PL186564B1 - Związki pośrednie do wytwarzania mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną i sposoby wytwarzania tych związków - Google Patents

Związki pośrednie do wytwarzania mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną i sposoby wytwarzania tych związków

Info

Publication number
PL186564B1
PL186564B1 PL96355318A PL35531896A PL186564B1 PL 186564 B1 PL186564 B1 PL 186564B1 PL 96355318 A PL96355318 A PL 96355318A PL 35531896 A PL35531896 A PL 35531896A PL 186564 B1 PL186564 B1 PL 186564B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
lower alkyl
compounds
Prior art date
Application number
PL96355318A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin E. Henegar
John C. Sih
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL186564B1 publication Critical patent/PL186564B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze 5MG Wzór 5MG w którym R1 oznacza nizszy alkil; R2 oznacza nizszy alkil; R6 oznacza nizszy alkil. 8. Zwiazek o wzorze 7MG Wzór 7MG w którym R1 oznacza nizszy alkil; R2 oznacza nizszy alkil; R3 oznacza H lub aryloalkil; R6 oznacza nizszy alkil. 33. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 7MG, okreslonym w zastrz. 8, w którym R3 oznacza H, znamienny tym, ze produkt procesu opisanego w zastrz. 31 o wzorze 6MG poddaje sie redukcji. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są więc następujące związki:
Związek o wzorze 5MG
R2 oznacza niższy alkil, korzystnie C1.3 alkil
R6 oznacza niższy alkil, korzystnie C1-3 alkil, zwłaszcza etyl.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 5 MM przedstawionym poniżej.
Związek o wzorze
w którym Ri oznacza niższy alkil;
R2 oznacza niższy alkil, korzystnie C 1.3 alkil;
Rg oznacza niższy alkil, korzystnie C 1.3 alkil, zwłaszcza etyl.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 6 MM przedstawionym poniżej
Cl
CH3
H3C ' O
MM
186 564
Związek o wzorze 7MG
w którym Ri oznacza niższy alkil;
R2 oznacza niższy alkil, korzystnie Cm, korzystniej C 1.3 alkil,
R3 oznacza H lub aryloalkil, korzystnie H,
R6 oznacza niższy alkil, korzystnie C 1.3 alkil, zwłaszcza etyl.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach 6bMM przedstawionych poniżej
oraz związki o wzorach 7MM przedstawionych poniżej
M M 7 M M 7 M M
Związek o wzorze 8MG
186 564 w którym R1 oznacza niższy alkil, korzystnie C1.3 alkil
R2 oznacza niższy alkil, korzystnie C1.3 alkil
R3 oznacza H lub aryloalkil, korzystnie arylo-Cćalkil, zwłaszcza benzyl;
R4 oznacza niższy alkil, korzystnie C1.3 alkil
Rć oznacza niższy alkil, korzystnie C1.3 alkil, zwłaszcza etyl.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach 8MM przedstawionych poniżej
MM 8MM 8 M M
Związek o wzorze 9MG
w którym R2 oznacza niższy alkil, korzystnie C 1.3 alkil,
R3 oznacza H lub aryloalkil, korzystnie niższy arylo-Cćαlkil, zwłaszcza benzyl; R4 oznacza H, niższy alkil, korzystnie C^alkil;
R6 oznacza niższy alkil, korzystnie C^alkU, zwłaszcza etyl.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach przedstawionych poniżej
M M
MM
M M
186 564
Związki o wzorze 10MG
w którym R2 oznacza niższy alkil, korzystnie CMalkil;
R3 oznacza H lub aryloalkil, korzystnie niższy arylo-Cćalkil, zwłaszcza benzyl; R oznacza niższy alkil, korzystnie CMalkil, zwłaszcza etyl;
Rg niższy alkil, korzystnie t-butyl.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach 10 MM przedstawionych poniżej
w którym R2 oznacza H, niższy alkil, korzystnie CMalkil, korzystniej C^alkil; R3 oznacza H lub aryloalkil, korzystnie niższy arylo-Cóalkil, korzystniej benzyl; R(, oznacza niższy alkil, korzystnie CMalkil, zwłaszcza etyl.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach 11 MM przedstawionych poniżej
186 564
Związek o wzorze 12MG
w którym R2 oznacza niższy alkil, korzystnie C^salkil, korzystniej C^alkU;
R3 oznacza H lub aryloalkil, korzystnie C1-6arylo-C6alkil, zwłaszcza benzyl;
Rg oznacza niższy alkil, korzystnie C1-alkil, zwłaszcza etyl.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach 12 MM przedstawionych poniżej
Ponadto przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 6MG określonym wyżej polega na tym, że ze związków o wzorze 5MG określonym wyżej usuwa się ketal. Korzystnie usunięcie ketalu przeprowadza się w warunkach kwaśnych.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 7MG, określonym wyżej, w którym R3 oznacza H, polega na tym, że produkt procesu opisanego powyżej o wzorze 6MG poddaje się redukcji.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 7MG określonym wyżej, w którym R3 oznacza aryloalkil, polega na tym, że produkt procesu opisanego wyżej o wzorze 6 MG, miesza się w rozpuszczalniku z zasadą i czynnikiem alkilującym. Korzystnie jako zasadę stosuje się wodorek sodu lub wodorek potasu, lub alkoholan taki jak t-butoksylan potasu lub mieszaniny tych zasad, a jako czynnik alkilujący halogenek alkilu. Korzystniej jako zasadę stosuje się t-butoksylan potasu, a jako czynnik alkilujący bromek benzylu.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 8MG określonym wyżej polega na tym, że związek o wzorze 7MG określonym wyżej miesza się z tlenkiem węgla i alkoholem w obec14
186 564 ności rozpuszczalnej soli palladu (II), ligandu fosfinowego i zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym. Korzystnie jako rozpuszczalną sól palladu (II) stosuje się octan palladu. Korzystnie jako ligand fosfinowy stosuje się 1,3-bisdifenylo-fosf inopropan. Korzystnie jako zasadę stosuje się octan sodu lub potasu, węglan sodu lub potasu, trietyloaminę lub tri-nbutyloaminę, a jako polarny rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się dimetyloformamid lub acetonitryl.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 9MG określonym wyżej, polega na tym, że z produktu procesu opisanego powyżej o wzorze 8MG, usuwa się grupę opuszczającą przez zmieszanie związku z jodkiem trimetylosillilu. Korzystnie stosuje się jodek trimetylosililu otrzymany wcześniej lub generowany in situ z chlorku trimetylosililu i jodku sodu w chlorku metylenu lub acetonitrylu. Korzystnie proces ten prowadzi się w temperaturze od 15°C do 50°C w dowolnym czasie w zakresie 12-48 godzin.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 10MG określonym wyżej polega na tym, że miesza się związki o wzorze 9MG wytworzone w procesie opisanym powyżej z estrem kwasu akrylowego w obecności zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym. Korzystnie jako ester kwasu akrylowego stosuje się akrylan metylu, etylu lub t-butylu, a jako zasadę stosuje się wodorek potasu, wodorek sodu, t-butoksylan potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, lub trzeciorzędową aminę obejmującą diizopropyloetyloaminę, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dimetylosulfotlenek, DMF lub acetonitryl.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 11 MG określonym wyżej polega na tym, że miesza się związki o wzorze lOMG wytworzone w procesie opisanym powyżej z mocnym kwasem. Korzystnie jako mocny kwas stosuje się kwas trifluorooctowy.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 12MM określonym wyżej w postaci racematu lub obu izomerów, polega na tym, że przeprowadza się reakcję kondensacji typu Friedlandera produktu o wzorze 11MM określonym wyżej ze związkiem pośrednim o wzorze
lub
Sposób wytwarzania mappicyny, polega na tym, że z produktu wytworzonego w procesie opisanym powyżej o wzorze 12 MM usuwa się grupę opuszczającą. Korzystnie grupę opuszczającą usuwa się mieszając produkt o wzorze 12 MM z wodorem wobec katalizatora. Korzystnie jaiko katalizator stosuje się pallad.
W niniejszym wynalazku opisano również różne procedury syntetyczne określane jako ETAPY.
Do ETAPÓW tych należą przedstawione i oznaczone w opisie na SCHEMACIE M-G: ETAP 5, lub ETAP 6, lub ETAP 7, lub ETAP 8, lub ETAP 9, lub ETAP 10, lub ETAP 11, lub ETAP 12, lub ETAP 13, lub dowolna kombinacja dwóch lub większej liczby ETAPÓW. Opisano również ETAPY przedstawione i oznaczone w opisie na SCHEMACIE M-M: ETAP 5, lub ETAP 6, lub ETAP 7, lub ETAP 8, lub ETAP 9, lub ETAP 10, lub ETAP 11, lub ETAP 12, lub ETAP 1-, lub dowolna kombinacja dwóch lub większej liczby ETAPÓW.
186 564
Dodatkowy opis wynalazku i opis korzystnych postaci wykonania wynalazku.
Związki wynalazku identyfikuje się na dwa sposoby: przez podanie nazwy i przez odniesienie do wzorów przedstawiających określone chemiczne indywiduum. W określonej sytuacji podano również opisując lub przedstawiając wzorami właściwą stereochemię związku. W pewnych przypadkach, gdy cząsteczka posiada dwa centra asymetrii, wskazano jedynie stereochemię na jednym centrum, gdyż stereochemia na drugim centrum asymetrii jest dopiero ustalana, niepewna lub racemiczna. Wszystkie temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza stosując oznaczenie „°C”. Czas w minutach oznaczano skrótami m. lub min., godziny skrótem godz. Inne zastosowane skróty są standardowe i oczywiste dla chemika (jeśli nie zaznaczono inaczej). Sytuację gdy związek dodaje się lub w dowolny inny sposób wystawia się go na działanie innych związków można określić jako „mieszanie” tych związków. Celem mieszania związków jest zwykle spowodowanie zajścia reakcji chemicznej jednego lub większej ilości zmieszanych związków. Zastosowano również następujące terminy.
Termin „niższy alkil” oznacza rogałęzione lub nierozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające od 1do 6 atomów węgla. Przykładami takich grup jest metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, izomeryczne pentyle, izomeryczne heksyle i tym podobne.
Oznaczenie „ (Cć-12) aryl” odnosi się do opartej na 6 do 12 atomów węgla struktury złożonej z jednego lub dwóch skondensowanych lub nieskondensowanych pierścieni aromatycznych, które mogą być ewentualnie podstawione jedną do trzech grup hydroksylową, CpC3 alkoksylową, C^Cs alkilową, trifluoro-metylową, fluorem, chlorem lub bromem. Przykładami „aryli” są fenyl, m-metylofenyl, p-hifluorometylofenyl, a-nadtyl, β-naftyl, (o-,m-,p-)tolil, (o-,m-,p-)dylofenyl, 2-etylo-tolil, 4-etylo-o-tolil, 5-etylo-m-tolil, (o-,m-,p-) propylofenyl, 2-propylo-(o-,m-,p-)-tolil, 4-izopropylo-2,6-ksylil, 3-propylo-4-etyiofenyi, (2,3,4-, 2,3,6-, lub 2,4,5 - ) trimetylofenyl, (o-, mlub p-)fluorofenyl, (o-,m-,lub p-trifluorometylo)fenyl, 4-fluoro-2,5-ksylil, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, lub 3,5)di-fluorofenyl, (o-,m-,lub p-)chloro-fenyl, 2-chloro-p-tolil, (3-, 4-, 5- lub 6-)chioro-o-tolil, 4chloro-2-propylofenyl, 2-izopropylo-4-chiorofenyi, 4-chioro-3-fiuorofenyl, (3- lub 4-)chloro-2fluorofenyl, (o-,m-,lub p-)trifluorofenyl, (o-,m-p-)etoksyfenyl, (4- lub 5-)chloro-2-metoksy-fenyl, 2,4-di-chloro(5- lub 6-)metylo-fenyl i tym podobne.
Termin „aryloalkil” oznacza łańcuchy alkilowe zawierające od 1 do 8 atomów węgla i ich formy izomeryczne podstawione grupami arylowymi z 6 do 12 atomami węgla.
Dla znawców dziedziny jest oczywistym, że związki wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych; mogą więc występować w formach aktywnych optycznie obejmujących formy izomeryczne cis-/trans- i/lub R- i S- oraz ich mieszanin. Wszystkie te formy wchodzą w zakres niniejszego wynalazku obejmujący formy enancjomeryczne i diastereoizomeryczne związków, w tym formy optycznie aktywne, w postaci czystej lub mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów w tym także izomeryczne formy cis/trans. Właściwości terapeutyczne związków zależą, w większym lub mniejszym stopniu, od stereochemii konkretnego związku. Rozdziału substancji można dokonać stosując takie czynniki rozdzielające jak kwas dibenzoilowinowy, kwas kamforosulfonowy, kwas bis-o-toluilowinowy, kwas winowy i kwas diacętylowinowy
CZYSTOŚĆ OPTYCZNA wyrażana jest czasami jako wartość „% ee” - (% wzbogacenia enancjomerycznego).
Procedury i związki wynalazku
Poniższe procedury odnoszą się do związków i wzorów wyszczególnionych na SCHEMATACH.
PROCEDURY, REAKCJE I ZWIĄZKI ZE SCHEMATÓW M-M I M-G.
Ogólny opis reakcji
Wszystkie parametry związane z opisanymi poniżej procedurami zdefiniowano powyżej. Poniżej ujawniono korzystniejsze podstawienia.
Na SCHEMATACH iM-G i M-M przedstawiono redukcję chiralną w syntezie mappicyny. Prekursory tych związków zostały opisane w zgłoszeniu macierzystym w reakcjach na SCHEMACIE G. .
Istnieje szereg dostępnych odczynników służących do redukcji ketonów do chiralnych alkoholi drugorzędowych. Ketony arylo-alkilowe, podobne w swojej strukturze do związków
186 564 przejściowych pokazanych na SCHEMATACH dotyczących mappicyny, są szczególnie korzystnymi substratami do przeprowadzenia chiralnej redukcji. Wśród reagentów efektywnych w przeprowadzeniu takiej redukcji wymienić należy kompleks Noyori bis-naftolu z wodorkiem litowo-glinowymi opracowane przez Itsuno2 kompleksy boranu i chiralnych alkoholi, redukcje boranem katalizowane chiralnymi oktazaborolidynami3, i kompleksy wodorku litowo-glinowego z alkoholem darwonem (ang. darvon alcohol)4.
Produkty reakcji i wywodzące się z nich związki przejściowe poddaje się następnie, w odpowiednich oczywistych wariantach, kondensacji typu Friedlandera prowadzącej do otrzymania żądanych produktów tak jak to pokazano na poniższych SCHEMATACH.
1. R.Noyori, I.Tomino i Y.Tanimoto, J.Am.Chem.Soc., 1979, 101, 3129; R.Noyori; Patent U.S. 4,284,581.
2. S.Itsuno, K.Ito, A.Hirao i S.Nakahama, J.Chem.Soc.Chem. Comm., 1983, 469; S.Itsuno, M.Nakano, K.Miyaeaki, H.Masuda, K.Ito, A.Hirao i S.Nakahama, J.Chem.Soc. Perkinl, 1985,2039.
3. E.J.Corey, R.K.Bakshi, S.Shibate, J.Am.Chem.Soc., 1987, 5551.
4. ^Cohen, R.J.Lopresti, C.Neukom, G.Saucey, J.Org.Chem. 1980, 45, 582.
Wszystkie cytowane w opisach Schematów prace załączone są jako odnośniki. Każdy znający daną dziedzinę techniki będzie w stanie, stosując podane wyżej procedury, przeprowadzić reakcje i otrzymać związki według wynalazku.
Poniżej podano jeden konkretny przykład ilustrujący szczegółowo warunki przeprowadzenia reakcji pokazanych na SCHEMATACH M-G i M-M.
M-M. Związek 4 CPT (10,0 g, 41,0 mmola) rozpuszczono w 500 ml heptanu. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C a następnie dodano do niego, utrzymując temperaturę 0°C, 24,4 ml roztworu n-BuLi w heksanach (2,10 M, 51,2 mmole). Jasno-pomarańczową papkę mieszano w 0°C przez 1,75 godziny. Utrzymując temperaturę poniżej 10°C dodano siarczan dimetylu (4,8 ml, 51,2 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C zreez 2 godziny, następnie dodano 1,5 ml stężonego roztworu NH4OH i mieszanie kontynuowano jeszcze 1 godzinę. Z kolei dodano wodę (40 ml) i octan etylu (75 ml). Po 15 minutach rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano trzema 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do czerwonego oleju. Po oczyszczeniu produktu metodą szybkiej (flash) chromatografii (w CH2O 2) uzyskano 5MM (6,97 g, 66 %) w postaci klarownego bezbarwnego oleju: MS(EI) m/z 257, 259; MS(CI) m/z (-NH3J 258, 260.
’ll NMR(300,14 MHz, CDCl3) δ 7,08(s, 1H), 4,05-4,01(m,2H), 3,97(s,3H), 3,803,75(m,2H), 2,28(s,3H), 1,93(dd,J=7,4 i 14,9Hz), 0,91 (t,J=7,4Hz).
i3C NMR(75,47 MHz, CDCl3) δ 162,9, 153,3, 144,9, 116,9, 114,4, 110,1, 64,5, 54,2, 31,5,12,0,7,4.
M-M. Związek 5 MM (12,0 g, 46 mmola) rozpuszczono w 25 ml TFA (64%, obj./obj.) i roztwór ogrzano do temperatury 40°C. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono i reakcję przerwano dodając 50 ml wody i 75 ml mieszaniny octan etylu: heptan (2:1; obj./obj.). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 3 x 40 ml porcjami mieszaniny octan etylu: heptan (2:1). Ekstrakty organiczne połączono i zobojętniono przez przemywanie 200 ml 9% (masa/obj.) roztworem NaHCO3. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 3 x 5 ml porcjami octan etylu. Fazy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono otrzymując 10 g żółtawego oleju. Surowy produkt użyto bezpośrednio w następnej syntezie. Małą próbkę oczyszczono celem charakteryzacji: MS(EI) m/z 213,215; MS(CI) m/z (-NH3’) 214, 216.
*HNMR(300,14 MHz, CDCI3) δ 6,88(s,1H), 3,99(s,3H), 2,82(dd,J=7,2 i 14,5Hz), 2,16 (s,3H), 1,19(t,J=7,2Hz).
13C NMR(75,47 MHz, CDCl 3) 8 204,2, 162,6, 150,5 145,5, 116,3, 113,0 54,4, 35,9,
11,8, 7,6.
bMM. Surowy 6 MM (10 g, w przybliżeniu 46 mmoli) rozpuszczono w 100 ml metanolu i oziębiono do temperatury 0°C. Następnie dodano jednorazowo przygotowany wcześniej roztwór NaBH.4 (58 mmoli) w 20 ml 50% wodnego metanolu. Po 20 minutach reakcję przerwano dodając 50 ml wodnego roztworu kwasu solnego (1M, 50 mmoli) i całość rozcień186 564 czono 100 ml CH2O 2 i 10 ml wody. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 3 x 50 ml CH2CI 2.Ekstrakty organiczne zatężono do białego osadu. Stały materiał przekrystalizowano z heksanu otrzymując 6bMM (8,54 g, 85% licząc na 5MM) w postaci długich igieł. Temp.top. 97,0-97,5°C. MS(EI) m/z 215, 217; MS(Cl) m/z (-NH3+) 216, 218.
*H NMR (300,14 MHz, CDCb) δ 7,05(s,1H), 4,85-4,81(m,1H), 3,95(s,3H), 2,08 (s,3H), 1,76-1,63(m,2H), 0,98(t,J=7,4Hz).
13C NMR(75,47 MHz, CDCb) δ 161,8, 155,6, 145,4, 115,0, 113,1, 71,0, 54,1, 30,4, 10,5, 9,8.
7MM. 6bMM (4,00 g, 18,5 mmola) i wodorek sodu (l,55g, 64,6 mmola) mieszano w 40 ml THF przez 30 minut. Następnie dodano bromek benzylu (2,3 ml, 18,9 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (10ML), wody (10 ml) i CH2CI2 (20 ml) rozdzielono fazy i odczyn fazy wodnej doprowadzono do obojętnego dodając 1M HC1. Po ekstrakcji 3 x 20 ml porcjami CH2CI2 fazy organiczne połączono, wysuszono (Na2SOą), przesączono i zatężono do żółtego oleju. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 7MM (5,09 g, 90%) w postaci klarownego oleju. MS(EI) m/z 305, 307; MS(CI) m/z (-NH3+) 306, 308.
*H NMR(300,14 MHz, CDCb) δ 7,38-7,32 (m,5H), 7,07(s,1H), 4,53-4,46(m,2H), 4,26(d,J=11,7Hz, 1H), 4,00(s,3H), 2,09(s,3H), 1,83-1,62(m,2H), 0,98(t,J=7,3Hz,3H).
r'3C NMR (75,47 MHz, CDCl·,) δ 162,0, 154,0, 145,6, 137,9, 128,4, 127,8, 127,7, 116,3,
113.8, 78,0, 71,0, 54,2, 29,5, 10,5, 10,1.
8MM. 7MM (4,00 g, 13,1 mola), octan potasu (1,92 g, 19,6 mmoli), octan palladu (0,147 g, 0,65 mmola) i DpPP (0,268 g, 0,65 mmola) mieszano w 80 ml DMF i 40 ml npropanolu. Kolbę przepłukano CO i następnie ogrzewano w temperaturze 85°C w atmosferze CO. Po 25 minutach mieszaninę ochłodzono i przepłukano azotem. Roztwór przesączono przez celit, przesącz zatężono i podzielono pomiędzy 80 ml wody i 160 ml MTBE. Fazę wodną ponownie ekstrahowano 3 x 50 ml porcjami MTBE. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 4 x 25 ml porcjami wody, wysuszono (Na2SOą), przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii z użyciem CH2G2 jako eluentu otrzymano 8MM (4,14 g, 89%) w postaci klarownego bezbarwnego oleju. MS(EI) m/z 358; MS (Cl) m/z (-NH3+) 358, 360.
’H NMR(300,14 MHz, CDCb) 5 7,88(s,1H), 7,38-7,28 (m,5H), 4,57-4,53(m,lH), 4,48(d, J=11, 6Hz,1H), 4,36-4,32(m,2H), 4,25(d,J=11,6Hz,lH), 4,09(s,3H), 2,18(s,3H), 1,901,80(m,3H), 1,78-1,64(m,2H), l,06(t,J=7,4Hz), 0,97(t,J=7,4Hz).
l5C NMR (75,47 MHz, CDCI3) 5 165,5, 162,3, 151,5, 142,8, 138,0, 128,3, 127,8, 127,7,
122.9, 116,5, 78,1, 70,9, 66,8, 53,8, 29,5, 22,0, 11,3, 10,4, 10,2.
9mM. Roztwór jodku sodu (1,89 g, 12,6 mmola) i 8MM (3,00 g, 8,4 mmola) w 30 ml CH3CN oziębiono do temperatury 0°C po czym dodano chlorek trimetylosililowy (1,6 ml, 12,6 mmola). Po 15 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, a po 24 godzinach reakcję przerwano dodając kolejno 4,2 ml 6 M HCl, 5,3 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, 10,6 ml wody, 0,4 ml 38% wodnego roztworu Na2S2O5 i 20 ml octanu etylu. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano 3 x 10 ml porcjami octanu etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto 7 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO 3 i 0,25 ml 38% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego. Po 15-minutowym mieszaniu fazy rozdzielono i roztwór organiczny przemyto 2 x 10 ml nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Roztwór wysuszono nad Na2SOą, następnie przesączono i zatężono otrzymując 2,80 g (97%) 9MM w postaci woskowatego żółto-białego osadu. MS(EI) m/z 343,344; MS (CI) m/z (-NH3 ) 344, 345.
’H NMR (300, 14 MHz, CDCR) 5 9,82(szer. s), 7,39-7,29(m,6H), 4,51-4,46(m,1H), 4,35-4,26(m,2H), 2,14(s,3H), 1,87-1,75(m,3H), 1,71-1,57(m,1H), 1,05-0,95(m,6H).
13C NMR (75,47 MHz, CDCl3) 8 162,42, 161,28, 150,41, 137,63, 133,04, 130,54, 128,40, 127,87, 108,01, 77,76, 71,13, 67,95, 28,80, 21,84, 12,04, 10,29, 10,06.
10MM. Mieszaninę 9MM (3,22 g, 9,4 mmola), węglanu cezu (6,12 g, 18,8 mmola), akrylanu t-butylu (13,5 ml, 92,3 ml) i 50 ml DMSO ogrzano do 65°C w atmosferze azotu. Po 3 godzinach mieszaninę ochłodzono do 0°C i reakcję przerwano dodając powoli 60 ml 0,5M
186 564 roztworu HCl i utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny reakcyjnej poniżej 15°C. Mieszaninę rozcieńczono 30 ml mieszaniny octan etylu-toluen (1:4, obj./obj.) i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano 2 x 30 ml porcjami powyższego układu rozpuszczalników. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 3 x 30 ml porcjami wody, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono uzyskując 4,57 g żółtego oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 3,28 g HiMM w postaci pienistego białawego osadu (85%). MS(EI) m/z 411,412; MS (CI) m/z (-NH3+ 412, 413.
*H NMR(300,14 MHz, CDCb) δ 9,91(szer.S), 7,39-7,29(m,5H), 6,91(s,1H), 4,67(s,2H), 4,52-4,48(m,2H), 4,26(d,J=11,8Hz,1H). 2,18(s,3H), 1,87-1,78(m,1H), 1,73-1,53 (m,2H), l,59(s,9H), 0,97(t,J=7,4Hz,3H).
13C NMR (75,47 MHz, CDCb) δ 166,61, 160,77, 160,28, 150,69, 140,25, 137,89, 128,35, 127,77, 127,69, 126,63, 103,99, 99,13, 82,95, 78,02, 70,88, 49,08, 29,01, 28,25, 27,87, 11,84, 10,07.
11MM. Roztwór 10MM (0,25 g, 0,61 mmola), kwasu tri-fluorooctowego (0,45 ml) w toluenie (18 ml) ogrzano do temperatury 75°C. Po 24 godzinach roztwór zatężono na wyparce obrotowej do gęstego oleju. Olej rozcieńczono 20 ml toluenu i ponownie zatężono do gęstego oleju. Olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii w układzie (5%MeOH w CIĘCl) otrzymując 0,138 g 11 MM w postaci pienistego żółtego osadu (73%). MS(EI) m/z; MS (Cl) m/z (-NH3+).
*H NMR(300,14 MHz, CDCb) 8 7,27-7,18(m,5H), 7,04(s,1H), 4,43-4,38(m,2H), 4,234,13(m,3H), 2,80(t,J=6,9Hz), 2,09(s,3H), 1,75-1,47(m,2H), 0,86(t, J=7,4Hz,3H).
NMR (75,47 MHz, CDCb) δ 196,91, 161,48, 150,48, 137,67, 136,95, 132,94, 128,36, 127,71, 102,40, 77,77, 70,97, 41,92, 33,69, 28,90,12,41, 9,98.
12MM. Roztwór zawierający 11MM(0,135 g, 0,43 mmola), aldehyd N-Boc-aminobenzoesowy (0,14 g, 0,63 mmola), kwas p-toluenosulfonowy (0,010 g, 0,06 mmola), lodowaty kwas octowy (5 ml) i toluen (25 ml) ogrzewano do temperatury 100°C. Po 36 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 25 ml toluenu i ponownie zatężono uzyskując 0,333 g czerwono-brązowego osadu. Materiał ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii w układzie (2%MeOH w CH2O2 ) otrzymując 0,123 g 12MM w postaci pienistego żółtego osadu (72%). MS(EI) m/z 396, 398; MS (Cl) m/z (-NH3+) 397,399.
‘łł NMR(300,14 MHz, CDCb) δ 8,33(s,1H), 8,22(d,J=8,5Hz,lH), 7,90(d,J=8,IHz,1H), 7,80(t,J=7Hz,1H), 7,64-7,57(m,2H), 7,38-7,29(m,5H), 5,28(s,2H), 4,64-4,54(m,2H), 4,32(d,J= 12Hz, 1H), 2,25(s,3H), 1,99-1,67(m,1H), l,02(t,J=7,3Hz).
13C NMR (75,47 MHz, CDCb) 8 161,51, 153,51, 151,30, 148,78, 142,67, 138,12, 130,67, 130,12, 129,56, 128,64, 128,33, 127,98, 127,76, 127,60, 127,29, 126,87, 99,51, 78,18, 70,81,49,91,29,08, 11,99, 10,19.
SCHEMATY
Na kolejnych stronach przedstawione są, i krótko opisane, przydatne dla opisu niniejszego wynalazku Schematy. Szczegółowy opis został podany powyżej.
SCHEMAT M-G przedstawia wytworzenie mappicyny lub związków pokrewnych. SCHEMAT M-M przedstawia jedno konkretne rozwiązanie ze SCHEMATU M pokazujące konkretne reakcje i związki przejściowe prowadzące do wytworzenia mappicyny.
Na SCHEMACIE M-G pokazano jeden enancjomer wskazując pogrubioną linią odpowiednią orientację podstawników; stosując procedury znane znawcom danej dziedziny równie dobrze można otrzymać drugi enancjomer i go wyizolować. Procedury można więc stosować do dowolnie wybranego enancjomeru lub mieszaniny enancjomerów. Inne enanjomery ze SCHEMATU M-G przedstawiono w zastrzeżeniach patentowych, gdzie orientacje podstawników zaznaczono linią pogrubioną lub przerywaną.
W podanych niżej SCHEMATACH (ani też w przedstawionych wzorach) zazwyczaj nie pokazano atomów wodoru i łączących je wiązań. Atomy węgla wskazane są czasami tylko za pomocą wiązań a nie literą „C”.
Poniżej przedstawiono omówione wyżej schematy.
186 564
SCHEMAT M-G
MG
186 564
SCHEMAT M-G, c.d.n.
MG
186 564
SCHEMAT M-M,
9MM
186 564
SCHEMAT M-M c.d.n.
MM
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze 5 MG
    Wzór 5MG w którym Ri oznacza niższy alkil;
    R2 oznacza niższy alkil;
    Re oznacza niższy alkil.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza C4.3 alkil;
    R2 oznacza Ci-3 alkil;
    Re oznacza C1-3 alkil, zwłaszcza etyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 5 MM w którym Ri oznacza niższy alkil; R2 oznacza niższy alkil;
    Re oznacza niższy alkil.
    186 564
  4. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R.2 oznacza Ci- alkil.
  5. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że Ri oznacza C 1.3 alkil;
    R2 oznacza C1.3 alkil;
    R6 oznacza C 1.3 alkil zwłaszcza etyl.
  6. 7. Związek wedlkg zjdsiug. 6, znamiznay tym, że przedstawiony jest poniższym wzyrem 6 MM w którym Ri oznacza niższy alkil;
    R2 oznacza niższy alkil;
    R3 oznacza H lub aryloalkil;
    R6 oznacza niższy alkil.
    9. Związek według zastrz. 8, zzamieyny tym, że
    R2 oznsczs Ci-alkil;
    R3 oznacza H.
    10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że Ri oznacza C 1.3 alkil;
    R2 oznacza Ci-3 alkil;
    R3 oznacza H;
    R6 oznacza C1-3 alkil zwłaszcza etyl.
    11. Związek według zastre. i0, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższymi wzorami 6 bMM h3
    OH 6b M M
    Ck
    H
    CH3
    O ch3
    Ck N.
    H:
    ch3 / J O ch3
    OH 6b M M
    ΌΗ
    6b M M
    186 564
    12. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższymi wzorami 7 MM
    7 MM 7 MM 7 MM
    13. Związek o wzorze 8 MG w którym Rj oznacza niższy alkil;
    R2 oznacza niższy alkil;
    R3 oznacza H lub aryloalkil R4 oznacza niższy alkil;
    Ró oznacza niższy alkil.
    14. Związek według zastrz. 13, znamienny tym, że Ri oznacza C 1.3 alkil;
    R2 oznacza C 1.3 alkil;
    R3 oznacza H lub niższy arylo-Cćalkil zwłaszcza benzyl;
    R4 oznacza C 1.3 alkil;
    Rć oznacza C 1.3 alkil zwłaszcza etyl.
    15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższymi wzorami 8MM
  7. 8MM 8MM 8MM
    186 564
    16. Związek o wzorze 9MG
    R-3 oznacza H lub aryloalkil;
    R4 oznacza H, niższy alkil;
    Ró oznacza niższy alkil.
    17. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, że R2 oznacza Cm alkil;
    R3 oznacza H, niższy arylo-Cćalkil.
    18. Związek według zastrz. 17, znamienny tym, że R2 oznacza C1.3 alkil;
    R3 oznacza H lub niższy arylo-CJalkil, zwłaszcza benzyl;
    R4 oznacza C1.3 alkil;
    R6 oznacza C1.3 alkil, zwłaszcza etyl.
    19. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższymi wzorami
  8. 9MM 9MM 9MM
    20. Związek o wzorze
  9. 10MG w którym R2 oznacza niższy alkil;
    R3 oznacza H lub aryloalkil;
    Rć oznacza niższy alkil;
    R« niższy alkil.
    21. Związek według zastrz. 20, znamienny tym, że R2 oznacza C1.3 alkil;
    186 564
    R3 oznacza H lub niższy arylo-Cć alkil, zwłaszcza benzyl;
    Rć oznacza C 1.3 alkil, zwłaszcza etyl;
    Rg oznacza niższy alkil, zwłaszcza t-butyl.
    22. Związek według zastrz. 21, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższyn-ż wzorami 10 mM w którym R2 oznacza H, niższy alkil;
    R3 oznacza H lub aryloalkil;
    R6 oznacza niższy alkil.
    24. Związek według zastrz. 23, znamienny tym, że R2 oznacza C1- alkil.
    25. Związek według zastrz. 24, znamienny tym, że R2 oznacza C 1.3 alkil;
    R3 oznacza benzyl;
    R6 oznacza C 1.3 alkil, zwłaszcza etyl.
    26. Związek według zastrz. 25, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższymi wzorami 11 MM
  10. 11 MM 11 MM 11 MM
    186 564
    27. Związek o wzorze 12MG
    Wzór 12MG w którym R2 oznacza niższy alkil;
    R3 oznacza H lub aryloalkil;
    IR, oznacza niższy alkil
    28. Związek według zastrz. 27, znamienny tym, że R2 oznacza C1- alkil;
    R3 oznacza H lub C16arylo-C6alkil, zwłaszcza benzyl.
    29. Związek według zastrz. 27, znamienny tym, że R2 oznacza C13 alkil;
    R3 oznacza benzyl;
    R6 oznacza C 1.3 alkil, zwłaszcza etyl.
    30. Związek według zastrz. 29, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższymi wzorami 12 MM
    31. Sposób wytwarzania związków o wzorze 6 MG określonym w zastrz. 4, znamienny tym, że ze związków o wzorze 5MG określonym w zastrz. 1 usuwa się ketal.
    32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że usunięcie ketalu przeprowadza się w warunkach kwaśnych.
    33. Sposób wytwarzania związku o wzorze 7MG, określonym w zastrz. 8, w którym R3 oznacza H, znamienny tym, że produkt procesu opisanego w zastrz. 31 o wzorze 6MG poddaje się redukcji.
    34. Sposób wytwarzania związków o wzorze 7MG określonym w zastrz. 8, w którym R3 oznacza aryloalkil, znamienny tym, że produkt procesu opisanego w zastrz. 31 o wzorze 6 MG, miesza się w rozpuszczalniku z zasadą i czynnikiem alkilującym.
    35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorek sodu lub wodorek potasu, lub alkoholan taki jak t-butoksylan potasu lub mieszaniny tych zasad, a jako czynnik alkilujący halogenek alkilu.
    36. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się t-butoksylan potasu, a jako czynnik alkilujący bromek benzylu.
    37. Sposób wytwarzania związków o wzorze 8MG określonym w zastrz. 13, znamienny tym, że związek o wzorze 7MG określonym w zastrz. 8 miesza się z tlenkiem węgla i alkoholem w obecności rozpuszczalnej soli palladu (II), ligandu fosfinowego i zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.
    38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że jako rozpuszczalną sól palladu (II) stosuje się octan palladu.
    186 564
    39. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że jako ligand fosfinowy stosuje się 1,3bisdifenylofosfinopropan.
    40. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się octan sodu lub potasu, węglan sodu lub potasu, trietyloaminę lub tri-n-butyloaminę.
    41. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się dimetyloformamid lub acetonitryl.
    42. Sposób wytwarzania związków o wzorze 9MG określonym w zastrz. 16, znamienny tym, że z produktu procesu opisanego w zastrz. 37 o wzorze 8MG, usuwa się grupę opuszczającą przez zmieszanie związku z jodkiem trimetylosillilu.
    43. Sposób według zastrz. 42, znamienny tym, że stosuje się jodek trimetylosililu otrzymany wcześniej lub generowany in situ z chlorku trimetylosililu i jodku sodu w chlorku metylenu lub acetonitrylu.
    44. Sposób według zastrz. 42, znamienny tym, że proces ten prowadzi się w temperaturze od 15°C do 50°C w dowolnym czasie w zakresie 12-48 godzin.
    45. Sposób wytwarzania związków o wzorze 10MG określonym w zastrz. 20, znamienny tym, że miesza się związki o wzorze 9MG wytworzone w procesie opisanym w zastrz. 42 z estrem kwasu akrylowego w obecności zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.
    46. Sposób według zastrz. 45, znamienny tym, że jako ester kwasu akrylowego stosuje się akrylan metylu, etylu lub t- butylu.
    47. Sposób według zastrz. 45, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorek potasu, wodorek sodu, t-butoksylan potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, lub trzeciorzędową aminę obejmującą diizopropyloetyloaminę, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dimetylosulfotlenek, dMf lub acetonitryl.
    48. Sposób wytwarzania związków o wzorze 11 Mg określonym w zastrz. 23, znamienny tym, że miesza się związki o wzorze 10MG wytworzone w procesie opisanym w zastrz. 45 z mocnym kwasem.
    49. Sposób według zastrz. 48, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się kwas trifluorooctowy.
    50. Sposób wytwarzania związków o wzorze ^^MM określonym w zastrz. 30 w postaci racematu lub obu izomerów, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję kondensacji typu Friedlandera produktu o wzorze 11 MM określonym w zastrz. 26 ze związkiem pośrednim o wzorze lub
    51. Sposób wytwarzania mappicyny, znamienny tym, że z produktu wytworzonego w procesie opisanym w zastrz. 50 o wzorze 12 MM usuwa się grupę opuszczającą.
    52. Sposób według zastrz. 51, znamienny tym, że grupę opuszczającą usuwa się mieszając produkt o wzorze 12 MM z wodorem wobec katalizatora.
    53. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się pallad.
    * * *
    186 564
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki pośrednie do syntezy mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną, oraz sposoby wytwarzania tych związków'.
    Wynalazek obejmuje związki, procesy, reakcje i odczynniki przedstawione na podanych tutaj SCHEMATACH, wzorach i rysunkach.
PL96355318A 1995-04-07 1996-04-01 Związki pośrednie do wytwarzania mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną i sposoby wytwarzania tych związków PL186564B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41964395A 1995-04-07 1995-04-07
PCT/US1996/004163 WO1996031513A1 (en) 1995-04-07 1996-04-01 Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL186564B1 true PL186564B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=23663114

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96355318A PL186564B1 (pl) 1995-04-07 1996-04-01 Związki pośrednie do wytwarzania mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną i sposoby wytwarzania tych związków
PL96322651A PL186446B1 (pl) 1995-04-07 1996-04-01 Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych kamptotecyny (CPT-11) oraz sposóby wytwarzania tych związków

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322651A PL186446B1 (pl) 1995-04-07 1996-04-01 Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych kamptotecyny (CPT-11) oraz sposóby wytwarzania tych związków

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6121451A (pl)
EP (1) EP0835257B1 (pl)
JP (2) JP4281075B2 (pl)
KR (1) KR100423627B1 (pl)
CN (5) CN1100058C (pl)
AT (1) ATE224899T1 (pl)
AU (1) AU717179B2 (pl)
CA (1) CA2214793C (pl)
CZ (1) CZ297862B6 (pl)
DE (1) DE69623960T2 (pl)
DK (1) DK0835257T3 (pl)
ES (1) ES2183943T3 (pl)
HK (2) HK1054234B (pl)
HU (1) HUP9801436A3 (pl)
IL (1) IL117684A (pl)
MX (1) MX9707706A (pl)
NO (2) NO320482B1 (pl)
NZ (1) NZ306664A (pl)
PL (2) PL186564B1 (pl)
PT (1) PT835257E (pl)
RU (1) RU2164917C2 (pl)
SI (1) SI0835257T1 (pl)
TW (1) TW438775B (pl)
WO (1) WO1996031513A1 (pl)
ZA (1) ZA962747B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG103322A1 (en) * 1996-10-30 2004-04-29 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
KR20010052811A (ko) * 1998-10-07 2001-06-25 미우라 아끼라 1,2-이치환-2,3-에폭시프로판류의 광학이성체 혼합물과 그제조법 및 이것을 유효성분으로 하는 농약, 그리고 중간체
FR2794123B1 (fr) 1999-05-28 2001-07-27 Aventis Pharma Sa Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6855294B2 (en) 2000-11-22 2005-02-15 Resonance, Inc. Apparatus and methods for efficient generation of chlorine dioxide
AR035684A1 (es) 2001-02-21 2004-06-23 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona, uso de la misma para la preparacion de analogos de camptotecina, procedimiento para prepararlos, compuestos intermediarios, procedimiento para preparar una cetona triciclica utilizada en la sintesis de analogos de camptotecina
US6723853B2 (en) * 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
WO2003089413A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Pharmacia Corporation Pharmacia corporation
US7151179B2 (en) 2003-05-12 2006-12-19 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of 7-alkyl-10-hydroxy-20(S)-camptothecin
CZ299329B6 (cs) 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CA2537336C (en) * 2003-09-17 2013-02-26 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm polymer prodrugs
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
CZ299593B6 (cs) 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
US20050267141A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
US20050272757A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof
JP2008509211A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 シルパ・メディケア・リミテッド 塩酸イリノテカン三水和物の改良された製造方法
US20060046993A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Pharmacia Italia S.P.A. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
WO2006082279A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Fermion Oy Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin
PL1928883T3 (pl) * 2005-02-08 2014-03-31 Fermion Oy Sposób otrzymywania chlorowodorku irynotekanu
CA2591071C (en) * 2005-02-08 2014-04-29 Fermion Oy Process for producing [1,4'] bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
TWI375678B (en) 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
CN101583380B (zh) * 2006-11-30 2013-07-10 尼克塔治疗公司 用于制备聚合物轭合物的方法
KR20090108082A (ko) * 2007-02-09 2009-10-14 엔존 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 7-에틸-10-하이드록시캄토테신 다분지형 고분자 접합체를 이용한 내성 또는 불응성 암의 치료방법
KR101659099B1 (ko) * 2008-07-31 2016-09-22 더루우브리졸코오포레이션 신규 공중합체 및 이의 윤활 조성물
AU2009282413B2 (en) 2008-08-11 2014-07-17 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
TW201010732A (en) * 2008-08-29 2010-03-16 Enzon Pharmaceuticals Inc Method of treating RAS associated cancer
LT2349346T (lt) 2008-09-23 2019-09-25 Nektar Therapeutics Kamptotecino provaistų (pvz., peg-irinotekano) metronominio dozavimo būdas
KR20110075029A (ko) * 2008-10-21 2011-07-05 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 7-에틸-10-하이드록시캄토테신의 다중-암 고분자 컨쥬게이트로 신경모세포종의 치료
WO2012032531A1 (en) * 2010-09-06 2012-03-15 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
EA035674B1 (ru) 2014-07-18 2020-07-24 Санофи Способ определения того, является ли пациент, предположительно страдающий от рака, кандидатом для терапии афлиберцептом
CN106937529B (zh) 2015-10-27 2021-02-05 加州太平洋医疗中心 鬼臼毒素衍生物及其应用
US10087194B2 (en) * 2015-10-27 2018-10-02 California Pacific Medical Center Podophyllotoxin derivatives and their use
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
CN105965710B (zh) * 2016-06-28 2019-03-22 常州大学 一种硅棒金钢线切割树脂板的制备方法及应用
EP3911660B1 (en) 2019-01-15 2023-05-10 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-amino-5-hydroxy propiophenone
CN112300184B (zh) * 2019-08-02 2022-12-06 华东师范大学 一种三元环化合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217499A (en) * 1975-07-31 1977-02-09 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of mappicine
DE3682874D1 (de) * 1985-10-21 1992-01-23 Daiichi Seiyaku Co Pyranoindolizinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
US5053512A (en) * 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5883255A (en) * 1990-10-31 1999-03-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones
US5405963A (en) * 1993-06-10 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
GB9316352D0 (en) * 1993-08-06 1993-09-22 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 9-amino camptothecin
GB9319944D0 (en) * 1993-09-28 1993-11-17 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 9-amino camptothecin

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054236B (zh) 2010-02-05
PL322651A1 (en) 1998-02-16
RU2164917C2 (ru) 2001-04-10
PT835257E (pt) 2003-01-31
CN100537538C (zh) 2009-09-09
EP0835257B1 (en) 2002-09-25
IL117684A (en) 2002-02-10
NO329776B1 (no) 2010-12-13
NZ306664A (en) 1999-11-29
MX9707706A (es) 1997-12-31
WO1996031513A1 (en) 1996-10-10
DE69623960T2 (de) 2003-06-05
HK1055118A1 (zh) 2003-12-24
CN1434043B (zh) 2010-04-28
CN1181083A (zh) 1998-05-06
KR19980703691A (ko) 1998-12-05
CZ311097A3 (cs) 1998-03-18
ZA962747B (en) 1998-04-06
KR100423627B1 (ko) 2004-07-27
AU717179B2 (en) 2000-03-16
JPH11503156A (ja) 1999-03-23
HUP9801436A3 (en) 1998-11-30
TW438775B (en) 2001-06-07
CA2214793A1 (en) 1996-10-10
JP2008069170A (ja) 2008-03-27
SI0835257T1 (en) 2003-04-30
HK1009448A1 (en) 1999-09-10
HK1054234B (zh) 2010-12-24
ES2183943T3 (es) 2003-04-01
CN1434046A (zh) 2003-08-06
HK1054236A1 (zh) 2003-11-21
US6121451A (en) 2000-09-19
IL117684A0 (en) 1996-07-23
EP0835257A1 (en) 1998-04-15
CZ297862B6 (cs) 2007-04-18
HUP9801436A2 (hu) 1998-10-28
HK1055119A1 (en) 2003-12-24
CN1434044A (zh) 2003-08-06
NO320482B1 (no) 2005-12-12
DE69623960D1 (de) 2002-10-31
US6235907B1 (en) 2001-05-22
ATE224899T1 (de) 2002-10-15
US6444820B1 (en) 2002-09-03
NO20050408L (no) 1997-12-08
CN100396682C (zh) 2008-06-25
CN1100058C (zh) 2003-01-29
CN1434043A (zh) 2003-08-06
CN1434037A (zh) 2003-08-06
NO974608L (no) 1997-12-08
PL186446B1 (pl) 2004-01-30
HK1054234A1 (zh) 2003-11-21
CN1241926C (zh) 2006-02-15
NO974608D0 (no) 1997-10-06
CA2214793C (en) 2009-10-20
DK0835257T3 (da) 2003-02-03
JP4281075B2 (ja) 2009-06-17
AU5527896A (en) 1996-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186564B1 (pl) Związki pośrednie do wytwarzania mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną i sposoby wytwarzania tych związków
JP7597812B2 (ja) グルホシネートの調製方法
WO2018152950A1 (zh) 一种布瓦西坦的新的制备方法
CN114605310A (zh) 一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法
CN111527067B (zh) 1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1h－吡咯－3－基]－n－甲基甲胺单富马酸盐的制造法
US5380861A (en) Process for preparing pyridine 2-carboxamides
CN114029086B (zh) 一种轴手性萘-吡咯类膦催化剂及其制备方法与应用
EP0827496A1 (en) Catalic enantioselective synthesis of a spiro-fused azetidinone
US20120071673A1 (en) Synthesis of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
KR20070115896A (ko) (ｚ)-1-페닐-1-(ｎ,ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법
US7579483B2 (en) Process for preparing 7-(acryloyl)indoles
JP7588082B2 (ja) アミノ化剤及びアミノ化物の製造方法
CN114641468A (zh) 用于合成4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)-苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2h)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]-丁酸的钠盐(elagolix钠盐)的工艺和所述工艺的中间体
US6426417B1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
US6617461B2 (en) Process for preparation of optically active N-substituted azetidine-2-carboxylic acids
EP0794167B1 (en) Optically active 1,1'-biphenanthryl-2,2'-diol, process for preparing the same, and resolving reagent comprising the same
JPH10279552A (ja) ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法
EP2192110B1 (en) Method of producing optically active n-(halopropyl)amino acid derivative
US6316658B1 (en) N-cyclopropyl-2-difluoromethoxy-3-halogenoanilines and intermediates for the preparation thereof
KR0141657B1 (ko) 광학적으로 활성인 1 - 페닐피롤리돈 유도체, 그 제조를 위한 중간체, 및 이들 양자의 제조방법
US6323348B1 (en) Process for producing cycloalkyl [b]benzofurans
JPWO2001055104A1 (ja) 光学活性ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法
EP2246356B1 (en) Process for production of optically active amines
WO2006038872A1 (en) New process for the preparation of phosphinic acid
EA004675B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ [1,4]ДИАЗЕПИНО[6,7,1-hi]ИНДОЛ-4-ОНОВ

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120401