PL186615B1 - Zastosowanie epinastyny - Google Patents
Zastosowanie epinastynyInfo
- Publication number
- PL186615B1 PL186615B1 PL96326653A PL32665396A PL186615B1 PL 186615 B1 PL186615 B1 PL 186615B1 PL 96326653 A PL96326653 A PL 96326653A PL 32665396 A PL32665396 A PL 32665396A PL 186615 B1 PL186615 B1 PL 186615B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- epinastine
- migraine
- pain
- treatment
- medicament
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 claims abstract description 68
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical group C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 6
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 6
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- VKXSGUIOOQPGAF-UHFFFAOYSA-N epinastine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 VKXSGUIOOQPGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 claims description 4
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical group CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 claims description 3
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005624 dotarizine Drugs 0.000 claims description 3
- LRMJAFKKJLRDLE-UHFFFAOYSA-N dotarizine Chemical compound O1CCOC1(C=1C=CC=CC=1)CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRMJAFKKJLRDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 claims description 3
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 claims description 3
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 claims description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical group CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 claims description 3
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 2
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 claims description 2
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 8
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 claims 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 8
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 7
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 5
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 5
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 3
- -1 ergot alkaloid Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 5-Carboxyamidotryptamine Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000001037 metacarpus Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie epinastyny w postaci enancjomerów, ich mieszanin albo racematu do wytwarzania leku do leczenia bólów. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie epinastyny w postaci enancjomerów, ich mieszanin albo racematu do wytwarzania leku do leczenia bólów.
Korzystne jest zwłaszcza zastosowanie epinastyny do wytwarzania leku do leczenia migreny, zespołu Bing-Hortona, napięciowych bólów głowy, bólów mięśniowych, zapalnych albo neuralgii.
Korzystne jest zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo w postaci enancjomerów jako wolnej zasady albo soli addycyjnej kwasu dopuszczalnego farmakologicznie do wytwarzania leku do leczenia bólów, zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia migreny, zespołu Bing-Hortona, napięciowych bólów głowy, bólów mięśniowych, zapalnych albo neuralgii.
Odmianą przedmiotu wynalazku jest nowe zastosowanie epinastyny w' postaci racematu albo enancjomerów do wytwarzania leku do leczenia bólów jako kombinacji farmaceutycznej
186 615 zawierającej epinastynę w postaci racematu albo enancjomerów z dalszym środkiem przeciwbólowym.
Korzystne jest zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo enancjomerów w kombinacji z dalszym środkiem przeciwbólowym do wytwarzania leku do leczenia migreny, zespołu Bing-Hortona, napięciowych bólów głowy, bólów mięśniowych, zapalnych albo neuralgii.
Korzystne jest w tej odmianie zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo enancjomerów w kombinacji ze środkiem przeciwbólowym, którym jest NSAID, agonista 5HT|D, 0 antagonista receptora dopaminowego D2, alkaloid sporyszu, bloker beta, bloker kanału wapniowego albo antagonista neurokininy.
Szczególnie korzystne jest, gdy NSAID jest ibuprofen, meloksicam, indometacyna albo naproksen.
Korzystne jest również, gdy agonistą 5HTji)jest sumatriptan, MK-462, naratriptan albo
311C.
Korzystne jest również, gdy antagonistą receptora dopaminowego D2 jest metoklopramid.
Korzystne jest, gdy alkaloidem sporyszu jest ergotamina, dihydroergotamina albo metergolina.
Korzystne jest, gdy blokerem beta jest propranolol albo metoprolol.
Korzystne jest, gdy blokerem kanałów wapniowych jest flunaryzyna albo lomeryzyna.
Korzystnym wariantem jest zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo enancjomerów do wytwarzania leku do leczenia bólów jako kombinacji farmaceutycznej zawierającej epinastynę w postaci racematu albo enancjomerów ze środkiem przeciwbólowym, przy czym środkiem przeciwbólowym zastosowanym w kombinacji jest kwas acetylosalicylowy, paracetamol, klonidyna, metyzergid, dotaryzyna, lizuryd, pizotifen, valproat, aminotryptylina, CP-122,288 albo UK 116,044.
Nieoczekiwanie wynaleziono, że epinastyna stanowi substancję czynną do leczenia bólów, w tym migreny, która będąc czynna pozbawiona jest również istotnych działań ubocznych.
Nieoczekiwanie, stosując epinastynę jako substancję czynną, można wytworzyć lek do leczenia bólów o dużym bezpieczeństwie stosowania dla określonych grup pacjentów, takich jak dzieci i pacjenci z uszkodzeniem funkcji wątroby i nerek, albo z chorobami serca i układu krążenia.
Potwierdzają to następujące nieoczekiwane efekty, otrzymane w następujący sposób:
U zwierząt doświadczalnych można wywołać reakcję zapalną w oponie twardej przez elektryczne pobudzanie zwoju nerwu trójdzielnego, co prowadzi do uwolnienia z zakończeń czuciowych neuropeptydów takich jak substancja P. Wynaczynienie osocza można określić przy użyciu błękitu Evansa. Ten model zwierzęcy stosuje się przede wszystkim do wykrywania substancji nadających się do leczenia migreny. Całkiem nieoczekiwanie epinastyna działała w tym modelu niezwykle dobrze.
Często stosowany model zwierzęcy dla bólów wywołanych stanem zapalnym opisali Randall i Selitto (L.O. Randall i J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn 111 (1957) 409-419). Reakcja zapalna łapy szczura wywoływana jest wstrzyknięciem drożdży do śródręcza; na koniec mierzy się przeczulicę wywołaną stanem zapalnym. Epinastyna w tym teście również działała zaskakująco dobrze.
Ze stanu techniki epinastyna znana jest jako środek przeciwhistaminowy. Oddziaływanie pomiędzy ligandem (np. substancją czynną) i receptorem można ocenić ilościowo przy pomocy stałej powinowactwa (K,). Im niższa jest wartość stałej powinowactwa, tym silniejsze jest wiązanie pomiędzy substancją czynną i receptorem. Szczególną uwagę wywołują takie wiązania, które wykazują wartość K niższego albo tego samego rzędu wielkości co oczekiwane stężenie substancji czynnej w tkance (względnie osoczu). Receptor 5 HT 7 jest szczególnym typem receptorów wiążących 5-hydroksytryptaminę (patrz klasyfikacja w: „Trends in Pharmacological Sciences 1994 Receptor & Ion Channel Nomenclature Supplement”).
186 615
Nieoczekiwanie stwierdzono niezwykle silne wiązanie epinastyny z receptorem 5 HT 7. Wartość Ki dla epinastyny i dwóch porównawczych środków przeciwhistaminowych podano w tabeli 1.
Opisany wynalazek wyjaśniono w poniższych przykładach. Inne wykonania są oczywiste dla specjalisty w świetle niniejszego opisu. Należy jednak wyraźnie stwierdzić, że przykłady i opis służąjedynie w celu wyjaśnienia, nie zaś ograniczenia wynalazku.
Przykłady
Badanie wiązania epinastyny z receptorem 5 HT 7
Wiązanie 2 nM 3H-LSD ze szczurzym receptorem 5HT7, wyrażanym na komórkach CHO, mierzono przez 60 minut przy 37°C w 50 mM buforze Tris-HCl, pH 7,4, zawierającym 10 mM MgCh i 0,5 mM EDTA. Reakcję zakończono szybkim filtrowaniem pod próżnią przez filtr szklany, traktowany uprzednio 0,1% polietylodiiminą. Badanie wiązania przeprowadzono pod nieobecność i w obecności 6-8 stężeń epinastyny w zakresie od 3 nM do 10 pM, w podwójnym powtórzeniu. Dla każdego stężenia określano radioaktywność osadzoną na filtrze i porównywano z kontrolną, wartością w celu określenia oddziaływania substancji z klonowanym receptorem 5HT7. Wiązanie nieswoiste określano przy użyciu 5-karboksyamidotryptaminy (5-CT). IC5o dla wypierania ligandów radioaktywnych określono przez graficzną ekstrapolację, zaś wartości Ki obliczono po skorygowaniu wypierania liganda znakowanego radioaktywnie według wzoru opisanego przez Cheng i Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3108). Przeprowadzono trzy doświadczenia. W każdym doświadczeniu epinastyna wykazała nieoczekiwanie dobre wiązanie z receptorem 5 HT 7. Dla epinastyny średnia wartość K, wyniosła 33 nM, dla enancjomeru (+) 28 nM oraz dla enancjomeru (-) 189 nM. Poszczególne wartości K dla epinastyny i jej enancjomerów, stwierdzone w trzech doświadczeniach podsumowano w tabeli 1 wraz z wartościami K, dla dwóch porównawczych środków przeciwhistaminowych.
Tabela 1
Wiązanie epinastyny (mieszanina racemiczna i enancjomery) i dwóch porównawczych środków przeciwhistaminowych (ketotifen i mepiramina) z receptorem 5HT7
| Związek | Nazwa chemiczna | Zmierzona wartość Ki [nM] |
| Epinastyna | chlorowodorek 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenzo[c,f|-imidazolo [1,5-a]azepiny (racemat) | 27,41, 30 |
| Enancjomer (+) epinastyny | chlorowodorek (+) 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenzo[c,f]-imidazolo [ 1,5-a]azepiny | 45, 18, 22 |
| Enancjomer (-) epinastyny | chlorowodorek (-) 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenzo[c,f|-imidazolo [ 1,5-a]azepiny | 155,204, 207 |
| Ketotifen | 406, 572, 331 | |
| Mepiramina | 2660,747, 1330 |
Badanie działania epinastyny na wynaczynienie osocza w oponie twardej szczurów, wywołane drażnieniem elektrycznym zwoju nerwu trójdzielnego.
Samce szczurów Wistar o ciężarze 175-190 g znieczulono nembutalem w dawce 50 mg/kg i.p. Żyłę szyjną kaniulowano w celu podawania dożylnego substancji. Zwierzęta umieszczono w ramie stereotaktycznej. Wykonano symetryczne otwory 3,0 mm w bok i 3,2 mm w tył od punktu ciemieniowego, przez które wprowadzono elektrody na głębokość 9,5 mm. 10 minut przed rozpoczęciem elektrycznego drażnienia prawego zwoju nerwu trójdzielnego (5 minut, 2 mA, 5 Hz, 5 ms) podawano dożylnie substancje badane (epinastynę albo kontrolę rozpuszczalnika). Jako znacznik wynaczynienia osocza podano również dożylnie na 5 minut przed elektrycznym drażnieniem błękit Evansa (30 mg/kg). 15 minut po zakończeniu pobudzania elektrycznego zwierzęta perfundowano przy użyciu 50 ml roztworu fizjologicznego soli, przez lewą komorę serca, w celu wypłukania błękitu Evansa. Oponę twardą pobrano, wysuszono i zważono. Błękit Evansa ekstrahowano 0,3 ml formamidu w 50°C przez 24 godziny.
186 615
Zawartość barwnika zmierzono fotometrycznie przy długości fali równej 620 nm, porównano z krzywą wzorcową i wyrażano jako ng błękitu Evansa w mg tkanki.
Ocena danych
Wynaczynienie wyrażano jako stosunek zawartości błękitu Evansa po stronie drażnionej do zawartości błękitu Evansa po stronie niedrażnionej. Wyniki podano w postaci wartości średniej na tabeli 2.
Tabela 2
Działanie epinastyny w modelu zwierzęcym migreny Grupie kontrolnej podawano 1 ml/kg 0,9% roztworu chlorku sodu
| Zwierzę nr | Ciężar ciała | Strona drażniona | Strona niedrażniona | Stosunek pobudza- na/niepobu- dzana | ||||
| Ciężar [mgl | Zawartość EB [ąg/ml] | EB/tkankę [ąg/mg] | Ciężar [mgl | Zawartość EB [ąg/ml] | EB/tkankę [Mgmg] | |||
| 1 | 180 g | 4,24 | 0,85 | 0,060 | 5,58 | 0,73 | 0,039 | 1,54 |
| 2 | 185 g | 5,34 | 0,76 | 0,043 | 5,13 | 0,60 | 0,035 | 1,23 |
| 3 | 185 g | 5,06 | 0,47 | 0,028 | 4,60 | 0,38 | 0,025 | 112 |
| 4 | 190 g | 6,05 | 1,33 | 0,066 | 6,23 | 1,03 | 0,050 | 1,32 |
| 5 | 185 g | 4,22 | 0,72 | 0,051 | 5,77 | 0,67 | 0,035 | 1,46 |
| 6 | 185 g | 4,81 | 0,57 | 0,036 | 5,03 | 0,54 | 0,032 | 1,13 |
| 7 | 185 g | 7,62 | 1,35 | 0,053 | 6,53 | 1,22 | 0,056 | 0,94 |
wartość średnia 1,25
EB = błękit Evansa
Grupa leczona epinastynąw dawce 10 ąg/kg i.v. w 1 ml 0,9% roztworu chlorku sodu
| Zwierzę nr | Ciężar ciała | Strona drażniona | Strona niedrażniona | Stosunek pobudza- na/niepobu- dzana | ||||
| Ciężar [mg] | Zawartość EB [ąg/ml] | EB/tkankę [ąg/mg] | Ciężar [mg] | Zawartość EB [ąg/ml] | EB/tkankę [ąg/mg] | |||
| 1 | 175 g | 6,63 | 1,20 | 0,054 | 6,01 | 1,28 | 0,064 | 0,84 |
| 2 | 175 g | 4,96 | 0,74 | 0,046 | 4,78 | 0,80 | 0,050 | 0,92 |
| 3 | 170 g | 4,63 | 0,53 | 0,034 | 7,68 | 1,01 | 0,039 | 0,87 |
| 4 | 165 g | 6,52 | 0,54 | 0,025 | 6,29 | 0,53 | 0,025 | 1,00 |
| 5 | 190 g | 7,97 | 1,23 | 0,046 | 9,32 | 1,39 | 0,045 | 1,02 |
| 6 | 190 g | 6,24 | 0,70 | 0,034 | 6,52 | 0,83 | 0,038 | 0,89 |
| 7 | 190 g | 6,87 | 0,60 | 0,026 | 7,29 | 0,48 | 0,020 | 1,30 |
wartość średnia 0,98
Tabela 2 pokazuje, że w modelu zwierzęcym migreny leczenie epinastyną w sposób istotny hamuje wynaczynienie błękitu Evansa wywołane drażnieniem elektrycznym zwoju nerwu trójdzielnego.
Badanie działania epinastyny na przeczulicę wywołaną drożdżami w łapie szczura
Metodę Randalla i Selitto zmodyfikowano przez zastosowanie analgetometru (Basile, Mailand).
186 615
Grupom po 10 przytomnych szczurów szczepu Chbb:THOM (ciężar 110-140 g, 5 samców i 5 samic) podano doustnie 1% Natrosol 250 HX (1 ml/100 g ciężaru ciała), zawierający 0, 0,3, 1,0, 3,0 albo 10 mg/kg epinastyny (w postaci racemicznej). W godzinę później, zwierzęta otrzymały wstrzyknięcie zawiesiny drożdży w objętości 0,1 ml w śródręcze prawej łapy tylnej. 3 godziny po wstrzyknięciu zawiesiny drożdży, oznaczano próg bólu przez zwiększanie nacisku na zmienioną zapalnie łapę do momentu wystąpienia objawów bólu. Na podstawie progu bólowego, z różnych dawek epinastyny wyliczono ED50 metodą analizy regresji. Jak pokazuje tabela 3, epinastyna podwyższała próg (objaw) bólu. Dawka epinastyny, która podwyższała próg bólu o 50% wynosiła 1,1 mg/kg.
Tabela 3
Działanie epinastyny na odczuwanie bólu przez zmienioną zapalnie łapę szczura
| Substancja | Dawka mg/kg p.o. | Liczba szczurów | Wartość średnia progu bólu g/łapę tylną | Odchylenie standartowe | % przyrostu |
| Kontrola | 0,0 | 10 | /54,4 | 34,4 | |
| Epinastyna | 4,3 | 10 | /64,8 | 41,8 | 9,6 |
| Epinastyna | 1,0 | 10 | 235,2 | 51,5 | 56,4 |
| Epinastyna | 3,4 | 10 | 259,4 | 64,7 | 72,5 |
| Epinastyna | 10,0 | 10 | 272,8 | 64,9 | 81,4 |
Tabela 4
Badanie działania przeciwbólowego testem Randall-Selitto
Zwierzęta: szczury samce/samice
Ciężar: 110il40 g
Stan: pnyttomne
Dawka: I1O ml/140 gp.o.
Nośnik: Natroso 1 1%
Wartości po 94 minutach
| Substancja | Dawka mg/kg | N | Wartość średnia | Działanie w % | SD | VK w % |
| Kontrola | 0/0 | 10 | 154 | 46,188 | 34,792 | |
| epinastyna/ibuptofen | 4/3,4 | 10 | 153 | 2,00 | 24,428 | 13,494 |
| epinastyna/ibuprofen | 0/14,4 | 10 | 202,00 | 34,67 | 29,744 | 14,723 |
| epinastyna/ibuptofen | 4,3/4 | 10 | 216,44 | 44,44 | 44,424 | 24,384 |
| epinastyna/ibuprofen | 0,3/3,0 | 10 | 252,44 | 68,00 | 57,116 | 22,665 |
| epinastyna/ibuprofen | 4,3/10,4 | 10 | 277,M | 84,67 | 81,792 | 29,528 |
| epinastyna/ibuprofen | 1,4/4 | 10 | 232,M | 54,67 | 57,889 | 24,952 |
| epinastyna/ibuprofen | 1,4/3,4 | 10 | 295,M | 96,67 | 74,593 | 23,934 |
| epinastyna/ibuprofen | 1,4/14,4 | 10 | 369,M | 146,44 | 107,233 | 29,464 |
Epinastyna albo jej enancjomery można zastosować do leczenia bólów jako wstrzyknięcia w roztworze wodnym (np. do podawania dożylnego, domięśniowego albo podskórnego), jako tabletki, maści, plastry do podawania przezskórnego, jako aerozol do zastosowania wziewnego przez płuca albo jako rozpylacz donosowy.
186 615
Zawartość substancji czynnej w tabletce albo czopku leży w zakresie od 5 do 200 mg, korzystnie od 10 do 50 mg. Do inhalacji pojedyncza dawka zawiera się w zakresie od 0,05 do 20 mg, korzystnie od 0,2 do 5 mg. Do wstrzyknięcia pozajelitowego dawka jednostkowa zawiera się w zakresie od 0,1 do 50 mg, korzystnie od 0,5 do 20 mg. Opisane dawki, jeżeli to konieczne, można stosować kilka razy dziennie. Szczególnie korzystna może być terapia w kombinacji z innymi sposobami leczenia, np. z kwasem acetylosalicylowym albo paracetamolem albo NSAA1D takimi jak ibuprofen, meloxicam, indometacyna albo naproksen; antagonistami 5HT7 takimi jak sumatriptan, MK-462, naratriptan albo 311C; CP-122,288; UK 116,044; antagonistami receptora dopaminowego D2 takimi jak metoklopramid; klonidyna; metyzergid; dotaryzyna; lizurid; pizotifen; valproat; aminotryptylina; blokerami beta (np. propranolol, metoprolol); blokerami kanału wapniowego (np. flunaryzyna albo lomeryzyn) albo antagonistami neurokininy.
Poniżej podano przykłady preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną:
| Tabletki: | |
| epinastyna | 20 mg |
| stearynian magnezu | 1 mg |
| skrobia kukurydziana | 62 mg |
| laktoza | 83 mg |
| poliwinylopirolidon | 1,6 mg |
| Roztwór do wstrzyknięć: | |
| epinastyna | 0,3 mg |
| chlorek sodu | 0,9 mg |
| woda do wstrzyknięć | do 100 ml |
| Roztwór można sterylizować przez zastosowanie standartowych sposobów. | |
| Wodny roztwór do podawania donosowego albo wziewnego: | |
| epinastyna | 0,3 mg |
| chlorek sodu | 0,9 mg |
| chlorek benzalkonium | 0,0 1 mg |
| woda | do 100 ml |
Powyższy roztwór nadaje się do podawania donosowego w rozpylaczu albo przy użyciu aparatu wytwarzającego aerozol o wielkości cząstek korzystnie od 2 do 6 pm do zastosowania przezplucnego.
Kapsułki do inhalacji:
Epinastyna w postaci mikronizowanej (wysokorozdrobnionej; wielkość cząstek od 2 do 6 pm) po dodaniu mikronizowanej substancji nośnikowej, takiej jak laktoza, napełniano kapsułki z twardej żelatyny. Do inhalacji służą zwykłe aparaty do inhalacji proszkowej. W każdej kapsułce za wartość epinastyny wynosiła np. od 0,2 do 20 mg i od 0 do 40 mg laktozy.
Aerozol wziewny:
epinastyna lecytyna sojowa mieszanina gazu cęęść 0,2 części do 100 części
Kompozycją korzystnie napełniano zasobnik aerozolowy przy użyciu zaworu dawkującego, przy czym pojedynczy suw jest tak dobrany, że dostarcza dawkę 0,5 mg. W celu innego dawkowania w opisanym zakresie można zastosować kompozycje o wyższej albo niższej zawartości substancji czynnej.
Maść:
Skład w g/100 g maści epinastyna 2
186 615 kwas solny (dymiący) 0,011 pirosiarczan sodu 0,05 mieszanina równych części alkoholu cetylowego i stearylowego 20 wazelina biała 5 sztuczny olej bergamotowy 0,075 woda destylowana do 100
Składniki przerabia się na maść zwykłymi sposobami.
186 615
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie epinastyny w postaci enancjomerów, ich mieszanin albo racematu do wytwarzania leku do leczenia bólów.
- 2. Zastosowanie epinastyny według zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia migreny, zespołu Bing-Hortona, napięciowych bólów głowy, bólów mięśniowych, zapalnych albo neuralgii.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako epinastynę w postaci racematu albo w postaci enancjomerów stosuje się wolną zasadę albo sól addycyjną kwasu dopuszczalnego farmakologicznie.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wolną zasadę albo sól addycyjną kwasu dopuszczalnego farmakologicznie stosuje się do wytwarzania leku do leczenia migreny, zespołu Bing-Hortona, napięciowych bólów głowy, bólów mięśniowych, zapalnych albo neuralgii.
- 5. Zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo enancjomerów w kombinacji z dalszym środkiem przeciwbólowym do wytwarzania leku do leczenia bólów.
- 6. Zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo enancjomerów w kombinacji z dalszym środkiem przeciwbólowym według zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia migreny, zespołu Bing-Hortona, napięciowych bólów głowy, bólów mięśniowych, zapalnych albo neuralgii.
- 7. Zastosowanie epinastyny w postaci racematu albo enancjomerów według zastrz. 5 albo 6, znamienne tym, że zastosowanym w kombinacji środkiem przeciwbólowym jest NSAID, agonista 5HTjd, antagonista receptora dopaminowego D 2, alkaloid sporyszu, bloker beta, bloker kanału wapniowego albo antagonista neurokininy.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że NSAID jest ibuprofen, meloksicam, indometacyna albo naproksen.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że agonistą5HTiDjest sumatriptan, MK-462, naratriptan albo 311C.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że antagonistą receptora dopaminowego D2 jest metoklopramid.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że alkaloidem sporyszu jest ergotamina, dihydroergotamina albo metergolina.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że blokerem beta jest propranolol albo metoprolol.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że blokerem kanałów wapniowych jest flunaryzyna albo lomeryzyna.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że środkiem przeciwbólowym zastosowanym w kombinacji jest kwas acetylosalicylowy, paracetamol, klonidyna, metyzergid, dotaryzyna, lizuryd, pizotifen, valproat, aminotryptylina, CP-122,288 albo UK 116,044.Wynalazek dotyczy nowego zastosowania epinastyny do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki bólów, w szczególności przewlekłych, względnie wywołanych stanem zapalnym, jak również w szczególności migreny. Wynalazek dotyczy równocześnie nowego zastosowania epinastyny do wytwarzania leku do leczenia bólów, który stanowi kombinacja farmaceutyczna zawierająca epinastynę z dalszym środkiem przeciwbólowym.Epinastyna (chlorowodorek 3-amino-9,13b-dihydro-1 H-dibenzo[c,f]-imidazolo[ 1,5-a]azepiny) opisano wFugner i in., (Arzneimittelforschung 38 (1988) 1446-1453). Tę substancję186 615 czynną można zastosować jako mieszaninę racemiczną albo w postaci czystego enancjomeru, albo jako mieszaninę obu enancjomerów w różnych stosunkach. W celach terapeutycznych epinastynę stosuje się jako chlorowodorek, jednakże niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do chlorowodorku, ale dotyczy każdej soli addycyjnej kwasu z kwasem dopuszczalnym farmakologicznie, jak również zastosowania samej wolnej zasady.Ze stanu techniki znane jest zastosowanie epinastyny i jej soli addycyjnych kwasów do leczenia astmy. W europejskim opisie patentowym EP-B-0 035 749 ujawniono, że ta substancja czynna nadaje się ponadto do leczenia chorób alergicznych, takich jak katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek i alergiczne zapalenie oskrzeli.Ból głowy jest często występującym objawem. W większości przypadków ból głowy można zwalczyć w krótkim czasie słabymi środkami przeciwbólowymi, wybranych spośród kwasu acetylosalicylowego, paracetamolu albo ibuprofenu. Wprawdzie taki ból głowy odbierany jest jako uciążliwy, ale nie prowadzi do większego uszczerbku zdrowia. W przeciwieństwie, przewlekłe, nawracające bóle głowy, takie jak migrena, mogą prowadzić do poważnego uszczerbku na zdrowiu, wymagającego interwencji lekarza. Taka ciężka postać bólu głowy często nie daje się leczyć słabym środkiem przeciwbólowym.Z drugiej strony, nie istnieje żaden powszechnie akceptowany system klasyfikacyjny bólów głowy; przewlekłe, nawracające bóle głowy w rozumieniu niniejszego wynalazku oznaczają głównie migrenę i zespół Bing-Hortona. Migrena obejmuje różne podpostacie (J. Olesen i R.B. Lipton, Neurology 44 (1994) S6-S10, dotycząca klasyfikacji). Jakkolwiek, migrena i napięciowe bóle głowy stanowią dwie różne postacie, są one przez niektórych badaczy uważane za ciągłość kliniczną, z migreną na jednym, zaś z napięciowymi bólami głowy na drugim krańcu spektrum (K.L. Kumar i T.G. Clooney: „Headaches” w „Medical Clinics of North America” zeszyt 79 nr 2 (1995) str. 261-286). Z tego powodu należy przypuszczać, że wielu pacjentów z napięciowymi bólami głowy reaguje również na terapię przeciwmigrenową. Różne inne choroby, które występują z przewlekłym bólem, takie jak neuralgie, bóle mięśniowe i zapalne (takie jak np. oparzenia słoneczne albo artretyczne, względnie po kontuzjach sportowych) opierają się na tym samym mechanizmie przewlekłego, nawracającego bólu (Dray A., Urban L. i Dickenson A., Trends in Pharmacological Sciences 1994, 15: 190-197).Współczesne leczenie migreny obejmuje zastosowanie alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy) i sumatryptanu. Jakkolwiek wielu pacjentów odnosi korzyść z tych leków, wielu pacjentów nie reaguje na nie. Ponadto, występują liczne działania uboczne, takie jak oszołomienie i zawroty głowy. Leki do profilaktyki migreny obejmują metyzergid, pizotifen, betablokery (np. propranolol) i blokery kanałów wapniowych (np. flunaryzyna). Przewlekłe stosowanie tych leków powoduje wystąpienie objawów ubocznych, ujemnie wpływających na jakość życia pacjentów; oprócz tego, leki te w większości zmniejszają częstość ataków migreny, ale nie zapobiegają im w pełni (H.C. Diener, Eur. Neurol., 34 (supl.) (1994) 18-25).Celem wynalazku jest dostarczenie substancji czynnej do leczenia bólów, w szczególności migreny, która to substancja będąc czynna, pozbawiona jest również istotnych działań ubocznych. Dalszym celem wynalazku jest dostarczenie leku o dużym bezpieczeństwie stosowania przez określone grupy pacjentów, takich jak dzieci i pacjenci z uszkodzeniem funkcji wątroby i nerek, albo z chorobami serca i układu krążenia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19542281A DE19542281C2 (de) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
| PCT/EP1996/004957 WO1997017971A1 (de) | 1995-11-14 | 1996-11-13 | Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326653A1 PL326653A1 (en) | 1998-10-12 |
| PL186615B1 true PL186615B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=7777343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326653A PL186615B1 (pl) | 1995-11-14 | 1996-11-13 | Zastosowanie epinastyny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942503A (pl) |
| EP (1) | EP0861081B1 (pl) |
| JP (2) | JP4264850B2 (pl) |
| KR (1) | KR100435611B1 (pl) |
| CN (1) | CN1104242C (pl) |
| AR (1) | AR004321A1 (pl) |
| AT (1) | ATE213160T1 (pl) |
| AU (1) | AU706112B2 (pl) |
| BG (1) | BG62511B1 (pl) |
| BR (1) | BR9611502A (pl) |
| CA (1) | CA2232008C (pl) |
| CO (1) | CO4770978A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290115B6 (pl) |
| DE (2) | DE19542281C2 (pl) |
| DK (1) | DK0861081T3 (pl) |
| EE (1) | EE03512B1 (pl) |
| ES (1) | ES2171746T3 (pl) |
| HU (1) | HU225759B1 (pl) |
| IL (1) | IL123601A (pl) |
| NO (1) | NO982172D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ322467A (pl) |
| PL (1) | PL186615B1 (pl) |
| PT (1) | PT861081E (pl) |
| RO (1) | RO118373B1 (pl) |
| RU (2) | RU2238733C2 (pl) |
| SK (1) | SK61398A3 (pl) |
| TR (1) | TR199800853T2 (pl) |
| TW (1) | TW575423B (pl) |
| UY (1) | UY24354A1 (pl) |
| WO (1) | WO1997017971A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA969520B (pl) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| JP2002528498A (ja) | 1998-11-02 | 2002-09-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 片頭痛の治療方法及び医薬組成物 |
| AU3596500A (en) * | 1999-02-19 | 2000-09-04 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors |
| DE19954516A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
| DE19958460A1 (de) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation |
| JP2002087963A (ja) * | 2000-09-08 | 2002-03-27 | Nippon Boehringer Ingelheim Co Ltd | 直接打錠により製造されたエピナスチン含有錠剤 |
| US20030104017A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Epinastine formulation for oral administration |
| DE10152973A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Int | Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung |
| AU2003250073A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical formulations comprising combinations of epinastine, pseudoephedrine and methylephedrine |
| WO2004060355A1 (en) | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Pozen Inc. | Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans |
| EP1452177A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical formulations comprising sodium laurylsulfate as bitterness masking agent |
| JP2009500397A (ja) * | 2005-07-08 | 2009-01-08 | 千寿製薬株式会社 | エピナスチンを含む眼科用経皮吸収型製剤 |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| RU2283112C1 (ru) * | 2005-10-04 | 2006-09-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Противовоспалительное лекарственное средство |
| RU2311179C1 (ru) * | 2006-02-20 | 2007-11-27 | Дмитрий Владимирович Зимин | Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, и способ его получения |
| WO2007110380A1 (en) * | 2006-03-25 | 2007-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Insect bite relief preparation comprising epinastine |
| US8536445B2 (en) * | 2006-06-02 | 2013-09-17 | Emcore Solar Power, Inc. | Inverted metamorphic multijunction solar cells |
| EP1875899A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-09 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of 5HT7 receptor agonists for the treatment of pain |
| US20080102097A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Zanella John M | Device and method for treating osteolysis using a drug depot to deliver an anti-inflammatory agent |
| US8470360B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-06-25 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
| RU2464984C2 (ru) * | 2007-11-22 | 2012-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "МС-Вита" | Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство |
| US8946277B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier |
| US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
| US20090264489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation |
| US8557273B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
| US9610243B2 (en) | 2008-04-18 | 2017-04-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| US20090264477A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation | Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US8420114B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
| US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
| US8956641B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
| US8722079B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-05-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine |
| US8629172B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-01-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine |
| US20090263451A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain |
| US9132085B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine |
| USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| US9132119B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Medtronic, Inc. | Clonidine formulation in a polyorthoester carrier |
| US8883768B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction |
| US8889173B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US20100098746A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone |
| US8822546B2 (en) * | 2008-12-01 | 2014-09-02 | Medtronic, Inc. | Flowable pharmaceutical depot |
| US20100228097A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to diagnose pain |
| US20100239632A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
| US8617583B2 (en) * | 2009-07-17 | 2013-12-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis |
| US8231891B2 (en) * | 2009-07-31 | 2012-07-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable drug depot for weight control |
| US20110097375A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site |
| EP4215209A1 (en) * | 2013-09-02 | 2023-07-26 | The University of Melbourne | A method of treatment |
| CN105708840A (zh) * | 2014-12-01 | 2016-06-29 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀组合物 |
| US12459965B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| KR102041389B1 (ko) * | 2017-12-12 | 2019-11-27 | (주)프론트바이오 | N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물 |
| KR20220009954A (ko) | 2019-04-17 | 2022-01-25 | 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 | 신경인지 장애, 만성 통증을 치료하고 염증을 감소시키는 방법 |
| JP6963651B2 (ja) * | 2020-04-16 | 2021-11-10 | 参天製薬株式会社 | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 |
| JP7118579B1 (ja) | 2020-04-16 | 2022-08-16 | 参天製薬株式会社 | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 |
| CN116744904A (zh) * | 2020-12-24 | 2023-09-12 | 参天制药株式会社 | 含有依匹斯汀或其盐和硫系抗氧化剂的经皮施予用医药组合物 |
| CN115448927A (zh) * | 2022-10-20 | 2022-12-09 | 重庆瑞泊莱医药科技有限公司 | 一种氢溴酸依匹斯汀晶型ii及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3008944A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
-
1995
- 1995-11-14 DE DE19542281A patent/DE19542281C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-15 TW TW85112588A patent/TW575423B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 UY UY24354A patent/UY24354A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CN CN96198279A patent/CN1104242C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 BR BR9611502A patent/BR9611502A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DE DE59608738T patent/DE59608738D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 RO RO98-00922A patent/RO118373B1/ro unknown
- 1996-11-13 AR ARP960105154A patent/AR004321A1/es unknown
- 1996-11-13 US US09/066,392 patent/US5942503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 HU HU9903489A patent/HU225759B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 JP JP51857397A patent/JP4264850B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 AT AT96939018T patent/ATE213160T1/de active
- 1996-11-13 CA CA002232008A patent/CA2232008C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 RU RU2003101430A patent/RU2238733C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 PL PL96326653A patent/PL186615B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DK DK96939018T patent/DK0861081T3/da active
- 1996-11-13 WO PCT/EP1996/004957 patent/WO1997017971A1/de not_active Ceased
- 1996-11-13 SK SK613-98A patent/SK61398A3/sk unknown
- 1996-11-13 EE EE9800158A patent/EE03512B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 PT PT96939018T patent/PT861081E/pt unknown
- 1996-11-13 AU AU76230/96A patent/AU706112B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 ZA ZA969520A patent/ZA969520B/xx unknown
- 1996-11-13 EP EP96939018A patent/EP0861081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 NZ NZ322467A patent/NZ322467A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 IL IL12360196A patent/IL123601A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 ES ES96939018T patent/ES2171746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 RU RU98111639/14A patent/RU2217144C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 TR TR1998/00853T patent/TR199800853T2/xx unknown
- 1996-11-13 CZ CZ19981498A patent/CZ290115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 KR KR10-1998-0703549A patent/KR100435611B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 CO CO96060061A patent/CO4770978A1/es unknown
-
1998
- 1998-04-27 BG BG102408A patent/BG62511B1/bg unknown
- 1998-05-13 NO NO982172A patent/NO982172D0/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-01 JP JP2008223046A patent/JP4850880B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186615B1 (pl) | Zastosowanie epinastyny | |
| Grunberg et al. | Dose ranging phase I study of the serotonin antagonist GR38032F for prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. | |
| CA2112487C (en) | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron | |
| US5521178A (en) | Combination medication containing flupirtin and morphine for the treatment of pain and the prevention of morphine dependence | |
| EP1123702A1 (en) | Analgesics | |
| US5547956A (en) | Pharmaceutical composition and the method for treating drug addicts' withdrawal syndromes and detoxifying addicts by the same | |
| Lang et al. | The role of adrenergic receptors in the initiation of vomiting and its gastrointestinal motor correlates. | |
| EP0694299A1 (en) | The use of( a) bicycloheptane derivative(s) | |
| WO1993000075A1 (en) | Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure s(-) ondansetron | |
| AU2796097A (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders | |
| US3743732A (en) | Process for suppressing the tremor of parkinson's syndrome | |
| MXPA98003206A (en) | Employment of epinastin for the treatment of dolo | |
| US3743746A (en) | Process of treating peptic ulcer with a non-anticholinergic agent | |
| HK1015280B (en) | Use of epinastine in the treatment of pain | |
| JPS61191615A (ja) | パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療用医薬組成物 | |
| Eadie et al. | Disorders of Motor Function, II: Involuntary Movement Disorders | |
| AU2012201515A1 (en) | 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121113 |