PL184667B1 - Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki wykazującego efekt przeciwdziałający MDR i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki wykazującego efekt przeciwdziałający MDR i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL184667B1
PL184667B1 PL96324282A PL32428296A PL184667B1 PL 184667 B1 PL184667 B1 PL 184667B1 PL 96324282 A PL96324282 A PL 96324282A PL 32428296 A PL32428296 A PL 32428296A PL 184667 B1 PL184667 B1 PL 184667B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mdr
compound
lamellarin
effect
drug
Prior art date
Application number
PL96324282A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324282A1 (en
Inventor
Puentes@Jose@L@@F
Garcia@Gravalos@Delores
Rodriguez@Quesada@Ana
Original Assignee
Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma filed Critical Pharma
Publication of PL324282A1 publication Critical patent/PL324282A1/xx
Publication of PL184667B1 publication Critical patent/PL184667B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coating Apparatus (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki (wykazującego efekt przeciwdziałający MDR) i kompozycja farmaceutyczna zawierająca tego typu związek.
Lamellaryny należą do alkaloidów, a więc klasy związków obejmującej związki różne pod względem struktury i wykazujące szeroki wachlarz aktywności biologicznej.
Bogatym źródłem alkaloidów okazały się być morskie ascydia i tak przykładowo członkowie rodziny Didemnidae to generalnie wielobarwne, inkrustowane organizmy, żyjące w koloniach, które charakteryzują się tym, że zawierają składniki chemiczne będące pochodnymi aminokwasów. Poliaromatyczne alkaloidy lamellaryny, są prawdopodobnie pochodnymi trzech reszt tyrozyny. Szkielet lamellarynowy został po raz pierwszy zidentyfikowany w produkcie wyizolowanym z mięczaka Lamellaria sp. z Palau, a ostatnio znaleziony w didemnicznym ascydium Didemnum chartaceum występującym na Seszelach. Sugeruje się, że lamellaryny są odległymi pochodnymi tunichromów, redukuj ących pigmentów krwi wyizolowanych z ascydium Ascidia nigra.
Andersen oraz współpracownicy ujawniają w J. Am. Chem. Soc, 107: 5492-5495 (1985) sposób wyodrębnienia oraz charakterystykę czterech poliaromatycznych produktów przemiany materii, a mianowicie lamellaryn od A do D, uzyskanych z morskiego mięczaka Lamellaria sp. Strukturę lamellaryny A określono za pomocą krystalograficznych badań rentgenowskich, zaś struktury lamellaryn od B do D zostały przypisane poprzez interpretację danych spektralnych.
Lindquist oraz współpracownicy ujawniają w J. Org. Chem., 53: 4570-4574 (1988) sposób wyodrębnienia oraz charakterystykę dalszych czterech, nowych lamellaryn należących do klasy alkaloidów. Zostały one uzyskane z morskiego ascydium Didemnum chartaceum znalezionego w Oceanie Indyjskim. Struktura lamellaryny E określona została za pomocą metod spektroskopowych oraz rentgenowskich badań krystalograficznych, natomiast struktury lamellaryn od F do H zostały określone na drodze interpretacji danych spektroskopowych NMR.
184 667
Carroll oraz współpracownicy opisują w Aust. J. Chem., 46: 489-501 (1993) sześć nowych poliaromatycznych alkaloidów, lamellaryny I, J, K, L, M oraz trójoctan lamellaryny N, jak również cztery znane alkaloidy tego typu, a mianowicie lamellaryny A, B, C oraz trójoctan lamellaryny D, wszystkie wyizolowane z morskiego ascydium Didemnum sp.
Pozostając w intencji nie poddawania się ograniczeniom narzucanym przez teorię uważa się, że gen mdr koduje glikoproteinę (P-170 lub P-glikoproteinę). Uważa się, że to białko działa jak zależna od energii pompa wypływu z komórki, która jest używana zarówno w komórkach normalnych jak i w komórkach nowotworowych do ich detoksyfikacji. Kiedy jednak te ostatnie są zdolne do nadmiernej ekspresji genu, efekt leku przeciwrakowego w takiej komórce zostaje w znacznym stopniu obniżony i pojawia się fenotyp nabytej oporności na leki (acquired multidrug resistance - MDR). Ten mechanizm został ujawniony, dla przykładu przez Deucharsa i współpracowników w Seminars in Oncology, 16: 156-165 (1989) oraz Gottesmanna i współpracowników w Ann. Rev. Biochem., 62: 385-427 (1993).
Uważa się, że przezwyciężenia zespołu MDR można uzyskać dwoma sposobami:
(1) przez znalezienie inhibitorów P-170 lub, (2) przez znalezienie leków, które są tak samo czynne przeciw linii komórek nowotworowych typu MDR jak i przeciw normalnym odpowiednikom wymienionej linii komórek.
Inhibitory MDR są czynnikami, które są stosowane w celu przywrócenia niektórym komórkom nowotworowym wrażliwości na leki. Pośród czynników znanych z posiadania tej własności znajdują się pewne substancje blokujące transport jonów wapnia (np. Verapamil) oraz pewne inhibitory kalmoduliny (np. trifluoroperazyna). Kliniczne stosowanie tych związków jest jednak ograniczone przez ich toksyczne działanie uboczne. Opisują to: Ozols oraz współpracownicy w J. Clin. Oncol, 5: 541-547 (1987) oraz Twentyman oraz współpracownicy w Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 12: 1355 (1986). Zminimalizowanie (lub też całkowita eliminacja) takich toksycznych efektów ubocznych stanowi istotny czynnik przy wyborze inhibitora MDR.
Poza Verapamilem, który został opisany jako pierwszy, przedstawiono już kilka produktów naturalnych, które przezwyciężają lub hamują MDR. Przykłady obejmują alkaloid roślinny tajblastynę (Chen oraz współpracownicy, Cancer Res, 53: 2544-2547 (1993)) czy też naturalny produkt morski patellamind D (Williams oraz współpracownicy, Cancer Letters, 71: 97-102 (1993)). Innymi przykładami związków wykazujących aktywność przeciw komórkom MDR są peptyd cyklosporyna A (Beck oraz współpracownicy, Biochem. Phaimacoh, 43: 89-93 (1992)), związek heterocykliczny 5-N-acetylardemina (Karwowsky oraz współpracownicy, J. Anibiotics, 46: 374-379 (1993)), geodiamolid A, jaspamid oraz glaciasterol A (Stingi oraz współpracownicy, Cancer Chemother. Pharmacol, 30:401-406(1992)).
Niezależnie od powyżej opisanych, poszukiwania nowych inhibitorów MDR oraz związków aktywnych przeciw komórkom MDR nadal trwają.
W trakcie badań dotyczących powstawania oporności na leki stwierdzono, że nowotwory wykazują się różnymi rodzajami oporności. Wiele nowotworów odznacza się własną wewnętrzną opornością na leki (np. rak gruczołowy okrężnicy czy nerki), podczas gdy inne ich rodzaje nabywają tę oporność dopiero w trakcie terapii (np. nerwiaki niedojrzałe czy białaczki dziecięce).
Powstawanie nabytej oporności na leki - MDR staje się bardzo poważnym problemem w leczeniu nowotworów u ludzi.
MDR - jak zostało to przedyskutowane - pozostaje w związku ze zmianami komórek nowotworowych, obejmującymi nadmierną ekspresję pewnych wysokocząsteczkowych glikoprotein membranowych i w konsekwencji, w komórce nowotworowej następuje obniżenie zdolności do akumulowania i zatrzymywania związków chemioterapeutycznych.
Zaobserwowano występowanie MDR w stosunku do całego szeregu leków o udowodnionym działaniu przeciwnowotworowym, w szczególności do stosunku do takich leków przeciwrakowych jak winblastyna, winkrystyna, etopozyd, tenipozyd, doksorubicyna (adriamycyna), daunorubicyna, plikamycyna (mitramycyna) oraz aktynomycyna D.
184 667
Stwierdzono, że związki typu lamellaryn stanowią nietoksyczne inhibitory nabytej oporności na leki oraz, że wykazują one własności cytotoksyczne w stosunku do komórek MDR. Obydwie te właściwości są niezwykle cenne przy leczeniu niektórych nowotworów typu MDR i w szczególności działają hamująco lub spowolniające na wzrost nowotworu.
Zgodnie z wynalazkiem związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
w którym to wzorze rodniki od R1 do R17 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków wykazujących oporność na leki, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną, przeciwdziałającą MDR ilość związku.
Również, zgodnie z wynalazkiem związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
w którym to wzorze rodniki od R1 do R1s są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków uodpornionych na leki, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną, przeciwdziałającą MDR ilość związku.
Zgodnie z wynalazkiem związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
184 667 w którym to wzorze rodniki od R1 do Rn są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków uodpornionych na leki, przy czym lek zawiera skuteczną, cytotoksyczną dla komórek dotkniętych efektem MDR ilość związku.
Również zgodnie z wynalazkiem związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
w którym to wzorze rodniki od R1 do R15 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków uodpornionych na leki, przy czym lek zawiera skuteczną cytotoksyczną dla komórek dotkniętych efektem MDR ilość związku.
Kompozycja farmaceutyczna, według wynalazku, zawiera co najmniej jeden związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
w którym rodniki od R1 do Rn są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe w połączeniu z co najmniej jednym lekiem przeciwnowotworowym dotkniętym efektem MDR, wybranym z grupy obejmującej winblastynę, winkrystynę, etopozyd, tenipozyd, doksorubicynę (adriamycynę), daunorubicynę, plikamycynę (mitramycynę) oraz aktynomycynę D.
Alternatywnie, według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
184 667
w którym rodniki od Ri do Ri5 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawiarającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMa, -COMe oraz -OCOMe w połączeniu z co zarmzier jednym lakiem śrzeciwzewetworewym dotkniętym efektem MDR, wybranym z grupy obejmującej wizblastyzę, wizkrystynę, etepozyd, tenipozyd, dePsepebicrzę (adriamycynę), dauzepebinyzę, plikamycynę (mitramycynę) oraz aPtyzomynyzę D.
Zgodnie z wynalazkiem związek typu lamellaryny przeciwdziałający nabytej oporności na laki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
w którym rodniki od Ri do Rn są takie same lub różna i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz. -OCOMa jast stosowany do wytwarzania laków do poprawiania przeniwzowotworowago działania chemioterapeutycznegy leków dotkniętych afektom MDR, przy czym wytwarzany lek jest odpowiedni do podawania laku przeciwnowytworowaby dotkniętego efektem MDR wraz ze skuteczną, przeciwdziałającą MDR ilością związku.
Również zgodnie z wynalazkiem związek typu lemelleiyzr przeciwdziałający nabytej ośorześni na leki (wykekująny efekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
184 667 w którym rodniki od R1 do R17 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe jest stosowany do wytwarzania leków do poprawiania przeciwnowotworowego działania chemioterapeutycznego leków dotkniętych efektem MDR, przy czym wytwarzany lek jest odpowiedni do podawania leku przeciwnowotworowego dotkniętego efektem MDR wTaz ze skuteczną, przeciwdziałającą MDR ilością związku.
Poniżej w Tabeli 1 przedstawiona została budowa chemiczna lamellaryn szczególnie użytecznych w leczeniu nowotworów.
Tabela 1
Struktura znanych lamellaryn
D 1 1 Λ6 R °R3 f^eOToa2 Grupa 1: lamellaryny nasycone (wzór C) R4° oR’ Grupa 2: lamellaryny nienasycone (wzór D)
Lamellaryna R1 R2 R3 R4 R5 R6 Lamellaryna R1 R2 R3 R4 R5
A OMe Me Me H H OH B OMe Me Me H H
I OMe Me Me Me H H D-trójoctan H COMe Me COMe COMe
I-octanOMe Me Me Me COMe H M OH Me Me H H
I-metanolan OMe Me Me Me Me H M-trójoctan OCOMe Me Me COMe COMe
J H H Me Me H H N-trójoctan H COMe COMe Me COMe
K OH Me Me H H H
K-trójoctan OCOe Me Me COMe COMe H
L H H H Me H H
L-trójoctan H COMe COMe COMe COMe H
Związki typu lamellaryn są podawane znajdującemu się w takiej potrzebie ssakowi, albo jako niezależny lek (jeden lub więcej związków typu lamellaryny) i wówczas działają jako inhibitory aktywności typu MDR, albo też są podawane w kombinacji z innymi lekami przeciwnowotworowymi i wówczas działająjako związki cytotoksyczne skuteczne wobec komórek dotkniętych MDR.
Lamellaryny charakteryzują się czynnością cytotoksyczną skierowaną przeciw MDR zarówno in vitro jak i in vivo i oczekuje się, że będą one bardzo skutecznymi środkami przeciwnowotworowymi typu MDR zarówno dla zwierząt, jak i dla ludzi.
Środki cytotoksyczne i przeciwnowotworowe kompozycje przeciwdziałające MDR z udziałem lamellaryn są przygotowywane oraz podawane w różnych postaciach, w tym w postaciach do podawania pozajelitowego. Dla specjalistów w tej dziedzinie jest oczywiste,
184 667 że dawki jednostkowe mogą zawierać jako składnik czynny jeden lub też większą liczbę opisywanych związków. Również jest oczywiste, że zarówno dawki jak i sposoby podawania będą się zmieniać w zależności od potrzeb pacjenta oraz w zależności od szczególnej aktywności składnika lub też składników czynnych. Określenie dawek i sposobu podawania pozostaje w zakresie umiejętności każdego praktykującego lekarza.
Przedstawione poniżej tabele 2 oraz 3 przedstawiają wyniki badań dotyczących właściwości lamellaryn. Badania zostały przeprowadzone za pomocą opisanych poniżej procedur.
Tabela 2
Toksyczność lamellaryn względem wrażliwych oraz opornych nowotworowych linii komórkowych
Czynność: IC50 (ąg/ml)
Chłoniak u myszy Jajnik u chomika chińskiego
Lamellaryna Wzorzec P-388 P-388/SCHABEL MDR CHOB1 CHOC5 (MDR)
A 0,5 0,5 0,2 0,4
B 5,5 5,5 3,0 10,0
D-trójoctan 0,07 0,09 0,03 0,04
I 2,5 2,5 0,2 1,0
1-octan 5,5 5,5 2,5 5,0
1-metanolan 2,5 3,0 0,5 2,5
J 1,5 2,0 0,3 0,6
K 0,1 0,1 0,1 0,4
K-trójoctan 0,06 0,1 0,1 0,1
L 0,6 0,7 0,4 0,6
L-trójoctan 1,5 1,5 1,5 1,5
M 0,08 0,09 0,04 0,09
M-trójoctan 0,6 0,7 0,5 2,0
N-trójoctan 0,09 0,2 0,06 0,1
Adriamycin 0,15 1,2 0,15 3,0
Verapamil 10,0 10,0 9,0 4,0
PSC833 0,02 0,05 0,04 0,1
184 667
Tabela 3
Toksyczność adriamycyny względem komórek opornych (MDR) w obecności oraz pod nieobecność czynników odwracających (R.A.). Wzmocnienie wrażliwości (G.S.) = C50 wzorca/IC50 R.A
Chłoniak u myszy (MDR) Jajnik u chomika chińskiego (MDR)
Czynnik odwracający (R.A.) R.A (pg/ml) P-388/SCHABEL IC50 (pg/ml) G.S. CHOC5 IC50 (μ/ml) G.S.
Próbka kontrolna (tylko adriamycyna) 0 1,2 3,0
Verapamil (wzorzec) 1 0,15 8,0 0,2 15,0
3 0,06 20,0 0,1 30,0
Lamellaryna A 0,1 0,7 1,7 2,0 1,5
0,3 0,2 6,0 1,0 3,0
Lamellaryna B 1 0,3 4,0 0,7 4,3
3 0,15 8,0 0,03 1000
Lamellaryna D-trójoctan 0,01 0,7 1,7 2,5 1,2
0,03 0,12 10,0 0,03 1000
Lamellaryna I 0,1 0,4 3,0 0,6 5,0
0,3 0,15 8,0 0,15 20,0
1 0,04 30,0 0,01 300
Lamellaryna I-octan 1 0,25 4,8 0,4 7,5
3 0,07 17,1 0,08 37,5
Lamellaryna I-metanolan 0,3 0,2 6,0 0,4 7,5
1 0,04 30,0 0,12 25
Lamellaryna J 0,1 0,9 1,3 2,5 1,2
0,3 0,7 1,7 2,0 1,5
Lamellaryna K 0,03 0,9 1,3 2,0 1,5
0,1 0,3 4,0 0,9 3,3
Lamellaryna K-trójoctan 0,03 0,4 3,0 1,0 3,0
Lamellaryna L 0,1 0,4 3,0 2,5 1,2
0,3 0,003 400 2,0 1,5
Lamellaryna L- 0,3 0,2 6,0 0,1 30,0
trójoctan 1 < 0,003 >400 0,03 1000
Lamellaryna M 0,03 1,0 1,2 1,2 2,5
Lamellaryna M-trójoctan 0,1 0,6 2,0 2,0 1,5
0,3 0,4 3,0 1,0 3,0
Lamellaryna N-trójoctan 0,01 0,8 1,5 2,0 1,5
0,03 0,3 4,0 0,4 7,5
184 667
Określanie aktywności MDR
Komórki wrażliwe oraz komórki oporne MDR hodowano, w ich logarytmicznej fazie wzrostu, na pożywce zapewniającej niezbędne minimum typu Eagl'a zawierającej zrównoważony zestaw soli Eagl'a, nie niezbędne aminokwasy, 2,0 mM L-gluatminy, nie zawierającej kwaśnego węglanu sodowego (EMEM/deee), wzbogaconej 5% roztworem cielęcej surowicy płodowej (FCS), 10'2 M roztworem kwaśnego węglanu sodowego oraz 0,1 g/l padinylidy G + 0,1 g/l siarczanu streptomycyny.
Cytotoksynznyść komórkową in vitro określano przy użyciu bromku 2-[4,5-dimetylotiazolo-2-ilo]-2,5-difenylytetrazolowegy (MTT), uzyskanego od firmy Sigma pod numerem referencyjnym M-2128 w celu ilościowego pomiaru wzrostu oraz żywotności komórek. Spójrz: T. Mesmadd, „Szybki test kolorymetryczny na wzrost komórek oraz ich przetrwanie: zastosowanie do testów ryzarzastuzediedia oraz cytotoksyczdośni” w: Journal of Immunological Methods, 65: 55-63 (1983).
Zastosowano następujące linie komórek nowotworowych: P-388 (ATCC CCL 46), hodowlę w zewiasidia ^opIczc/ limfyidαldej pochodzącej od myszy DBA/2 oraz odpywiαdającąjaj linię komórek MDR P-388/SCHABEL: CHOB1 (ATCC CCL 16), jednowarstwową kulturę komórek jajowych chomika chińskiego oraz odpowiadającą jej linię komórek MDR CHOC5. Spójrz: Rauscher III oraz współpracownicy, „Charakterystyka opornych na auromycynę zmutowanych komórek chomika wykazujących fenotyp oporności lękowej mdobiaj”w: Molecular Pharmacology, 38: 198-206(1990).
Ta postać testu wykorzystuje hodowlę komórek na płytkach zawierających 96 dołków o średnicy 99 mm. Komórki zaszczepiono w ilości 1 x 103 na dołek w odmierzonych objętościach po 100 pl EMEM 5% FCS zawierających różne stężenia odpowiednich lamallaryn oraz innych związków (wzorcowych), które mają być poddane testowi. Niezależnie nastawiono dwa oddzielne zestawy kultur, jeden jako próbę kontrolną mającą na celu sprawdzenie czy komórki pozostają w aksponennjalnej fazie wzrostu, drugi zaś, pozbawiony komórek, jako próbę kontrolną pożywki. Wszystkie oznaczenia przeprowadzane były na podwójnych próbkach.
Po trzech dniach idkubowαdia w temperaturze 37°C, przy zawartości 10% CO2 oraz wilgotności względnej wynoszącej 98% do każdego z dołków dodano po 150 pg w odmierzonych objęto ściach po 50 pl pożywki używanej w tym teście. Płytki idkubowedy przez dodatkowe cztery godziny po czym do każdego dołka dodano odmierzoną objętość 100 pl izoaryaenolu. Szerokie widmo absyrbnyjne roztworu tego kryształu w izypropedolu yptymαlda jest przy długości fali 570 nm. Wartości gęstości optycznej uzyskano za pomocą czytnika płytek Dynatanh, wyniki zaś testu zostały użyte do utworzenia wykresów, z których obliczano wartość IC50; tzn. wartość stężenia testowanego związku, które wytwarza 50% inhibicji wzrostu komórek.
Inne własności biologiczne
Związki typu lαmallaryn wykazują również aktywność immunomodulanyjną, będą więc użyteczne jako związki typu immudomodulatorów, Związki oraz kompozycje immunomedulatorów, jak wskazuje ich nazwa, są użyteczne w modulowaniu i regulowaniu funkcji immunelegiczdynh w organizmach niaałekuwistych. Immunemodulatory mogą być immunostymulantemi, które budują odporność lub rozpoczynają leczenie pewnych chorób i zaburzeń. Mogą one też być, przeciwnie, immudyidhibitorami lub czynnikami immunosupresyjnymi w celu zapobieżenia niepożądanym reakcjom immuϋolobinzaym organizmu przeciw obcym materiałom lub też chorobom autoalergicznym.
Stwierdzono, że immunomydulatory są użyteczne w leczeniu systemowych chorób autoalargicznych, takich jak toczeń rumieniowaty jak również chorobom związanym z niedoborem odpornościowym. Immudomodulatory mogą być również użyteczne w immunoterapii nowotworów lub w celu zapobiegania odrzutom obcych organów lub tkanek w przeszczepach, np. nerki, serca lub szpiku kostnego.
184 667
Lamellaryny I, K oraz L wszystkie wykazują porównywalną oraz znaczną cytotoksyczność przeciw liniom komórkowym P388 oraz A549 (IC5O~0,25 pg/ml przeciw każdej z tych linii komórkowych). Lamellaryny K oraz L wykazują również umiarkowaną aktywność immunomodulacyjną (LeV:MLR odpowiednio 147 oraz 98) i jako takie znajdują specyficzne, uznane w tej dziedzinie, zastosowanie z nią związane.
Jak to jest pokazane poniżej w tabeli 4, stwierdzono niespodziewanie, że lamellarynowe związki M, J oraz N-trójoctan odznaczają się aktywnością przeciwnowotworową in vitro, która jest znacznie wyższa, w szczególności przeciw komórkom A549, niż w przypadku lamellaryn I, K oraz L.
Jak to jest pokazane poniżej w tabeli 5, aktywność przeciwnowotworową in vivo w przypadku lamellaryny K zgodna jest z przedstawioną , powyżej jej aktywnością przceciwnowotworową in vitro. W oparciu o te dane ujawnione w niniejszym opisie związki lamellarynowe uważane są za użyteczne jako środki przeciwnowotworowe, w szczególności aktywne przeciw następującym typom komórek nowotworowych: białaczki (P388), raka płuc u ludzi (A549), raka okrężnicy u ludzi (HT-29), czerniaka u ludzi (MEL-28).
Tabela 4
Aktywność lamellaryn in vitro przeciw następującym liniom komórkowym IC50 (pg/ml)
P388 A549 HT-29 MEL-28
Lamellaryna I 1 1 2 -
Lamellaryna K 0,25 0,25 1 -
Lamellaryna L 0,25 0,25 2 -
Lamellaryna M 0,05 0,025 0,5 0,5
Lamellaryna J 0,1 0,025 2,5 2,5
Lamellaryna N-trójoctan 0,1 0,012 5 5
Tabela 5
Aktywność przeciwnowotworową in vivo przeciw białaczce limfocytowej P388
Związek Dawka (mg/kg) całkowicie wstrzykn. Schemat oraz droga Waga ciała dnia 0 (gm) + Odchylenie standardowe Waga ciała dnia 5 (gm) + Odchylenie standardowe Zmiana wagi ciała (gm) dnia 5 Średni czas przeżycia % T/C
Lam K (7) 15,000-75,000 Codziennie t-5 śródotrzewnowo 19,5 ±0,5 20,7 ±0,5 1,2 28,5 ±5,5 >135,0a
Komórki P388 (108) zostały zaimplantowane dootrzewnowo samicom myszy CD2F1 w dniu 0.
Związki w nośniku z solanki podawano dootrzewnowo w dniach 1 -5 lub 1 -9 w ilości 0,5 ml/zwierzę, myszy ważono dnia 0 oraz dnia 5, zaś zgony liczono codziennie. a Aktywność istotna (umiarkowana): T/C < 125%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki (wykazującego efekt przeciwdziałający MDR) i określonego wzorem w którym to wzorze rodniki od R1 do R17 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków wykazujących oporność na leki, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną przeciwdziałającą MDR ilość związku.
  2. 2. Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki (wykazującego efekt przeciwdziałający MDR) i określonego wzorem w którym to wzorze rodniki od R1 do R15 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków uodpornionych na leki, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną przeciwdziałającą MDR ilość związku.
    184 667
  3. 3. Zastosowanie związku typu ljunellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki (uypakurąnnbe nfnPt przeciwdziałający MDR) i określonego wzorom w którym to wzorza rodniki od R1 do R17 są takie same lub póżze i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków uodpornionych na leki, przy nzym lek zawiera skuteczną, nytytoksynzzą dla komórek dotkniętych efektem MDR ilość związku.
  4. 4. Zasΐosoevanie związzw ązku Ια^^Β^ογ przeciwkoiałającego nobytzj οροη^ω na leki (wykazującego efakt przeciwdziałający MDR) i określonego wzorom w którym to wzorze rodniki od Ri do Ri5 są takia same lub różne i są wybrana z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMo, -COMa oraz -OCOMe, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u ssaków uodpornionych na leki, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną nytotoksrnkną dla komórek dotkniętych afektom MDR ilość związku.
  5. 5. Kompozycja damrafeptyanoet znzmienna iOzz, że zawiera wo naj nyύ<y jeneo związek typu lemellaprzy przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący afekt przeciwdziałający MDR) i określony wzorem
    184 667 w którym rodniki od R1 do R17 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, w połączeniu z co najmniej jednym lekiem przeciwnowotworowym dotkniętym efektem MDR, wybranym z grupy obejmującej winblastynę, winkrystynę, etopozyd, tenipozyd, doksorubicynę (adriamycynę), daunorubicynę, plikamycynę (mitramycynę) oraz aktynomycynę D.
  6. 6. Kompozycja farmafeumczna, znamienna tym, że zawiera co naj mniej jeden ^di<nek typu lemelleuydy przeciwdziałający nabytej oporności na leki (wykazujący efekt przeciwdziałający MDR) określony wzorem w którym rodniki od Ri do Ri5 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, w połączeniu z co najmniej jednym lekiem p^eciwnowotworowym dotkniętym efektem MDR, wybranym z grupy obejmującej widblestynę, winkrystynę, etopozyd, tenipozyd, doksorubicynę (adriana/cynę), daunorubicynę, plikamycynę (mitramycynę) oraz ^^i^ni^^^cynę D.
  7. 7. Zastos<^Avtu^e cadiązku typu liyp^ellamny uΓdec'wdaiaCającαgn nabytn] οροΗ^εί na leki (wykazującego efekt przeciwdziałający MDR), który jest określony wzorem w którym rodniki od Ri do Rn są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, do wytwarzania leków do poprawiania przeciwnowytwyrywabo działania chemioterapeutynzdego leków dotkniętych efektem MDR, przy czym wytwarzany lek jest odpowiedni do podawania leku przeciwnowotworewebo dotkniętego efektem MDR wraz ze skuteczną, przeciwdziałającą MDR ilością związku.
    184 667
  8. 8. Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki (wykazującego efekt przeciwdziałający MDR) i określonego wzorem w którym rodniki od R1 do R17 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe oraz -OCOMe, do wytwarzania leków do poprawiania przeciwnowotworowego działania chemioterapeutycznego leków dotkniętych efektem MDR, przy czym wytwarzany lek jest odpowiedni do podawania leku przeciwnowotworowego dotkniętego efektem MDR wraz ze skuteczną, przeciwdziałającą MDR ilością związku.
PL96324282A 1995-06-29 1996-06-26 Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki wykazującego efekt przeciwdziałający MDR i kompozycja farmaceutyczna PL184667B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/496,465 US5852033A (en) 1995-06-29 1995-06-29 Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
PCT/IB1996/000742 WO1997001336A1 (en) 1995-06-29 1996-06-26 Use of lamellarin-class alkaloids in methods of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324282A1 PL324282A1 (en) 1998-05-11
PL184667B1 true PL184667B1 (pl) 2002-11-29

Family

ID=23972747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324282A PL184667B1 (pl) 1995-06-29 1996-06-26 Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki wykazującego efekt przeciwdziałający MDR i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5852033A (pl)
EP (1) EP0835108B1 (pl)
JP (1) JP4153992B2 (pl)
AT (1) ATE208196T1 (pl)
AU (1) AU700420B2 (pl)
CA (1) CA2225807C (pl)
DE (1) DE69616792T2 (pl)
DK (1) DK0835108T3 (pl)
ES (1) ES2164899T3 (pl)
HU (1) HU225588B1 (pl)
MX (1) MX9800248A (pl)
PL (1) PL184667B1 (pl)
PT (1) PT835108E (pl)
RU (1) RU2188637C2 (pl)
WO (1) WO1997001336A1 (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300232A (zh) * 2020-11-03 2021-02-02 浙江大学 Lamellarin D糖基化衍生物及其制备和应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
AUPO656597A0 (en) * 1997-05-02 1997-05-29 Australian National University, The Preparation of therapeutic compounds
US6248752B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-19 Charles Duane Smith Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy
AUPP433398A0 (en) * 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes
GB9920912D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
ATE363468T1 (de) * 2000-03-01 2007-06-15 Scripps Research Inst Ningalin b analoga geeignet zur aufhebung der mehrfachmedikamentenresistenz
US6989396B2 (en) * 2001-04-12 2006-01-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tropane alkaloid multidrug resistance inhibitors from Erythroxylum pervillei and use of the same
WO2003041128A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
US20060040945A1 (en) * 2002-05-17 2006-02-23 Merckle Gmbh Annellated pyrrole compounds as proton pump inhibitors for treating ulcer
ES2297204T3 (es) * 2002-05-17 2008-05-01 Merckle Gmbh Compuestos pirrolicos recocidos como inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de la ulcera.
GB0218816D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of lamellarins
WO2006026496A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Immunosuppressive ningalin compounds
JP5888702B2 (ja) * 2011-01-17 2016-03-22 国立大学法人 長崎大学 抗癌活性化合物
EP3604312B1 (en) * 2017-03-29 2023-11-29 Nagasaki University Fourth-generation egfr tyrosine kinase inhibitor
SI4101855T1 (sl) 2017-04-27 2024-03-29 Pharma Mar S.A. Protitumorske spojine
RU2745401C1 (ru) * 2020-07-13 2021-03-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Институт биологии южных морей имени А.О. Ковалевского РАН" (ФИЦ ИнБЮМ) Способ индукции секреции биологически активных соединений у рапаны rapana venosa val.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5104858A (en) * 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US4990538A (en) * 1989-08-23 1991-02-05 Harris Adrian L Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs
RU2034856C1 (ru) * 1990-01-29 1995-05-10 Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН Комплексное соединение цис-диамминоплатины (п) с сополимером na-соли малеиновой кислоты и 1,4-диизопропоксибутена-2, обладающее противоопухолевой активностью с широким интервалом терапевтических доз при полном отсутствии нефротоксичности и иммунодепрессантного действия
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300232A (zh) * 2020-11-03 2021-02-02 浙江大学 Lamellarin D糖基化衍生物及其制备和应用
CN112300232B (zh) * 2020-11-03 2021-11-09 浙江大学 Lamellarin D糖基化衍生物及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0835108B1 (en) 2001-11-07
HU225588B1 (en) 2007-03-28
HUP9900186A2 (hu) 1999-06-28
DE69616792D1 (de) 2001-12-13
HUP9900186A3 (en) 2001-08-28
JPH11508882A (ja) 1999-08-03
JP4153992B2 (ja) 2008-09-24
PL324282A1 (en) 1998-05-11
AU6316796A (en) 1997-01-30
ATE208196T1 (de) 2001-11-15
CA2225807C (en) 2008-04-22
DK0835108T3 (da) 2002-03-18
WO1997001336A1 (en) 1997-01-16
US6087370A (en) 2000-07-11
AU700420B2 (en) 1999-01-07
CA2225807A1 (en) 1997-01-16
RU2188637C2 (ru) 2002-09-10
DE69616792T2 (de) 2002-06-20
ES2164899T3 (es) 2002-03-01
PT835108E (pt) 2002-03-28
EP0835108A1 (en) 1998-04-15
US5852033A (en) 1998-12-22
MX9800248A (es) 1998-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184667B1 (pl) Zastosowanie związku typu lamellaryny przeciwdziałającego nabytej oporności na leki wykazującego efekt przeciwdziałający MDR i kompozycja farmaceutyczna
Kruczynski et al. Vinflunine, the latest Vinca alkaloid in clinical development: a review of its preclinical anticancer properties
JP5777562B2 (ja) ガンを治療するための組成物とｅｔ７４３の使用
KR20050084224A (ko) 야누스 티로신 키나제 3을 선택적으로 저해하는 방법
KR20060123463A (ko) 면역 반응을 억제하거나 증식성 장애를 치료하는 방법들
Tomita et al. Caffeine enhancement of the effect of anticancer agents on human sarcoma cells
PL183574B1 (pl) Cytostatyki modyfikowane węglowodanami i środek cytostatyczny
WILMANNS et al. Modulation of Doxorubicin sensitivity and level of p-glycoprotein expression in human colon-carcinoma cells by ectopic and orthotopic environments in nude-mice
Beekman et al. Cytotoxicity of artemisinin, a dimer of dihydroartemisinin, artemisitene and eupatoriopicrin as evaluated by the MTT and clonogenic assay
JP2001509479A (ja) ヌクレオチド含有組成物
Marverti et al. Stimulation of cis-diamminedichloroplatinum (II) accumulation by modulation of passive permeability with genistein: an altered response in accumulation-defective resistant cells.
Colombo et al. Doxorubicin toxicity and pharmacokinetics in old and young rats
AU2006334306B2 (en) Combination comprising combretastatin and anticancer agents
Lelieveld et al. Effectiveness of P-aminobenzyol-O-phenylenediamine (Goe 1734) against mouse, rat, and human tumour cells
Rose et al. Preclinical antitumor activity of a soluble etoposide analog, BMY-40481-30
KR102843447B1 (ko) 항암제의 투여에 수반되는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물
CA2516398A1 (en) Method of modulating il-6
Schwendener et al. In vitro activity of liposomal N4octadecyl-1-β-D-arabinofurano-sylcytosine (NOAC), a new lipophilic derivative of 1-β-D-arabino-furanocylcytosine on biopsized clonogenic human tumor cells and hematopoietic precursor cells
US20240307373A1 (en) Methods of use and compositions of bisbenzylisoquinolines for the treatment of malignancies
WO2006053252A2 (en) Methods of treating hematological malignancies with nucleoside analog drugs
KR20240151910A (ko) 오미자 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20060007368A (ko) Ｎ-(3-클로로-1ｈ-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드를포함하는 약제 조성물 및 세포 증식 억제제
VS et al. MODULATION OF P-GLYCOPROTEIN MEDIATED MULTIDRUG RESISTANCE (MDR) IN CANCER USING CHEMOSENSITIZERS
Yagoda Cytotoxic Chemotherapy Phase II Trials Between 1983 and 1990 for Advanced Renal Cell Carcinoma
Woessner et al. FMdC

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090626