性および／または新しいマルチプルユニット錠剤剤形の物理的特性を向上させる。あるいは分離層は、コア物質上に適用された腸溶性コーティング重合体層とコア物質内のアルカリ反応性化合物との間の反応により製品内に形成してもよい。すなわち、形成された分離層は、腸溶性コーティング層重合体と、塩形成をすべき位置にあるアルカリ反応性化合物との間に形成された塩を含有する。１つ以上の腸溶性コーティング層を適当なコーティング方法を用いて、コア物質または分離層で被覆されたコア物質に適用できる。腸溶性コーティング層物質は水または適当な有機溶媒の何れかに分散または溶解してよい。腸溶性コーティング層重合体として、以下に示す物質；例えば、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適当な腸溶性コーティング層重合体の溶液または分散液の１つ以上を、別々に、または組合わせて使用することができる。腸溶性コーティング層は、腸溶性コーティング層の可撓性および硬度のような所望の物理的特性を得るために、医薬的に許容される可塑剤を含有することができる。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルセバセート、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤を包含するが、これらに限定されない。可塑剤の量は、ペレットから錠剤への圧縮成型中に腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの耐酸性が大きく減少しないように腸溶性コーティング層の物理的特性、すなわち可撓性および硬度、例えばVickers硬度を調節できるように、選択された腸溶性コーティング層重合体、選択された可塑剤、および、重合体の適用量との関連において、各腸溶性コーティング層処方に対し最適化する。可塑剤の量は腸溶性コーティング層重合体の10重量％より多く、好ましくは15〜50重量％、より好ましくは20〜 50重量％である。分散剤、着色料、顔料、重合体、例えばポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤のような添加剤も腸溶性コーティング層に含有させてよい。その他の化合物を添加して膜の厚みを増大させたり酸感受性物質中への酸性胃液の拡散を低下させてよい。酸感受性物質、プロトンポンプ抑制剤を保護し、本発明の剤形の許容できる耐酸性を得るためには、腸溶性コーティング層は少なくとも約10μm、好ましくは2 0μmより大きい厚みを有する。適用する腸溶性コーティング層の最大厚みは、通常は工程の条件および所望の溶解特性により制限される。あるいは上記した腸溶性コーティング層は、酸感受性プロトンポンプ抑制剤を含有する従来の錠剤の腸溶性コーティングのために使用してよい。その後、上記腸溶性コーティング層保有錠剤をプロキネティック化合物を含有する顆粒とともにプレスコートする。オーバーコーティング層腸溶性コーティング層で被覆したペレットを、更に１つ以上のオーバーコーティング層で被覆してよい。オーバーコーティング層は水溶性であるかまたは水中で急速に崩壊しなければならない。オーバーコーティング層は、コーティングパン、コーティング顆粒化装置のような適当な装置中、または流動床装置中、水および／またはコーティング用または層形成工程用の有機溶媒を用いて、コーティングまたは層形成操作により腸溶性コーティング層保有ペレットに適用することができる。オーバーコーティング層のための物質は医薬的に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは、混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまたオーバーコーティング層に含まれていてよい。上記したオーバーコーティング層は更に腸溶性コーティング層保有ペレットの潜在的な凝集を防止し、圧縮成型工程中のクラック形成から腸溶性コーティング層を保護し、錠剤成型工程を向上させる。適用するオーバーコーティング層の最大厚みは通常は工程の条件および所望の溶解特性により制限される。上記したオーバーコーティング層はまた錠剤の良好な外観を得るための錠剤フィルムコート層としても使用してよい。プロキネティック剤調製物プロキネティック化合物１種以上の形態の活性物質は、不活性賦形剤とともに乾式混合し、混合物を顆粒化液を用いて湿潤塊とする。湿潤塊は好ましくは３重量％未満の乾燥減量となるまで乾燥させる。その後、乾燥塊を、４mm未満、好ましくは１mm未満のような顆粒に適する粒径までミリングする。プロキネティック剤混合物のための適当な不活性賦形剤は、例えば乳糖、コーンスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレートおよび交叉結合ポリビニルピロリドンである。プロキネティック化合物を含有する乾燥混合物は、例えば精製水またはアルコールまたはこれらの混合物中に溶解したヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含有する適当な顆粒化液と湿式混合する。あるいはプロキネティック剤を上記医薬的に許容される賦形剤と乾式混合する。更にまた、プロキネティック剤は別個の層としてマルチプルユニット錠剤剤形上に適用するかプロトンポンプ抑制剤を含有する錠剤をコートすることができる。プロキネティック剤は、錠剤上の懸濁液層形成のためのバインダーを場合により含有する水溶液中に分散または溶解する。マルチプルユニット錠剤プロトンポンプ抑制剤を含有する腸溶性コーティング層保有ペレットをプロキネティック化合物を含有する顆粒および錠剤賦形剤、例えば充填剤、バインダー、錠剤崩壊剤、潤滑剤および他の医薬的に許容される添加剤と混合する。混合物を圧縮成形してマルチプルユニット錠剤剤形とする。圧縮成形した錠剤は場合により膜形成剤で被覆することにより錠剤の表面を平滑にし、包装出荷中の錠剤の安定性を向上させることができる。このようなコーティング層は更に、良好な外観の錠剤を得るために、粘着防止剤、着色料および顔料または他の添加剤を含有してよい。あるいは腸溶性コーティングペレットはプロキネティック化合物および上記医薬的に許容される錠剤賦形剤と乾式混合し、そして圧縮成形して錠剤としてもよい（直接圧縮成形）。錠剤化工程に適する潤滑剤は例えば、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリル酸マグネシウムおよびタルクである。更にまた、異なる活性物質を異なる層に含有させてよく、そのような場合、プロトンポンプ抑制剤を含有する層は、調製済みプロキネティック顆粒を積層されたマルチプルユニット錠剤剤形の形態となる。２つの層は粘着防止層により隔ててよい。更にまた、プロトンポンプ抑制剤を不活性賦形剤と乾式混合し、圧縮成形して、腸溶性コーティングをコーティング積層された従来の錠剤とし、場合により、腸溶性コーティングの前に分離層を適用する。その後腸溶性コーティング錠剤をプロキネティック調製物でプレスコートする。錠剤コアはまたプロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニット錠剤剤形として製剤してよく、プロキネティック剤を含有する懸濁液で錠剤を噴霧コーティング積層する。腸溶性コーティング層保有ペレットの割合は総錠剤重量の75重量％未満、好ましくは60％未満である。プロキネティック剤を含有する顆粒の量を増加することにより、マルチプルユニット錠剤剤形中のプロトンポンプ抑制剤の腸溶性コーティング層保有ペレットの割合を低下させることができる。本発明の製剤中で小型の腸溶性コーティング層保有ペレットを選択することにより、各錠剤中のペレット数を多くすることができ、これにより用量の精度を維持しながら錠剤を分割可能なものとすることができる。すなわち、好ましいマルチプルユニット錠剤製剤は、調製済みプロキネティック剤混合物および場合により錠剤賦形剤とともに圧縮成形されて錠剤となるような、場合によりアルカリ反応性化合物と混合された、プロトンポンプ抑制剤の形態の活性物質１種を含有する腸溶性コーティング層保有ペレットよりなる。プロトンポンプ抑制剤にアルカリ反応性物質を添加することは、決して必要というわけではないが、このような物質はプロトンポンプ抑制剤の安定性を更に向上させる場合があり、また、アルカリ反応性化合物の一部は腸溶性コーティング物質と製品中で反応させて分離層を形成してもよい。腸溶性コーティング層は剤形中のペレットを酸性溶媒中では不溶性にするが、中性付近からアルカリ性の溶媒、例えば、プロトンポンプ抑制剤が溶解することが望ましい場所である小腸の近位の部分に存在する液体中では、崩壊／溶解させる作用を有する。プロキネティック剤は胃内で放出されてよい。腸溶性コーティング層保有ペレットは更に、錠剤に製剤される前にオーバーコーティング層で被覆されてよく、それらはまた場合によりアルカリ物質を含有する分離層１つ以上を有していてよい。工程剤形の製造工程は本発明の更に別の特徴を構成する。シード上にプロトンポンプ抑制剤を噴霧コーティングするか層形成するか、または均質なペレットを押出し／球状化または顆粒化、例えば、ローター顆粒化することにより、ペレットを調製した後に、ペレットをまず場合により分離層で、次に腸溶性コーティング層で被覆するか、または、アルカリコア物質と腸溶性コーティング層物質の間に分離層を製品内で自発的に形成させる。コーティングは前記したとおり、そして実施例に記載する通り行う。プロキネティック剤混合物の調製についても前記した通りであり、また実施例に記載する通りである。医薬的工程は好ましくは完全に水系で行う。オーバーコートを有する、または有さない腸溶性コーティング層保有ペレットは、調製済みプロキネティック剤混合物、場合により錠剤賦形剤および他の医薬的に許容される添加物と混合して、圧縮成形し、錠剤とする。あるいは、腸溶性コーティング層保有ペレットを錠剤賦形剤と緊密に混合して予備成形し、更に調製済みプロキネティック混合物を積層し、そして最終的に圧縮成形して錠剤とする。更に別の方法として、活性物質の形態のプロトンポンプ抑制剤を錠剤賦形剤と混合し、圧縮成形して錠剤とし、これに、場合により分離層、次いで、腸溶性コーティング層を積層してもよい。次に上記錠剤を調製済みプロキネティック混合物でプレスコートする。あるいは、プロトンポンプ抑制剤のマルチプルユニット錠剤剤形を上記したとおり製造する。マルチプルユニット剤形をプロキネティック剤を含有する水性懸濁液だ噴霧コーティング積層する。懸濁液は場合により、バインダー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびバインダーを解離させるアルコールを含有してよい。腸溶性コーティング層保有ペレットの形態のプロトンポンプ抑制剤はまた、場合により医薬賦形剤と混合された顆粒の形態のプロキネティック物質とともにカプセル中に充填してよい。調製物の使用本発明の剤形は、胃食道逆流障害および他の胃腸疾患の治療において特に好都合である。これらは１日１回〜数回、好ましくは１日１回または２回投与する。活性物質の典型的な１日当たりの用量は、個々の患者の要求度、投与様式および疾患等の種々の要因により変化する。一般的に各剤形はプロトンポンプ抑制剤0.1〜200mgおよびプロキネティック化合物0.1 〜100mgを含有する。好ましくは、各剤形はプロトンポンプ抑制剤10〜80mgおよびプロキネティック化合物３〜80mg、より好ましくはプロトンポンプ抑制剤10〜 40mgおよびプロキネティック化合物15〜40mgをそれぞれ含有する。マルチプルユニット錠剤調製物はまた、経口投与される前、または経鼻胃管により投与される前に、僅かに酸性のpH値を有する水性の液中に分散させる用法にも適している。本発明を以下の実施例において更に詳細に記述する。実施例実施例１オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドを含有するマルチプルユニット剤形（バッチサイズ500錠）コア物質オメプラゾールマグネシウム 5kg 糖球シード 10kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.75kg 精製水 20.7kg分離層コア物質（上記） 10.2kg ヒドロキシプロピルセルロース 1.02kg タルク 1.75kg ステアリン酸マグネシウム 0.146kg 精製水 21.4kg腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット（上記） 11.9kg メタクリル酸共重合体(30％懸濁液) 19.8kg クエン酸トリエチル 1.79kg モノ−およびジグリセリド(NF) 0.297kg ポリソルベート80 0.03kg 精製水 11.64kgオーバーコーティング層腸溶性コーティング層保有ペレット(上記) 20.0kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.238kg ステアリン酸マグネシウム 0.007kg 精製水 6.56kg錠剤オメプラゾール含有調製済みペレット(上記) 41.2ｇクエン酸モサプリド２水塩 23.4ｇ微結晶セルロース 138.1ｇ交叉結合ポリビニルピロリドン 2.9ｇナトリウムステアリルフマレート 0.29ｇ錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇ懸濁液の層形成は流動床装置中で行った。オメプラゾールマグネシウムを溶解バインダー含有水性懸濁液として糖球シード上に噴霧した。糖球シードの大きさは0.25〜0.35mmの範囲とした。調製済みのコア物質を、流動床装置中タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液の分離層で被覆した。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートよりなる腸溶性コーティング層を、流動床装置中、分離層で被覆されたペレット上に噴霧した。流動床装置中、腸溶性コーティング層保有ペレットをステアリン酸マグネシウム含有ヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆した。オーバーコーティング層保有ペレットをふるい処理により分類した。オーバーコーティング層を有する腸溶性コーティング層保有ペレット、クエン酸モサプリド２水塩、微結晶セルロース、交叉結合ポリビニルピロリドンおよびナトリウムステアリルフマレートを乾式混合し、12mmのパンチを装着した傍接円錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。各錠剤中のオメプラゾールの量は約10mgであり、モサプリドの量は約30mgであった。錠剤の硬度を測定したところ 70〜80Ｎであった。得られた錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。実施例２オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドを含有するマルチプルユニット剤形（バッチサイズ500錠）モサプリド顆粒クエン酸モサプリド２水塩 46.8ｇ乳糖１水和物 350ｇコーンスターチ 184ｇヒドロキシプロピルセルロースLF 25ｇ精製水 225ｇヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC) 152ｇステアリン酸マグネシウム 7.4ｇ錠剤オーバーコーティング層を有する腸溶性コーティン 41.2ｇグ層保有ペレット（実施例１の製法および組成）モサプリド顆粒 190ｇ錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し、顆粒化液を調製した。クエン酸モサプリド２水塩、乳糖１水和物およびコーンスターチを乾式混合した。顆粒化液を粉末混合物に添加し、塊を湿式混合した。湿潤塊をスチームオーブン中で乾燥し、振動ミル装置中１mmふるいを通してミリングした。調製した顆粒を低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。オーバーコートを有する腸溶性コーティング層保有ペレットおよび調製済みの顆粒を混合し、11mmのパンチを装着した傍接円錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。各錠剤中のオメプラゾールの量は約10mgであり、モサプリドの量は約15mgであった。錠剤の硬度を測定したところ30〜40Ｎであった。得られた錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。実施例３オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドを含有するマルチプルユニット剤形（バッチサイズ500錠）コア物質オメプラゾールマグネシウム 10kg 糖球シード 10kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.5kg 精製水 29.9kg分離層コア物質（上記） 20kg ヒドロキシプロピルセルロース 2kg タルク 3.43kg ステアリン酸マグネシウム 0.287kg 精製水 41kg腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット(上記) 24.5kg メタクリル酸共重合体(30％懸濁液) 32.7kg クエン酸トリエチル 2.94kg モノ−およびジグリセリド(NF) 0.49kg ポリソルベート80 0.049kg 精製水 19.19kgオーバーコーティング層腸溶性コーティング層保有ペレット(上記) 37.8kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.49kg ステアリン酸マグネシウム 0.0245kg 精製水 11.6kg錠剤オメプラゾール含有調製済みペレット(上記) 47.45ｇクエン酸モサプリド２水塩 23.4ｇ微結晶セルロース 163ｇ交叉結合ポリビニルピロリドン 3.3ｇナトリウムステアリルフマレート 0.3ｇ錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇ実施例１に記載の通り調製したオーバーコーティング層を有する腸溶性コーティング層保有ペレット、クエン酸モサプリド２水塩、微結晶セルロース、交叉結合ポリビニルピロリドンおよびナトリウムステアリルフマレートを乾式混合し、 12mmのパンチを装着した傍接円錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。各錠剤中のオメプラゾールの量は約20mgであり、モサプリドの量は約30mgであった。錠剤の硬度を測定したところ70Ｎであった。得られた錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。実施例４Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩およびモサプリドを含有するマルチプルユニット剤形（バッチサイズ300錠）コア物質Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩 120ｇ糖球シード 150ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 18ｇポリソルベート80 2.4ｇ精製水 562ｇ分離層コア物質(上記) 200ｇヒドロキシプロピルセルロース 30ｇタルク 51.4ｇステアリン酸マグネシウム 4.3ｇ精製水 600ｇ腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット(上記) 250ｇメタクリル酸共重合体(30％懸濁液) 333.7ｇクエン酸トリエチル 30ｇモノ−およびジグリセリド(NF) 5ｇポリソルベート80 0.5ｇ精製水 196ｇ錠剤 (s)−オメプラゾールMg塩含有調製済みペレット 38.2ｇ（上記）クエン酸モサプリド２水塩 14ｇ微結晶セルロース 98.3ｇ交叉結合ポリビニルピロリドン 2.1ｇナトリウムステアリルフマレート 0.2ｇ錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇ懸濁液の層形成は流動床装置中で行った。Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩を溶解バインダーおよびポリソルベート80を含有する水性懸濁液として糖球シード上に噴霧した。糖球シードの大きさは0.25〜0.35mmの範囲とした。調製済みのコア物質を流動床装置中タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液の分離層で被覆した。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートよりなる腸溶性コーティング層を流動床装置中、分離層で被覆されたペレット上に噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレットをふるい処理により分類した。腸溶性コーティング層保有ペレット層、クエン酸モサプリド２水塩、微結晶セルロース、交叉結合ポリビニルピロリドンおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、12mmのパンチを装着した傍接円錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。各錠剤中のＳ−オメプラゾールの量は約20mgであり、モサプリドの量は約30mgであった。錠剤の硬度を測定したところ65Ｎであった。錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。「耐酸性」即ち２時間0.1Ｎ塩酸に曝露後の残存率(％) 錠剤実施例１ 97％実施例２ 90％実施例３ 102％実施例４ 104％実施例５ランゾプラゾールおよびモサプリドを含有するマルチプルユニット剤形（バッチサイズ500錠）コア物質ランゾプラゾール 400ｇ糖球シード 400ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 80ｇラウリル硫酸ナトリウム 3ｇ精製水 1500ｇ分離層コア物質(上記) 400ｇヒドロキシプロピルセルロース 40ｇタルク 69ｇステアリン酸マグネシウム 6ｇ精製水 800ｇ腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット(上記) 400ｇメタクリル酸共重合体(30％懸濁液) 667ｇクエン酸トリエチル 60ｇモノ−およびジグリセリド(NF) 10ｇポリソルベート80 1ｇ精製水 420ｇ錠剤ランゾプラゾール含有調製済みペレット(上記) 47ｇクエン酸モサプリド２水塩 46.8ｇ微結晶セルロース 261ｇ交叉結合ポリビニルピロリドン 5ｇナトリウムステアリルフマレート 0.5ｇ錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇ懸濁液の層形成は流動床装置中で行った。ランゾプラゾールを、水溶液中に溶解したバインダーを含有する懸濁液として糖球シード上に噴霧した。分離層および腸溶性コーティング層で被覆されたペレットは実施例１に記載の通り調製した。腸溶性コーティング層保有ペレット、クエン酸モサプリド２水塩、微結晶セルロース、交叉結合ポリビニルピロリドンおよびナトリウムステアリルフマレートを乾式混合し、10mmのパンチを装着した傍接円錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。各錠剤中のランゾプラゾールの量は約10mgであり、モサプリドの量は約30mgであった。錠剤の硬度を測定したところ70Ｎであった。錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。実施例６オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドのプレスコート錠剤（バッチサイズ10000錠）オメプラゾール錠剤 Mg−オメプラゾール 112.5ｇマンニトール 287ｇ微結晶セルロース 94ｇナトリウム澱粉グリコレート 30ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 30ｇタルク 25ｇ微結晶セルロース 31ｇナトリウムステアリルフマレート 12.5ｇ精製水 200ｇ分離層用溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 300ｇ過酸化水素(30％) 0.003ｇ精製水 2700ｇ腸溶性コーティング層用溶液(10kg錠剤用) メタクリル酸共重合体分散液(30％) 2450ｇポリエチレングリコール400 80ｇ二酸化チタンカラー 100ｇ精製水 1960ｇプレスコート錠剤 Mg−オメプラゾール錠剤 10000錠モサプリド顆粒(実施例２の製法と組成) 3800ｇ錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇオメプラゾールマグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを乾式混合した。粉末混合物を精製水で湿潤させた。顆粒を乾燥し、適当なミル中１mmのふるいを通してミリングした。プロトンポンプ抑制剤を含有する調製済み顆粒をタルク、微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートと混合し、５mmのパンチを有するロータリー錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。得られた錠剤を分離層および腸溶性コーティング層でコーティング積層した。次にこの錠剤を11mmのパンチを有するプレスコート器を用いてモサプリド顆粒でプレスコートした。錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。実施例７オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドを含有するカプセル製剤（バッチサイズ100カプセル）カプセルオーバーコーティング層を有する腸溶性コーティ 9.49ｇング層保有ペレット（実施例３の製法と組成）モサプリド顆粒(実施例２の製法と組成) 38ｇ腸溶性コーティング層保有ペレットおよびモサプリド顆粒を00番カプセルに充填した。各カプセル中のオメプラゾールの量は約20mgであり、モサプリドの量は約15mgであった。実施例８モサプリド含有錠剤コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウムを含有するマルチプルユニット剤形（バッチサイズ1000錠）錠剤オーバーコートを有する腸溶性コーティング層 82.4ｇ保有ペレット(実施例１の製法と組成) 微結晶セルロース 179.2ｇ交叉結合ポリビニルピロリドン 3.7ｇナトリウムステアリルフマレート 0.4ｇモサプリドコーティング層懸濁液クエン酸モサプリド２水塩 23.4ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 13.4ｇ 99％エタノール 132.5ｇ精製水 132.5ｇ錠剤コーティング溶液（10kg錠剤用）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇポリエチレングリコール6000 62.5ｇ二酸化チタン 62.5ｇ精製水 2125ｇ過酸化水素 0.75ｇ腸溶性コーティング層保有ペレット層を、微結晶セルロース、ポリビドンおよびナトリウムステアリルフマレートと混合し、９mmのパンチを装着した傍接円錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。次に錠剤をモサプリド含有懸濁液で流動床装置中コーティング積層した。各錠剤中のオメプラゾールの量は約10mgであり、モサプリドの量は約15mgであった。最後に錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。本発明を実施する場合の最良の様式を実施例１および４に記載した。プロトンポンプ抑制剤を含有する腸溶性コーティング層保有ペレットは以下の実施例に記載するように調製してもよい。実施例９押出し／球状化による腸溶性コーティング層保有ペレットの調製コア物質オメプラゾールマグネシウム 600ｇマンニトール 1000ｇ微結晶セルロース 300ｇヒドロキシプロピルセルロース 100ｇラウリル硫酸ナトリウム 6ｇ精製水 802ｇ分離層コア物質 400ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 48ｇ精製水 960g腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 200ｇメタクリル酸共重合体 100ｇクエン酸トリエチル 30ｇモノ−およびジグリセリド(NF) 5ｇポリソルベート80 0.5ｇ精製水 309ｇラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解し、顆粒化液を形成した。オメプラゾールマグネシウム、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乾式混合した。顆粒化液を粉末混合物に添加し、塊を湿式混合した。湿潤塊を、サイズ0.5mmのスクリーンを有する押出し器に通過させた。押出し物を球状化装置内の摩擦プレート上で球状化した。コア物質を流動床乾燥機内で乾燥し、分類した。調製したコア物質を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。モノ−およびジグリセリド／ポリソルベート分散液を予め添加しておいたクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体の水性分散液として、腸溶性コーティング層を分離層で被覆されたペレットに適用した。ペレットを流動床装置中で乾燥した。実施例 10 粉末を用いた腸溶性コーティング層保有ペレットの調製コア物質分離層コア物質 500ｇヒドロキシプロピルセルロース 40ｇタルク 67ｇステアリン酸マグネシウム 6ｇ精製水 800ｇ腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 500ｇメタクリル酸共重合体 200ｇクエン酸トリエチル 60ｇ精製水 392ｇオメプラゾールマグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部およびアエロジルを乾式混合して粉末を形成した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液(６％w/w)を噴霧しながら遠心流動化コーティング顆粒化装置中、糖球シード(0.25〜0.40mm)に粉末を積層した。調製したコア物質を乾燥し、遠心流動化コーティング顆粒化装置中、分離層で被覆した。流動床装置を用いて腸溶性コーティング層を形成した。実施例 11 二酸化ケイ素シードを用いた腸溶性コーティング層保有ペレットの調製コア物質オメプラゾールマグネシウム 8.00kg 二酸化ケイ素 8.00kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.41kg ラウリル硫酸ナトリウム 0.08kg 精製水 28.00kg分離層コア物質 10.00kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.80kg 精製水 10.00kg腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 300ｇメタクリル酸共重合体 124ｇポリエチレングリコール400 25ｇモノ−およびジグリセリド(NF) 3ｇポリソルベート80 1ｇ精製水 463ｇ懸濁液の層形成は流動床装置中で行った。オメプラゾールマグネシウムを溶解バインダーおよび界面活性剤を含有する水性懸濁液として、二酸化ケイ素シード上に噴霧した。調製済みのコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、ポリエチレングリコール400およびポリソルベートよりなる腸溶性コーティング層を流動床装置中、分離層で被覆されたペレット上に噴霧した。実施例 12 腸溶性コーティング層保有ペレットの調製腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット(実施例10の製法と組成) 500ｇメタクリル酸共重合体 250ｇポリエチレングリコール6000 75ｇモノ−およびジグリセリド(NF) 12.5ｇポリソルベート80 1.2ｇ精製水 490ｇ実施例 13 腸溶性コーティング層保有ペレットの調製腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット(実施例１の製法と組成) 500ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 250ｇセタノール 50ｇエタノール(95％) 1000ｇアセトン 2500ｇ実施例 14 腸溶性コーティング層保有ペレットの調製コア物質オメプラゾール 225ｇマンニトール 1425ｇヒドロキシプロピルセルロース 60ｇ微結晶セルロース 40ｇ無水乳糖 80ｇラウリル硫酸ナトリウム 5ｇリン酸水素２ナトリウム２水塩 8ｇ精製水 350ｇ分離層コア物質 300ｇヒドロキシプロピルセルロース 30ｇタルク 51ｇステアリン酸マグネシウム 4ｇ腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 300ｇメタクリル酸共重合体 140ｇクエン酸トリエチル 42ｇモノ−およびジグリセリド(NF) 7ｇポリソルベート80 0.7ｇコア物質を製造するための乾燥成分をミキサー中で十分混合した。顆粒化液を添加し、混合物を混練し、適切なコンシステンシーを有するまで顆粒化した。湿潤塊を押出し器のスクリーンに加圧下通過させ、球状化装置中顆粒を球状形態に変換した。コア物質を流動床装置中乾燥し、適切な粒径範囲、例えば0.5〜1.0mm に分類した。調製したコア物質を前記実施例に記載の通り分離層で被覆し腸溶性コーティング層を施した。活性物質の調製実施例の一部で用いたオメプラゾールマグネシウムはWO 95/01977に記載の方法に従って調製し、オメプラゾール塩の単一のエナンチオマーはWO 94/27988に記載の通り調製し、オメプラゾールはEP-A1 0005129に開示された方法に従って調製した。これらの文献は全て参考のために本明細書に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．剤形が医薬活性成分少なくとも２種を含有する固定単位剤形の形態であり、プロトンポンプ抑制剤が腸溶性コーティング層により保護されるような、プロキネティック剤少なくとも１種および場合により医薬的に許容される賦形剤とともに酸感受性プロトンポンプ抑制剤を含有する経口用医薬剤形。２．剤形が錠剤である請求項１記載の剤形。３．剤形がカプセル製剤である請求項１記載の剤形。４．プロトンポンプ抑制剤が２層、すなわち腸溶性コーティング層および腸溶性コーティング層をプロトンポンプ抑制剤から分離する層により保護されている請求項１記載の剤形。５．剤形がプロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種を含有する請求項１記載の剤形。６．プロトンポンプ抑制剤がオメプラゾール、その単一のエナンチオマーの１つまたはアルカリ塩であるような請求項１記載の剤形。７．プロトンポンプ抑制剤がＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩であるような請求項６記載の剤形。８．プロトンポンプ抑制剤がランゾプラゾール、その単一のエナンチオマーの１つまたはアルカリ塩であるような請求項１記載の剤形。９．プロキネティック剤がモサプリドであるような請求項６〜８の何れかに記載の剤形。 10．プロキネティック剤がシサプリドであるような請求項６〜８の何れかに記載の剤形。 11．プロトンポンプ抑制剤の量が10〜80mgの範囲にあり、プロキネティック剤の量が３〜80mgの範囲にあるような請求項１記載の剤形。 12．プロトンポンプ抑制剤の量が10〜40mgの範囲にあり、プロキネティック剤の量が15〜40mgの範囲にあるような請求項１記載の剤形。 13．剤形が、一方の層がプロトンポンプ抑制剤を含有し、他方の層がプロキネティック剤１種以上を含有するような２つの別個の層よりなる請求項２記載の錠剤剤形。 14．錠剤が、プロキネティック剤製剤とともに錠剤に圧縮成形された腸溶性コーティング層保有ペレットの形態のプロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニット錠剤剤形であり、これにより、プロキネティック剤顆粒および場合により医薬的に許容される賦形剤とともにペレットを錠剤化する際に腸溶性コーティング層保有ペレットの耐酸性が大きく影響を受けることのないような物理的特性を、ペレットを被覆する腸溶性コーティング層が有するようにした請求項２記載の錠剤剤形。 15．腸溶性コーティング層保有ペレットの耐酸性が米国薬局方に定義された腸溶性コーティング層保有材の基準を満足する請求項14記載の錠剤剤形。 16．腸溶性コーティング層保有ペレットの耐酸性がマルチプルユニット錠剤剤形へのペレットの圧縮成形の間に10％より大きく低下しないような請求項14記載の錠剤剤形。 17．ペレットの腸溶性コーティングが可塑化腸溶性コーティング層物質を含有する請求項14記載の錠剤剤形。 18．腸溶性コーティング層保有ペレットが更に医薬的に許容される賦形剤を含有するオーバーコーティング層により被覆される請求項14記載の錠剤剤形。 19．錠剤が分割可能であるような請求項14記載の錠剤剤形。 20．錠剤を分散させてプロキネティック剤およびプロトンポンプ抑制剤の腸溶性コーティングペレットを有する僅かに酸性の水性懸濁液とすることができる請求項19記載の錠剤剤形。 21．錠剤が、プロキネティック剤を含有する層により包囲されたプロトンポンプ抑制剤を含有する腸溶性コーティング層保有錠剤であるような請求項２記載の錠剤剤形。 22．プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニット錠剤剤形がプロキネティック剤を含有する別個の層を積層されるか、またはマルチプルユニット錠剤剤形がプロキネティック剤を含有する層により包囲されるような請求項14記載の錠剤剤形。 23．プロトンポンプ抑制剤を腸溶性コーティング層保有ペレットの形態に調製し、ペレットを場合により医薬的に許容される賦形剤と混合したプロキネティック剤とともにカプセルに充填することを特徴とする、カプセル中にプロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上を含有する固定剤形の製造方法。 24．プロトンポンプ抑制剤を腸溶性コーティング層保有ペレットの形態に調製し、これらのペレットを調製済みのプロキネティック混合物および場合により医薬的に許容される錠剤賦形剤と混合し、その後、腸溶性コーティング層の耐酸性を大きく変化させることなく混合物を圧縮成形してマルチプルユニット錠剤とすることを特徴とする、マルチプルユニット錠剤剤形中にプロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上を含有する固定剤形の製造方法。 25．プロトンポンプ抑制剤を錠剤賦形剤と混合して予備圧縮して錠剤とし、その後、錠剤を腸溶性コーティング層で被覆し、場合により腸溶性コーティング層の前に分離層を適用し、そしてその後、医薬的に許容される賦形剤と混合したプロキネティック剤を腸溶性コーティング層保有錠剤上にプレスコートすることを特徴とする、腸溶性コーティング層保有錠剤中にプロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上を含有する固定剤形の製造方法。 26．プロトンポンプ抑制剤を腸溶性コーティング層保有ペレットの形態に調製し、これらのペレットを医薬的に許容される賦形剤と混合し、そして、腸溶性コーティング層の耐酸性を大きく変化させることなく乾燥混合物を圧縮成形してマルチプルユニット錠剤とし、その後、マルチプルユニット錠剤剤形をプロキネティック剤の水性懸濁液を用いて噴霧コーティング積層するか、またはマルチプルユニット錠剤剤形に医薬的に許容される賦形剤との混合物としてプロキネティック剤を含有する別個の層を積層することを特徴とする、マルチプルユニット錠剤剤形中にプロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上を含有する固定剤形の製造方法。 27．請求項１〜22の何れかに記載のマルチプルユニット錠剤剤形の治療有効量を胃食道逆流障害に関わる疾患の治療の必要な宿主に投与することによる哺乳類およびヒトの上記疾患を治療するための方法。 28．疾患が胃食道逆流障害に関わる胃疾患であるような請求項27記載の方法。 29．胃食道逆流障害に関わる疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜 22の何れかに記載の剤形の使用。 30．疾患が胃食道逆流障害に関わる胃疾患であるような請求項29記載の使用。