PL185512B1 - Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania - Google Patents

Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania

Info

Publication number
PL185512B1
PL185512B1 PL96317277A PL31727796A PL185512B1 PL 185512 B1 PL185512 B1 PL 185512B1 PL 96317277 A PL96317277 A PL 96317277A PL 31727796 A PL31727796 A PL 31727796A PL 185512 B1 PL185512 B1 PL 185512B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
adamantyl
benzoic acid
acid
Prior art date
Application number
PL96317277A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317277A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL317277A1 publication Critical patent/PL317277A1/xx
Publication of PL185512B1 publication Critical patent/PL185512B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

1. Bicykliczne zw iazki arom atyczne, o wzorze ogólnym , w którym: - R, oznacza grupe o w zorze -CO -O -R7, - R2 oznacza atom w odoru lub grupe -O -CH2 -O -CH2 -CH2- O-CH3 , - R3 oznacza ( 1) grupe o wzorze -Y-(CH2 )p-Y-(CH2)q-R8 lub ( 1 1) grupe o wzorze -Y-(CH2)q-R8, - X oznacza ugrupowanie o wzorach 2-7, 10 lub 11, które mozna odczytyw ac w obu kierunkach, - Ar oznacza grupe o wzorach 13 lub 17, - p oznacza liczbe calkow ita od 1 do 2, - q oznacza liczbe calkow ita w zakresie od 0 do 2, - t oznacza liczbe calkow ita 0, 1 lub 2, - Y oznacza atom tlenu, - W oznacza atom tlenu, grupe o wzorze S(O), lub grupe o wzorze N -R 1 0 , - R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilow a o lancuchu pro- stym lub rozgalezionym , zaw ierajaca od 1 do 20 atomów wegla, grupe alkenylow a, grupe benzylow a, - R8 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe m onohydroksyalkilow a lub grupe polihy- droksyalkilowa, w których grupy hydroksylow e ew entualnie sa zabezpieczone w postaci utw orzonych ugrupowan metoksylo- wych lub acetom dowych, grupe o wzorze -CO -O -R7, - R9 oznacza atom w odoru................................................................. WZOR 4 WZÓR 10 WZÓR 5 WZOR 6 W ZÓ R 7 WZÓR 11 WZÓR 13 WZOR 17 WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy związków bićromaSycznych jako nowych i użytecznych produktów przemysłowych. Wynalazek dotyczy także zastosowania tych nowych związków w składzie kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do użycia w medycynie i weterynarii lub, alternatyweie, w składzie kompozycji kosmetycznych.
Związki według wynalazku odznaczają się wyraźną aktywnością jeśli chodzi o różnicowanie się i proliferację komórek, i znajdują szczególniejsze zastosowanie w miejscowym i układowym leczeniu dolegliwości skórnych związanych z zaburzeniami kerdtynizdcji, dolegliwościami dermatologicznymi (lub innymi), którym towarzyszy stan zapalny i/lub immunoalergiczny, oraz z przerostami skórnymi lub naskórkowymi zarówno o charakterze dobrotliwym, jak i złośliwym. Oprócz tego, związków tych można używać w leczeniu chorób połączonych ze zwyrodnieniem tkanki łącznej, do zwalczania starzenia się skóry, czy to wywołanego działaniem promieniowania, czy zachodzącego z upływem czasu, a także do leczenia zaburzeń bliznowacenia. Ponadto, znajdują one zdstosowćnie w oftalmologii, a zwłaszcza w leczeniu chorób rogówki.
Związki według wynalazku można także stosować w postaci kompozycji kosmetycznych przeznaczonych do utrzymywania higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku można przedstawić wzorem ogólnym 1, w którym:
- R, oznacza grupę o wzorze -CO-O-R7,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3,
- R3 uzndced (i) grupę o wzorze -Y^C^^-Y^C^^-Rg lub (ii) grupę o wzorze -Y-(CH2)q-R8,
- X oznacza ugrupowanie o wzorach 2-7, 10 lub 11, które można odczytywać w obu kierunkach,
- Ar oznacza grupę o wzorach 13 lub 17,
- p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2,
- q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 2,
-1 oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2,
- Y oznacza atom tlenu,
- W oznacza atom tlenu, grupę o wzorze S(O), lub grupę o wzorze N-R10,
- R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową
185 512
- Rg, oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową, grupę polihydroksyalkilową, w których grupy hydroksylowe ewentualnie są zabezpieczone w postaci utworzonych ugrupowań metoksylowych lub acetonidowych, grupę o wzorze -CO-O-R7,
- Rg oznacza atom wodoru,
- R10, który może być taki sam lub różny, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, przy czym w przypadku gdy:
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4 lub 0 0, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), w którym to wzorze R8 oznacza atom wodoru,
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), przy czym niższa grupa alkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę tert-butylową, grupę heksylową, grupę nonylową i grupę dodecylową, i przy czym grupa monohydroksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2-hydroksyetylową, grupę 2-hydroksypropylową i grupę 3-hydroksypropylową, a grupa polihydroksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2,3-dihydroksypropylową, grupę 2,3,4-trihydrok.s;ybu^;yl<^'^^^_ i grupę 2,3,4,5-tetrahydroksypentylową, albo resztę pentaerytrytolu, a grupa alkenylowa wybrana jest z grupy obejmującej grupy zawierające od 2 do 5 atomów węgla oraz jedno, lub więcej niż jedno nienasycone wiązanie etylenowe, a w szczególności grupę allilową, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
Wynalazek ukierunkowany jest także na sole związków o wzorze 0, w przypadku, gdy R, lub R8 oznaczają ugrupowanie kwasu karboksylowego oraz na analogi chiralne i izomery geometryczne wspomnianych związków o wzorze 0. W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, utworzonych w wyniku dodania kwasu, są to sole farmaceutycznie lub kosmetycznie dozwolone, otrzymane za pomocą dodania kwasu nieorganicznego lub organicznego, w szczególności kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu cytrynowego, kwasu fumarowego, kwasu hemibursztynowego, kwasu maleinowego i kwasu migdałowego. W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci soli utworzonych w wyniku dodania zasady, są to sole metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo, alternatywnie, sole cynku lub aminy organicznej.
Należy rozumieć, że według niniejszego wynalazku, wyrażenie „niższa grupa alkilowa” odnosi się do grupy zawierającej od ł do 02, korzystnie od 0 do 9, atomów węgla, a w szczególności oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, heksylową, nonylową i dodecylową.
Należy rozumieć, że wyrażenie „grupa alkilowa o łańcuchu prostym, zawierająca od 0 do 20 atomów węgla” odnosi się, w szczególności, do grupy metylowej, etylowej, propylowej, 2-etyloheksylowej, oktylowej, dodecylowej, heksadecylowej i oktadecylowej.
Należy rozumieć, że wyrażenie „grupa alkilowa o łańcuchu rozgałęzionym, zawierająca od 0 do 20 atomów węgla” odnosi się, w szczególności, do grupy 2-metylobutylowej, grupy 2-metylopentylowej, grupy Nmetyloheksylowej i grupy 3-metyloheptylowej.
Spośród grup monohydroksyalkilowych korzystnie wyróżnia się grupa zawierająca 2 lub 3 atomy węgla, a zwłaszcza grupa 2-hydroksyetylowa, 2-hydroksypropylowa lub 3hydroksypropylowa.
Spośród grup polihydroksyalkilowych, korzystnie wyróżnia się grupa zawierająca od 3 do 6 atomów węgla i od 2 do 5 grup hydroksylowych, taka jak grupa 2,3-dihydroksypropylowa, grupa 2,3,4-trihydroksybutylowa i grupa 2,3,4,5-tetrahydroksypentylowa lub ugrupowanie pentaerytrytolu.
Spośród grup alkenylowych korzystnie wyróżnia się grupa zawierająca od 2 do 5 atomów węgla, z jednym lub więcej niż jednym nienasyconym wiązaniem etylenowym, a bardziej szczegółowo, grupa taka, jak grupa allilowa.
Spośród związków o wzorze 0, podlegających zakresowi obecnego wynalazku, można w szczególności wymienić:
kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylotiometylo]benzoesowy,
185 512 kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylosulfinylometylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylometylosulfonylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylometylosulfinylo]benzoesow7, kwas 4-[3-( 1 -adimimttylo)-4-metoksyfenylosulfonylometylo]benzoesovyy , kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylotiokarboksyamido]benzoesowy, kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylometylotio]benzoesowy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metfksyfenylometyloamino]berzoesowy, kwas 4-[[3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1-propynylo]]benzoesowy, kwas 4-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesowy, kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoiloksy]benzoesowy, kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy, kwas 4-[[3-hydroksy-3-[3-(1-adamantylo)]4]metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propynylo]]berzfesowy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metyloksy)fenylokarboksyamido]benzoesowy, kwas 4-[3-(1 -aldMnantylo)-4-(2,3-dihydroksypropoksy)lenylokarboksyamido]terzoesowΎ , kwas 4-[3-(1-adamarnty lo)-4-metoksykarbonylfmetoksyfenylo-karboksy-amido]benzoesowy, kwas 2-[3-( 1 -adamantyto--4-metoksyfenoksymetyto]-4-iiofenokarbϋksyk)wy , kwas 2-[3-( 1 -adamant\io)-4-metoksyfenyloammometylo]-4-tiofenokarboksytowy , kwas 2-[3-( 1 -adamί^ttyto--4-metoksyeenyloiiometylo]-4-tiofenokarboksylovyy , kwas 4-['3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metoksy)berzoiloksy]benzoesowy, kwas 4-[3 -hydroksy-3-[5-( 1 aadamrntyk)--2,4-dimetoksyetoksymeloksyίenyk]--1 -prpyynylo^enzoesowy, kwas 4-[3-( 1 -aldamantyto--4-metoksyetoksymetoksybenzolktiio']benzoesowy , kwas N-metylo-4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylokarboksyamido] benzoesowy, kwas 4-[3 -(1 -adίma^mtyto)4-metoksyetoksymetoksyfenylotio-karboksyamido]berztoesowy , kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-( 1 -aidamantylo)-4-metoksymetoksyfenylo]-- -ptppryyfo]] benzoesowy, kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-(12-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy, kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy, kwas (E)-4-[[3 -okso-3-[3-(1 -adamantyto-U-^ -hydroksypropoksyfenylo]-1 -po ορΜ^ο] ] benzoesowy.
Związki według wynalazku i ich pochodne analogi wytwarza się, w szczególności według schematów reakcji 12 i 3.
I tak, związki o wzorze 1a można wytworzyć (schemat 1) za pomocą poddania kwasu benzoesowego (wzór 21) w formie aktywnej, na przykład w postaci chlorku kwasowego (wzór 22), w środowisku bezwodnym, takim jak środowisko rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w THF, i w obecności aminy trzeciorzędowej (na przykład trietyloaminy lub pirydyny), reakcji ze związkiem fenolowym o wzorze HO-Ar-R,.
Związki o wzorze 1b można wytworzyć (schemat 1) za pomocą poddania kwasu benzoesowego (wzór 21) w formie aktywnej, na przykład w postaci chlorku kwasowego (wzór 22), w środowisku bezwodnym, takim jak środowisko rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w THF, i w obecności aminy trzeciorzędowej (na przykład trietyloaminy lub pirydyny), reakcji ze związkiem tiofenolowym o wzorze HS-Ar-Rp
Związki o wzorze 1c można wytworzyć (schemat 1) za pomocą poddania aromatycznego kwasu karboksylowego (wzór 21) w formie aktywnej, na przykład w postaci chlorku kwasowego, w środowisku bezwodnym, takim jak środowisko rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w THF, i w obecności aminy trzeciorzędowej (na przykład trietyloaminy lub pirydyny), reakcji ze związkiem o charakterze aminy o wzorze H2N-Ar-R1.
185 512
Związki o wzorze 1d można wytworzyć (schemat 1) ze związków o wzorze 1c na drodze reakcji z odczynnikiem Lawesson'a.
Związki o wzorze 1e można wytworzyć (schemat 1) z pochodnych alkoholu benzylowego (wzór 24) za pomocą przekształcenia ich w pochodne bromowe (wzór 25) przy użyciu tribromku fosforu, a następnie poddania ich reakcji, w obecności węglanu potasowego lub wodorku metalu alkalicznego (wodorku sodowego), albo z wykorzystaniem przeniesienia fazowego przy użyciu, na przykład, bromku tetrabutyloamoniowego jako soli czwartorzędowej, ze związkiem o wzorze HW-Ar-R.!, zawierającym grupę hydroksylową, grupę tiolową lub grupę aminową.
Związki o wzorze 1f można wytworzyć (schemat 2) z pochodnych acetofenonu (wzór 26) za pomocą przekształcenia ich w pochodne bromowe (wzór 27) przy użyciu bromu, a następnie poddania ich reakcji, w obecności węglanu potasowego lub wodorku metalu alkalicznego (wodorku sodowego), albo z wykorzystaniem przeniesienia fazowego przy użyciu, na przykład, bromku tetrabutyloamoniowego jako soli czwartorzędowej, ze związkiem o wzorze HW-Ar-R1, zawierającym grupę hydroksylową, grupę tiolową lub grupę aminową.
Związki o wzorze 1g można wytworzyć z pochodnej o wzorze 1f na drodze reakcji z tetrahydroboranem sodowym w środowisku rozpuszczalnika alkoholowego.
Związki o wzorze 1h można wytworzyć (schemat 2) z pochodnych acetofenonu (wzór 28) na drodze reakcji z pochodną aldehydu aromatycznego o wzorze OHC-Ar-R, w obecności metanolami sodowego lub wodorotlenku sodowego, w środowisku rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol. Przy użyciu tak wytworzonych związków jako związków wyjściowych, na drodze reakcji z tetrahydroboranem sodowym, w obecności trichlorku ceru, otrzymuje się związki o wzorze 1i.
Związki o wzorze 1j można wytworzyć (schemat 2) z pochodnych aldehydów aromatycznych (wzór 23) na drodze reakcji z trimetylosililoacetylenkiem litu, a następnie odblokowania przy użyciu fluorku tetrabutyloamoniowego, w wyniku czego otrzymuje się pochodne α-hydroksyacetylenowe (wzór 28). Następnie przeprowadza się reakcję sprzęgania z pochodnymi chlorowcowymi o wzorze J-Ar-R!, korzystnie pochodnymi jodowymi, w obecności katalizatora palladowego (na przykład chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II), w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak trietyloamina. Utlenienie tych związków przy użyciu albo dichromianu pirydyniowego, albo tlenku magnezowego lub odczynnika Swema, prowadzi do otrzymania pochodnych o wzorze 1k.
W przypadku, gdy R3 oznacza grupy o wzorze -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8 lub -CH=CH-(CH2),.-R8, omawiane związki można wytworzyć (schemat 3, w którym s oznacza p-2) z pochodnych fenolowych (wzór 29), które przekształca się w pochodne typu trifluorometanosulfonianu (wzór 30), po czym dokonuje się podstawienia nukleofilowego w obecności katalizatora palladowego, zgodnie z ogólnymi warunkami opisanymi w następujących publikacjach: S. Cacchi iin., Tetrahedron Letters, 27, 3931 - 3934 (1986); W. J. Scott i in., J. Org. Chem., 50, 2302 - 2308 (1985); J.K. Stille i in., J. Am. Chem. Soc., 109, 5478 - 5486 (1987).
W przypadku, gdy R1 oznacza grupę -COOH, omawiane związki wytwarza się z zabezpieczeniem grupy o symbolu R1 z zastosowaniem grupy zabezpieczającej takiej jak grupa alkilowa, allilowa, benzylowa lub tert-butylowa.
Przekształcenia tak zabezpieczonych związków w postać związków wolnych można dokonać z zastosowaniem następujących sposobów postępowania:
- w przypadku alkilowej grupy zabezpieczającej używa się wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku litowego w środowisku rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol, lub w THF;
- w przypadku allilowej grupy zabezpieczającej używa się katalizatora, takiego jak pewne kompleksy metali przejściowych, w obecności aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina;
- w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej przeprowadza się odbenzylowanie w obecności wodoru, przy użyciu katalizatora, takiego jak pallad na węglu;
- w przypadku grupy zabezpieczającej typu tert-butylu używa się jodku timetylosililu.
Ponadto kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, do zastosowania jako farmaceutyki.
185 512
Związki te wykazują aktywność w teście różnicowania się mysich zarodkowych komórek potwomiaka złośliwego (F9) [Cancer Research, 43, 5268 (0983)] i/lub w teście hamowania czynności dekarboksylazy ornitynowej po zaindukowaniu przez TPA u myszy [Cancer Research, 38, 793-800 (ί978)]. Testy te wykazują aktywność omawianych związków w dziedzinach, odpowiednio, różnicowania się komórek i proliferacji komórek. W teście różnicowania się komórek (F9) możliwe jest dokonanie oceny aktywności agonistycznej jako aktywności antagonistycznej w stosunku do receptorów kwasu retinojowego (RAR). Antagonista jest nieaktywny wtedy, gdy występuje w tym teście sam, natomiast częściowo lub całkowicie hamuje wpływ wywierany przez agonistyczny retinoid na morfologię i wydzielanie aktywatora plazminogenu. Niektóre z tych związków wykazują także aktywność w teście, polegającym na identyfikacji cząsteczek antagonisty RAR, jak to opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95/07302, złożonym przez zgłaszającego w dniu 09 czerwca 0995 r. Test ten obejmuje następujące etapy: (i) na fragment skóry ssaka nanosi się miejscowo, w wystarczającej ilości, cząsteczki agonisty RAR; (ii) temu samemu ssakowi podaje się układowo lub miejscowo (na ten sam fragment skóry) cząsteczki zdolne do przejawiania aktywności antagonisty RAR, przy czym dokonuje się tego albo przed, albo w trakcie, albo po przeprowadzeniu etapu (i), oraz (iii) dokonuje się oceny odpowiedzi tak potraktowanego fragmentu skóry ssaka. Tak więc, za pomocą układowego lub miejscowego podawania cząsteczek antagonisty RAR można zahamować odpowiedź na miejscowe zastosowanie cząsteczek agonisty RAR do ucha ssaka, odpowiadającą zwiększeniu się grubości tego ucha.
Związki według wynalazku nadają się w szczególny sposób do leczenia w następujących zastosowaniach:
0) do leczenia dolegliwości skórnych związanych z zaburzeniem keratynizacji, mającym znaczenie dla różnicowania się i proliferacji komórek, a zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika ze zmianami guzkowato-torbielowatymi, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, takich jak trądzik wywołany promieniowaniem słonecznym, trądzik spowodowany stosowaniem leków lub trądzik związany z wykonywaniem zawodu;
2) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji, a w szczególności rybiej łuski, stanów ichtiozopodobnych, choroby Dariera, rogowacenia dłoni i stóp, leukoplakii i stanów leukoplakiopodobnych, oraz liszaju skóry lub błon śluzowych (policzkowego);
3) do leczenia innych dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniem keratynizacji, którym towarzyszy stan zapalny i/lub immunoalergiczny, a zwłaszcza wszystkie postacie łuszczycy, zarówno łuszczycy skóry jak błon śluzowych i płytek, paznokciowych, a nawet gośćca stawowego na tle łuszczycy albo, alternatywnie, zapalenia skóry atopowego, takiego jak wyprysk atopowy lub atopia oddechowa albo, alternatywnie, przerost dziąseł; związków, tych użyć można także do leczenia niektórych dolegliwości, którym towarzyszy stan zapalny, nie związanych z jakimikolwiek zaburzeniami keratynizacji;
4) do leczenia wszelkich przerostów skórnych czy naskórkowych, czy to o charakterze dobrotliwym czy złośliwym, pochodzenia wirusowego lub innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, przy czym istnieje także możliwość zastosowania omawianych związków do leczenia brodawczakowatości ust lub jamy ustnej oraz przerostów wywołanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaków podstawnokomórkowych i kolczystokomórkowych;
5) do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak pęcherzyca i kolagenozy;
6) do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki;
7) do naprawiania skutków, lub zwalczania starzenia się skóry, tak wywołanego działaniem promieniowania jak i zachodzącego z upływem czasu, albo do ograniczania popromiennego rogowacenia i pigmentacji, lub innych stanów patologicznych związanych ze starzeniem się zachodzącym z upływem czasu lub popromiennym;
8) do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub atropii skóry wywołanej miejscowym lub układowym podawaniem kortykoidów, albo jakiejkolwiek innej postaci atropii skóry;
185 512
9) do zapobiegania Iga leczema 230^^11 Ηϊζηή,ναοείΜ lub da :zacołuieganic lub ućuwania krwawych pręg na skórze;
10) do zwalczania zaburzeń w wydzielaniu łoju, takich jak nadmierny łojotok związany z trądzikiem lub łojotok pospolity;
11) w leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrakowym;
12) w leczeniu dolegliwości związanych ze stanem zapalnym takich jak zapalenia stawów;
13) w leczeniu jakichkolwiek dolegliwości skórnych, lub ogólnoestrojowych, pochodzenia wirusowego;
14) w zapobieganiu lub leczeniu łysienia;
15) wleczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoestoojowych, związanych z zaburzeniami immunologicznymi;
16) w leczeniu dolegliwości układu sercowo-naceyeiowego, takich jak stwardnienie tętnic.
We wspomnianych powyżej preezeaczeeiach terapeutycznych, związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z innymi związkami o aktywności typu aktywności retinoidów, a mianowicie łącznie z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwoleorodnikowymi, z α-hydruksżkwćsćmi lub α-ketokwasami, albo z ich pochodnymi, albo, altercćtyweie, z blokerami kanałów jonowych. Termin „witaminy D lub ich pochodne” odnosi się, na przykład, do pochodnych witamin D2 lub D3, a w szczególności do 1,25-dihydroksywitamίey D3. Termin „środki przeciwwolnorodnikowe” odnosi się, cć przykład, do α-tokoferolu, dy^^azy poećdileckowej, ebichinulu lub pewnych związków chelatujących metale. Termin „a-hydroksykwasy lub α-keSokwćay albo ich pochodne” odnosi się, na przykład, do kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu cytrynowego, kwasu glikolowego, kwasu migdałowego, kwasu winowego, kwasu glicerynowego lub kwasu askorbinowego, albo do ich soli, amidów lub estrów. Wreszcie, termin „blokery kanałów jonowych” odnosi się, na przykład, do minoksydylu (S-tlenku 2,4-diamino-6-piperydy^pirymidyny) i jego pochodnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem nowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania układowego lub miejscowego zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, która charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli.
Związki według wynalazku można podawać drogą dojelitową lub pozajelitową, miejscowo lub doocznie.
Jeśli chodzi o podawania drogą dojelitową, omawiane leki mogą mieć postać tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych, umożliwiających uwalnianie leku w sposób konirolowćcż.
Jeśli chodzi o podawanie drogą pozajelitową, kompozycje mogą mieć postać roztworów lub zawiesin nadających się do wlewów lub do wstrzyknięć.
Związki według wynalazku podaje się, na ogól, w dawce dziennej wynoszącej około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, przyjmowanej w 1 - 3 dawkach.
Jeśli chodzi o stosowanie miejscowe, kompozycje farmaceutyczne oparte na związkach według wynalazku, są w szczególniejszy sposób przeznaczone do leczenia skóry i błon śluzowych i w związku z tym mogą mieć postać maści o charakterze pasty, kremów, mleczek, maści o charakterze kremu, proszków, opatrunków impregnowanych, roztworów, żelów, aerozolów, płynów kosmetycznych lub zawiesin. Mogą one także mieć postać mikrokulek lub nano^lek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych, albo polimerycznych przylepców lub hydrożelów, umożliwiających uwalnianie leku w sposób kontrolowany. Tego rodzaju kompozycje do podawania miejscowego mogą występować albo w postaci bezwodnej albo uwodnionej, w zależności od wskazań klinicznych.
Jeśli chodzi, o podawanie dooczne, kompozycje te mają głównie postać kropli do oczu.
185 512
Kompozycje do stosowania miejscowego lub doodonego zawierają związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo, alternatywnie jedną z jego soli, w ilości korzystnie mieszczącej się w zakresie od 0,001% wag. do 5% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdują także zastosowanie w kosmetyce, a zwłaszcza w utrzymywaniu higieny ciała i włosów, w szczególności nadają się do pielęgnacji skóry tych typów, w przypadku których przejawia się tendencja do ulegania trądzikowi; a następnie do stymulowania odrastania włosów, do zwalczania łysienia, do likwidowania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do zabezpieczania przed szkodliwymi skutkami działania słońca, lub do leczenia skóry fizjologicznie suchej, a także do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia się skóry wywołanego działaniem promieniowania lub zachodzącego z upływem czasu.
W dziedzinie kosmetyki, związków według wynalazku można także z korzyścią używać w kombinacji z innymi związkami o aktywności retinoidów, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami aroediwwolnyrydnikowemi, z α-hydroksykwnsami lub α-ketokwasami, albo ich pochodnymi, albo, alternatywnie, z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te różne produkty są zdefiniowane w powyższej części niniejszego opisu.
Celem niniejszego wynalazku jest zatem także kompozycja kosmetyczna do stosowania miejscowego do higieny ciała lub włosów zawierająca substancję aktywną, w kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli, przy czym tego rodzaju kompozycja kosmetyczna może występować zwłaszcza w postaci kremu, mleczka, płynu kosmetycznego, żelu, lipidowych lub aylimerydonych mikrokulek, nanokulek lub pęcherzyków, mydła lub szamponu.
Związek o wzorze 1 obecny jest w kompozycji kosmetycznej według wynalazku w ilości korzystnie mieszczącej się w zakresie od 0,001% wag. do 3% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać dodatki obojętne, a nawet dodatki tarmakydynαmicz.nie lub kosmetycznie aktywne, albo kombinacje tych dodatków, a w szczególności: środki zwilżające; środki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azeb^ow/y, kwas kofeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające skórę; środki nawilżające, takie jak gliceryna, PEG 400, tiomorfolina i jej pochodne, albo, alternatywnie, mocznik; środki przeciwłojytokywe lub środki proeciwtrąazikowe, takie jak S-karboksymetelocysteina i S-benoelocystenmina, oraz ich sole lub pochodne, albo nadtlenek benzoilowi; antybiotyki, takie jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klinaamycyna i jej estry, oraz tetracykliny; środki arzeciwgroybicze, takie jak ketokonazol lub aoli-4,5-meteleno-3-iootinzolidony; środki stymulujące odrastanie włosów, takie jak minoksydyl (3-tlenek 2,4dinmino-6-aipe^ayno-pi^miaeny) i jego pochodne, ainzoksya (1,1-ditlenek 7-chloro-3-metelo1,2,4-benootiadinoeny) i fenylom (5,5-aifeneloimianoolidyno-2,4-diyn); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza [i-karoten; środki przeciwSusocoecowe, takie jak ditranol i jego pochodne; oraz, w końcu, kwas ejkoza-5,8,11,14-tetra-ynowe i kwas ejkoza5,8,11 -triynowy, oraz ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki aromatyzujące, środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hyazoksybenzoesowego, stabilizatory, regulatory wilgotności, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotydonego, emulgatory środki osłaniające przed promieniowaniem nadfioletowym (ekranujące UV-A i UV-B) oraz aroediwutleniadze, takie jak α-tokoferol, butelohydroksyanizol lub butylohydzoksytoluen.
W podanych poniższych przykładach, podanych w celu objaśnienia wynalazku i bez zamiaru ograniczania jego zakresu w jakikolwiek sposób, przedstawiono sposoby wytwarzania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, a także różne konkretne preparaty oparte na tych związkach.
185 512
Przykład I. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylotio-metylo]benzoesowy.
(a) Dimetylotiokarbaminian O-3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się, w strumieniu azotu, 600 mg (20 mmoli) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF. Utworzoną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C po czym wkrapla się do niej roztwór 5,5 g (20 mmoli) 3-(1-adamantylo)4-metoksyfenolu w 100 ml DMF. Mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu, po czym dodaje się roztwór 3,3 g (26 mmoli) chlorku dimetylotiokarbamoilu w 50 ml DMF. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wlewa do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (70/30). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 3,1 g (46%) oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia: 162 - 164°C.
(b) Dimetylokarbaminian S-3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się, w strumieniu azotu, 3 g (8,7 mmola) związku wytworzonego jak wyżej w pkt. (a), po czym utworzoną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 300°C w ciągu 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną dichlorometanu i wody. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,4 g (80%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 154- 155°C.
(c) 3 -(1 -Adamantylo)-4-metoksyfenylotiol.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 2,3 g (6,6 mmola) związku wytworzonego jak wyżej w pkt. (b) i 50 ml 2 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Utworzoną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym odparowuje i otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Utworzony tak roztwór zakwasza się stężonym kwasem solnym i sączy. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (10/90). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,2 g (66%) oczekiwanej pochodnej tiolowej.
Temperatura topnienia: 149 - 151°C.
(d) Kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylotiometylo]benzoesowy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,1 g (36,6 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF. Następnie wkrapla się roztwór 4,2 g (15,2 mmola)
3- (1-adamantylo)-4-metoksyfenylotiolu w 20 ml DMF, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się roztwór 3,3 g (15,2 mmola) kwasu
4- bromometylobenzoesowego w 20 ml DMF i utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin, a następnie wlewa do wody. Otrzymany roztwór zakwasza się do pH 1 przy użyciu kwasu solnego i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i eteru dietylowego (95/5). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 4,2 g (68%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 204 - 205°C.
Przykład II. Kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylosulfmylometylo] benzoesowy.
(a) Ester mety Iowy kwasu 4-[3-(l-ad^un^mtylo-t4-me-okoyfonylotiomntylo] benzoe.eowego.
Do kolby okrągłodemej wprowadza się 5 g (12,3 mmola) kwasu [4-(0-adamantylo)-4metoksyfenylntiometylo]beozoesowego i 50 ml metanolu, po czym dodaje się 330 μ1 stężonego kwasu siarkowego. Utworzoną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w wodzie, zo185 512 bojętnia wodorowęglanem sodowym i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (40/60). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 4,1 g (79%) estru metylowego kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylotiometylo]benzoesowego.
(b) Ester metylowy kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo-sulfmylometylo] benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 844 mg (2 mmole) estru metylowego kwasu 4-[3(1-adamantylo)-4-metoksyfenylotiometylo]benzoesowego i 20 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 386 mg (1,9 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Po odstaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i eteru dietylowego (90/10). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 270 mg (30%) oczekiwanego estru.
Temperatura topnienia: 121 - 122°C.
(c) Kwas 4-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylosulfinylometylo]benzoesowy.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,1 g (2,7 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej w pkt. (b), 40 ml THF i 40 ml 2 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w wodzie. Otrzymany roztwór zakwasza się do pH 1 i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 900 mg (78%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 164- 165°C.
Przykład III. Kwas 4-[3-(1-adamantyl.o)-4-^m^eo)k^.syfh^i^^^'krmetylosulfonvlo] benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-metkksyfenylo-metylksulfonylk]benzoesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (b), za pomocą poddania 4,22 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylkmetylktio]benzoeskwego reakcji z 10,35 g (30 mmolami) kwasu m-chlorknadbenzoeskwego, otrzymuje się 1,66 g (37%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 168 - 170°C.
(b) Kwas 4-[3-( 1 -adamantylo--4-metoksyfenylometylosulfonylo]benzoesowy,
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (c), za pomocą poddania reakcji 3,98 g (8,7 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej w pkt.(a), użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 3,13 mg (81%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 231 - 232°C.
Przykład IV. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metkksyfenylkmetylosulfinylk] benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylometylksulfinylk] benzoesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (b), za pomocą poddania 2,96 g (7 mmoli) estru metylowego kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylkmetylktik]benzkesowegk reakcji z 1,42 g (7 mmolami) kwasu m-chloronadbenzoesowego, otrzymuje się 2,33 g (76%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 151 - 152°C.
(b) Kwas 4-[3-(1-adamantylk)-4-metoksyfenylkmetylosulfmylo]benzkeskwy.
185 512
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (c), za pomocą poddania reakcji 2,7 g (6,2 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej w przykładzie II (c), użytego jako związek wyjściowy, otrzymano 2,36 g (90%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 092 - 093°C.
Przykład V. Kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylosulfonylometylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylosulfonylometylo]benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 0,8 g (4,2 mmola) estru metylowego kwasu 4-[3(0-adamantylo)-4-metoksyfenylotiometylo]benzoesowego i 20 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 3,4 g (06,9 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Po odstaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (90/00). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 0,8 g (93%) oczekiwanego estru.
Temperatura topnienia: 066 - 068°C.
(b) Kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylosulfonylometylo]benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (a), za pomocą poddania reakcji 2,0 g (4 mmoli) estru metylowego wytworzonego jak wyżej w przykładzie II (a) użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 0,3 g (68%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 238 - 239°C.
P r z y k ł a d VI. Kwas 4-[3-(i-adamantylo)-4-metoksyfenylotiokarboksyamido]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylotiokarboksyamido] benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 6,7 g (08,6 mmola) estru metylowego kwasu 4[3-(i-adamantylo)-4-metoksyfenylokarboksyamido]benzoesowego i 60 ml toluenu, po czym dodaje się 4,0 g (9,9 mmola) odczynnika Lawesson'a. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin, po czym odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i dichlorometanu. Po odstaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 6 g (83%) oczekiwanego estru.
Temperatura topnienia: 098 - 200°C.
(b) Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylotiokarboksyamido]benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (a), za pomocą poddania reakcji 6 g (i4,3 mmola) estru metylowego, wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 5,6 g (92%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 255 - 256°C.
Przykład VII. Kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylometylotio]benzoesowy.
(a) 3-(0 -adamantylo)-4-metoksvbenz.enometanol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 8 g (0,2 mola) tetrahydrydoglinianu litowego i 50 ml bezwodnego THF, po czym wkrapla się roztwór 28,6 g (0,0 mola) kwasu 3-(0-adamantylo)-4-metoksybenzoesowego w 260 ml bezwodnego tHf i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się i poddaje hydrolizie z udziałem 04,4 ml roztworu winianu sodowopotasowego. Sól odsącza się, utworzony przesącz odparowuje i otrzymany osad uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu, otrzymuje się 26,2 g (96%) oczekiwanej pochodnej alkoholu benzylowego.
Temperatura topnienia: 043 - 045°C.
(b) Bromek 3-(0-adamantylo)-4-metoksybenzylu.
185 512
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2,72 g (10 mmoli) alkoholu benzylowego, otrzymanego jak wyżej, 30 ml toluenu i 800 μΐ (10 mmoli) pirydyny, po czym wkrapla się, w temperaturze 0°C, roztwór 940 μΐ (10 mmoli) tribromku fosforu w 9 ml toluenu i utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha i pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i eteru dietylowego. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2,35 g (70%) oczekiwanego bromku benzylu.
Temperatura topnienia: 95 - 99°C.
(c) Ester metylowy kwasu 4-[3-(1-ćdćmćciylo)-4-metoksżfenylometylotio] benzoesowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,44 g (48 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa), po czym wkrapla się roztwór 6,73 g (40 mmoli) 4merkćptobeczoesćnu metylu w 60 ml DMF i utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się roztwór 16,1 g (48 moli) bromku 3-(lćdćmdctylo)-4-meioksybenzylu w 90 ml DMF i otreymćcą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin, po czym wlewa się ją do wody i po zakwaszeniu do pH 1 przy użyciu kwasu solnego poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (40/60). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 16,75 g (99%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 143 - 145°C.
(d) Kwas 4-[3-(1-ćdćmćntylo)-4-metoksyfenżlumetylutio]beneoesowż.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (a), za pomocą poddania reakcji 4,22 g (10 mmoli) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 3,15 g (77%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 225 - 227°C.
Przykład VIII. Kwas 4-[3-(1-adamćctżlo)-4-metoksyfenylometyloamino] benzoesowy.
(ć) Ester benzylowy kwasu N-tert-butoksykarConylo-3-(1-ćdamantylo)-4-metoksyfenylometyloćmino)beczoesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie VII (c), za pomocą poddania 10,6 g (34,6 mmola) bromku 3-(adćmactylo)-4-metoksżbeneylu reakcji z 8,6 g (26,3 mmola) estru butylowego kwasu 4-tert-betoksżkarCoksyamidoCeezoesowego, otrzymuje się 14 g (91%) oczekiwanego estru benzylowego, w postaci oleju o barwie żółtej.
(b) Ester benzylowy kwasu 3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylometyloćmino]benzoesowego.
Do kolby trójszyenej wprowadza się, w strumieniu azotu, 13,96 g (24 mmoli) estru benzylowego wytworzonego jak wyżej i 100 ml tetrachlorku węgla, po czym wkrapla się 5 ml (48 mmoli) jodku trimetylosililu. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (55/45). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 6,64 g (57%) oczekiwanego estru benzylowego.
(c) Kwas 4-[3-(1-adamactylo)-4-metoksyfecylometyloaminoJbeczoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie Ii (a), za pomocą poddania reakcji 1,44 g (3 mmoli) estru benzylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 877 mg (75%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 259 - 160°C.
185 512
Przykład IX. Kwas 4-[[3-okso-3-[3-(1-adamaotyln)-4-metoksyfenylo]-0-propynyln]]benznesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-trimetylosililnetynylnbenzoesnwego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 21,5 g (0,1 mola) 4-bromobenzoesanu metylu, 300 ml Metyloaminy i mieszaninę złożoną z 200 mg octanu palladu i 400 mg trifenylofosfmy. Następnie dodaje się 20 g (0,204 mmola) trimetylnsililoacetyleou i utworzoną tak mieszaoioę ogrzewa się stopniowo, w ciągu godziny, do temperatury 90°C, po czym pozostawia w tej temperaturze na 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się, odsącza się sól i przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml 5% kwasu solnego i 400 ml eteru dietylowego. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę eterową oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 23 g (100%) oczekiwanej pochodnej, w postaci bezbarwnego oleju.
(b) Ester metylowy kwasu 4-[[3-okso-3-[3-(0-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1-prnpynylo]]beozoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 3 g (10 mmoli) chlorku 3-(0-adamaotylo)-4metoksybenzoilu, 2,3 g (10 mmoli) pochodnej wytworzonej jak wyżej i 100 ml dichlorometanu, po czym dodaje się, w porcjach, w temperaturze 0°C 4,7 g (35 mmoli) A1CR Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin, po czym wylewa na lód i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (80/20), w wyniku czego otrzymuje się 970 mg (23 mg) oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia: 156- 158°C.
(c) Kwas 4-[[3-nksn-3-[3-(1-adamaotyln)-4-metoksyfenylo]-0-propyoylo]]benzoesowy.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 962 mg (2,2 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej i 10 ml THF, po czym dodaje się 283 mg (6,7 mmola) wodorotlenku litowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym wlewa do wody. Po zakwaszeniu do pH 1 przy użyciu stężonego kwasu solnego, odstaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną stalą pozostałość uciera się z heksanem, w wyniku czego, po odsączeniu i wysuszeniu, otrzymuje się 600 mg (85%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 232 - 234°C.
Przykład X. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metnksyetnksymetoksybeozamido]beozoesowy.
(a) 3-(1-adamantylo)-1-bromo-4-metoksyetoksymetoksybenzen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 3,8 g (0,13 mola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF, po czym wkrapla się roztwór 40 g (0,13 mola) 2-(0-adamantylo)-4-bromnfennlu w 100 ml DMF i utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie wkrapla się roztwór 18 ml (0,15 mola) chlorku 2-metoksyetoksymetylu w 20 ml DMF i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie z krzemionką, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 40,1 g (78%) oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia: 69 - 70°C.
(b) Kwas 3-(1-adamantylo)-4-metnk[yetoksymetoksybeozoesowy.
W 200 ml The rozpuszcza się 28,5 g (72 mmola) związku wytworzonego jak wyżej. Utworzony tak roztwór wkrapla się na 2,4 g (100 mmoli) magnezu i kryształ jodu. Po zakończeniu dodawania, otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 go185 512 dzin, po czym oziębia do temperatury -78°C i przepuszcza przez nią strumień CO2 w ciągu godziny. Następnie mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej, po czym wlewa się ją do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 05,5 g (60%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 0 05 - 0 06°C.
(c) Chlorek 3-(0-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoilu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się roztwór 3 g (8,3 mmola) kwasu 3-(0adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoesowego w 50 ml bezwodnego dichlorometanu, po czym dodaje 0,7 ml (8,3 mmola) dicykloheksyloaminy i utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu godziny. Następnie dodaje się 600 μΐ (8,3 mmola) chlorku tionylu i otrzymaną mieszaninę miesza w ciągu godziny, po czym odparowuje do sucha. Pozostałość zadaje się bezwodnym eterem dietylowym. Dicykloheksyloaminę w postaci soli odsącza się, a przesącz odparowuje. W wyniku tego otrzymuje się 3,3 g (000%) surowego chlorku kwasowego, który stosuje się, z pominięciem dalszego oczyszczania, w pozostałych etapach syntezy.
(d) Ester allilowy kwasu 4-[3-(i-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 700 mg (3,95 mmola) 4-aminobenzoesanu allilu, 0 ml (4,3 mmola) trietyloaminy i 50 ml THF, po czym wkrapla się roztwór 0,5 g (3,96 mmola) chlorku 3-(0-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoilu i utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlewa się ją do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,7 g (83%) oczekiwanego estru allilowego w postaci oleju.
(e) Kwas 4-[3-( 0 -adimiintyllo)-4-metoksyetoksymetoksybeizamiido]benzoesovyy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 0,7 g (3,2 mmola) estru allilowego wytworzonego jak wyżej, 50 ml THf i 200 mg tetrakis(trifenylofosfma)palladu(0). Następnie wkrapla się roztwór malonianu etylo-sodowego, wytworzonego ze 005 mg (3,5 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 500 μΐ (3,2 mmola) malonianu dietylu. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, po czym rozpuszcza w wodzie. Po zakwaszeniu do pH 4 i ekstrakcji eterem dietylowym, oraz po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,0 g (70%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 050 -052°ί’.
Przykład XI. Kwas 4-[3-(0-adamantylo)-4-metokssetoksymetoksybenzoiloksy] benzoesowy.
(a) Ester allilowy kwasu 4-[3-(i-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoiloksy] benzoesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie X (d), za pomocą poddania 0,5 g (3,9 mmola) chlorku 3-(0-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoilu reakcji z 705 mg (3,9 mmola) 4-hydroksybenzoesanu allilu, otrzymuje się 0,45 g (70%) oczekiwanego estru allilowego w postaci oleju o barwie żółtej.
(b) Kwas 4- [3-(0 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoiloksy]benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie X (e), za pomocą poddania reakcji 0,45 g (2,8 mola) estru allilowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 870 mg (65%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 20 0 - 203°C.
185 512
Przykład XII. Kwas (E)-4-[[3-oksc-3-[3-(1-adamantvlo)-4-metoksyetcksymetoksyfenylo]-1 -propenylo]]benzoesowv.
(a) 3-(1- Ariamantylo--4m^eCoksyeCoksymeCoksyaceCoPenon.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się. w strumieniu azotu. 15.5 g (43 mmola) kwasu 3(1-adamantylo)-4-mρtoksyetoksymptoksybρnzoesowpgo i 300 ml bezwodnego eteru dietylowego. po czym wkrapla się. w temperaturze -20°C. 80 ml 1.6 M eterowego roztworu metylolitu (0.13 mola) i utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Po ustaniu się i rozdzieleniu się faz. fazę organiczną oddziela się. osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. w wyniku czego otrzymuje się 15.4 g (100%) oczekiwanego acetofenonu w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(b) Ester metylowy kwasu (E)l4-[[3-okso-3-[3-(1ladamantylo)-4-metoksvetoksymetoksyfenylo]-1 -propenylo]] benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1.8 g (5 mmoli) 3-(1-adamantylo)l4-metcksyptoksymetoksyacetofenonu. 820 mg (5 mmoli) 4-fcpmylobpnzcesanu metylu i 20 ml metanolu. po czym dodaje się 10 mg eteru 18-koronowego-6 i 200 mg wodorotlenku sodowego w tabletkach. Następnie. utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin i odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki. przy użyciu do elucji dichlorometanu. w wyniku czego otrzymuje się 1.4 g (55%) oczekiwanego estru metylowego.
(c) Kwas (E)-4-[[3-okso-3[33(1 - -admaantylo)-e-meCoktpeCoktnmeCokvyPevylo]-1 -propenylojjbenzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (a). za pomocą poddania reakcji 700 mg (1.4 mmola) estru metylowego kwasu (E)-4-[[3-ckso-3-[3-(1adamantylo)l4-metoksyetcksymρtoksyfρnylo]-1-ppoppnylo]]bpnzoPSOWPgo. użytego jako związek wyjściowy. otrzymuje się 590 mg (87%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 154- 156°C.
Przykład XIII. Kwas 4-[3-hydroksy-3l[3[(1-adamantvlo)-4-metoksyetoskymetoksyfenylo]-1-propynylo]]bpnzcesowv.
(a) 3-( 1 -Adamantylo--4-meCoktyeColstymeCok.tyfenylokarboksya-dehyd.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się. w strumieniu azotu. 34 g (89 mmola) 3-(1adamantylo)-1-bromol4-metoksvetoksymetoksybpnzpnu i 250 ml THF. po czym wkrapla się. w temperaturze -78°C. 43 ml 2.5 M roztworu n-butylolitu (106 mmoli) w heksanie i utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się 8.3 ml (106 mmoli) DMF i otrzymanej mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej. po czym wlewa się ją do wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu. fazę organiczną oddziela się. osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki. przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 17.6 g (58%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia: 63 - 64°C.
(b) α-Trimetylosililoptynylo-3-( 1 -adamantyO)--4-metoksyetoksymeCoksyTenylometanol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 1,7 ml (11.9 mmola) trimetylosililoacetylenu i 25 ml
THF. po czym wkrapla się. w temperaturze -78°C. w strumieniu azotu. 5 ml 2.5 M roztworu nbutylolitu (11.9 mmola) w heksanie. Utworzonej tak mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej.
Otrzymany roztwór wkrapla się. w temperaturze -78°C. do roztworu 3.7 g (10.7 mmola) 3-(1-adamantylc)-4-metoksyetoksymetoksyfenylokarbcksyaldehydu w 50 ml THF. po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną. po ogrzaniu się jej do temperatury pokojowej. wlewa się do wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu. fazę organiczną oddziela się. osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. w wyniku czego otrzymuje się 4.7 g (97%) oczekiwanego alkoholu. w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) α-Etynylo-3-( 1 -adam^nttylo)-4-meCoksyeCoksymeCoksyeenylometmcol.
185 512
Do kolby fkrągłodenrej wprowadza się 4,7 g (10,5 mmola) α-trimetylosililoetynylo-3(l-ad£ml£mtylo)-4-metoksyetoksymetoksyferylometanolu i 50 ml THF, po czym wkrapla się 11,4 ml 1,1 M roztworu fluorku tetrabutyloamomowego (12,6 mmola) w THF. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (30/70). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 2,5 g (64%) α-etynylo-3-(1-adamartylf)-4-metfksyetoksymetoksyfenylometanolu.
(d) Ester metylowy kwasu 4-[[3-hydroksy-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetfksyfenylo]-1 -propynylo]|benzoesowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2,5 g (6,7 mmola) ac-etynylo-3-(1-adamantylo)-4metoksyetfksymetoksyfenylometanolu, 1,2 g (6,7 mmola) 4-jfdobenzoesanu metylu i 50 ml trietyloaminy. Następnie przez tak utworzoną mieszaninę przepuszcza się azot wciągu 30 minut, po czym dodaje kolejno 380 mg (0,5 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) i 190 mg (0,8 mmola) jodku miedziowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 4 godzin, a następnie odparowuje do sucha. Otrzymana pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i eteru dietylowego. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (20/80), w wyniku czego otrzymuje się 2,7 g (79%) estru metylowego kwasu 4-[[3-hydroksy-3-[3-(1-adamantylo)-4metoksyctoksymetoksyfenylo]-! -propynylojjbenzoesowego.
Temperatura topnienia: 95 - 96°C.
(e) Kwas 4-[[3-hydroksy-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propynylo]]benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie IX (c), za pomocą poddania reakcji 2,66 g (5,3 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 1,52 g (88%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 148 - 149°C.
Przykład XIV. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-metoksy)fenylfkarboksyamido]benzoesfwy.
(a) Ester metylowy kwasu 3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metoksy)benzoesowego.
Do roztworu 10 g (0,0349 mola) estru metylowego kwasu 3-(1-adamantylo)-4-hydroksyberzoesfwego w 100 ml DMF, zawierającego 5,31 g (0,0384 mola) węglanu potasowego, wkrapla się roztwór 12 g (0,0419 mola) 3ltfsylfksy-1,2-propanfdioloacetonidu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C wciągu 12 godzin, po czym wlewa do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu (80/20). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 8,8 g (63%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 158 - 159°C.
(b) Kwas 3-(1 -adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dtoksolano-4-metoksy)berrtoesovyy.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 8,8 g (0,022 mola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej i 200 ml 2 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie eteru dietylowego i wody. Po zakwaszeniu, ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczkiem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak substancję stałą uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 8,3 g (98%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 224 - 245°C.
(c) Chlorek 3-(1-adamartylo)-4-(2,2-dimetylt-1,3-difksolaeo-4-metoksy)berzoilu.
185 512
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 8,3 g (0,0215 mola) kwasu 3-(1-adamantylo)-4-(2,2dimetylo-1,3-diokuolano-4-metokuy)brnzorskwego, 80 ml dichlorometanu i 4,3 ml (0,0216 mola) dicykloheksyloaminy. Tak utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza się do niej 1,7 ml (0,0236 mola) chlorku tionylu. Następnie mieszaninę tę miesza się w ciągu 4 godzin i odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym. Dicykloheksyloaminę w postaci soli odsącza się i przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 8,5 g (100%) chlorku kwasowego, który stosuje się, z pominięciem dalszego oczyszczania, w pozostałych etapach syntezy.
(d) Ester metylowy kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioks()lano-4metkksy)fenylokarbkksyamido]benzkeskwegk.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,62 g (10,7 mmola) 4-aminobenzoesanu metylu, 30 ml THF i 1,65 ml (11,8 mmola) trietyloaminy, po czym wkrapla się roztwór 4,3 g (10,7 mmola) chlorku 3-(1-adamsntylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metoksy)benzkilu w 30 mi THF, po czym utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i eteru dietylowego (98/2), w wyniku czego otrzymuje się 3,1 g (56%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 17^4- 175°C.
(e) Kwas 4-[3-( 1 aidamantyo)--4-(2,2-dimetylo-1,3-d(oksol<n(o-4-me(oksyfeeny(okarboksyamido]benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (b), za pomocą poddania reakcji 1 g (1,92 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymano 900 mg (93%) kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2dimetylk-1,3-dioksklano-4-metkksy)fenylkkarboksyamidk]benzkesowegk.
Temperatura topnienia: 245 - 246°C.
Przykład XV. Kwas 4-[3-(1-sdsmsntylo)-4-(2,3-dihydrkksypropoksy)frnyloksrbkksyamidojbenzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(1-sdsmantylo)-4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylkksrbkksyamidk]benzoesowegk.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,96 g (3,78 mmola) estru metylowego kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylk-1,3-dioksolano-4-metoksy)fenylokarboksyamido]benzoesowego, 70 ml dichlorometanu i 8 ml THF, po czym dodaje się 7,24 g (38 mmoli) kwasu ptoluenosulfonowego. Tak utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i dichlorometanu (90/10), w wyniku czego otrzymuje się 1,46 g (81%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 111 - 112°C.
(b) Kwas 4-[3-( 1 -adamanty(o--4(22,3-dihyd(oksypropoksyfreny(okar-boktyamidobbenzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (b), za pomocą poddania reakcji 1,42 g (2,96 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 650 mg (47%) kwasu 4-[3-(1-adamantylo)-4(2,3-dihydro^sypropoksy)fenylokarboksyamido]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 236 - 237°C.
Przykład XVI. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksykarbonylometoksyfenylokarboksyamido]benzoesowy.
(a) Ester beπzytokykwasu3-(l-aSamastykl(-4-meto0sykarbboytomero0syyenzz-erowegg.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2,1 g (5,79 mmola) estru benzylowego kwasu 3-(1adamantylo)-4-hydroksybenzorsowego i 20 ml DMF, po czym dodaje, w porcjach, 191 mg
185 512 (6,34 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa). Utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się 565 μΐ (5,79 mmola) bromooctanu metylu BrCu2COOCH3 i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną substancję stałą uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2,36 g (94%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 134- 135°C.
(b) Do reaktora wprowadza się 2,34 g (5,38 mmola) estru benzylowego kwasu 3-(1naαmnntelo)-4-metoksykarbonyk)metoksybenzoesowego, 40 ml dioksanu, 500 μΐ kwaou octowego i 234 mg palladu (10%). Utworzoną mieszaninę poddaje się uwodornieniu w temperaturze 40°C, pod ciśnieniem 7 x 102 ^Pa, wciągu 3 godzin. Następnie odsącza się katalizator, a pozostałą mieszaninę odparowuje do sucha. Otrz^,manią substancję stałą uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 1,74 g (94%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 230 - 231°C.
(c) Chlorek 3-(1-αaαmantelo)-4-metoksykαrbonylometoksybenzyilu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,78 g (5 mmoli) kwasu 3-(1-αdαmnntylo)-4metoksykarbonylometoksybenzoesowego i 15 ml chlorku tionylu, po czym utworzoną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną wciągu godziny. Po odparowaniu do sucha otrzymuje się surowy chlorek kwasowy, który stosuje się, z pominięciem dalszego oczyszczania, w pozostałych etapach syntezy.
(d) Ester benzylowy kwasu 4-[3-(1-ndamantylo)-4-metoksykarbynylometoksyfenyloknrboksyαmiao]benooesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (d), za pomocą poddania 1,13 g (5 mmoli) 4-aminobenzoesanu benzylu reakcji z 1,8 g (5 mmolami) chlorku 3-(1-adamnntylo)-4-metyksyknrbonelometoksybenoyilu, otrzymuje się 1,7 g (61%) oczekiwanego estru benzylowego.
Temperatura topnienia: 95 - 96°C.
(e) Kwas 4-[3-(1-αdamantylo)-4-metoksyknrbynylometyksyfenelokarboksyamiao]benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XVI (b), za pomocą poddania reakcji 1,69 g (3 mmoli) estru benzylowego kwasu 4-[3-(1-αdnmαntely)-4metoksyknrbonylometoksyfeneloknrboksynmiao]benoyesywego, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 1,13 g (80%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 291 - 292°C.
Przykład XVII. Kwas 2-[3-(1-ndamnntylo)-4-metoksyfenyksymetyly]-4-tiofenokarboksylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 2-[3-(1-aaamantelo)-4-metoksyfenoksemetely)-4-tiofenykarboksylowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 210 mg (7 mmoli) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 10 ml DMF, po czym wkrapla się roztwór 1,8 g (7 mmoli) 3(1-aaamantely)-4-metyksyfenolu w 20 ml DMF i utworzoną tak mieszaninę miesza, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się roztwór 1,7 g (7,2 mmola) estru metylowego kwasu 2-bromymetylo-4-tiofenokαrboksylowegy w 15 ml DMF i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwar-slwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną. substancję stałą uciera się z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2,6 g (90%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 97 - 98°C.
(b) Kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metyksefenoksymetely]-4-tiofenokarboksylywy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (b), za pomocą poddania reakcji 2 g (5,6 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użyte22
185 512 go jako związek wyjściowy, otrzymuje się 1,7 g (88%) kwasu 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenoksymetylo]-4-tinfenokarboksylowegn.
Temperatura topnienia: 198 - 200°C.
Przykład XVIII. Kwas 2-[3-(1-adamantyln)-4-metoksyfeoyloaminometylo]-4-tiofenokarboksylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 2-[3-(1-adamaotyln)-4-metoksyfenyloaminometyln]-4-tiofeonkarboksylnwego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XVII (a), za pomocą poddania 2,4 g (6,8 mmola) 3-(1-adamaotylo)-4-metoksytrifluoroacetaoilidu reakcji z 1,6 g (6,8 mmola) estru metylowego kwasu 2-bromometylo-4-tiofenokarbnksylowego, otrzymuje się 2,6 g (75%) oczekiwanego estru metylowego, w postaci oleju o barwie żółtej.
(b) Kwas 2-[3-( 1 -ad^m-antylo)-4-metoksyfenyloamioometylo]-4-tiofenok-r·boksylo4y..
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (b), za pomocą poddania reakcji 2,6 g (5,1 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 1,5 g (74%) kwasu 2-[3-(0-adamaotylo)-4metoksyfenyloammnmetylo]-4-tinfeookarboksylowego.
Temperatura topnienia: 212 - 214°C.
Przykład XIX. Kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylotinmetyln]-4-tiofeonkarboksylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfeoylotinmetyln]-4-tiofennkarboksylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XVII (a), za pomocą poddania 800 mg (2,9 mmola) 3-(1-adamaotylo)-4-metoksytinfenolu reakcji z 690 mg (2,9 mmola) estru metylowego kwasu 2-bromometyln-4-tiofeonkarboksylnwegn, otrzymuje się 700 mg (56%) oczekiwanego estru metylowego, w postaci bezbarwnego oleju.
(b) Kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metnksyfeoylntiometylo]-4-tinfenokarboksylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (b), za pomocą poddania reakcji 700 mg (1,6 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 460 mg (68%) kwasu 2-[3-(0-adamaotylo)-4metoksyfeo.ylotiometylo]-4-tiofenoka^rboksylo4;ego.
Temperatura topnienia: 15^4- 156°C.
Przykład XX. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolaon-4metoksy)beozoilok[y]benzoesnwy.
(a) Ester allilowy kwasu 4-[3-(1-adamaotyln)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dinksolaon-4-metoksy)benznilnksy]benznesnwegn.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (d), za pomocą poddania 4,3 g (10,7 mmola) chlorku 3-(1-adamant;ylo)-^^^(^,^-di:^ie^;^^i^^1,3-dioksnlaon-4-metnksy)beozoilu reakcji z 1,9 g (10,7 mmola) 4-hydroksybeozoesaou allilu, otrzymuje się 4,24 g (72%) oczekiwanego estru allilowego.
Temperatura topnienia: 106- 107°C.
(b) Kwas 4-[3-(0-adamantyln)-4-(2,2-dimetylo-0,3-diok[nlano-4-metoksy)benzoiloksy] benzoesowy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1 g (1,83 mmola) estru allilowego wytworzonego jak wyżej, 10 ml THF i 104 mg tetrakis(trifeoylnfosfina)palladu(0), po czym wkrapla się 1,6 ml (18,3 mmola) morfoliny i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i po zakwaszeniu do pH 3 poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 435 mg (47%) kwasu 4-[3-(1adamaotylo)-4-(2,2-dimetylo-0,3-dioksolano-4-metnksy)beozoiloksy]beoznesowego.
Temperatura topnienia: 238 - 240°C.
185 512
Przykład XXI. Kwas 4-[3-hydrokss-3-[5-(i-adam£mtylo)-2,4-di(metoksyeloksymetoksy)fenylo] - 0 -propynslo]benz.oesowy.
(a) 5-( 0 -AdamanSylo--2-4-dihydrok.sybenzaidehyd.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 40 g (0,29 mola) 2,4-dihydroksybenzaldehydu, 600 ml dichlorometanu i 46,4 g (0,34 mola) 0-adamantanolu, po czym dodaje się 24 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 02 godzin, po czym wlewa do wody. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 50,8 g (64%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia: 259 - 260 °C.
(b) 5-(0-AdamanSylo)-2,4-di(meloksyeloksymitlΌksy)ben;alidehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XVII (a), za pomocą poddania 25 g (90,9 mmola) 5-(i-adamanty'lo)-2,4-dihydroksybenzakiehydu reakcji z 26,2 ml (0,23 mola) chlorku 2-metoksyetoksymetylu, otrzymuje się 30 g (75%) oczekiwanego produktu, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) α-Trimetylosililoetynylo-5-(0 -adamantylo)-2,4-di(metokss'etoksymeloksy]benzenometanol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 450 μl (3,2 mmola) trimetylosililoacetylenu i 50 ml THF, po czym wkrapla się, w temperaturze -78°C, w strumieniu azotu, 0,3 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (3,2 mmola) w heksanie. Utworzonej tak mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej.
Otrzymany tak roztwór wkrapla się, w temperaturze -78°C, do roztworu 0,3 g (2,9 mmola) 5-(i-adamantylo)-2,4-di(metoksyetoksymetokss)benzaldehydu w 50 ml THF i po ogrzaniu się utworzonej mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wlewa się ją do wodnego roztworu chlorku amonowego, a następnie poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 0,6 g (000%) oczekiwanego alkoholu, w postaci oleju o barwie żółtej.
(d) a-Etynylo-5-( 0 -adίmlίntSylo)-2,4-di(metoksyetoksymetoksy)beIzzenomelmtol.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 0,6 g (2,9 mmola) a-trimetylosililoetynylo-5(0-adamantylo)-2,4-di(metoksyetoksymetoksy)benzenometanolu i 50 ml THF, po czym wkrapla się 3,2 ml 0,0 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (3,5 mmola) w THf. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i eteru dietylowego (95/5). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 760 mg (55%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie żółtej.
(e) Ester metylowy kwasu 4-[3-hydroksy-3-[5-(i-adamantylo)-2,4-di(metoksyetoksymetoksy)fenylo]-0 -propynylo]benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 760 mg (0,6 mmola) α-etynylo-5-(0-adamantylo)-2,4-di(metoksyetoksymetoksy)benzenometanolu, 420 g (0,6 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu i 20 ml trietyloaminy. Następnie przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się azot w ciągu 30 minut, po czym dodaje kolejno 90 mg chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II) i 37 mg jodku miedziowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną mieszą się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość zadaje się wodą i octanem etylu i po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddzielą się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 800 mg (82%) oczekiwanego estru metylowego, w postaci oleju o barwie brązowej.
185 512 (f) Kwas 4-[3-hydroksy-3-[5-(1-adamćntylo)-2,4-di(metoksyetoksymetoksy)fenylo]-1 propynylo]benzoesowż.
Do kolby okrągłodennee wprowadza się 800 mg (1,3 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, 340 mg (7,8 mmola) wodorotlenku litowego i 50 ml THF, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin i odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w wodzie i po zakwaszeniu do pH 1 poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki przy użyciu eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 420 mg (54%) kwasu 4-[3-hydroksż-3-[3-1-(adamantylo)-2,4di(metoksyetoksymetoksy)fenylo]- 1 -prupycylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 79 - 81°C.
Przykład XXII. Kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybeneuilotio] benzoesowy.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,54 g (10 mmoli) kwasu 4-merkaptoCenzuesuwego i 40 ml pirydyny, po czym wkrapla się roztwór 3,75 g (10 mmoli) chlorku 3-(1adamćntylo)-4-metoksyetoksymetoksyCeneoilu, wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie X (c) i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę tę odparowuje się do sucha, a pozostałość zadaje się wodą i eterem dietylowym. Po ustaniu i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną substancję stałą poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny eteru diizopropylowego i metanolu. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2,94 g (59%) kwasu 4-|3-(1-adamantylo)-4-metoksżetoksżlnetoksybeezoiloiio]beczoesowego.
Temperatura topnienia: 187 - 188°C.
Przykład XXIII. Kwas N-metylu-4-[3-(1-adamactylo)-4-metoksyetoksymetokjyfenżlukarboksyamido)benzoesowy.
(a) Ester allilowy kwasu N-metylo-4-[3-(1-adćmactylo)-4-metoksżetoksymetoksybenzamido]benzoesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XVI (a), za pomocą poddania 1,35 g (2,6 mmola) estru allilowego kwasu 4-[3-(1-ćdamantylo)-4-metoksyetoksżmetoksybenzamido]beczoesowego, wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie X (d), reakcji ze 190 μΐ (3,1 mmola) jodometanu, otrzymuje się 1,38 g (100%) oczekiwanego estru allilowego.
(b) Kwas N-metylo-4-[3 -(1 -adamantyio)-4-metoksyetoksymetoksyfenyiokarboksyayii, du]Ceczoesowż.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XX (b), za pomocą poddania reakcji 1,32 g (2,5 mmola) estru allilowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 740 mg (60%) kwasu N-metylo-4-[3-(1-adamdctylo)4-metoksyetoksżmetoksyfenylokarboksżamido]Cenzuesowego.
Temperatura topnienia: 159 - 160°C.
Przykład XXIV. Kwas 4-[3-(1-adćmaetylo)-4-rnetoksyllioksymetoksyfecylotiokarbuksżamido] benzoesowy.
(a) Ester allilowy kwasu 4-[3-(1-adamćciyli))-4-metoksżetoksy-metoksyfenylotic)karboksyćmido]beczoesowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie VI (a), za pomocą poddania 2 g (3,9 mmola) estru allilowego kwasu 4-[3-(1-adamćctylo)-4-metoksyetoksymetoksżtiokαrbokayαmido]benzoesowego reakcji z 940 mg (2,3 mmola) odczynnika Lawesson'a, otrzymuje się 1,93 g (92%) oczekiwanego estru allilowego.
(b) Kwas 4-[3-(1-adćmaniylo)-4-metoksyetoksymetoksżfenylotio-kćrboksżamido]Ceneuesowż.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XX (b), za pomocą poddania reakcji 1,9 g (3,5 mmola) estru allilowego wytworzonego jak wyżej, użytego
185 512 jako związek wyjściowy, otrzymuje się 50 mg (29%) kwasu 4-[3-(1-adamnntyly)-4-metyksyetoksymetyksyfenylotiokarbyksynmido]benoyesowego.
Temperatura topnienia: 98 - 99°C.
Przykład XXV. Kwas (E)-4-[[3-oksy-3-[3-(1-adamnntelo)-4-metoksemetyksyfenylo]-1 -aropenyly]]benooesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 3-(1-aaαmnntylo)-4-metoksymetoksybenooesowegy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 9 g (0,3 mola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml dMf, po czym wkrapla się roztwór 71,6 g (0,25 mola) estru metylowego kwasu 3-(1-ndamnntylo)-4-hydroksybenoyesywego w 500 ml DMF i utworzoną mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się 22,8 ml (0,3 mola) chlorku metoksymetylu i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 67,7 g (82%) oczekiwanego związku, w postaci oleju.
(b) Kwas 3-(1-αdnmnntylo)-4-metoksymetoksebenoyesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XIV (b), za pomocą poddania reakcji 67,7 g (0,2 mola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 59 g (91%) kwasu 3-(1-ndamantelo)-4metoksymetyksybenzoesywego.
(c) 3-(1 -Aaamantyly)-4-metoksymetoksyncetofenyn.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 58 g (0,184 mola) kwasu 3-(lnaamantyly)-4-metyksymetyksybenooesywego i 500 ml bezwodnego eteru dietylowego, po czym wkrapla się, w temperaturze -20°C, 252 ml 1,6 M roztworu metylolitu (0,4 mola) w eterze. Następnie utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 59,6 g (100%) oczekiwanego acetofenonu, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(d) Ester metylowy kwasu (H)-4-[[3-ykso-3-[3-(ł-aaamnntelo)-4-metoksemetyksyfenylo]-1-aropenely]]benooesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 40,9 g (0,13 mola) 3-(1-adamnntylo)-4-metyksymetokseacetyfenynu, 23,47 g (0,143 mola) 4-formylobenooesnnu metylu i 600 ml metanolu, po czym dodaje się 24,8 ml 5,25 M roztworu metanolami sodowego (0,13 mola) i utworzoną mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w mieszaninie wody i octanu etylu. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą ucierania z mieszaniną heksanu i octanu etylu. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 46,1% estru metylowego kwasu (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adnmnntyly)-4-metoksymetoksyfenylo]-1-aropenyly]]benzyesywego.
Temperatura topnienia: 170 - 171°C.
(e) Kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-( 1 ^t^c^i^maratyll o)^4^^z^c^^ok^ί>e^z^^^y^k^,-^e']---pyapenylo]ibnooo esowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (a), za pomocą poddania reakcji 5 g (10,8 mmola) estru metylowego kwasu (E)-4-[[3-okso-3-[3-( 1-adamantyly)-4-metoksymetoksyfenylo]-1-arypenyly]]benzoesowego, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 3 g (62%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 205 - 206°C.
Przykład 26. Kwas (E)-4-[[3-ykso-3-[3-(1-αaamantylo)-4-hydroksyfenylo]-1-aropenyly]]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu (E)-4-[[3-oksy-3-[3-(1-adamantelo)-4-hydroksyfenylo]-1prypenyly]]benoyesowego.
185 512
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 40,2 g (87,4 mmola) estru metylowego kwasu (E)-4-[[3lOkso-3-(1-adamantylo)-4-metoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]]berzoesowego, 1 litr metanolu i 300 ml THF, po czym dodaje się 50 ml stężonego kwasu siarkowego i utworzoną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą. zwrotną w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu i wody. Po ustaniu się i rozwarstwieniu, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną substancję stałą uciera się z mieszaniną octanu etylu i heksanu (30/70). Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 32,1 g (88%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 256 - 257°C.
(b) Kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3[(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-1-prfpenylo]] benzoesowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II (a), za pomocą poddania reakcji 5 g (12 mmoli) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, użytego jako związek wyjściowy, otrzymuje się 4,8 g (100%) kwasu (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adamartylf)l4hydroksyfenylo] -1 -propeny to]] benzoesowego.
Temperatura topnienia: > 300°C (z rozkładem).
Przykład XXVII. W przykładzie tym objaśniono różne konkretne preparaty oparte na związkach według wynalazku.
A. Preparaty do podawania drogą doustną.
(a) Tabletki 0,2 g
- Związek z przykładu I 0,001 g
-Skrobia 0,114 g
- Fosforan diwapmowy 0,020 g
- Krzemionka 0,020 g
- Laktoza 0,030 g
-Talk 0,010 g
- Stearynian magnezowy 0,005 g (b) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 5 ml
- Związek z przykładu II 0,00, g
- Gliceryna 0,500 g
- Sorbitol 70% 0,500 g
- Sól sodowa sacharyny 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,040 g
- Aromat q.s.
- Woda oczyszczona q.s . do 5 ml (c) Tabletki 0,8 g
- Związek z przykładu VI 0,500 g
- Skrobia wstępnie zżelatynowana 0,100 g
- Celuloza mikrokrystaliczna 0,115 g
- Laktoza 0,075 g
- Stearynian magnezowy 0,010 g (d) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 10 ml.
- Związek z przykładu IV 0,05 g
-Gliceryna 1,000 g
- Sorbitol 70% 1000 g
- Sól sodowa sacharyny 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080 g
- Aromat q.s.
- Woda oczyszczona q.s. do 10 mli
B. Preparaty do podawania miejscowego.
(a) Maść
- Związek z przykładu I 0,020 g
- Mirystynian izopropylu 81,700 0
- Parafina płynna 9,100,
185 512
-Krzemionka („Aerosil 200”.
sprzedawana przez firmę Degussa) (b) Maść
- Związek z przykładu VI
- Wazelina biała (c) Niejonowy krem typu woda w oleju
- Związek z przykładu I
- Mieszanina emulgujących alkoholi. wosków i olejów lanolinowych („euceryna bezwodna”. sprzedawana przez BDF)
- p-Hydroksybenzoesan metylu
- p-HydroksvbenzoPsan propylu
- Jałowa woda demineralizowana (d) Płyn kosmetyczny
- Związek z przykładu I
- Poli(glikol etylenowy) (PEG 400)
- Etanol 95% (e) Maść hydrofobowa
- Związek z przykładu II
- Mirystynian izopropylu
- Olej silikonowy („Rhodorsil 47 V 300”. sprzedawany przez firmę Rhone-Poulenc) Wosk pszczeli
- Olej silikonowy („Abil 300000 cst”. sprzedawany przez firmę Goldschmidt) (f) Niejonowy krem typu olej w wodzie
- Związek z przykładu IV
- Alkohol cetylowy
- Monostearynian glicerolu
- PEG 50 Stearate
- Masło Karite
- Glikol propylenowy
- p-Hydroksybenzoesan metylu
- p-Hydroksybenzoesan propylu
- Jałowa woda demineralizowana
9.180g
0.300g
100g
0.100 g 39.900g
0.075 g
0.075 g q.s. do 100 g
0.10^ 69.900g 30.000 g
0.300g 36.400 g 36.400g
13,600g
100g
0.500 g 4.00g 2.500g 2.500g 9.200g 2.000g 0.075 g 0.075 g
100g '
185 512
185 512

Claims (11)

1. Bicykliczne związki aromatyczne, o wzorze ogólnym 1, w którym:
- R, oznacza grupę o wzorze -CO-O-R7,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3,
- R3 oznacza (i) grupę o wzorze -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8 lub (ii) grupę o wzorze -Y-(CH2)q-R8,
- X oznacza ugrupowanie o wzorach 2-7, 10 lub 11, które można odczytywać w obu kierunkach,
- Ar oznacza grupę o wzorach 13 lub 17,
- p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2,
- q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 2,
-1 oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2,
- Y oznacza atom tlenu,
- W oznacza atom tlenu, grupę o wzorze S(O), lub grupę o wzorze N-R10,
- R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową,
- R8, oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową lub grupę polihydroksyalkilową, w których grupy hydroksylowe ewentualnie są zabezpieczone w postaci utworzonych ugrupowań metoksylowych lub acetonidowych, grupę o wzorze -CO-O-R7,
- Rg oznacza atom wodoru,
- R,1, który może być taki sam lub różny, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową przy czym w przypadku gdy:
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4 lub 11, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), w którym to wzorze R8 oznacza atom wodoru,
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), przy czym niższa grupa alkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę butylową grupę tert-butylową grupę heksylową grupę nonylową i grupę dodecylową, i przy czym grupa monohydroksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2-hydroksyetylową grupę 2-hydroksypropylową i grupę 3-hydroksypropylową a grupa polihydroksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2,3-dihydroksypropylową grupę 2,3,4-trihydroksybutylową i grupę 2,3,4,5-tetrahydro-ksypentyIową, albo resztę pentaerytrytolu, a grupa alkenylowa wybrana jest z grupy obejmującej grupy zawierające od 2 do 5 atomów węgla oraz jedno, lub więcej niż jedno nienasycone wiązanie etylenowe, a w szczególności grupę allilową jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
2. Związki według zastrz. 1, w których grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 20 atomów węgla, wybrane są z grupy obejmującej grupę metylową grupę etylową grupę propylową grupę 2-etyloheksyIową, grupę oktylową grupę dodecylową grupę heksadecylowąi grupę oktadecylową.
3. Związki według zastrz. 1, w których grupa alkilowa o łańcuchu rozgałęzionym, zawierająca od 1 do 20 atomów węgla, wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2-metylobutylową grupę 2-metylopentylową, grupę 1-metyloheksylową i grupę 3-metyloheptylową.
4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej następujące związki:
kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylotiometyloJbenzoesowy,
185 512 kwas 4-[3-(adamantylo)-4-metoksyfenylosulfinylometylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylometylosulfonylo]benzoesowy, kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyeenylometylosulfinylo] benzoesowy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylosulfonylometylo]benzoesowy, kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyeenyloilokarboksytnriido]benzoesovvy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-meCoksyPenylometyloflo]benzoeso\vy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylometyloamino]benzoesowy, kwas 4-[[3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1-propynyko]]benz.oesc>wy.
kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-meCoksyeCoksymeCoksybenzam-do|benzoesowy, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoiloksy]benzoesowy.
kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adamant.ylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]benzoesowy.
kwas 4-[[3-lhvdroksy-3-[3-(I-adamanty1o)-4-metoksyeioksymet0ksyfenylo']-1-propynylo]] benzoesowy.
kwas 4-[3-(1 -^dl£^mc^rtttllo)^4^-(^,^^d^n^t^1^t^^c^-^ 1 amido]benzoesowy.
kwas 4-[3-(1 -adamćmtyto)-4-(2.3-dihydrclksyprlcpoksv')fcnykckarboksyamido]benzoesovy', kwas 4-[3-( 1 -adamantylo--4-meO:)ksykarbonylomeCoksyeenylokarboksyamido]-benzoesowy.
kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenoksvmetylo] -4-tiofenokarboksylowy. kwas 2-[3-( 1 -adamantylo)-4-meCoksyί'enyloaminometylo]-4-iloeenokarbokvylowy . kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylotiometylo]-4-tiofenokarboksylowv, kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolaio-4-metoksy)benzoiloksy]benzoesowy.
kwas 4-[3-hydroksy-3 -[5-11 -adamantylo--2,4-dimetoksyetoksymeCoktyeenylo] -1 -poopynylo^enzoesowy.
kwas 4l[3-(--adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksy-benzoilotic]benzoesowy, kwas N-metylo-4l[3-(1-ad^m^antylo--4-meCoksyeCoksymeCoksyfenylokarbokvymn-do] benzoesowy.
kwas 4-[3-(1 -adΣmεntΐylo)-4-metoksyetoksymetc)ksyfenylotiokatbc>ksyam-do']benzoesowy·'· . kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksymetoksyfenylo]-(-ppopenylo]] benzoesowy.
kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-( 1 -adam;mtylo)-4-hydroksyfenylo]-1 -pcopenyloj]bencoecowy, kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1-propenylp]]benzoescwy. kwas (E)-4-[[3-okso-3-[3-( 1 -adamantylo)-4-(3-hydroksypropyllcksy)fenylc]]-- -poppenylo]] benzoesowy.
5. Związki według zastrz. 1. odznaczające się co najmniej jedną z następujących cech znamiennych:
- Rl oznacza grupę o wzorze -COO-R- R3 oznacza grupę o wzorze -Y-(CH2)--Y-(CH2)q-R8-Y-(CH2)q-R8
- X oznacza wiązanie o wzorze 2. 6. 7 lub 11.
- Ar oznacza grupę o wzorze 13.
6. Związki o wzorze 1 jak zdefiniowano w zastrz. 1 do zastosowania jako farmaceutyki.
7. Związki według zastrz. 6. do zastosowania jako farmaceutyki do leczenia dolegliwości dermatologicznych. reumatycznych. oddechowych. sercowo-naczyniowych i oftalmologicznych.
8. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego bądź miejscowego zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. znamienna tym. że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1. w którym:
- R, oznacza grupę o wzorze -CO-O-R-.
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3.
- R3 oznacza (i) grupę o wzorze -Y-(CH2)--Y-(CH2)q-R8 lub ii) grupę o wzorze -Y-(CH2)q-R8.
185 512
- X oznacza ugrupowanie o wzorach 2-7, 10 lub 11, które można odczytywać w obu kierunkach,
- Ar oznacza grupę o wzorach 13 lub 17,
- p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2,
- q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 2,
-1 oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2,
- Y oznacza atom tlenu,
- W oznacza atom tlenu, grupę o wzorze S(O), lub grupę o wzorze N-R,o,
- R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową,
- R8, oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową, grupę polihydroksyalkilową, w których grupy hydroksylowe ewentualnie są zabezpieczone w postaci utworzonych ugrupowań metoksylowych lub acetonidowych, grupę o wzorze -CO-O-R7,
- Ry oznacza atom wodoru,
- R10, który może być taki sam lub różny, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, przy czym w przypadku gdy:
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4 lub 11, wtedy R5 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), w którym to wzorze Rg oznacza atom wodoru,
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), przy czym niższa grupa alkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę tert-butylową, grupę heksylową, grupę nonylową i grupę dodecylową, i przy czym grupa monohydroksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2hydroksy-etylową, grupę 2-hydroksypropylową i grupę 3-hydroksypropylową, a grupa polihydro-ksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2,3-dihydroksypropylową, grupę 2,3,4-t.rih^dr^k^szbi^rtt^'l<^ow;ą i grupę 2,3,4,5-tetrahydroksypentylową, albo resztę pentaerytrytolu, a grupa alkenylowa wybrana jest z grupy obejmującej grupy zawierające od 2 do 5 atomów węgla oraz jedno, lub więcej niż jedno nienasycone wiązanie etylenowe, a w szczególności grupę allilową, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
9. Kompozycja według eastrz. a, znamienna tym, ży zawartoać subśtancji czy cm η wynosi od 0,001% wag. do 5% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
10. Kompoom-cjo kosmetyczna dz» atosowanio mieńszcw^o do o tazymyw'aaia aigaeny ciała i włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1, w którym:
- R] oznacza grupę o wzorze -CO-O-R7,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3,
- R3 oznacza (i) grupę o wzorze -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8 lub (ii) grupę o wzorze -Y-(CH2)q-R8,
- X oznacza ugrupowanie o wzorach 2-7, 10 lub 11, które można odczytywać w obu kierunkach,
- Az oznacza grupę o wzorach 13 lub 17,
- p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2,
- q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 2,
-1 oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2,
- Y oznacza atom tlenu,
- W oznacza atom tlenu, grupę o wzorze S(O) lub grupę o wzorze N-Rl0,
- R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową,
- R8, oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową, grupę polihydroksyalkilową, w których grupy hydroksylowe ewentualnie są zabezpieczone w postaci utworzonych ugrupowań metokselowech lub acetowdowych, grupę o wzorze -CO-O-R7,
185 512
- R, oznacza atom wodoru,
- Rl0, który może być taki sam lub różny, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, przy czym w przypadku gdy:
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4 lub 11, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), w którym to wzorze R8 oznacza atom wodoru,
- X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, wtedy R3 oznacza podstawnik inny niż grupa o wzorze podanym w pkt. (ii), przy czym niższa grupa alkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę tert-butylową, grupę heksylową, grupę nonylową i grupę dodecylową, i przy czym grupa monohydroksyalkilowa wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2hydroksy-etylową, grupę 2-hydroksypropylową i grupę 3-hydroksypropylową, a grupa polihydroksyalkilową wybrana jest z grupy obejmującej grupę 2,3-dihydroksypropylową, grupę 2,3,4-trihydroksybutylową i grupę 2,3,4,5-tctrahydroksypentylową, albo resztę pentaerytrytolu, a grupa alkenylowa wybrana jest z grupy obejmującej grupy zawierające od 2 do 5 atomów węgla oraz jedno, lub więcej niż jedno nienasycone wiązanie etylenowe, a w szczególności grupę allilową, jak również ich sole oraz ich izomery op-tyczne i geometryczne.
11. Kompozycjo według z<u>trz. 10, znamienna tym , że zawartość substancji czynnej wynosi od 0,001% wag. do 3% wag. w stosueku do całkowitego ciężaru kompozycji.
PL96317277A 1995-12-01 1996-11-29 Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania PL185512B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514260A FR2741878B1 (fr) 1995-12-01 1995-12-01 Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317277A1 PL317277A1 (en) 1997-06-09
PL185512B1 true PL185512B1 (pl) 2003-05-30

Family

ID=9485079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96317277A PL185512B1 (pl) 1995-12-01 1996-11-29 Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5786379A (pl)
EP (1) EP0776885B1 (pl)
JP (1) JP2733053B2 (pl)
KR (1) KR100236848B1 (pl)
AR (1) AR005241A1 (pl)
AT (1) ATE186049T1 (pl)
AU (1) AU693046B2 (pl)
BR (1) BR9604632A (pl)
CA (1) CA2191789C (pl)
DE (1) DE69604889T2 (pl)
DK (1) DK0776885T3 (pl)
ES (1) ES2142034T3 (pl)
FR (1) FR2741878B1 (pl)
GR (1) GR3031843T3 (pl)
HU (1) HUP9603295A3 (pl)
IL (1) IL119640A (pl)
MX (1) MX9605940A (pl)
NO (1) NO307925B1 (pl)
NZ (1) NZ299787A (pl)
PL (1) PL185512B1 (pl)
PT (1) PT776885E (pl)
RU (1) RU2138474C1 (pl)
ZA (1) ZA969716B (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
FR2776659B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6436993B1 (en) 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
US7598278B2 (en) 2002-04-11 2009-10-06 L'oreal Administration of pyridinedicarboxylic acid compounds for stimulating or inducing the growth of human keratinous fibers and/or arresting their loss
US7449480B2 (en) * 2002-05-14 2008-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
US7019017B2 (en) * 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
KR100682549B1 (ko) 2005-07-26 2007-02-15 (주)아모레퍼시픽 세사몰 유도체 및 그의 제조방법
JP4915064B2 (ja) * 2005-08-24 2012-04-11 住友ベークライト株式会社 カルボン酸化合物およびその誘導体
EA200801243A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
KR20090014347A (ko) 2006-04-07 2009-02-10 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 활성 화합물
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2518063B1 (en) * 2006-12-21 2017-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
EP2150526B1 (en) 2007-02-23 2017-09-20 vTv Therapeutics LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2129652A2 (en) * 2007-02-23 2009-12-09 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008110196A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
CN101677562A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 高点制药有限责任公司 新化合物
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
KR101604053B1 (ko) * 2011-08-05 2016-03-16 (주)아모레퍼시픽 신규 벤조산아미드 화합물
FR3030248B1 (fr) 2014-12-22 2018-03-23 L'oreal Association derive d'acide pyridine-dicarboxylique/agent anti-oxydant particulier
AU2016294538B2 (en) 2015-07-14 2020-04-02 Neomed, Inc. Dosing control coupling for enteral fluid transfer
US10682287B2 (en) 2015-07-14 2020-06-16 Neomed, Inc. Dosing control coupling for enteral fluid transfer and enteral couplings and syringes
US12589189B2 (en) 2019-10-02 2026-03-31 Inserm (Institute National De La Santa Et De La Recherche Medicale) Use of retinoic acid receptor (RAR) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5160731A (en) * 1986-06-27 1992-11-03 The Procter & Gamble Company Sunscreen agents, sunscreen compositions and methods for preventing sunburn
LU87109A1 (fr) * 1988-01-20 1989-08-30 Cird Esters et thioesters aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2650824B1 (fr) * 1989-07-18 1993-01-22 Cird Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
FR2713640B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5498795A (en) * 1994-12-29 1996-03-12 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with hydroxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
GR3031843T3 (en) 2000-02-29
FR2741878A1 (fr) 1997-06-06
DK0776885T3 (da) 2000-03-27
JPH09221442A (ja) 1997-08-26
AU7187296A (en) 1997-06-12
ZA969716B (en) 1997-06-18
NO307925B1 (no) 2000-06-19
RU2138474C1 (ru) 1999-09-27
EP0776885A1 (fr) 1997-06-04
FR2741878B1 (fr) 1998-01-09
EP0776885B1 (fr) 1999-10-27
IL119640A (en) 2001-09-13
DE69604889T2 (de) 2000-02-03
DE69604889D1 (de) 1999-12-02
AR005241A1 (es) 1999-04-28
PL317277A1 (en) 1997-06-09
US5786379A (en) 1998-07-28
KR100236848B1 (ko) 2000-03-02
CA2191789A1 (fr) 1997-06-02
ES2142034T3 (es) 2000-04-01
HU9603295D0 (en) 1997-01-28
IL119640A0 (en) 1997-02-18
HUP9603295A3 (en) 1997-11-28
MX9605940A (es) 1998-04-30
JP2733053B2 (ja) 1998-03-30
NO965103D0 (no) 1996-11-29
KR970042511A (ko) 1997-07-24
AU693046B2 (en) 1998-06-18
NO965103L (no) 1997-06-02
ATE186049T1 (de) 1999-11-15
BR9604632A (pt) 1998-06-23
HUP9603295A2 (en) 1997-05-28
NZ299787A (en) 1998-05-27
CA2191789C (fr) 2001-02-20
PT776885E (pt) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185512B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania
JP2753300B2 (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
US6162445A (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
RU2121995C1 (ru) Полиеновые соединения, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
MXPA96005940A (en) Bio-aromatic compounds carrying an adamantyl group in ortho, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and utilization
JPH0830015B2 (ja) ベンゾナフタレン誘導体、その製法ならびに治療および化粧用途
RU2134256C1 (ru) Бициклическое ароматическое соединение, фармацевтическая и косметическая композиции
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
PL187407B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania
JP3112469B2 (ja) 二芳香族エステル類、その製法並びにヒトまたは動物医薬および化粧組成物
US5935585A (en) Biaromatic amido compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5723499A (en) Polycyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
EA001060B1 (ru) Диароматические соединения пропинила или диенила, промежуточные соединения, фармацевтические и косметические композиции на основе указанных соединений и применение косметических композиций
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u
MXPA96005916A (en) Bioaromatic compounds that carry a grupoadamantilo in for, pharmaceutical and cosmetic compositions that contain and used them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131129