PL186048B1 - Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu - Google Patents
Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazoluInfo
- Publication number
- PL186048B1 PL186048B1 PL96327601A PL32760196A PL186048B1 PL 186048 B1 PL186048 B1 PL 186048B1 PL 96327601 A PL96327601 A PL 96327601A PL 32760196 A PL32760196 A PL 32760196A PL 186048 B1 PL186048 B1 PL 186048B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- triazole
- dihydro
- oxo
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- GLLMNMAXIYOAKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1N=CN=C1 GLLMNMAXIYOAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=CC=C1F IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 2-fluorophenyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1F YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCDJTIPGVMACI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F WPCDJTIPGVMACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC(N)=C(Cl)C=C1F LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethyl)-2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1F SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NC(=O)NN1 XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N fluorohydrazine Chemical compound NNF LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5- -okso-1H-1,2,4-triazolu (zwiazek 2-fluorofenylowy) w pozycji 4 pierscienia fenylowego, znamienny tym, ze a) dodaje sie 0, 8- 1 , 6 równowazników molowych chloru do mieszanej zawiesiny 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu w rozpuszczalniku wy- branego sposród acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidu, nitrometanu i nitrobenzenu, w temperaturze mieszczacej sie w zakresie od temperatury otoczenia do 50°C, z taka szyb- koscia, aby temperatura nie przekroczyla 50°C i kontynuuje sie mieszanie w temperaturze 30-50°C przez 1-3 godziny; b) w okresie czasu od 1 do 6 godzin utrzymuje sie temperature 30-50°C, redukuje sie cisnienie w naczyniu reakcyjnym tak, ze rozpuszczalnik ulega wykropleniu, a wiekszosc chlorowodoru jako produkt uboczny odprowadza sie; c) ewentualnie oczyszcza sie naczynie reakcyjne azotem dla zmniejszenia stezenia chlorowodoru w mieszaninie reakcyjnej do ponizej 1 %; d) powtarza sie etapy a, b i c dwa razy; e) odzyskuje sie 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4- -triazol; PL PL PL PL
Description
Obecny wynalazek dotyczy selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-3-okso-1H-1,2,4-triazolu. W szczególności przedmiotem wynalazku jest sposób, w którym atom chloru umieszcza się w pozycji 4 grupy 1-(2-fluorofenylowej) przyłączonej do
4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu, półproduktu na drodze wytwarzania herbicydu a-2-dichloro-5-[4-(difluorometylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-4-fluorobenzenopropionianu etylu („Target Herbicyd”).
Wczesne próby osiągnięcia sprawnego wytwarzania Herbicydu Target skupiały się na metodzie przedstawionej w opisie patentowym US 4818275 w przykładzie 1, w którym 1-(5-amino-2-fluo.ro-4-chlorofenylo)-4-dii]uorometylo-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1 H-1,2,4-triazol otrzymuje się drogą ośmioetapową z 2-fluoroaniliny. W tym procesie chlorowanie pierścienia fenylowego w pozycji 4 realizuje się przed zamknięciem pierścienia do triazolu przez reakcję 2-fluoroacetonilidu z chlorkiem sulfurylu w p-dioksanie. Jednakże wkrótce stało się widoczne, że droga ośmioetapowa nie mogłaby być satysfakcjonująca z powodu nadmiernej ilości etapów i niskiej całkowitej wydajności.
186 048
Chociaż sprawność wieloetapowego procesu wytwarzania złożonej cząsteczki można poprawić drogą optymalizacji wydajności każdego etapu, to wyższą sprawność można osiągnąć poprzez wynalezienie drogi z mniejszą ilością etapów.
Stwierdzono, że Target Herbicyd można wytworzyć bardziej sprawnie nowym sposobem, w którym jest tylko sześć etapów.
W pierwszym etapie 2-fluorohydrazynę cyklizuje się do 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu, który następnie poddaje się procesowi chlorowania do 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu. W trzecim etapie chlorowany produkt jest difluorometylowany z otrzymaniem 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4-difluorometylo-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu.
Alternatywnie, mniej korzystną metodą 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol może najpierw być difluorometylowany, a następnie chlorowany. Półprodukt trzeciego etapu poddaje się nitrowaniu uzyskując 1-(4-chloro-2-fluoro-5-nitrofenylo)-4-difluorometylo-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol, który redukuje się do odpowiedniego 1-(5-amino-4-chloro-2-fluorofenylo)-4-difluorometylo-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu. W końcowym etapie pochodną 5-aminową poddaje się dwuazowaniu/arylowaniu uzyskując Target Herbicyd.
Obecny wynalazek dotyczy wytwarzania półproduktu wyjściowego w tym procesie, produktu drugiego etapu. 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metyło-5-okso-1H-1,2,4-triazolu, który jest wytwarzany z zaskakująco dobrą wydajnością, poprzez chlorowanie
4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu w nowy sposób tu opisany i zastrzegany.
Alternatywnie, ale mniej celowo, reakcja chlorowania może być prowadzona z zastosowaniem soli potasowej materiału wyjściowego. Gdy sześcioetapowy proces przedstawiony powyżej był w fazie rozważania, wiedziano, że chlorowanie 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu z dobrą wydajnością, byłoby trudne do osiągnięcia na dużą skalę. Próby chlorowania 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu chlorkiem sulfurylu, środkiem chlorującym stosowanym w analogicznym chlorowaniu w ośmioetapowym procesie, nie było satysfakcjonujące, gdyż przebiegało z bardzo niskimi wydajnościami. Przykładowo w jednym doświadczeniu wydajność określona drogą chromatografii gazowej (GC) wynosiła tylko 8% po 18 godzinach (w reakcjach chlorowania przedstawionych tutaj obszar procentowy nie reprezentuje aktualnej wydajności produktu, ponieważ nie uwzględnia produktów ubocznych niewykrywalnych przez GC. Stanowi on jednak wskazanie stopnia do jakiego reakcja przebiega, tj. % konwersji materiału wyjściowego. Wczesne próby chlorowania za pomocą pierwiastkowego chloru prowadzone w laboratorium dały wydajność rzędu siedemdziesięciu procent, nawet ze znacznym molowym nadmiarem chloru. Reakcja nie była uważana za odpowiednią do przeprowadzenia w zakładzie produkcyjnym.
Niespodziewanie stwierdzono, że chlorowanie 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu z trzema oddzielnymi doprowadzeniami po około 1 równoważnika molowego chloru gazowego, a następnie usuwanie produktu ubocznego chlorowodoru między doprowadzeniami, w konsekwencji daje wydajność 4,5-dihydro-1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu rzędu 82-87% w laboratorium, 75-80% lub wyższą w zakładzie produkcyjnym (do około 97% konwersji) o czystości 95% lub wyższej.
W procesie według wynalazku całe trzy równoważniki chloru pierwiastkowego wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej w trzech oddzielnych wsadach po jednym równoważniku każdy. Zwykle konwersje przeważnie do 1-(4-chloro-2-fluorofnylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu po każdym z trzech wsadów chloru, wynoszą odpowiednio około 50%, 75% i więcej niż 97%.
Kluczem do tych nadzwyczajnych wydajności jest usuwanie chlorowodoru gazowego tworzącego się podczas etapów chlorowania po każdym załadunku jednego równoważnika chloru. Jeśli jest on pozostawiony w mieszaninie reakcyjnej, będzie blokował reakcję i/lub reagował z rozpuszczalnikiem acetonitrylowym dając obniżone wydajności produktu. Chlorowodór usuwa się z mieszaniny reakcyjnej do stopnia możliwego najpierw przez zastosowanie usuwania próżniowego, a potem przeczyszczenie azotem. Obniżone stężenie chlorowodoru
186 048 pomaga także obniżyć korozyjność mieszaniny reakcyjnej, która staje się szczególnie ważna podczas reakcji, filtracji oraz transportu.
W korzystnym procesie według wynalazku 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol (1 równoważnik) umieszcza się w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, N, N-dimetyloformamid, nitrometan lub nitrobenzen, korzystnie acetonitryl. Stężenie tej pochodnej 2-fluorofenylu w rozpuszczalniku, w procentach wagowych pochodnej 2-fluorofenylu do objętości rozpuszczalnika, takiego jak w/w, leży w zakresie około 5-70%, korzystnie około 10-35%, a zwłaszcza 15-25%. Stosowany rozpuszczalnik może być świeży, zawracany z pierwszego przebiegu reakcji chlorowania, lub może też być kombinacją świeżego i zawracanego. Uzyskaną zawiesinę miesza się w czasie etapów chlorowania w temperaturze od około 0°C do około 75°C, korzystnie od temperatury otoczenia (np. 23°C do 50°C, zwłaszcza 30-40°C. W skali zakładu produkcyjnego prowadzi się układ zamknięty pod ciśnieniem około 399,967 · 102 Pa - 666,612 · 10 Pa (300 - 500 mm Hg), które pomaga zapewnić ciśnieniu narastanie z dodatkiem gazowego chloru. Serie skali laboratoryjnej chlorowania są rutynowo prowadzone pod ciśnieniem atmosferycznym bez widocznych niepomyślnych konsekwencji. Szybkość dodawania chloru gazowego jest ważna dla zapewnienia prawidłowej absorpcji. W seriach skali zakładu produkcyjnego ciśnienie reaktora zależy od szybkości dodawania chloru gazowego w przeciwieństwie do szybkości reakcji.
Korzystne jest utrzymywanie ciśnienia w reaktorze rzędu 103,425 · 103 Pa (15 psig) poprzez szybkość dodawania chloru gazowego, korzystnie około 227 kg/min (0,5 lb/min). Do mieszaniny reakcyjnej w korzystnym zakresie temperatury dodaje się 0,8-1,6 równoważników molowych chloru, korzystnie 0,9-1,5 równoważników chloru, który wprowadza się poniżej powierzchni mieszaniny reakcyjnej z szybkością pozwalającą na utrzymanie temperatury mieszaniny poniżej 50°C, korzystnie między 30°C a 40°C. Czas wymagany do zakończenia pierwszego wsadu gazowego chloru podczas utrzymywania powyższych warunków, wynosi od około 10 minut do 2 godzin, korzystnie 20 minut do 1 godziny. Do zakończenia pierwszego wprowadzenia gazowego chloru do mieszaniny reakcyjnej, jest ona doprowadzona do temperatury 30°C-50°C, korzystnie 30-40°C, przy czym jest ona mieszana przez okres czasu od 1 do 10 godzin, korzystnie 3-6 godzin, a zwłaszcza 1-3 godziny, po czym konwersja
4,5-dihydro-1 -(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso- 1H-1,2,4-triazolu do 1 -(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu, określona metodą chromatografii gazowej, wynosiła około 50% (% obszaru). Do zakończenia tego czasu mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w korzystnej temperaturze 30-40°C i pod zmniejszonym ciśnieniem. W serii skali zakładu produkcyjnego redukcja ciśnienia sięga około 133,32 · 102 Pa - 266,64 · 102 Pa (100-200 mm Hg), korzystnie 135-165 mm Hg. W serii skali laboratoryjnej redukcja ciśnienia jest rzędu około 13,33 · 102 Pa - 40 · 10 Pa (10-30 mm Hg), korzystnie 15- 25 mm Hg. W serii skali zakładu produkcyjnego wykraplanie w warunkach wyżej podanych kontynuuje się przez okres 1-6 godzin, korzystnie 2-4 godzin, w temperaturze 35-40°C, podczas którego odprowadza się śladowe ilości resztek chloru i około 99% produktu ubocznego - chlorowodoru. Jeśli więcej niż 1% chlorowodoru pozostaje w mieszaninie reakcyjnej, to mieszaninę przeczyszcza się gazowym azotem, do doprowadzenia poziomu chlorowodoru do mniej niż 1 %.
W serii skali laboratoryjnej wykraplanie w wyżej podanych warunkach kontynuuje się w ciągu okresu od około 20 minut do 2 godzin, korzystnie 30-50 minut, po czym mieszaninę reakcyjną przeczyszcza się gazowym azotem w czasie około 10-30 minut, korzystnie 15-25 minut. Do zakończenia pierwszego wprowadzenia chloru gazowego i następnie usuwania chlorowodoru stanowiącego produkt uboczny, proces powtarza się z drugim wprowadzeniem chloru gazowego w ilościach i warunkach przedstawionych wyżej. Konwersja 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu po drugim wprowadzeniu określona metodą chromatografii gazowej, wynosi około 75% (% obszaru). Następnie usuwanie produktu ubocznego chlorowodoru, ponownie prowadzi się w warunkach wyżej opisanych.
Trzecie wprowadzenie chloru i usuwanie chlorowodoru prowadzi się w ten sam sposób jak poprzednie. Do zakończenia trzeciego wprowadzenia chloru i usuwania chlorowodoru konwersja 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu do 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-tnazolu określona metodą chromato186 048 grafii gazowej wynosiła około 97% (% powierzchni) lub więcej. Po usunięciu chlorowodoru mieszaninę gazową ochładza się, a stały produkt zbiera się przez filtrację lub odwirowanie. W serii skali zakładu produkcyjnego mieszaninę reakcyjną, chłodzi się do około 0-15°C, korzystnie do 3-10°C w celu maksymalnego wytrącenia produktu z roztworu i utrzymania w tej temperaturze przez około 30 minut do 2 godzin, korzystnie przez 1 godzinę. Stały produkt oddziela się drogą odwirowania i przemycia zimnym rozpuszczalnikiem, korzystnie acetonitrylem. W serii skali zakładu produkcyjnego wydajności 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metyło-5-okso-1H-1,2,4-triazolu wynoszą około 80%, a czystość 98-100%. W odpowiednich seriach skali laboratoryjnej wydajności wynoszą 82-89% z czystością 98-100%. Rozpuszczalnik acetonitrylowy usuwany z produktu drogą filtracji lub odwirowania, może być destylowany do zastosowania w następnych chlorowaniach drogą powyższego procesu.
Próby katalizowania etapów chlorowania opisanych powyżej różnymi katalizatorami nie przynosiły znaczącego zwiększenia szybkości reakcji lub doprowadzenia jej w ogóle do zakończenia.
Katalizatory które badano, obejmowały kwas p-toluenosulfonowy, trifluorometanosulfonian iterbu, kwas octowy, jodek hydroksy(4-metylobenzenosulfoniano-O)fenylu, fosforyn trietylu, woda, kwas siarkowy, 2,6-di-tert-butylo-4-metylo-fenol, jod pierwiastkowy, tris[2-(2-metoksyetoksy)etylo] amina, chlorek glinu, chlorek tetrabutyloamoniowy, bromek tetrabutyloamoniowy, dimetyloaminopirydyna i chlorek żelazowy. Szereg reagentów zasadowych również badano w ilościach stechiometrycznych w celu oddzielenia produktu ubocznego - chlorowodoru. Obejmują one octan sodu, poli(4-winylo)pirydyna, trietyloamina i 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-en.
Chociaż reagenty neutralizowały wytworzony chlorowodór, to żaden z nich nie spowodował znaczącego zwiększenia szybkości reakcji lub doprowadzenia jej do końca. Chlorowanie sposobami ogólnie jak opisano wyżej, prowadzono stosując sól potasową 4, 5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso- 1H-1,2,4-triazolu lub 4-difluorom.etylo-4,5-dihydro-1 -(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu. Reakcje te zwykle nie przebiegają tak szybko, jak korzystny 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol, chociaż oba związki dają chlorowany produkt.
Szereg reakcji chlorowania, w których stosuje się 4-difluorometylo-4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol, wymagały zwiększonej ilości chloru i przedłużonych czasów reakcji, dla doprowadzenia reakcji do końca.
Szereg katalizatorów wymienionych powyżej stosowano w próbie zwiększania szybkości reakcji, lecz nie przynosiła ona żadnego efektu.
Poniżej podano przykłady zastosowania sposobu według wynalazku.
P rzykład 1
Wytwarzanie 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu drogą chlorowania 4,5-dihydro-1 -(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu (skala laboratoryjna)
Do naczynia laboratoryjnego o pojemności 1500 ml wyposażonego w mieszadło mechaniczne, termometr, wlot gazu i chłodnicę, wprowadzono 200 g (1,035 mola, 1,0 równoważnik) 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu i 1006 ml acetonitrylu (% wag./obj. - triazol/rozpuszczalnik = 19,99%). Roztwór w trakcie mieszania przeczyszczano azotem przez 25 minut, po czym temperaturę doprowadzono do 35°C. Około 73,7g (1,035 mola, 1 równoważnik) chloru gazowego wprowadzono przez barbotkę poniżej powierzchni mieszaniny reakcyjnej w ciągu 1 godziny. Do zakończenia dodawania całość mieszano w temperaturze 35°C w ciągu 6 godzin, w tym czasie analiza chromatograficzna gazowa wskakzywała postęp reakcji do około 50% (% powierzchni) konwersji do produktu. Utrzymując temperaturę 35°C mieszaniny reakcyjnej pod ciśnieniem około 22,66 · 102 Pa (20 mm Hg) przez 45 minut usuwano produkt uboczny - chlorowodór. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano przez 20 minut gazowym azotem dla dalszego usuwania chlorowodoru. Do usunięcia chlorowodoru mieszaninie reakcyjnej pozwolono ochłodzić się do temperatury otoczenia, w której mieszano przez 16 godzin. (Ta długość jest korzystna, a nie konieczna, wymagane są jedynie trzy godziny). Po tym czasie wprowadzono w ten sam sposób jak poprzednio
186 048 drugi równoważnik 73,7 g (1,035 mola, 1 równoważnik) chloru gazowego w czasie 1 godziny. Do zakończenia dodawania mieszaninę reakcyjną doprowadzono do 35°C, w której mieszano przez 3 godziny, w tym czasie analiza GC wskazywała postęp reakcji do około 75% (% powierzchni) konwersji do produktu. Utrzymywano temperaturę 35°C mieszaniny reakcyjnej i ciśnienia około 26,66 · 1θ2 Pa (20 mm Hg) w ciągu 1 godziny dla usunięcia produktu ubocznego - chlorowodoru, po czym mieszaninę ponownie oczyszczano w ciągu 20 minut gazowym azotem dla dalszego usunięcia chlorowodoru. Do usunięcia chlorowodoru dopuszczono do ochłodzenia mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia, w której mieszano przez około 16 godzin (znów jako dogodność). Po tym czasie wprowadzono przez barbotkę poniżej powierzchni mieszaniny 73,7 g (1,035 mola, 1 równoważnik) gazowego chloru w ciągu 1 godziny. Do zakończenia dodawania mieszaninę doprowadzono do 35°C, w której mieszano ją przez 6 godzin, zaś analiza GC wskazywała postęp reakcji do około 97% (% powierzchni) konwersji do produktu. Utrzymywano temperaturę 35°C i ciśnienie 20 mm Hg w ciągu 1 godziny dla usunięcia produktu ubocznego chlorowodoru. Następnie oczyszczano mieszaninę gazowym azotem przez 30 minut dla dalszego usunięcia chlorowodoru, ochłodzono do temperatury otoczenia i filtrowano uzyskując pierwszy rzut 184,5 g stałego produktu. Destylacja cieczy macierzystej pod ciśnieniem około 6,67 · ł02 Pa (5 mm Hg) bez ogrzewania przyniosła odzysk 936,5 ml acetonitrylu (93,1%). Drugi rzut 2,3g produktu zebrano z pozostałości kotłowej pozostającej z destylacji. Oba rzuty połączono uzyskując 186,8 g (wydajność 83,5%) 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu o czystości 99,5% (% wagowy określono metodą chromatografii gazowej).
Przykład 2
Wytwarzanie 1 -(4-chloro-2-fluoroeenylo-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso- 11U1,2,4-triazolu drogą chlorowania 4,5-dihydro-1 -(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu (skala 50 galonów zakładu produkcyjnego)
Do naczynia reakcyjnego wyłożonego szkłem o pojemności 50 galonów, wyposażonego w chłodnicę Hasteloy i mieszadło szklane, wprowadzono 52,09 kg (115 funtów) acetonitrylu zawróconego z wcześniejszej serii obecnej reakcji, 21,5 kg (47,4 fantów) świeżego acetonitrylu (całkowita ilość 73,66 kg (162,4 funtów - 94,685 1) i 18,14 kg (40,6 funtów), 0,095 kg (0,210 lb - mol, 1,00 równoważnik - 18,416 kg) 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu (% wag./obj./-triazol/rozpuszczalnik wynosi 19,46%). Całość mieszano i podgrzano do 35°C. W czasie ogrzewania naczynie reakcyjne przeczyszczono trzykrotnie gazowym azotem i zamknięto pod ciśnieniem około 399,967 · 102 Pa - 666,612 · 102 Pa (300-500 mm Hg), po czym do mieszaniny wprowadzono 9,53 kg (21,01 funtów) (0,134 kg 0,296 lb-mol, 1,41 równoważnika) chloru gazowego, poniżej powierzchni mieszaniny, z szybkością około 0,227 kg/min (około 0,5 lb/min) utrzymującą temperaturę mieszaniny reakcyjnej 40°C lub mniej i ciśnienie poniżej 103,42 · 102 Pa (15 psig). Czas wymagany do zakończenia wprowadzania chloru gazowego wynosił około 30 minut. Linie wsadowe chloru gazowego przeczyszczano azotem, a następnie wprowadzono chlor, co powoduje niewielki spadek temperatury. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej powoli doprowadzono do 40°C, zaś ciśnienie utrzymywano na poziomie poniżej 103,42 · 103 Pa (15 psig). W tej temperaturze mieszaninę utrzymywano mieszając przez okres trzech godzin, po czym analizowano konwersję materiału wyjściowego do produktu i obecność produktu ubocznego - chlorowodoru. W trzygodzinnym okresie konwersja materiału wyjściowego do produktu określona metodą chromatografii gazowej wynosiła około 50% (% powierzchni). Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 40°C/199,98 · 102 Pa (40°C/150 mm Hg) przez 3 godziny, powodując usunięcie produktu ubocznego - chlorowodoru. Akceptowalna zawartość chlorowodoru wynosi mniej niż 1% i osiągnięta była pod koniec ogrzewania. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 35°C, a ciśnienie doprowadzono do 399,967 · 102 Pa 666,612 · 102 Pa (300-500 mm Hg). Następnie wprowadzono drugą porcję chloru gazowego w ilości 6,35 kg (14,01 funtów) (0,09 kg 0,198 lb-mol, 0,94 równoważnika) (około 7 godzin po wprowadzeniu pierwszej porcji chloru) w sposób opisany dla pierwszej porcji. Wymagany czas do zakończenia wprowadzania drugiej porcji chloru wynosił 30 minut. Do zakończenia wprowadzania chloru utrzymywano temperaturę 40°C/<103,42 · 103 Pa (15 psig) w czasie
186 048 trzech godzin, jak opisano wcześniej. Konwersja materiału wyjściowego do produktu określona metodą chromatografii gazowej wynosiła 75% (% powierzchni). Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny w temperaturze 40°C/199,98 · 102 Pa (150 mm Hg) dla usunięcia produktu ubocznego - chlorowodoru do poziomu niższego niż 1%. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do warunków wcześniej opisanych i wprowadzono trzecią porcję 6,35 kg (14,01 funtów) (0,09 kg 0,198 lb-mol, 0,94 równoważnika) (około 14,5 godzin po wprowadzeniu pierwszej porcji). Do zakończenia dodawania trzeciej porcji chlorku mieszaninę ponownie utrzymywano w temperaturze 40°C przez cztery godziny. Konwersja materiału wyjściowego do produktu wynosiła 96% (% powierzchni) lub więcej i była dokonana podczas czterogodzinnego okresu utrzymywania. Mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 40°C/< 103,42 · 103Pa (15 psig) przez trzy godziny dla usunięcia produktu ubocznego - chlorowodoru. Do zakończenia czasu ogrzewania (całkowity czas reakcji wynosi około 22,5 godzin) mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C przez 30 minut i mieszano w tej temperaturze przez godzinę. Następnie mieszaninę przeniesiono do odpowiedniej wirówki, gdzie wprowadzono ją w ruch wirowy przez 30 minut usuwając ciecz macierzystą, którą umieszczono w oddzielnym zbiorniku dla odzyskania acetonitrylu przez destylację. Placek filtracyjny przemywano najpierw za pomocą 15,87 kg (35 funtów) zimnego (temp. 0-5°C) acetonitrylu, wprowadzonego bezpośrednio do wirówki. Mieszaninę wprawiono w ruch wirowy przez 30 minut dla usunięcia acetonitrylu, którym przemywano, po czym do naczynia reakcyjnego wprowadzono 35 funtów zimnego acetonitrylu przez 5 minut dla usunięcia pozostałej mieszaniny reakcyjnej. Kąpiel acetoniUylowąprzeniesiono do wirówki, gdzie wirowano przez 30 minut dla usunięcia acetonitrylu, jak opisano wcześniej. Placek filtracyjny wyjęto z wirówki i suszono w temperaturze 60°C/33,33 · 102 Pa 60°C/25 mm Hg przez 24 godziny, uzyskując 17,36 kg (38,27 funty) (80% wydajności) 1-(4-chloro-2fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1 H-1,2,4-triazolu o czystości 99,9% (% wag. jak określono drogą chromatografii gazowej).
Claims (4)
- 57) 1. Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu (związek 2-fluorofenylowy) w pozycji 4 pierścienia fenylowego, znamienny tym, żea) dodaje się 0,8-1,6 równoważników molowych chloru do mieszanej zawiesiny 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu w rozpuszczalniku wybranego spośród acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidu, nitrometanu i nitrobenzenu, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury otoczenia do 50°C, z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 50°C i kontynuuje się mieszanie w temperaturze 30-50°C przez 1-3 godziny;b) w okresie czasu od 1 do 6 godzin utrzymuje się temperaturę 30-50°C, redukuje się ciśnienie w naczyniu reakcyjnym tak, że rozpuszczalnik ulega wykropleniu, a większość chlorowodoru jako produkt uboczny odprowadza się;c) ewentualnie oczyszcza się naczynie reakcyjne azotem dla zmniejszenia stężenia chlorowodoru w mieszaninie reakcyjnej do poniżej 1 %;d) powtarza się etapy a, b i c dwa razy;e) odzyskuje się 1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol;Sposób selektywnego chlorowania 1 -(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso- 1H-1,2,4-triazoluZastrzeżenia patentowe1. Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu (związek 2-fluorofenylowy) w pozycji 4 pierścienia fenylowego, znamienny tym, żea) dodaje się 0,8-1,6 równoważników molowych chloru do mieszanej zawiesiny 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu w rozpuszczalniku wybranego spośród acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidu, nitrometanu i nitrobenzenu, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury otoczenia do 50°C, z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 50°C i kontynuuje się mieszanie w temperaturze 30-50°C przez 1-3 godziny;b) w okresie czasu od 1 do 6 godzin utrzymuje się temperaturę 30-50°C, redukuje się ciśnienie w naczyniu reakcyjnym tak, że rozpuszczalnik ulega wykropleniu, a większość chlorowodoru jako produkt uboczny odprowadza się;c) ewentualnie oczyszcza się naczynie reakcyjne azotem dla zmniejszenia stężenia chlorowodoru w mieszaninie reakcyjnej do poniżej 1%;d) powtarza się etapy a, b i c dwa razy;e) odzyskuje się l-(4-chloro-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazol;
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żea) dodaje się 0,9-1,5 równoważników molowych chloru do mieszanej zawiesiny związku 2-fluorofenylu w acetonitrylu stosując 5-70% wagowych związku 2-fluorofenylu w stosunku do zawartości acetonitrylu;b) w czasie od 2 do 4 godzin utrzymuje się temperaturę 35-40°C, redukuje się ciśnienie w naczyniu reakcyjnym tak, aby rozpuszczalnik skraplał się, a większość chlorowodoru stanowiące produkt uboczny odprowadza się.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że etapy a-d prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się zmniejszone ciśnienie rzędu 399,967 · 102pa - 666,612 · 102 Pa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US932095P | 1995-12-29 | 1995-12-29 | |
| PCT/US1996/018600 WO1997024337A1 (en) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Selective chlorination of a 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327601A1 PL327601A1 (en) | 1998-12-21 |
| PL186048B1 true PL186048B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=21736931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327601A PL186048B1 (pl) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965742A (pl) |
| EP (1) | EP0889882B1 (pl) |
| JP (1) | JP3802566B2 (pl) |
| KR (1) | KR100454802B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067383C (pl) |
| AT (1) | ATE271549T1 (pl) |
| AU (1) | AU710982B2 (pl) |
| BR (1) | BR9612366A (pl) |
| CA (1) | CA2241632C (pl) |
| CZ (1) | CZ292185B6 (pl) |
| DE (1) | DE69632966T2 (pl) |
| ES (1) | ES2224185T3 (pl) |
| HU (1) | HU225546B1 (pl) |
| MX (1) | MX9805188A (pl) |
| PL (1) | PL186048B1 (pl) |
| RU (1) | RU2167870C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997024337A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965124A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-08-06 | 安徽苏启化工有限公司 | 一种三唑啉酮合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
| WO1988009617A1 (en) * | 1987-06-12 | 1988-12-15 | Fmc Corporation | 1-(4-chloro-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-delta2-1,2,4-triazolin-5-one as herbicidal agent |
| US5256793A (en) * | 1992-05-13 | 1993-10-26 | Fmc Corporation | Triazolinone ring formation in tert-butanol |
| US5468868A (en) * | 1993-12-16 | 1995-11-21 | Fmc Corporation | Process for the selective chlorination of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-one |
| US5438149A (en) * | 1994-05-27 | 1995-08-01 | Fmc Corporation | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone |
| US5449784A (en) * | 1994-06-22 | 1995-09-12 | Fmc Corporation | Method of preparing aryl triazolinones with trialkyl orthoacetates |
-
1996
- 1996-11-20 CN CN96198753A patent/CN1067383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 AT AT96941410T patent/ATE271549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 HU HU9902053A patent/HU225546B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 RU RU98114503/04A patent/RU2167870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 BR BR9612366A patent/BR9612366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 KR KR10-1998-0704897A patent/KR100454802B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 CA CA002241632A patent/CA2241632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 JP JP52432097A patent/JP3802566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 US US09/091,867 patent/US5965742A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 AU AU10562/97A patent/AU710982B2/en not_active Ceased
- 1996-11-20 CZ CZ19981646A patent/CZ292185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 DE DE69632966T patent/DE69632966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 ES ES96941410T patent/ES2224185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 WO PCT/US1996/018600 patent/WO1997024337A1/en not_active Ceased
- 1996-11-20 EP EP96941410A patent/EP0889882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 PL PL96327601A patent/PL186048B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805188A patent/MX9805188A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990076773A (ko) | 1999-10-15 |
| EP0889882A4 (en) | 2000-01-26 |
| US5965742A (en) | 1999-10-12 |
| KR100454802B1 (ko) | 2004-12-31 |
| CA2241632A1 (en) | 1997-07-10 |
| WO1997024337A1 (en) | 1997-07-10 |
| CN1067383C (zh) | 2001-06-20 |
| CZ292185B6 (cs) | 2003-08-13 |
| ES2224185T3 (es) | 2005-03-01 |
| HUP9902053A2 (hu) | 1999-11-29 |
| ATE271549T1 (de) | 2004-08-15 |
| CZ164698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| AU710982B2 (en) | 1999-10-07 |
| BR9612366A (pt) | 1999-07-13 |
| HUP9902053A3 (en) | 2000-01-28 |
| CA2241632C (en) | 2005-10-18 |
| CN1203591A (zh) | 1998-12-30 |
| PL327601A1 (en) | 1998-12-21 |
| HU225546B1 (en) | 2007-03-28 |
| HK1017678A1 (en) | 1999-11-26 |
| RU2167870C2 (ru) | 2001-05-27 |
| JP2000502701A (ja) | 2000-03-07 |
| JP3802566B2 (ja) | 2006-07-26 |
| DE69632966T2 (de) | 2005-08-25 |
| EP0889882A1 (en) | 1999-01-13 |
| MX9805188A (es) | 1998-10-31 |
| AU1056297A (en) | 1997-07-28 |
| DE69632966D1 (de) | 2004-08-26 |
| EP0889882B1 (en) | 2004-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940009526B1 (ko) | 트리아졸리논의 제조방법 | |
| WO1996021649A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ(b,f)AZEPIN-5-CARBOXAMIDE | |
| EP2323990B1 (en) | Methods for the production of 2-halo-4-nitroimidazole and intermediates thereof | |
| KR0179071B1 (ko) | 3차-부탄올중에서 트리아졸리논 고리의 형성 방법 | |
| PL186048B1 (pl) | Sposób selektywnego chlorowania 1-(2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-1,2,4-triazolu | |
| KR0146349B1 (ko) | 5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드의 제조방법 | |
| US4927940A (en) | Process for low chloride 1,2,4-triazol-5-one | |
| JP3824648B2 (ja) | 殺草性エチルα−２−ジクロロ−５−〔４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−４−フルオロベンゼンプロパノエートの製造方法 | |
| EP0370357B1 (en) | Process for producing 3-iminonitriles | |
| JPH05221963A (ja) | ３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキシアミド合成用尿素融合法 | |
| US5440045A (en) | Triazolinone ring formation in tert-butanol | |
| KR100297810B1 (ko) | 고체 지지체상 유기 반응에 유용한 비닐 에테르 연결체가 | |
| WO1992003424A1 (en) | Process for the production of 1,2,4-triazol-5-one | |
| JPH06321923A (ja) | ２−クロル−ベンゾチアゾール又は２−クロルベンゾキサゾールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091120 |