PL185878B1 - Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycNowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminyylaminy - Google Patents

Abstract

1. Nowe zwiazki pochodne 9-N- etenylowe 9(S)-erytromycylaminy o wzorze 1, w którym R 1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe nitrylowa, grupe karbok- sylowa o wzorze COOR3, gdzie R3 oznacza C 1-C4 alkil, lub grupe ketonowa o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C 1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole ad- dycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki stanowiące pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminy, o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Związki te są nowymi półsyntetycznymi antybiotykami z klasy makrolidów, o działaniu bakteriobójczym.

185 878

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tych związków, jak również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowanie w leczeniu infekcji bakteryjnych.

Erytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, którego strukturę stanowi 14-członowy pierścień makrolaktonowy, posiadający grupę karbonylową w pozycji 9. Została ona odkryta w 1952r. przez Mc.Guire (Antibiot.Chemother., 19952, 2.281) i od 40 lat uważana jest za niezawodny i efektywny środek bakteriobójczy w leczeniu chorób spowodowanych przez gram-dodatnie i niektóre gram-ujemne mikroorganizmy.

W środowisku kwaśnym jest ona łatwo przekształcana do dehydroerytromycyny, nieaktywnego C-6/C-12 metabolitu o strukturze spiroketalu (Kurath P. et al., Experientia, 1971, 27, 362).

Znane jest, że proces spirocyklizacji pierścienia aglikonowego erytromycyny A jest skutecznie hamowany przez transformację chemiczną ketonów C-9 lub grup hydroksylowych w pozycji C-6 i/lub C-12.

Przez oksymowanie C-9 ketonów (Djokić S. et al., Tetrahedron Lett, 1967, 1945) i modyfikację otrzymanego 9(E)-oksymu do 9-[0-(2-metoksyetoksy)-metyloksymu] erytromycyny A (ROXITHROMYCIN) (Ambrieres, G.S.,Fr. 2473525/1981) lub 9(S)-erytromycylaminy (Egan R.S.et al., J.Org.Chem., 1974, 39, 2492 ( albo ich pochodnych kompleksów oksazynowych, 9-deokso-11-deoksy-9,1 1-{imino[2-(2-metoksyetoksyetylideno]-oksy}-9(S)-erytromycyny A (DIRITHROMYCIN) (Lugar P. et al., J.Crist.Mol.Struct., 1979, 9, 329), zsyntetyzowano nowe półsyntetyczne makrolidy, których podstawowa charakterystyka w połączeniu z wyższą, stabilnością w środowisku kwaśnym, jest korzystniejsza pod względem farmakokinetyki i dłuższego biologicznego półokresu życia w porównaniu z macierzystą erytromycyną A.

Pierwszą zadowalającą syntezę erytromycylaminy drogą katalitycznej redukcji oksymu erytromycyny w lodowatym kwasie octowym z tlenkiem platyny, była przeprowadzona przez Masseya i in. (Tetrahedron Lett, 1970, 157) i otrzymano w niej poza 9(S)-izomerem również mniej aktywny 9(R)-izomer (Massey E.H. et al., J. Med. Chem 1974, 17, 105).

Kobrehel i in. (J. Med. Chem. 1978, 13, 83) zsyntetyzował serię N-podstawionych benzenosulfonyloerytromycylamin. Przez traktowanie erytromycylaminy z zabezpieczoną wcześniej grupą 9(S)aminową węglanem etylenu otrzymano 11,12-cykliczne węglany (Bojarska Dahlig H, et al., Pol. J. Chem, 1979, 53, 2551, Sciarolino F.C., US patent 4283257/1982).

Przez syntetyzowanie peptydu erytromycylaminy (LeMahieu R.A., et al., J.Antib., 1982, 35, 10631) otrzymano pochodne erytromycylaminy nie posiadające aktywności antybiotycznej. Większość badań nad erytromycylaminą obejmuje reakcję erytromycylaminy z aldehydami i ketonami, w której otrzymuje się produkty kondensacji (Massey E.H. et al., J. Med. Chem., 1974, 17, 105) lub pochodne 9-N-, 11 -0-oksazynowe (Maier R., et al., patent US 4048306/1977).

Przez redukcję produktu kondensacji za pomocą NaBR4 otrzymano pochodne 9-N-alkilowe lub 9-N-benzylowe (Wildsmith E., et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 1059) z wyjątkiem pochodnych 9-N, 11-0-oksazynowych, które nie ulegają redukcji.

Fotoaktywne pochodne erytromycylaminy otrzymano w 1989r. przez przyłączenie grupy fotoreaktywnej do erytromycylaminy (Arevalo M.A. et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2200). Dodatkowo otrzymano także kilka zasad Schiffa erytromycylaminy (Aries R., zgłoszenie Fr, 2311029-1976; Ewans D., patent GB 1345524, 1974; Werner R.G. et al., Biochem Biophys, Res Commun, 1978, 83, 1147).

W znanym stanie techniki nie opisano dotąd, że pochodne 9-N-etenylowe 9-(S)-erytromycylaminy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi mogą być otrzymane w reakcji 9-(S)-erytromycylaminy z podstawionymi pochodnymi etoksymetylenu i jeżeli to stosowne, w reakcji otrzymanych pochodnych 9-N-etenylowych 9-(S)-erytromycylaminy z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.

Obecnie stwierdzono, że 9-N-etenylowe 9-(S)-erytromycylaminy o wzorze 1, w którym R¹ i R² są takie same lub różne i oznaczaj ą grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR³, gdzie R³ oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR⁴, gdzie R⁴ oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi

185 878 i nieorganicznymi, mogą być otrzymane w reakcji 9-(S)-erytromycylaminy o wzorze 2 z pochodnymi etoksylenu o wzorze 3, w którym R¹ i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR³, gdzie R³ oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR⁴, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil. Reakcję prowadzi się w środowisku toluenu, ksylenu lub innych rozpuszczalników aprotycznych, w temperaturze 200-80°C.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, które są także przedmiotem obecnego wynalazku, otrzymywane są w reakcji pochodnych 9-etenylowych 9-(S)-erytromycylaminy z równomolową ilością odpowiedniego kwasu organicznego i nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, metanosulfonowy, laurylosulfonowy, stearynowy, palmitynowy, bursztynowy, etylobursztynowy, laktonowy, szczawiowy, salicylowy i podobnych, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji.

Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R¹, R², R3 i r4 mają znaczenie jak określono wyżej, wykazują in vitro działanie antybakteryjne i ich spektrum działania jest podobne do jednej z erytromycyn. W związku z tym mogą być stosowane w tym samym celu i w ten sam sposób jak erytromycyna A.

Ogólnie związki o wzorze 1 wykazują in vitro działanie przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, jak Streptococus faecalis ATCC 8043, S.epidermidis ATCC 12228 i Staphylococus aureus ATCC 6538. Ich działanie jest determinowane przez sposób rozcieńczania na mikropłytkach zgodnie z protokółem Komitetu Narodowego Laboratoryjnych Standardów Klinicznych (NCCLS, M7-A2). Otrzymane rezultaty wyrażone jako MIC w mcg/ml sugerują potencjalne użycie ich jako środki sterylizujące np. pomieszczenia i instrumenty medyczne oraz jako przemysłowe środki bakteriobójcze np. do zabezpieczania ścian i pokryć drewnianych.

Sposób wytwarzania 9-N-etenylowych pochodnych 9-(S)-erytromycyloaminy zilustrowany w poniższych przykładach, które nie ograniczają zakresu ochrony.

Przykład I

9(S)-N-(P, P-dikarboetoksyetenylo)erytromycylamina

Mieszaninę 9(S)-erytromycylaminy (1,0 g, 1,36 mmola) i metylomalonianu dietyloetoksylowego (3,2 ml, 16,0 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej ochłodzonej do temperatury 0-5°C dodano 14 ml eteru dietylowego i uzyskaną suspensję mieszano przez 15 minut w tej samej temperaturze, a potem przez następne 15 minut w temperaturze pokojowej.

Otrzymano 0,480 g 9(S)-N-(P,P-dikarboetoksyetenylo)crytromycylaminy.

Próbkę do analizy i badania biologicznego oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CHCUMeOH = 9:1. Uzyskano 0,27g 9(S)-N-(P,P-dikarboetoksyetenylo)erytromycylaminy o następujących danych fizykochemicznych:

IR(CHCb) cm'1 3500,2950, 1725, 1670, 1600, 1450, 1380, 1250,1225, 1170,1080;

¹H NMR (300 MHz, CDCl') δ: 9.55 (1H, 9-NH-CH), 7.79 (9-NH-CH=C), 5.09 (1H, H-1), 4.65 (1H, H-1'), 4.23 (-COOCH2CH3), 4.22 (1H, H-3), 4.17 (-COOCH2CH3), 3.35 (1H, H-5), 3.34 (3H, 3-OCH3), 3.28 (1H, H-2'), 3.06 (1H, H-4), 2.65 (1H, H-9), 2.31 6H, [3'-N(CH₃)2], 2.26 (1H, H-10), 1.96 (1H, H-8), 1.32 i 1.28 (-COOCH2CH3), 1.16 (3H, 8-CH3), 1.06 (3H.10CH3);

1³C NMR (75 MHz, CDCfi) δ: 177.7 (C-1), 168.7 (-CiOOCIUCIL), 166.7 (-COOCH2CH3), 160.2 (9-NH-CH=C), 132.2 (9-NH-CH=C), 102.2 (C-1'), 95.7 (C-1), 81.5 (C-5), 79.4 (C-3), 59.2 (-COOCH2.CH3), 59.1 (-COOCH2CH3), 77.3 (C-4), 70.5 (C-2'), 74.7 (C9), 48.9 (3-OCH3), 40.0 [3'-N(CH3)2], 32.3 (C-10), 32.3 (C-8), 18.3 (8-CH3), 14.1 (-COOCH2CH3), 13.9 (-COOCH2CH3), 13.0 (10-CH3);

FAB-MS m/z 906 (M+H) +

Przykład II

9(S)-N-(P-cyjano-p-karboetoksyetenylo)erytromycylamina

Mieszaninę 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g, 0,68 mmola) i cyjanooctanu etylenoksymetylenowego (0,2 g, 1,18 mmola) w 20 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez

185 878 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano do sucha. Otrzymano żółte kryształy surowego produktu (0,5 g), które oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników EtOAc:Me2CO=1:1 uzyskując 0,14 g 9(S)-N-(e-cyjano-e-karboetoksyetenylo)erytromycylaminy o następujących danych fizykochemicznych:

IR (CHCl₃) cm'¹: 3500, 2950, 2200, 1730, 1675, 1625, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170,

1080;

'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 9.46 (1H, 9-NH-CH), 7.05 (9-NH-CH=C), 5.07 (1H, H-1), 4.61 (1H, H-1'), 4.22 (1H, H-3), 4.19 (-COOCH2CH3), 3.76 (1H, H-5), 3.34 (3H, 3-OCH₃), 3.25 (1H, H-2’), 2.29 [6H, 3’-N(CH3)₂], 2.20 (1H, H-10), 1.96 (1H, H-8), 1.31 (-COOCH2CH3), 1.14 (3H, 8-CH3), 1.05 (3H,10-CH₃);

‘³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 177.5 (C-1), 167.6 (-COOCH2CH3), 159.1 (9-NHCH=C), 119.4 (-CN), 117.5 (9-NH-CH=C), 101.7 (C-1'), 95.2 (C-1), 80.8 (C-5), 78.9 (C-3), 60.1 (-COOCH2CH3), 77.5 (C4) 70.7 (C-2), 75.5 (C-9), 49.1 (3-OCH₃), 40.1 [3N(CH₃)2], 32.1 (C-10), 32.7 (C-8), 18.4 (8-CH3), 14.2 (-COOCH2.CH3),13.2 (10-CH₃);

FAB-MS m/z 858 (M+H)+.

Przykład III

9(S)-N-(e,e-diacetyloetenylo)erytromycylamina

Zgodnie z procesem opisanym w przykładzie II przeprowadzono reakcję 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g; 0,68 mmola) z acetyloacetonem etoksymetylenowym (1 ml; 6,88 mmola) w 20 ml toluenu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 90 minut w temperaturze 50°C. Otrzymano 0,54 g surowego produktu, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników EtOAc:Me2CO =1:1

Uzyskano 0,21 g 9(S)-N-(e,e-diacetyloetenylo)erytromycylaminy o następujących danych

IR (CHCl₃)cm. 3500, 2950, 1725, 1610, 1550, 1450, 1375, 1320, 1170, 1080;

‘HNMR (300 MHz, CDCh) δ: 10.89 (1H, 9-NH-CH), 5.14 (1H, H-1), 4.71 (1H, H-1’), 3.84 (1H, H-3), 3.70 (1H, H-5), 3.35 (3H, 3-OCH3), 3.30 (1H, H-2’), 2.31 [6H, 3'-N(CH3h],

2.21 (1H, H-10), 1.99 (1H, H-8), 1.96 (3H, -COCH3), 1.87 (3H, -COCH3), 1.20 (3H, 8-CH3), 1.06 (3H, 10-CH3);

^BC NMR (75 MHz, CDCh) δ: 193.4 (-COCH3), 176.8 (C-1), 163.1 (9-NH-CH=C), 101.9 (C-1), 95.2 (C-1”), 79.1 (C-5), 78.2 (C-3), 77.6 (C-4), 70.7 (C-2'), 65.5 (C-9), 48.9 (3-OCH₃), 40.0 [3'N(CH3)2],32.9 (C-10), 33.4 (C-8), 28.2 (-COCH3), 19.1 (-COCH3), 18.3 (8-CH3), 12.5 (O-CH3).

Przykład IV

9(S)-N-(e,e-dicyjanoetenylo)erytromycylamina

Mieszaninę 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g; 0,68 mmola) i malonodinitrylu etoksymetylenowego (0,18 g; 1,47 mmola) w 20 ml toluenu mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano uzyskując żółte kryształy (0,65 g), które oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CHCl₃: MeOH = 9:1. Uzyskano 0,26 g tytułowego związku o następujących danych fizykochemicznych.

IR (CHCh) cm'1 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, 1320, 1175, 1050,

750;

‘HNMR (300 MHz, CDCh) β: 8.22 (1H, 9-NH-CH), 7.13 (1H, 9-NH-CH=), 5.04 (1H, H-1), 4.59 (1H, H-1'), 3.82 (1H, H-3), 3.68 (1H, H-5), 3.29 (3H, 3-OCH3), 3.23 (1H, H-2'), 2.31 [6H, 3'-N(CH₃)2]; 2.22 (1H, H-10), 1.94 (1H, H-8), 1.13 (3H, 8-CH3), 1.05 (3H, 10CH3)* ’3“C NMR (75 MHz, CDCh) β: 177.1 (C-1), 160.4 (9-NH-CH=), 132.2 (9-NHCH=C), 116.1 (-CN), 114.6 (-CN), 101.6 (C-1') 95.4 (C-1), 80.8 (C-5), 78.9 (C-3), 77.3 (C-4), 70.5 (C-2), 74.4 (C-9), 49.0 (3-OCH₃), 40.0 [3'-N(CEh)2], 31.8 (C-10), 32.5 (C-8), 18.9 (8-CH3), 13.6 (10-CH3);

FAB-MS m/z 811.5 (M+H)+

Przykład V

9(S)-N-e-acetylo-e-karboetoksyetenylo)erytromycylamina

185 878

Zgodnie z procesem opisanym w przykładzie IV prowadzono reakcję 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g; 0,68 mmola) z etylo-α-(etoksymetylo)acetooctanem (1,0 ml; 5,77 mmola) w 20 ml toluenu. Otrzymano 0,54 g pozostałości żyWicznej, którą oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CHCty.MeOH = 9:1 uzyskując 0,29 g tytułowego związku o następujących danych fizykochemicznych

IR (CHCla) cm-': 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;

'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 11.15 (1H, 9-NH-CH=). 7.74 (1H, 9-NH-CH=), 5.11 (1H, H-1), 4.74 (1H, H-1'), 4.21 (1H, H-3), 3.71 (1H, H-5), 4.18 (3H, -COOCH7CH3), 3.34 (3H, 3-OCHa), 3.24 (1H, H-5), 2.45 (3H, -COCH3), 3.23 (1H, H-2'), 2,34 [6H, 3'-N(CH₃)2], 2.22 (1H, H-10), 1.94 (1H, H-8), 1.27 (3H, -COOCH2CH3), 1.15 (3H, 8-CH3), 1.04 (3H, 10-CHa);

^GC NMR (75 MHz, CDCh) δ: 198.5 (-COCH₃), 177.1 (C-1),167.7 (-COOCH2CH3),

159.8 (9-NH-CH=), 132.2 (9-NH-CH=C), 101.7 (C-1¹), 95.3 (C-1), 80.9 (C-5), 78.8 (C-3), 58.9 (-COOCH2CH3), 77.4 (C-4), 70.5 (C-2'), 75.1 (C-9), 48.8 (3-OCH3), 39.9 [3'-N (CH₃)2], 32.1 (C-10), 33.2 (C-8), 30.4 (-COCH3), 18.1 (8-CH3), 14.0 (-COOCH2CH3), 12.9 (10-CH3);

185 878

WZÓR 1

185 878

HC^: och₂ch₃

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (19)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminy o wzorze 1, w którym R¹ i R² są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR³, gdzie R³ oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR⁴, gdzie R⁴ oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri i r2 są takie same lub różne i oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR³.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym r3 oznacza grupę C1-C4 alkilową
4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym grupą C1-C4 alkilową jest grupa etylowa.
5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę nitrylową a drugi oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3.
6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym grupą C1-C4 alkilowąjest grupa etylowa.
8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R² są takie same i oznaczają grupę ketonową o wzorze COR4.
9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym grupa C1-C4 alkilowa jest grupą metylową.
11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 są takie same i oznaczają grupę nitrylową.
12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R1 i r2 oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3, a drugi oznacza grupę ketonową o wzorze COR4.
13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R^roznacza grupę C1-C4 alkilową.
14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym grupą C1-C4 alkilowąjest grupa etylowa.
15. 15. Związek według zastrz. 12, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym grupą C1-C4 alkilow^.jest grupa metylowa.
17. 17. Sposób wytwarzania 9-N-etenylowych pochodnych 9(S)-erytromycylaminy o wzorze 1. w którym R1 i R² są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R³ oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R⁴ oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, że 9(S)-erytromycylaminę o wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną etoksyetylenu o wzorze 3, w którym R1 i R² są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R⁴ oznacza C1-C4 alkil, w toluenie, ksylenie lub innym aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 20-80°C i następnie, jeśli jest to stosowne, reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
18. 18. Kompozycja farmaceutyczna,.znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i antybakteryjnie efektywną ilość związków według zastrz. 1.
19. 19. Zastosowanie związków według któregokolwiek z zastrz. 1-16 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia infekcji bakteryjnych.