PL185943B1 - Zastosowanie pochodnych kwasu amidosulfonowego, sulfonamidów acylowych lub karbaminianów sulfonylowych do produkcji leku do obniżenia poziomu lipoprotein - Google Patents
Zastosowanie pochodnych kwasu amidosulfonowego, sulfonamidów acylowych lub karbaminianów sulfonylowych do produkcji leku do obniżenia poziomu lipoproteinInfo
- Publication number
- PL185943B1 PL185943B1 PL96324908A PL32490896A PL185943B1 PL 185943 B1 PL185943 B1 PL 185943B1 PL 96324908 A PL96324908 A PL 96324908A PL 32490896 A PL32490896 A PL 32490896A PL 185943 B1 PL185943 B1 PL 185943B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylethyl
- phenyl
- bis
- acetyl
- ester
- Prior art date
Links
- -1 acyl sulphonamides Chemical class 0.000 title claims description 614
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 title description 6
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 248
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 179
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 91
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 91
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 62
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 57
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 205
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 82
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 34
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 33
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 22
- XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 16
- YHGRNQGHPDVCMS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C YHGRNQGHPDVCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical compound [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclohexylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1CCCCC1 TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LVUYWXXLGSVQEH-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 LVUYWXXLGSVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RPFCHZANSTXMQB-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2,2,2-triphenylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RPFCHZANSTXMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ITWZMFZSXBNELC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-dodecanoylsulfamic acid Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C ITWZMFZSXBNELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methyl-2-phenylpentanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FTUPHZDPMFYSPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide;sodium Chemical compound [Na].CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C FTUPHZDPMFYSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 9
- LGCMWWNQMXOKTK-RBUKOAKNSA-N [3-[(1r,2r)-2-phenylcyclopropanecarbonyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 LGCMWWNQMXOKTK-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 101000684919 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent creatine transporter 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023153 Sodium- and chloride-dependent creatine transporter 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N phenyl(propan-2-yl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)N(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N benzenamine sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- NNQIBXKOCAMOOS-UHFFFAOYSA-N phenyl hypofluorite Chemical compound FOC1=CC=CC=C1 NNQIBXKOCAMOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 9
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 9
- 235000012434 pretzels Nutrition 0.000 description 9
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 6
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 6
- YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- SFASBVAAXQUPLR-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SFASBVAAXQUPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylbutanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UMZSHKUYHWPCNR-UHFFFAOYSA-N decanoyl-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C UMZSHKUYHWPCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000012177 snack cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku o wzorze I I lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y sa wybrane sposród tlenu, siarki i (CR'R")n, w której n jest liczba calkowita od 1 do 4 i R' oraz R" sa kazde niezalez- nie wodorem, alkilem, grupa alkoksylowa, chlorowcem, grupa hydroksylowa, grupa acyloksylowa, cykloalkilem, fenylem opcjonalnie podstawionym lub R' i R" razem tworza spirocykloalkil lub. . . . . . . . 15. Zastosowanie zwiazku o wzorze I w zór I lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y sa wybrane sposród tlenu, siarki i (CR’ R")n w której n jest liczba calkowita od 1 do 4 i R' oraz R" sa kazde niezaleznie wodorem, alkilem, grupa alkoksylowa, chlorowcem, grupa hydrok- sylowa, grupa acyloksylowa, cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R'' razem tworza spirocykloalkil lub grupa karbonylowa; pod warunkiem, ze co najmniej.................................................................................................................................. 18. Zastosowanie zwiazku o wzorze 1 . wzór I lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y sa wybrane sposród tlenu, siarki i (CR’ R'')n, w której n jest liczba calkowita od 1 do 4 i R' oraz R” sa kazde niezaleznie wodorem, alkilem, grupa alkoksylowa, chlorowcem, grupa hydrok- sylowa, grupa acyloksylowa, cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R’ i R" razem tworza spirocykloalkil lub grupa karbonylowa; pod warunkiem, ze co najmniej.................................................................................................................................. 21. Zastosowanie zwiazku o wzorze I wzór I lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli, w której : X i Y sa wybrane sposród tlenu, siarki i (CR'R”)n, w której n jest liczba calkowita od 1 do 4 i R' oraz R" sa kazde niezaleznie wodorem, alkilem, grupa alkoksylowa, chlorowcem, grupa hydrok- sylowa, grupa acyloksylowa, cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R’ i R" razem tworza spirocykloalkil lub grupa karbonylowa; pod warunkiem, ze co najmniej.................................................................................................................................. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I:
Oo
III
R,--X—S—N--C--Y--R2I
O R (znanych i opisanych, we włączonym jako odnośnik, patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,491,172, a użytecznych jako związki regulujące poziom cholesterolu), do wytwarzania leku do obniżenia poziomu Lp(a) w surowicy i osoczu krwi u ssaków, wymagających leczenia oraz do leczenia naczyniowej choroby obwodowej, zwężenia nawrotowego i choroby naczyniowo-mózgowej.
Związki o wzorze I dotychczas znajdowały zastosowanie w leczeniu hipercholesterolemii i miażdżycy.
Związki zastosowane według wynalazku wykazują zwiększoną trwałość chemiczną w stosunku do ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,245,068.
Rozwiązanie według wynalazku generalnie dotyczy lipoprotein(a), Lp(a), a bardziej szczegółowo sposobów i środków do obniżenia ich stężenia w osoczu krwi, w celu osiągnięcia korzyści terapeutycznych.
Makromolekuła znana jako lipoproteina(a) lub Lp(a) jest kompleksem lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z hydrofilowym glikoproteidem, któremu nadano nazwę apolipoproteiny(a) lub apo(a). Zasadniczym białkiem wLDL jest apo B-100. Apo(a) jest związane z cząsteczką apo B poprzez wiązanie dwusiarczkowe. LDL jest głównym nośnikiem cholesterolu w ludzkim osoczu krwi. Fizjologiczna funkcja Lp(a) jest nieznana.
Apo(a) nie jest strukturalnie podobny do innych apolipoprotein, ale wykazuje podobieństwo do innego białka w osoczu krwi zwanego plazminogenem. Struktura plazminogenu obejmuje pięć, jeden za drugim, powtarzających się homologicznych obszarów zwanych „precelkami” („Precelki” I-V), które mają strukturę podobną do precla, stabilizowaną trzema wewnętrznymi mostkami dwusiarczku wymi, po których występują obszary proteazy.
Struktury „precelkowe” zidentyfikowano w różnych białkach takich jak protrombina, aktywator plazminogenu typu tkankowego (t-PA), urokinaza i Czynnik ΧΠ krzepliwości (Utermann, Science, 1989;246:904-910). W apo(a) nie występują „precelki” podobne od I do III plazminogenu, ale posiada on wielokrotne kopie obszaru „precelka” podobnego do czwartego „precelka” plazminogenu oraz pojedynczą kopię obszaru „precelka” podobnego do piątego „precelka” plazminogenu („precelek” -5). Apo(a) zawiera także obszary proteazy.
Lp(a) po raz pierwszy została zidentyfikowana przez Berg'a w 1963 (Berg, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1963;59:369) w antygenowej aktywności, związanej z frakcją LDL w osoczu krwi u niektórych osobników. Poziomy Lp(a) w osoczu wahają się u poszczególnych osobników od mniej niż 2 mh/dL do więcej niż 200 mg/dL. Podwyższony poziom Lp(a), zarówno sam jak i w połączeniu z podwyższonym poziomem LDL, uważany jest za czynnik zwiększający niebezpieczeństwo zapadnięcia na miażdżycę tętnic (Kostner, et al.; Circulation, 1989;80 (5):1313-1319 cytujący poprzednich badaczy). Stężenie Lp(a) w osoczu krwi jak i wymiar apo(a) są uwarunkowane genetycznie (Gavish, et al.; J. Glin. Invest., 1989; 84:20212027).
185 943
Odkrycie homologii apo(a) z plazminogenem spowodowało dalsze badania w celu wyjaśnienia roli odgrywanej przez Lp(a). Hajjar, et al.; Naturę, 1989;339:303-305 analizował podobieństwo pomiędzy apo(a), będącego składnikiem Lp(a), oraz plazminogenem. Badał wpływ, który może mieć Lp(a) na oddziaływanie pomiędzy plazminogenem a komórkami śródbłonka i stwierdził, że Lp(a) konkuruje o miejsca wiążące plazminogenu, oraz że jest w stanie zahamować aktywację plazminogenu na powierzchni komórek śródbłonka przez t-PA. Sugeruje to, że podwyższony poziom Lp(a) może osłabić i zahamować fibrinolizę nabłonkowych komórek, tak więc koliduje z układem fibrenolizy. W pracy Kostner'a, et al. (patrz wyżej), inhibitory reduktazy HMG-CoA takie jak simwastatyna lub lowastatyna, jak również inne znane środki obniżające poziom cholesterolu, były podawane badanej grupie pacjentów. Po czym pobierano i badano próbki osocza krwi. Większość testowanych środków okazała się nie skuteczna w obniżeniu poziomu Lp(a), a w niektórych przypadkach okazywało się, że poziom Lp(a) podnosił się, prawdopodobnie na skutek pobudzenia produkcji Lp(a). Autorzy zidentyfikowali tylko dwa środki, a mianowicie neomycynę i niacynę, które zmniejszały zarówno poziom Lp(a) jak i LDL. Środki te obniżały poziom Lp(a) w ograniczonym stopniu i z tego względu, jak również toksycznych skutków ubocznych, nie stanowią korzystnego terapeutycznego rozwiązania.
W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na skuteczny sposób, i związane z nim środki, zmniejszenia poziomu Lp(a) w osoczu krwi.
Badano rolę lipoprotein w przypadku pacjentów cierpiących na chorobę niedokrwienia naczyń mózgowych i stwierdzono, że pacjenci ci mają znacznie wyższy poziom lipoprotein(a), lipidów przenoszonych przez białka o średniej gęstości, lipoprotein o niskiej gęstości przenoszących cholesterol oraz niższy poziom lipoprotein o wysokiej gęstości niż obserwowane w grupie kontrolnej. Są to zatem główne czynniki zwiększające niebezpieczeństwo zapadnięcia na chorobę niedokrwienia naczyń mózgowych (Pedro-Botck, Stroke, 1992; 23(11) :1556-1562).
Lipoproteina(a) jest genetycznym, niezależnym czynnikiem bardzo zwiększającym niebezpieczeństwo zapadnięcia na udarowe niedokrwienie, szczególnie u młodych ludzi (Nagayama, Stroke, 1994;25 (1) :74-78).
Wysoki poziom lipoprotein(a) w surowicy krwi jest niezależnym czynnikiem ryzyka w rozwoju zawału śródmózgowego (Shintani, Stroke, 1993;24(7) :965-969).
Podwyższone poziomy lipoprotein Lp(a) w osoczu krwi są wiązane z rozwojem przedwczesnej miażdżycy tętnic wieńcowego układu krążenia (Valentine, Arch. Inter. Med., 1994; 154:801-806).
Daida'a donosi w swoim artykule opublikowanym w Am.J.Card., 1994;73(15):10371040 o zapobieganiu zwężeniu nawrotowemu po przezskómej angioplastyce naczyń wieńcowych przy pomocy zmniejszenia poziomu lipoprotein(a) poprzez usunięcie lipoprotein o niskiej gęstości.
Lp(a) w surowicy krwi jest niezależnym czynnikiem ryzyka związanym ze zwężeniem przeszczepów żyły odpiszczelowej (Hoff, Circulation, 1988;77(6):1238-1243).
Znane są z opisu patentowego WO 94/26702, niektóre związki o danym wzorze I jako inhibitory enzymu AGAT, które są skuteczne przy obniżaniu poziomów cholesterolu LDL w osoczu krwi (LDL-C) i/lub przy zwiększaniu poziomów cholesterolu HDL w osoczu krwi (HDL-C). Związki zostały także ujawnione jako użyteczne przy leczeniu miażdżycy tętnic dzięki swojej zdolności do wpływania na te zmiany poziomów cholesterolu w osoczu krwi.
W opisie patentowym nr WO 94/26702 nie podaje się, jednakże zastosowania związków o wzorze I do obniżania poziomów Lp(a) albo do leczenia chorób naczyń obwodowych, nawrotu zwężenia albo chorób mózgowo-naczyniowych, ani takie zastosowania nie są oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie. W dziedzinie farmaceutycznej i medycznej wiadomym jest, że miażdżyca tętnic jest chorobą o etiologii odmiennej i oddzielnej od etiologii chorób mózgowo-naczyniowych, nawrotu zwężenia albo chorób naczyń obwodowych. Na przykład miażdżyca tętnic ma wpływ na średnie i duże tętnice. Choroby naczyń obwodowych obejmują dotyczą tętnic, żył i naczyń chłonnych i obejmują przewlekłą i ostrą ischemię, chorobę Burgera i chorobę Raunauda, aby wymienić niektóre z nich. Poza tym choroby leczy się w różny
185 943 sposób. Miażdżycę tętnic można leczyć środkami obniżającymi poziom cholesterolu, takimi jak na przykład inhibitory reduktazy HMG-CoA, natomiast nie ujawniono skutecznych sposobów farmakologicznego leczenia chorób naczyń obwodowych, nawrotu zwężenia albo choroby mózgowo-naczyniowej.
Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie związków o aktualnym wzorze I z szerokiej gamy środków obniżających poziom cholesterolu pozwala na obniżenie poziomów Lp(a) w osoczu krwi, a w konsekwencji na leczenie chorób naczyń obwodowych, nawrotu zwężenia albo chorób mózgowo-naczyniowych.
Stosowanie związków o wzorze I w przedłożonym wynalazku polega na obniżaniu poziomów Lp(a) w osoczu i surowicy krwi. Jak wiadomo, Lp(a) jest niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy tętnic, choroby mózgowo-naczyniowej i nawrotu zwężenia.
Celem wynalazku było wybranie z szerokiej gamy środków obniżających poziom cholesterolu szczególnych związków chemicznych z nieoczekiwanymi właściwościami obniżania poziomu Lp(a). Związki o wzorze I są użyteczne przy leczeniu chorób naczyń obwodowych, nawrotu zwężenia i choroby mózgowo-naczyniowej dzięki swojej zdolności do obniżania poziomów Lp(a), przy czym ten efekt jest niezależny od ich wpływu na poziomy cholesterolu w osoczu.
Stwierdzono, że związki o wzorze I wykazują skuteczne działanie terapeutyczne również jako związki do wytwarzania leku do obniżenia poziomu Lp(a) w surowicy i osoczu krwi u ssaków, wymagających leczenią a w konsekwencji do leczenia naczyniowej choroby obwodowej, zwężenia nawrotowego i choroby naczyniowo-mózgowej.
Przedmiotem wynalazku zatem jest nowe zastosowanie związków o wzorze I.
Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I:
lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową z zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CRK^i z dodatkowym zastrzeżeniem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 są arylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chłoną bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6
185 943 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CHjlpNRsRą, w której to grupie p, R3 i Rą mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; pod warunkiem, że:
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Rj nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | R. | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek, do obniżenia poziomu Lp(a) w surowicy i osoczu krwi u ssaków wymagających leczenia, obejmujący podawanie ssakom związku o wzorze I.
Korzystnymi związkami zastosowanymi według wynalazku są związki o wzorze I: w którym Ri jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, w którym R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, w którym Ri i R2 każdy jest fenylem, w którym każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, w którym Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2,4 16, w którym Rj jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylem.
Korzystnymi związkami zastosowanymi według wynalazku są związki o wzorze I, w których Ri, R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że Ri R2 każdy jest fenylem, w którym każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2, 4 i 6, Ri jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem, aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris (l-metyloetylo)fenylem, jeden z Ri i R2 jest grupą — (ch2vę—(ci-y—r7
R6 w której t jest zero lub 1 do 4; w jest zero lub 1 do 4, pod warunkiem, że suma t i w jest nie większa niż 5; R5 i Re są każde niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, lub gdy R5 jest wodorem Re może być wybrane spośród grup zdefiniowanych dla R7; R7 jest fenylem lub podstawionym fenylem z od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1
185 943 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, lub - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej.
Także korzystnymi związkami zastosowanymi według wynalazku są związki o wzorze I w którym X jest tlenem, siarką lub (CR'R)n; Y jest tlenem, siarką lub (CR'R)n, pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest (CR'R)n i w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonyIową lub spirocykloalkilową grupę z od 3 do 10 atomami węgla; R jest wodorem; Ri jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla, cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; R2 jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla, cykloalkilem z od 3 do 8 atomami węgla, grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną pod warunkiem, że tylko jeśli X jest (CRTCjnRa może być grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną i z dodatkowym warunkiem, że co najmniej jeden z Ri i R2 jest ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub fenoksylową
Bardziej korzystnymi związkami zastosowanymi według wynalazku są związki o wzorze I w którym X jest tlenem; Y jest (CRR)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 2; R jest wodorem; Ri jest fenylem ewentualnie podstawionym; R2 jest grupą fenylową lub fenoksylową ewentualnie podstawioną nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomów węgla lub cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; i R' i R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomów węglą ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową grupą alkoksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub spirocykloalkilową. Korzystne związki o wzorze I obejmują ale nie są ograniczone do nich, następujące związki:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fęnylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyioetyio)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodową
2,6-Bis(l-metyłoetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodową
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetyIo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo (acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenyło(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, .
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenyło]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
185 943
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Najkorzystniej podaj e się ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetyło]-2,6-bis(lmetyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Kompozycja do obniżenia poziomu Lp(a) w surowicy i osoczu krwi u ssaków wymagających leczenia, obejmującego podawanie ssakom skutecznej ilości związku do obniżenia poziomu wymienionej Lp(a), w surowicy i osoczu krwi, zawierająca substancję czynną nośnik i adiuwanty, według wynalazku zawiera związek o wzorze I
lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól, w której : X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylowąpod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)ni z dodatkowym zastrzeżeniem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R’ i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 są arylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród;
(a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloro, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami:
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
185 943
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
Korzystnymi kompozycjami według wynalazku są kompozycje zawierające związek, w którym Ri jest fenylem, lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, w którym R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, w którym Ri i R2 każdy jest fenylem, w którym każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, w którym Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2, 4 i 6, w którym Rj jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylem.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym Ri jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że R] i R2 każdy jest fenylem, w którym każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, że Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2,4 i 6, że Ri jest 2,6-bis(lmetyloetylo)fenylem, aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo) fenylem, że jeden z Ri i R2 jest grupą (ch2)t-ę—<ch2)—r7 w której t jest zero lub 1 do 4; w jest zero lub 1 do 4, pod warunkiem, że suma t i w jest nie większa niż 5; R5 i Re są każde niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, lub gdy R5 jest wodorem Re może być wybrane spośród grup zdefiniowanych dla R7; R7 jest fenylem lub podstawionym fenylem z od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifiuorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, lub - (CH^pNRjRą, w której to grupie p, R3 i Ri mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek, w którym X jest tlenem, siarką lub (CR'R)n; Y jest tlenem, siarką lub (CR'R)n, pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest (CRR)n i w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub spirocykloalkilową grupę z od 3 do 10 atomów węgla; R jest wodorem; Ri jest fenylem
185 943 ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla, cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; R2 jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla, cykloalkilem z od 3 do 8 atomami węgla, grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną, pod warunkiem, że tylko jeśli X jest (CR’R)n, R2 może być grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną, i z dodatkowym warunkiem, że co najmniej jeden z Ri i R2 jest ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub fenoksylową.
Korzystniej, kompozycja według wynalazku zawiera związek, w którym X jest tlenem; Y jest (CRK);,, w której njest liczbą całkowitą od 1 do 2; R jest wodorem; R] jest fenylem ewentualnie podstawionym; R2 jest grupą fenylową lub fenoksylową ewentualnie podstawioną, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla lub cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; R' i R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomami węgla, ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub śpirocykloalkilową.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ [2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6-Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyłowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyk!opentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetyło)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyIoetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester [ 1 -okso-3 -[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetyło)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Najkorzystniej kompozycja według wynalazku zawiera ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do obniżenia poziomu Lp(a) w surowicy i osoczu krwi u ssaków wymagających leczenia, obejmującego podawanie ssakom skutecznej ilości związku do obniżenia poziomu wymienionej Lp(a), w surowicy i osoczu krwi, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze I
185 943
Ο ο I R,--X—S —Ν--C
Ο R
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, fenylem opcjonalnie podstawionym łub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)ni z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, Rj i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; R] oraz Ra są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej,grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami:
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftyłem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | ri | i-Pr |
185 943 miesza się z nośnikiem i ewentualnymi adiuwantami i nadaj e się im postać preparatu farmaceutycznego.
Korzystnymi związkami stosowanymi w sposobie według wynalazku są związki, w których Ri jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, w których R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, w których Ri i R2 każdy jest fenylem, w których każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, w których Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2, 4 i 6, w których Rj jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem aR2 jest 2,6-bis(lmetyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylem.
Korzystnymi związkami stosowanymi w sposobie według wynalazku są związki o wzorze I, w których Ri jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że R| i R2 każdy jest fenylem, w którym każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, że Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2,4 i 6, że R] jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylem, że jeden z Rj i R2 jest grupą — (CH2X~c—(CH,)—r7 r6 w której t jest zero lub 1 do 4; w jest zero lub 1 do 4, z zastrzeżeniem, że suma t i w jest nie większa niż 5; Rs i Rć są każde niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą lub gdy R5 jest wodorem Ró może być wybrane spośród grup zdefiniowanych dla R7; R7 jest fenylem lub podstawionym fenylem z od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chłoną bromu, grupy nitrowej, trifiuorometylu, -COOH, -COOalkihą w którym nierozgałęziona łub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej.
Także korzystnymi związkami stosowanymi według wynalazku są związki o wzorze I, w których X jest tlenem, siarką lub (CR'R)n; Y jest tlenem, siarką lub (CR'R)n, z zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z X lub Y jest (€^Έ)η i w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomów węglą ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową grupą alkoksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub spirocykloalkilową grupę z od 3 do 10 atomów węglą R jest wodorem; Ri jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węglą cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węglą R2 jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węglą cykloalkilem z od 3 do 8 atomami węgla, grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną pod warunkiem, że tylko jeśli X jest (CR'R)nR2 może być grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną i z dodatkowym warunkiem, że co najmniej jeden z Ri i R2 jest ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub fenoksylową
185 943
Korzystniejszymi związkami o wzorze I, stosowanymi w sposobie według wynalazku są związki o wzorze I, w których X jest tlenem; Y jest (CRTR.)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 2; R jest wodorem; Rj jest fenylem ewentualnie podstawionym; R2 jest grupą fenylowa lub fenoksylową ewentualnie podstawioną, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla lub cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; R' i R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomami węglą ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową grupą alkoksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub spirocykloalkilową.
Korzystne związki o wzorze I stosowane w sposobie według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do nich, następujące związki:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy]kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodową
2,6-Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo] sulfonylo]karbaminian,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian - sól sodową
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy Kwasu amidosulfonowego, Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifhiorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyiowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propyło]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro(2,4,6-tris (l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Najkorzystniej, w sposobie według wynalazku stosuje się ester [[2,4,6-tris(l-metyloetyło)fenylo]-acetylo-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I o O R1--x—S —N--C--Y--R2 I
O R lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą acyloksylową,
185 943 cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, - (CH2)PNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami :
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)„, R2 jest fenylem lub naftylem, to Rj nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | Ra |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
do wytwarzania leku, w postaci proszku łub tabletek do leczenia naczyniowej choroby obwodowej obejmujący podawanie ssakom wymagającym leczenia związku o wzorze I.
Korzystnie podaje się związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetyIo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyłoetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonyłowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6- Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6- Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-mety!oetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyIoetylo)fenyIowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]propyIo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l -metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyIoetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Najkorzystniej zastosowanie według wynalazku obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia naczyniowej choroby obwodowej związku o nazwie ester [[2,4,6-tris(lmetyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja do leczenia naczyniowej choroby obwodowej u ssaków wymagających wymienionego leczenia, obejmującego podawanie ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku, zawierająca substancję czynną nośnik i adiuwanty, które według wynalazku zawiera związek o wzorze I
O
R1--X—S—N--C--Y--R2 I
O R lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól, w której : X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową z zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)ni z dodatkowym zastrzeżeniem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R’ i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; R] oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, giupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu,
185 943 w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2) PNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i IG jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CHzjpNRjIG, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla;
z zastrzeżeniami:
(i) dy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem; .
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Rj nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetyio]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo) - fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoiło)-2,6-bis-( 1 -metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4, 6-tris(l-metyloetyIo) fenylo]metylo] sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
185 943
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4, 6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2 6-bis(l-metyloetylo)fenyłowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenyłobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-feny!opropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyIowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetyło]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyłowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenyło]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyłoetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, ,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Najkorzystniej kompozycja według wynalazku zawiera związek o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji do leczenia naczyniowej choroby obwodowej u ssaków wymagających wymienionego leczenia, obejmującego podawanie wymienionym ssakom skutecznej ilości związku, polegający na tym, że związek o wzorze I
O c Rl--X~S—N--C--Y--R2 1
O R lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R’ oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylą-COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawioncgo lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów w'ęgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub
185 943 (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; pod warunkiem:
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem, to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
miesza się z nośnikiem i ewentualnymi adiuwantami i nadaje się im postać preparatu farmaceutycznego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ [2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo] -acetyle] -2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego- sól sodową
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]suIfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sułfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodową
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian - sól sodową
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
185 943
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I
lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od Ido 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami (i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
185 943 do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek, do leczenia zwężenia nawrotowego obejmujący podawanie ssakom wymagającym leczenia związku o wzorze I.
Korzystnie podaje się w tym celu związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylojfenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetyio]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-feny!owy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo) fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6-Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyłowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, '
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-mety!oetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (1 -okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykIoheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis (l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris(l -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris(l -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej podaje się pacjentowi wymagającemu leczenia zwężenia nawrotowego związek o nazwie ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja do leczenia zwężenia nawrotowego naczyniowej choroby obwodowej u ssaków wymagających wymienionego leczenia, obejmującego podawanie ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku, zawierająca substancję czynną nośnik i adiuwanty, która według wynalazku zawiera związek o wzorze I
O R lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól, w której : X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, R] i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Rj oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród
185 943 (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgła; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2) PNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej łub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami:
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a R] jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek wybrany spośród :
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)feńylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyIoetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6- Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4, 6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis (l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenyIo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloety!o)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenyIopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyłowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyioetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amido sulfonowego,
185 943
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis (l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester [[2,4,6-tris(l -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera związek o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem według wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji do leczenia zwężenia nawrotowego u ssaków wymagających wymienionego leczenią obejmującego podawanie wymienionym ssakom skutecznej ilości związku, polegający na tym, że związek o wzorze I
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CRR^, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R’ i R są wodorami i n wynosi jeden, R; i R2 są arylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona łub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromą grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą - (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona
185 943 grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgła; z zastrzeżeniami :
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to R] nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | RI | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
miesza się z nośnikiem i ewentualnymi adiuwantami i nadaj e się im postać preparatu farmaceutycznego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek wybrany spośród :
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo] -2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetyło)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo] sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodową
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenyło[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodową
185 943
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometyIofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2, 6-bis (l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyłoetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l -metyloetyło)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
185 943
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyIoetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenyIowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem według wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I
O O 11 I I
R1--X—S— N--C--Y--R2 1
O R lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli, w której : X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CRICjn, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R’ i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona łub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla, i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami:
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i
185 943 (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | Ri | r2 |
| ch2 | o | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek, do leczenia choroby naczyniowomózgowej obejmujący podawanie ssakom wymagającym leczenia związku o wzorze I.
Korzystnie, w tym celu podaje się związek wybrany spośród :
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloety1o)fenylo]-acety1o]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyłoacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,.
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo) fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6-Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropyIo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometyiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobuty!o)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)~2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis(l-metyloety]o)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodową
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej, podaje się pacjentowi wymagającemu leczenia choroby naczyniowomózgowej związek o nazwie ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(lmetyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja do leczenia choroby naczyniowomózgowej u ssaków wymagających wymienionego leczenią obejmującego podawanie ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku, zawierająca substancję czynną nośnik i adiuwanty, która według wynalazku zawiera związek o wzorze I s i R1--X—S—N--C--Y--R2 I
O R
185 943 lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól, w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)r- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, R] i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylą -COOH, -COOalkilą w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jedeą i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węglą (b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilą w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla;
z zastrzeżeniami:
(i) gdy X jest (CH2)„, Y jest tlenem, a Rj jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)„, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | Y | R | R. | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetyło]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6-Bis(l-metyIoetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian,
2,6-Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metylóetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetyio)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metyło-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
185 943
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera związek o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji do leczenia choroby naczyniowo-mózgowej u ssaków wymagających wymienionego leczenia, obejmującego podawanie wymienionym ssakom skutecznej ilości związku, polegający na tym, że związek o wzorze I
O O —χ—s—N—c—Y—r2 I
O R lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w której : X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą acyloksylową, cykłoalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)n- i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R” są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;
(b) 1- lub 2-nafłylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1
185 943 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH^pNRjRą, w której to grupie p, R3 i Rą mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;
(c) aryloalkilu;
(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami :
(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Rj jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;
(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to R] nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:
| X | V | R | R. | r2 |
| ch2 | 0 | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | i-Pr |
miesza się z nośnikiem i ewentualnymi adiuwantami i nadaje się im postać preparatu farmaceutycznego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek wybrany spośród:
Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfenowego,
Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N- [ [ [2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo] sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,
Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,
2,6-Bis(l -metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-( l -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian,
2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,
185 943
Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-me1yloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]propylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metylo-etylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,
Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,
185 943
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,
Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo] -2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i
Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetyIo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
Związki zastosowane według wynalazku obejmują klasę estrów kwasu Nacyloamidosulfonowego (lub tioestrów), N-acylosulfonamidów i estrów kwasu Nsulfonylokarbaminowego (lub tioestrów), które są inhibitorami ACAT. Stwierdzono, że związki te są użyteczne w leczeniu choroby naczyniowo-mózgowej takiej jak udar, naczyniowej choroby obwodowej i zwężenia nawrotowego. Odkryto, że związki zastosowane według wynalazku są skuteczne w obniżaniu poziomu Lp(a).
We wzorze I powyżej, przykłady ilustrujące proste lub rozgałęzione nasycone łańcuchy węglowodorowe, mające od 1 do 20 atomów węgla, obejmują grupy metylową, etylową, npropylową izopropylową, n-butylową izo-butylową tert-butylową n-pentylową izopentylową n-heksylową, n-heptylową, n-oktylową, n-undecylenową n-dodecylową nheksadecylową 2,2-dimetylododecylową 2-tetradecylowąi n-oktadecylową.
Przykłady ilustrujące proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe, mające od 1 do 20 atomów węgla i od 1 do 3 podwójnych wiązań, obejmują etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-oktenyl, 5-nonenyl, 4-undecenyl, 5-heptadecenyI, 3-oktadecenyl, 9-oktadecenyl, 2,2-dimetylo-ll-eikozenyl, 9,12-oktadekadienyl i heksadecenyl.
Proste lub rozgałęzione grupy alkoksylowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, obejmują na przykład, grupy metoksy, etoksy, n-propoksy, t;-butoksy i pentyloksy.
Przykłady ilustrujące proste lub rozgałęzione grupy alkilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla i użyte we wzorze I, obejmują grupy metylową etylową n-propylową izopropylową n-pentylową n-butylową i tert-butylową
Przykłady ilustrujące grupy cykloalkilowe, użyte we wzorze I, obejmują grupy cyklopentylową cykloheksylową cyklooktylową tetrahydronaftylowąi 1 lub 2-adamantylową.
Spirocykloalkilowymi grupami są na przykład, grupy spirocyklopropylową spirocyklobutylową spirocyklo-pentylowa i spirocykloheksylowa.
Przykładami ilustrującymi grupy aryloalkilowe są: benzyl, fenyloetyl, 3-fenylopropyl, 2fenyłopropyl, 4-fenylobutyl, 2-fenylobutyl, 3-fenylobutyl, benzhydryl, 2,2-difenyloetyl i 3,3difenylopropyl.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, o wzorze I, są także częścią wynalazku.
Sole zasadowe mogą być otrzymane ze związków o wzorze I poprzez ich reakcję z jednym równoważnikiem odpowiedniej, nietoksycznej, farmaceutycznie dopuszczalnej zasady. Po czym odparowuje się rozpuszczalnik stosowany do reakcji i jeśli jest konieczne rekrystalizuje sól. Związki o wzorze I mogą być odzyskane z soli poprzez reakcję w wodnym roztworze z odpowiednim kwasem takim jak bromowodorowy, chlorowodorowy lub octowy.
Odpowiednie zasady do tworzenia soli zasadowych związków według tego wynalazku obejmują aminy takie jak trietyloamina lub dibutyloaminą lub zasady metali alkalicznych i ziem alkalicznych. Korzystnymi wodorotlenkami metali alkalicznych i ziem alkalicznych, jako czynników tworzących sól, są wodorotlenki litu, sodą potasą magnezu lub wapnia. Klasa zasad odpowiednia do utworzenia nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli jest dobrze znana w dziedzinie przygotowywania preparatów farmaceutycznych. Na przykład patrz Berge SN, et al, J. Pharm. Sci„ 1977;66:1-19.
Odpowiednie kwasy do tworzenia soli kwasowych związków zastosowane według wynalazku, zawierających zasadową grupę, obejmują ale nie są do nich koniecznie ograniczone, kwasy octowy, benzoesowy, winowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, cytrynowy, fumarowy, glukonowy, głukuronowy, glutaminowy, mlekowy, jabłkowy, maleinowy, metanosulfonowy, l,r-metyleno-bis(2-hydroksy-3-naftoesowy), salicylowy, stearynowy, bursztynowy, siarkowy i winowy. Sole są tworzone przez dodanie kwasu według powszechnie znanych procedur.
185 943
Związki zastosowane według wynalazku mogą także istnieć w różnych stereoizomerycznych formach, z tytułu obecności centrów asymetrii w tych związkach. Niniejszy wynalazek bierze pod uwagę wszystkie stereoizomeryczne formy tych związków, jak również ich mieszaniny, włączając w to mieszaniny racemiczne.
Ponadto, związki zastosowane według wynalazku mogą istnieć zarówno w formie niesolwatowanej jak i solwatowanej, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol i tym podobne. Ogólnie, formy solwatowane są uważane jako równoważne formom niesolwatowanym dla celów według tego wynalazku.
Korzystnymi związkami zastosowanymi według wynalazku są te, w których jeden z Ri i R2 jest fenylem, a bardziej korzystnie w których jeden z Ri i R2 jest podstawionym fenylem, a zwłaszcza korzystnie w których jeden z Ri i R2 jest dwupodstawionym fenylem, w pozycjach 2,6.
W jednym z korzystnych zastosowań oba Ri i R2 są dwupodstawionym! fenylami, w pozycjach 2,6. W innym korzystnym zastosowaniu Rj jest dwupodstawionym fenylem, w pozycjach 2,6, a R2 jest trójpodstawionym fenylem, w pozycjach 2,4,6.
W innym korzystnym zastosowaniu według wynalazku Ri jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem, aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylem.
Zdolność tych związków zastosowanych według wynalazku do obniżania poziomu Lp(a) jest podsumowana w tabeli I, poniżej. Procedura była następująca: dziewięciu samcom małpy gatunku Macaca fascicularis (4-5 kg) podawano standardowe pożywienie dietetyczne (zawierające mniej niż 5% tłuszczu i tylko śladowe ilości cholesterolu).
Pożywienie dietetyczne było dostępnie codziennie od 9 rano do 2 po południu. Zwierzęta te transportują w swoim organizmie w przybliżeniu równe ilości cholesterolu poprzez HDL (47%) i LDL (51%) oraz mają niski poziom trój glicerydów w porównaniu z ludźmi (w przybliżeniu 50 mg/dL). Pięć cotygodniowych próbek krwi pobrano od znieczulonych zwierząt, które były poddane w/w ograniczeniom żywieniowym. Następnie zwierzętom podawano ester [[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]acetylo-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego (nazywanego dalej związkiem) codziennie przed posiłkiem (przez 3 tygodnie po 30 mg/kg), mieszając go z małymi owsianymi ciasteczkami (Little Debbie Snack Cakes, McKee Foods, Collegedale, Tennessee). Smakowe napoje śniadaniowe (Kraft General Foods, Inc., White Plains, New York) oraz dodatkowe śmietankowe wypełnienia były także dodawane do poszczególnych posiłków. Większość zwierząt natychmiast spożywała jedzenie zawierające lek, ponieważ były one bez pożywienia w czasie nocy. Nie podawano im ich codziennego posiłku aż nie spożyły środka leczniczego. Wartości średniego poziomu cholesterolu w osoczu krwi (górna linia) i Lp(a) (dolna linia) są pokazane poniżej (wszystkie wartości w mg/dL). Lek podawano od 6 do 8 tygodnia i są one zaznaczone wytłuszczonym drukiem w tabeli I.
Ta b e1 a I
| Tydzień | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 147 | 147 | 155 | 155 | 167 | 112 | 112 | 111 | 117 | 128 | 127 | 160 |
| 17.1 | 18.9 | 15.1 | 13.8 | 18.2 | 13.6 | 12.5 | 11.4 | 13.6 | 17.1 | 18.7 | 21.3 |
Średnie podstawowe wartości dla cholesterolu i Lp(a) były odpowiednio 154 i 16.6 mg/dL. Biorąc te wartości pod uwagę to procentowe zmniejszenie wartości dla cholesterolu i Lp(a) były odpowiednio 28% i 31%. Ważne jest spostrzeżenie, że każde zwierzę wykazywało zmniejszenie poziomu wartości cholesterolu i Lp(a), tj. nie było braku odpowiedzi na podany związek w żadnym przypadku. Spadek poziomu całkowitego cholesterolu był głównie spowodowany zmniejszeniem LDL-cholesterolu.
185 943
Związki zastosowane według wynalazku są więc użyteczne w farmaceutycznych preparatach, służących w leczeniu udaru, naczyniowych chorobach obwodowych i zwężeniu nawrotowym.
W terapeutycznym zastosowaniu, jako środki do leczenia udaru, naczyniowych chorobach obwodowych i zwężenia nawrotowego, związki o wzorach I i Π lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są podawane pacjentowi w dawkach od 250 do 3000 mg na dzień. W przypadku osoby dorosłej o wadze ciała około 70 kg dawka ta przekłada się na 5 do 40 mg/kg wagi ciała na dzień. Specyficzne stosowane dawki mogą się jednakże wahać w zależności od wymagań pacjenta, ostrości stanu pacjenta podlegającego leczeniu i aktywności użytego związku. Określenie optymalnej dawki w konkretnej sytuacji jest zależne od obecnego stanu wiedzy w tym zakresie.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (23)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku o wzorze IO ORj--χ—S—N--C--Y--R2 IO R lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której:X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CRTUjn, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem opcjonalnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; z zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CRTR.)n- i z dodatkowym zastrzeżeniem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, R; i R2 sąarylami;R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród;(a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą (CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węglą grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylą -COOH, -COOalkilą w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;(c) aryloalkilu;(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; pod warunkiem, że :(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;(ii) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (iii) następujące związki są wyłączone:185 943
X Y R Ri r2 ch2 0 H (CH2)2CH3 Ph ch2 0 H ch3 Ph ch2 0 H i-Pr do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek, do obniżenia poziomu Lp(a) w surowicy i osoczu krwi u ssaków wymagających leczenia, obejmujący podawanie ssakom. - 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri jest fenylem.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 jest fenylem.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że R2 jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri i R2 każdy jest fenylem.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że Rj jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2,4 i 6.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem a R2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylem.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że Rj jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że R2 jest fenylem lub fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6, że Rj i R2 każdy jest fenylem, w którym każdy z fenyli jest dwupodstawiony w pozycjach 2 i 6, że Ri jest fenylem dwupodstawionym w pozycjach 2 i 6 oraz R2 jest fenylem trójpodstawionym w pozycjach 2, 4 i 6, że Ri jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem, aR2 jest 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylem lub 2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylem, że jeden z Ri i R2 jest grupą (CH2X—C--(CH2)—r7 w której t jest zero lub 1 do 4; w jest zero lub 1 do 4, z zastrzeżeniem, że suma t i w jest nie większa niż 5; R5 i R$ są każde niezależnie •wybrane spośród wodoru lub grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, lub gdy R5 jest wodorem Ró może być wybrane spośród grup zdefiniowanych dla R7; R7 jest fenylem lub podstawionym fenylem z od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej ód 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej.185 943
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że X jest tlenem, siarką lub (CR'R)n; Y jest tlenem, siarką lub (CR’R)n, pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest (CR'R)n i w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub spirocykloalkilową grupę z od 3 do 10 atomów węgla; R jest wodorem; Ri jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla, cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; R2 jest fenylem ewentualnie podstawionym, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla, cykloalkilem z od 3 do 8 atomami węgla, grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną, pod warunkiem, że tylko jeśli X jest (CR'R)n R2 może być grupą fenoksylową ewentualnie podstawioną, i z dodatkowym warunkiem, że co najmniej jeden z Ri i R2 jest ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub fenoksylową.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że X jest tlenem; Y jest (CR’R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 2; R jest wodorem; Ri jest fenylem ewentualnie podstawionym; R2 jest grupą fenylową lub fenoksylową ewentualnie podstawioną, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 10 atomami węgla lub cykloalkilem z od 3 do 10 atomami węgla; i R' i R są każde niezależnie wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 6 atomami węgla, ewentualnie podstawionym fenylem, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, lub R' i R wzięte razem tworzą grupą karbonylową lub spirocykloalkilową,
- 13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowany związek jest wybrany spośród:Ester (fenyloacetyio)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester [ [2,4,6-tris(l-metyloetylo) fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfony!o] karbaminian,2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetyio)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,185 943Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopenty!o)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (1-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego, iEster [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6 bis(fenylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że podawany jest ester [[2,4,6tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego.185 943
- 15. Zastosowanie związku o wzorze I o C R1--X—S— N--c--Y--R2 iO R lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową chlorowcem, grupą hydroksylową grupą acyloksylową cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)ni z dodatkowym warunkiem, że gdy X iY są grupami (CR'R)n i R’ i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 są arylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród;(a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węglą nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, fluoru, chloro, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węglą -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;(c) aryloalkilu;(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla z zastrzeżeniami:(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;(ii ) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałezionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (ii i) następujące związki są wyłączone:
X Y R R. r2 ch2 0 H (CH2)2CH3 Ph ch2 0 H ch3 Ph ch2 0 H i-Pr 185 943 do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek do leczenia naczyniowej choroby obwodowej obejmujący podawanie ssakom wymagającym leczenia związku o wzorze I. - 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że podawany związek jest wybrany spośród:Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenyło]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenyłowy kwasu amidosulfonowego,Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Amid 2,6-bis(l-metyloetyIo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[ [2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo] sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenyło]mety!o]sulfonylo] karbaminian,2,6-Bis( 1 -metyloetylo)fenylo[[ [2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo] sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyłoetylo)fenyIowy kwasu amidosulfonowego,Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-metoksyfenylo(acetyło)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,185 943Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo] -2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo) fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester |T2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, iEster [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 15,, znamienne tym, że obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia naczyniowej choroby obwodowej związku o nazwie ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis (l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
- 18. Zastosowanie związku o wzorze IRiY—r2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli w której: X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CR'R)ni z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R' i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród185 943 (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od i do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoni, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)PNR3R4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)PNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;(c) aryloalkilu;(d) nierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu łub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla; z zastrzeżeniami:(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Ri jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;(ii ) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (ii i) następujące związki są wyłączone:
X Y R Ri R2 ch2 0 H (CH2)2CH3 Ph ch2 0 H ch3 Ph ch2 0 H i-Pr do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek, do leczenia zwężenia nawrotowego obejmujący podawanie ssakom wymagającym leczenia związku o wzorze I. - 19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że podawany związek jest wybrany spośród:Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo] -acetylo] -2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,456-tris(]-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetyIo)fenylo]-acetyIo]-2,4,6-tris(l-metyloetylojfenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis[l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,185 943Ester [[2,4,6-tris(l -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester (dekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metylo-etylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,Amid 2,6-bis(l-metyIoetylo)-N-[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian,2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo]karbaminian - sól sodowa,Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)feny!owy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyłowy kwasu amidosulfonowego,Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-mety!oetylo)fenyIowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(ł-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyiowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopemylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,185 943Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [ 1 -okso-3-[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,Ester [hydroksy[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetyIo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [fluoro[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, iEster [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(fenylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia zwężenia nawrotowego związku o nazwie ester [[2,4,6-tris(lmetyIoetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego.
- 21. Zastosowanie związku o wzorze I o Q R1--X~S—N--C--Y--R2 1O R lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli, w której : X i Y są wybrane spośród tlenu, siarki i (CR'R)n, w której n jest liczbą całkowitą od 1 do 4 i R' oraz R są każde niezależnie wodorem, alkilem, grupą alkoksylową, chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą acyloksylową, cykloalkilem, fenylem ewentualnie podstawionym lub R' i R razem tworzą spirocykloalkil lub grupą karbonylową; pod warunkiem, że co najmniej jeden z X lub Y jest -(CRTR”^i z dodatkowym warunkiem, że gdy X i Y są grupami (CR'R)n i R’ i R są wodorami i n wynosi jeden, Ri i R2 sąarylami; R jest wodorem, nierozgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem z od 1 do 8 atomami węgla lub benzylem; Ri oraz R2 są każde niezależnie wybrane spośród (a) grupy fenylowej lub fenoksylowej, przy czym każda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona od 1 do 5 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałezionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgła; grupy fenoksylowej, grupy wodorotlenowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alldlowa ma od 1 do 4 atomów węgla, (CH2)pNRjR4, w której to grupie p jest równe zeru lub jeden, i każdy z R3 i R4 jest wybrany spośród wodoru lub nierozgałezionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 4 atomów węgla;(b) 1- lub 2-naftylu, niepodstawionego lub podstawionego od 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród fenylu, nierozgałezionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej mającej od 1 do 6 atomów węgla; grupy wodorotlenowej, grupy fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trifluorometylu, -COOH, -COOalkilu, w którym nierozgałęziona lub rozgałęziona grupa alkilowa ma od 1 do 4 atomów węgla, -(CH2)pNR3R4, w której to grupie p, R3 i R4 mają znaczenie takie jak to zdefiniowano powyżej;185 943 (c) aryloalkilu;(d) riierozgałęzionego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od 1 do 20 atomów węgla i który jest nasycony lub zawiera od 1 do 3 podwójnych wiązań; lub (e) adamantylu lub grupy cykloalkilowej, która zawiera od 3 do 6 atomów węgla;z zastrzeżeniami:(i) gdy X jest (CH2)n, Y jest tlenem, a Rj jest podstawionym fenylem to R2 jest podstawionym fenylem;(ii ) gdy Y jest tlenem, X jest (CH2)n, R2 jest fenylem lub naftylem, to Ri nie jest nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchem alkilowym; i (ii i) następujące związki są wyłączone:
X Y R Ri r2 ch2 0 H (CH2)2CH3 Ph ch2 0 H ch3 Ph CH> 0 H i-Pr do wytwarzania leku, w postaci proszku lub tabletek, do leczenia choroby naczyniowomózgowej obejmujący podawanie ssakom wymagającym leczenia związku o wzorze I. - 22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że podawany związek jest wybrany spośród;Ester (fenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [adamantyloacetylo]-2,6-bis [1-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester [[2,4,6-tris(l -metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester (dekanoiló)-2,6-bis-(l-metyloetylo)-fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (dodekanoilo)-2,6-bis-(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Amid 2,6-bis(l-metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego,Amid 2,6-bis( 1 -metyloetylo)-N-[[[2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylowy] kwasu fenylooctowego - sól sodowa,2,6-Bis( 1 -metyłoetylo)fenylo[ [ [2,4,6-tris-( 1 -metyloetylo)fenylo]metylo] sulfonylo] karbaminian,2,6-Bis(l-metyloetylo)fenylo[[[2,4,6-tris-(l-metyloetylo)fenylo]metylo]sulfonylo] karbaminian - sól sodowa,Ester (l-okso-3,3-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,185 943Ester [2,6-dichlorofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester trans-[(2-fenylocyklopropylo)-karbonylo]-2,6-bis(l-metyIoetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,5-dimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2,4,6-trimetylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [3-tiofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-metoksyfenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (oksofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [2-trifluorometylofenylo(acetylo)]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cyklopentylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyłoetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksyloacetylo)-2,6-bis(l-mety!oetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (difenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (trifenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(l-fenylocyklopentylo)karbonylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2-fenylobutylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (cykloheksylofenyloacetylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-2,2-difenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(9H-fluoreno-9-ylo)karbonylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (l-okso-3-fenylopropylo)-2,6-bis(l-metyloety!o)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]-2-propenylo]-2,6-bis(l-metyloetylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [l-okso-3-[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]propylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenyIowy kwasu amidosulfonowego,Ester [(acetyloksy)[2,4,6-tris(l -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo kwasu amidosulfonowego,Ester [hydroksy[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)-fenylo]acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester (3-metylo-l-okso-2-fenylopentylo)-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego - sól sodowa,Ester [[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego,Ester [[2,6-bis(l-metyloetylo)fenoksy]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy kwasu amidosulfonowego, i185 943Ester [[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis (fenylo) fenylowy kwasu amidosulfonowego.
- 23. Zastosowanie według zastrz. 21,, znamienne iym, że obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia choroby naczyniowo-mózgowej związku o nazwie ester [[2,4,6tris(l-metyloętylo)fenylo]-acetylo]-2,6-bis(l-metyloetyło)fenylowy kwasu amidosulfonowego.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 | |
| PCT/US1996/011366 WO1997005868A1 (en) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324908A1 PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL185943B1 true PL185943B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=21703764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324908A PL185943B1 (pl) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Zastosowanie pochodnych kwasu amidosulfonowego, sulfonamidów acylowych lub karbaminianów sulfonylowych do produkcji leku do obniżenia poziomu lipoprotein |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117909A (pl) |
| EP (1) | EP0841913B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11510184A (pl) |
| KR (1) | KR19990036127A (pl) |
| CN (1) | CN1192140A (pl) |
| AT (1) | ATE232097T1 (pl) |
| AU (1) | AU716255B2 (pl) |
| BG (1) | BG63863B1 (pl) |
| CA (1) | CA2221729A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ26198A3 (pl) |
| DE (1) | DE69626118T2 (pl) |
| DK (1) | DK0841913T3 (pl) |
| EA (1) | EA002435B1 (pl) |
| EE (1) | EE9800037A (pl) |
| ES (1) | ES2191762T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20012511B (pl) |
| HR (1) | HRP960341A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9900668A3 (pl) |
| IL (1) | IL122247A0 (pl) |
| NO (1) | NO980466L (pl) |
| NZ (1) | NZ312571A (pl) |
| PL (1) | PL185943B1 (pl) |
| PT (1) | PT841913E (pl) |
| SK (1) | SK12598A3 (pl) |
| UA (1) | UA46030C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997005868A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966617B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1584333A3 (en) * | 1998-01-28 | 2009-04-29 | Warner-Lambert Company LLC | Use of acetylcoenzime A inhibitors for treating Alzheimer's disease |
| CN1310629A (zh) * | 1998-07-21 | 2001-08-29 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于治疗动脉粥样硬化损伤的acat和mmp抑制剂的合并给药 |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| HUP0203160A3 (en) * | 1999-11-05 | 2006-02-28 | Warner Lambert Co | Prevention of plaque rupture by acat inhibitors |
| CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US6939224B2 (en) * | 2002-03-12 | 2005-09-06 | Igt | Gaming device having varying risk player selections |
| KR102718287B1 (ko) | 2017-11-14 | 2024-10-16 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (ido) 억제제로서의 신규 치환된 비아릴 화합물 |
| WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| ES2067254T3 (es) * | 1990-10-30 | 1995-03-16 | Warner Lambert Co | Oxisulfonilcarbamatos. |
| IL101785A0 (en) * | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
-
1996
- 1996-07-08 EA EA199800176A patent/EA002435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DK DK96923687T patent/DK0841913T3/da active
- 1996-07-08 PL PL96324908A patent/PL185943B1/pl unknown
- 1996-07-08 HU HU9900668A patent/HUP9900668A3/hu unknown
- 1996-07-08 CA CA002221729A patent/CA2221729A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011366 patent/WO1997005868A1/en not_active Ceased
- 1996-07-08 EE EE9800037A patent/EE9800037A/xx unknown
- 1996-07-08 IL IL12224796A patent/IL122247A0/xx unknown
- 1996-07-08 ES ES96923687T patent/ES2191762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CN CN96196033A patent/CN1192140A/zh active Pending
- 1996-07-08 AU AU64541/96A patent/AU716255B2/en not_active Ceased
- 1996-07-08 GE GEAP19964165A patent/GEP20012511B/en unknown
- 1996-07-08 US US09/000,296 patent/US6117909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 KR KR1019980700795A patent/KR19990036127A/ko not_active Ceased
- 1996-07-08 PT PT96923687T patent/PT841913E/pt unknown
- 1996-07-08 DE DE69626118T patent/DE69626118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 SK SK125-98A patent/SK12598A3/sk unknown
- 1996-07-08 NZ NZ312571A patent/NZ312571A/en unknown
- 1996-07-08 EP EP96923687A patent/EP0841913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96923687T patent/ATE232097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 JP JP9508427A patent/JPH11510184A/ja active Pending
- 1996-07-08 CZ CZ98261A patent/CZ26198A3/cs unknown
- 1996-07-16 HR HR60/003,031A patent/HRP960341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ZA ZA9606617A patent/ZA966617B/xx unknown
- 1996-08-07 UA UA97126430A patent/UA46030C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-30 BG BG102222A patent/BG63863B1/bg unknown
- 1998-02-03 NO NO980466A patent/NO980466L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9900668A2 (hu) | 1999-06-28 |
| PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
| CA2221729A1 (en) | 1997-02-20 |
| UA46030C2 (uk) | 2002-05-15 |
| DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
| CN1192140A (zh) | 1998-09-02 |
| KR19990036127A (ko) | 1999-05-25 |
| NO980466D0 (no) | 1998-02-03 |
| BG63863B1 (bg) | 2003-04-30 |
| ES2191762T3 (es) | 2003-09-16 |
| WO1997005868A1 (en) | 1997-02-20 |
| EA002435B1 (ru) | 2002-04-25 |
| HRP960341A2 (en) | 1998-02-28 |
| NO980466L (no) | 1998-02-03 |
| ATE232097T1 (de) | 2003-02-15 |
| US6117909A (en) | 2000-09-12 |
| IL122247A0 (en) | 1998-04-05 |
| EP0841913A1 (en) | 1998-05-20 |
| HUP9900668A3 (en) | 2000-08-28 |
| EE9800037A (et) | 1998-08-17 |
| AU6454196A (en) | 1997-03-05 |
| GEP20012511B (en) | 2001-08-27 |
| EA199800176A1 (ru) | 1998-10-29 |
| EP0841913B1 (en) | 2003-02-05 |
| CZ26198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| ZA966617B (en) | 1997-02-18 |
| BG102222A (en) | 1998-09-30 |
| SK12598A3 (en) | 1999-02-11 |
| NZ312571A (en) | 2000-07-28 |
| PT841913E (pt) | 2003-06-30 |
| AU716255B2 (en) | 2000-02-24 |
| DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| DK0841913T3 (da) | 2003-05-05 |
| JPH11510184A (ja) | 1999-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1414426B1 (en) | Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| JP2002512997A (ja) | Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター | |
| WO1997002036A1 (en) | 4-(2-(n-2-carboxamidoindole)aminoethyl)-benzenesulfonamides or sulfonylureas as pdgf antagonists | |
| CA2431278A1 (en) | Use of triaminobenzene derivatives for treatment of anxiety disorders | |
| PL185943B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych kwasu amidosulfonowego, sulfonamidów acylowych lub karbaminianów sulfonylowych do produkcji leku do obniżenia poziomu lipoprotein | |
| US6593362B2 (en) | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use | |
| KR20020022716A (ko) | 마크로파지 스캐빈저 수용체 길항제 | |
| JPS63264421A (ja) | 高脂質血症治療剤 | |
| TW201006823A (en) | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of fibrosis | |
| AU2017348354A1 (en) | Combination therapy for treating pulmonary hypertension | |
| SK15499A3 (en) | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells | |
| Jia et al. | The effects of S-nitrosocaptopril on renal filtration and blood pressure in rats | |
| CA1121727A (en) | Process for producing detoxified pharmaceutical products containing a cytostatically active alkylating agent | |
| PT97279B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos nitrato-alcanocarboxilicos | |
| JP2009501737A (ja) | レイノー現象の処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 | |
| US20080132568A1 (en) | Compounds with anti-androgenic activity and the use thereof | |
| MXPA97009275A (en) | Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels | |
| JPWO1993005778A1 (ja) | 血中脂質代謝改善剤 | |
| WO2016089814A1 (en) | Deuterated analogues of daclatasvir | |
| JP2003512420A (ja) | 虚血状態により惹起される疾患の治療または予防用医薬の製造のための２−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン類の使用 | |
| JP3230678B2 (ja) | Ｎ，ｎ’―ジ置換グアニジンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストとしてのそれらの用途 | |
| WO1985003871A1 (en) | Method of prophylaxis or treatment of atherosclerosis | |
| JPH02765A (ja) | アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 | |
| HK1015278A (en) | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels | |
| NZ793429A (en) | Combination therapy for treating pulmonary hypertension |