PL187085B1 - Preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV - Google Patents
Preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIVInfo
- Publication number
- PL187085B1 PL187085B1 PL96322532A PL32253296A PL187085B1 PL 187085 B1 PL187085 B1 PL 187085B1 PL 96322532 A PL96322532 A PL 96322532A PL 32253296 A PL32253296 A PL 32253296A PL 187085 B1 PL187085 B1 PL 187085B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- zidovudine
- amino
- formulation
- cis
- hiv
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 83
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 8
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 abstract description 39
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 abstract description 38
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 abstract description 4
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- -1 (1S Chemical compound 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound S1[C@H](CO)OC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 101000587556 Homo sapiens Metallothionein-4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 102000010630 human metallothionein-4 Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub do zapobiegania zakazeniom HIV zawiera- jacy substancje aktywne ewentualnie w polaczeniu z jednym lub wiecej farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, znamienny tym, ze jako substancje aktywne zawiera (1S,4R)- cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-purynylo-9]-2-cyklopenteno-1 -metanol lub jego fizjologicznie czynna pochodna, zydowudyne lub jej fizjologicznie czynna pochodna oraz (2R,cis)-4-amino-(2-hydroksymetylo-1 ,3-oksatiolanylo-5)-(1 H)-pirymidynon-2 lub jego fizjologicznie czynna pochodna. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV. Preparat według wynalazku zawiera trzy substancje aktywne wykazujące działanie synergiczne ewentualnie w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, przy czym wykazują one działanie anty-HIV (przeciwko ludzkiemu wirusowi nabytego braku odporności), włączając w to zakażenia mutantami HTV, opornymi na inhibitory nukleozydowe i/lub nienukleozydowe.
Zydowudyna (3'-azydo-3'-dezoksytymidyna) stanowi obecnie uznany, ważny i korzystny środek chemioterapeutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeń HIV, włączając w to inne schorzenia związane z zakażeniem HIV, takie jak AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), zespół demencji AIDS (ADC), jak również do leczenia chorych z bezobjawowym zakażeniem HIV i chorych seropozytywnych, wytwarzających przeciwciała anty-HIV. Leczenie zydowudyną wydłuża okres do wystąpienia objawów u pacjentów bezobjawowych zakażonych HIV i opóźnia śmierć osób z objawami klinicznymi zakażenia.
W miarę rozpowszechnienia zastosowania klinicznego zydowudyny w leczeniu takich zakażeń i chorób, stwierdzono, że w niektórych przypadkach po długotrwałym leczeniu wirus może rozwijać w pewnym stopniu oporność na zydowudynę i tracić wrażliwość na działanie leku.
Środek leczniczy 1592U89, czyli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9Hpurynylo-9]-2-cyklopenteno-1-metanol (Europejskie Zgłoszenie Patentowe EP 0 434 450) stanowi obiecujący potencjalny środek chemioterapeutyczny o działaniu anty-HIV (Międzynarodowa Konferencja Badań Przeciwwirusowych 23 kwietnia 1995), wykazujący silne działa187 085 nie przeciwko HIV, niską cytotoksyczność i doskonałą penetrację do mózgu, co jest istotne w leczeniu AIDS i chorób ośrodkowego układu nerwowego związanych z zakażeniem HIV, takich jak ADC.
Stwierdzono, że analogi nukleozydów, zawierające resztę oksatiolanową zamiast reszty cukrowej, np. nukleozydy opisane w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym EP 0 382 526, a zwłaszcza 4-amino-1-(2-hydroksymetylo-1,3-oksatiolanylo-5)-(1H)-pirymidynon-2 (BCH189) wykazują działanie anty-HIV. BCH-189 stanowi mieszaninę racemiczną i, aczkolwiek enancjomery wykazują jednakowo silne działanie anty-HIV, enancjomer (-) wykazuje znacząco mniejszą cytotoksyczność, niż enancjomer (+). Enancjomer (-) ma nazwę chemiczną (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroksymetylo-1,3-oksatiolanylo-5)-(1H)-pirymidynon-2 i znany jest obecnie jako 3TC, lub lamiwudyna.
Inny nukleozyd oksatiolanowy, opisany w Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym W092/14743, stanowi (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hydroksymetylo-1,3-oksatiolanylo-5)(1H)-pirymidynon-2, znany jako FTC lub 524W91.
Jak do tej pory leczenie zakażenia HIV opiera się w znacznym stopniu na monoterapii nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak zydowudyna, dydanozyna (ddl), zalcytabina (ddC) i stawudyna (D4t). Jednakże leki te w końcu stają się mniej skuteczne z powodu pojawienia się opornych mutantów HIV lub z powodu ich toksyczności. Tak więc, istnieje potrzeba opracowania nowych sposobów leczenia.
Stosując kompozycje zydowudyny z ddC lub ddl uzyskano obiecujące wyniki w leczeniu chorych zakażonych HIV (New Eng. J. Med. 1992, 329 (9) 581-587, i Spis Streszczeń 1993 9R Międzynarodowej Konferencji na temat AIDS, streszczenie US-B25-1). Badano również i szeroko opisywano kompozycje zydowudyny i 3TC. Jednakże należy zauważyć, że wyniki te są niespodzianką, ponieważ leki o tym samym punkcie docelowym mają często działanie antagonistyczne lub addycyjne (Rev. Infect. Dis. 1982, 4, 255-260).
Według wynalazku preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV zawierający substancje aktywne ewentualnie w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami charakteryzuje się tym, że jako substancje aktywne zawiera (lS,4R)-cis-4-[2-imiino-6-(cyklopropyloamino)-9H-purynyło-9]-2-cyklopenteno-lmetanol (czyli 1592U89) lub jego fizjologicznie czynną pochodną, zydowudynę (czyli 3'-azydo-3'-dezoksytymidynę) lub jej fizjologicznie czynną pochodną oraz (2R,cis)-4-amino(2,4-hydroksymetylo-l,3-oksatiolanylo-5)-(lH)-pirymidynon-2 (czyli 3TC) lub jego fizjologicznie czynną pochodną.
Korzystnie preparat według wynalazku jako substancje aktywne zawiera (lS,4R)-cis-4|2-ammo-6-(cyklopropyloamino)-9H-puIynylo-9]-2-cyklopenteno-l-metanol, zydowudynę oraz (2R,cis)-4-amino-(2-hydroksymetylo-l,3-oksatiolanylo-5)-(lH)-pirymidynon-2.
W preparacie według wynalazku stosunek wagowy (lS^Rj-cis^-IR-crnimo-ó-lcyklopropylo-amino)-9H-purynylo-9]-2-eyklopenteno-l-metanolu : zydowudyny : (2R,cis)-4amino-l-(2-hydroksymetylo-l.3-oksatiolanyl--5)-(lH)-pirymidynonu-2 wynosi 1 do 20 : 1 do 20 : 1 do 10.
Korzystnie preparat ten jest w postaci dawki jednostkowej.
Preparat według wynalazku korzystnie przeznaczony jest do stosowania jako lek do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV opornym na inhibitory nukleozydowe i nienukleozydowe.
Ewentualnie preparat ten przeznaczony jest do stosowania jako lek do leczenia AIDS.
Ewentualnie preparat ten przeznaczony jest do stosowania jako lek do leczenia schorzeń związanych z AIDS lub zespołu demencji AIDS.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że łącząc 1592U89, zydowudynę oraz 3TC osiąga się synergiczne działanie anty-HIV. Wynik ten jest nieoczekiwany, ponieważ wszystkie te trzy leki działają na tę samą cząsteczkę, odwrotną transkryptazę HIV. Cechą niniejszego wynalazku jest to, że zastosowanie takiej kompozycji leków zapewnia synergistyczne działanie przeciwwirusowe, pełniejszą supresję wirusa, supresję wirusa przez dłuższy czas, ograniczenie pojawiania się mutantów HIV opornych na działanie leku i umożliwia lepszą kontrolę niepożądanych działań toksycznych związanych z lekami.
187 085
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku jest trójskładnikowy synergiczny preparat farmaceutyczny zawierający 1592U89 lub jego fizjologicznie czynną pochodną, zydowudynę lub jej fizjologicznie czynną pochodną, oraz 3TC lub jego fizjologicznie czynną pochodną.
Korzystnie zydowudyna może istnieć w postaci tautomerycznej keto lub eno, i zastosowanie obu tych form tautomerycznych jest objęte zakresem niniejszego wynalazku. 3TC i 1592U89 stosuje się w postaci w zasadzie wolnej od drugiego enancjomeru, to znaczy, że substancja zawiera nie więcej niż 5% wagowo drugiego enancjomeru, korzystnie, nie więcej niż 2% wagowo, najkorzystniej, poniżej 1% wagowo.
W rozumieniu niniejszego opisu, termin „fizjologicznie czynna pochodna” obejmuje dowolną fizjologicznie dopuszczalną sól, eter, ester, sól takiego estru 1592U89, zydowudyny lub 3TC; lub solwaty dowolnej z tych substancji lub jej fizjologicznie czynnej pochodnej; lub dowolny inny związek, który, po podaniu go pacjentowi, zdolny jest do uwolnienia (bezpośrednio lub pośrednio) takiego związku lub jego aktywnego metabolitu lub reszty o działaniu przeciwwirusowym.
Korzystne estry stosowane w preparacie według wynalazku dobiera się niezależnie z następującej grupy: (1) estry kwasów karboksylowych, w których niekarbonylowa cząstka części kwasowej estru dobrana jest z grupy, do której należą grupy alkilowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (np. grupa metylowa, n-propylowa, t-butylowa lub n-butylowa), cykloalkilowe, alkoksyalkilowe (np. metoksymetylowa), aroalkilowe (np. benzylowa), aryloksyalkilowe (np. fenoksymetylowa), arylowe (np. fenylowa, ewentualnie podstawiona, np. atomem chlorowca, grupa Ci-4-alkilową lub Ci-4-alkoksylową), lub aminowe; (2) estry sulfonianowe, takie jak estry alkilo- lub aroalkilosulfonylowe (np. metanesulfonylowy); (3) estry aminokwasów (np. L-walilowy lub L-izoleucylowy); i (4) estry fosfonianowe. W takich estrach, jeżeli nie wskazano inaczej, każda cząstka alkilowa, korzystnie, zawiera 1-18 atomów węgla, korzystniej, 1-6 atomów węgla, najkorzystniej, 1- 4 atomów węgla. Każda cząstka cykloalkilową, obecna w takich estrach, zawiera, korzystnie, 3-6 atomów węgla. Każda cząstka arylowa, obecna w takich estrach, korzystnie zawiera grupę fenylową. Kiedy w niniejszym opisie mowa jest o dowolnym z powyższych związków, pojęcie to obejmuje również jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne estry stanowią mono-, di- i trifosforanowe estry zydowudyny, 3TC (ewentualnie zablokowane), lub dowolnego innego związku, którego podawanie człowiekowi powoduje uwolnienie (bezpośrednio lub pośrednio) takiego estru mono-, di- lub trifosforanowego.
Korzystna pochodną 1592U89 stanowi ester trifosforanowy (-)-karbowiru.
Przykłady fizjologicznie dopuszczalnych soli 1592U89, zydowudyny lub 3TC i ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych obejmują sole pochodzące od odpowiednich zasad, takich jak metale alkaliczne, (np. sód), ziemie alkaliczne (np. magnez), amon i NXą+ (w którym X stanowa grupę Ci-4-alkilową). Fizjologicznie dopuszczalne sole atomu wodoru lub grupy aminowej obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, izetionowy, laktobionowy i bursztynowy, organicznych kwasów sulfoniowych, takich jak kwas metanosulfoniowy, etanosulfoniowy, benzenosulfoniowy i p-toluenosulfoniowy, i kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy i amidosulfonowy. Do fizjologicznie dopuszczalnych soli związku grupy hydroksylowej należą aniony tych związków w kompozycji z odpowiednimi kationami, takimi jak Na+, Nil·/' i NX4+ (w którym X stanowi grupę Ci-4-alkilową).
W leczeniu stosuje się fizjologicznie dopuszczalne sole 1592U89, zydowudyny i 3TC, to znaczy sole pochodne fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub zasad. Jednakże sole kwasów lub zasad, które nie są fizjologicznie dopuszczalne, mogą również znaleźć zastosowanie, np. w wytwarzaniu lub oczyszczaniu fizjologicznie dopuszczalnego związku. Wszystkie sole, niezależnie od tego, czy pochodzą one od fizjologicznie dopuszczalnego kwasu lub zasady, czy też nie, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
187 085
Korzystną sól 1592U89 stanowi sól bursztynianowa.
W dalszym ciągu niniejszego opisu preparaty 1592U89 lub jego fizjologicznie czynnej pochodnej, zydowudyny lub jej fizjologicznie czynnej pochodnej i 3TC lub jego fizjologicznie czynnej pochodnej mogą być nazywane „kompozycjami według wynalazku”.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również preparaty według wynalazku do zastosowania w terapii, w szczególności w leczeniu i/lub zapobieganiu zakażeń HIV, włączając w to zakażenia mutantami HIV posiadającymi oporność na inhibitory nukleozydowe, w szczególności na zydowudynę, 3TC, FTC, ddl, ddC lub D4T, lub kompozycje tych inhibitorów i inhibitorów nienukleozydowych, takich jak Nevirapine (BI-EG-587), Loviride (a-APA) i Delavuridine (BHAP). Ponadto, kompozycje według wynalazku są szczególnie korzystne do leczenia AIDS i związanych z AIDS zespołów klinicznych, takich jak zespół związany z AIDS (ARC), postępująca uogólniona limfadenopatia (PGL), mięsak Kaposiego, plamica małopłytkowa, związane z AIDS schorzenia neurologiczne, takie jak zespół demencj i AIDS, stwardnienie rozsiane lub niedowład tropikalny spastyczny poprzeczny, jak również do leczenia pacjentów posiadających przeciwciała anty-HIV, lub będących nosicielami wirusa HIV, w tym również pacjentów bezobjawowych.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku przeznaczony jest do stosowania jako lek do leczenia lub zapobiegania objawom lub skutkom zakażenia HIV u zakażonego zwierzęcia, na przykład u ssaka, w tym także u człowieka, polegający na podawaniu takiemu zwierzęciu terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji 1592U89, zydowudyny i 3TC lub fizjologicznie czynnej pochodnej dowolnego z tych związków.
Korzystnie substancje czynne preparatu według wynalazku można podawać jednocześnie, w tym samym lub w różnych preparatach farmaceutycznych, lub sekwencyjnie. W przypadku podawania sekwencyjnego czas do podania drugiego i trzeciego składnika czynnego powinien być tak dobrany, aby nie spowodować utraty korzyści płynących z synergicznego działania terapeutycznego kompozycji składników czynnych. Rozumie się również, że 1592U89, zydowudynę i 3TC lub fizjologicznie czynne pochodne dowolnego z tych związków, podawane jednocześnie lub sekwencyjnie, można podawać pojedynczo, razem lub w dowolnych połączeniach tych związków. 1592U89, zydowudynę i 3TC podaje się, korzystniej, jednocześnie lub sekwencyjnie, w oddzielnych preparatach farmaceutycznych, najkorzystniej, jednocześnie.
Substancja 1592U89 nadaje się do wytwarzania leku do podawania jednocześnie lub sekwencyjnie z zydowudyną i 3TC, odpowiednio, do leczenia i/lub zapobiegania zakażenia HIV, i związanych z tym zakażeniem zespołów klinicznych, opisanych powyżej. Korzystne jest, że do wytwarzania powyższego leku można stosować 1592U89, zydowudynę lub 3TC lub dowolne połączenie tych substancji.
Działanie synergiczne połączenia 1592U89, zydowudyny i 3TC lub fizjologicznie czynnej pochodnych dowolnej z tych substancji obserwuje się przy zastosowaniu tych substancji w stosunku wynoszącym, na przykład, 1 do 20 : 1 do 20 : 1 do 10 (wagowo), korzystnie, 1 do 10 : 1 do 10 : 1 do 5 (wagowo), najkorzystniej, 1 do 3 : 1 do 3 : 1 do 2 (wagowo).
Korzystnie, każdy z tych związków stosuje się w kompozycji w takiej ilości, w której wykazuje on działanie przeciwwirusowe, kiedy stosowany jest osobno.
Ilość kompozycji 1592U89, zydowudyny i 3TC, niezbędna do skutecznego działania anty-HIV, będzie oczywiście zmienna, i pozostaje całkowicie do uznania lekarza prowadzącego. Należy uwzględnić takie czynniki, jak droga podawania, rodzaj preparatu, masa ciała, wiek i stan ogólny zwierzęcia oraz rodzaj i ciężkość leczonego schorzenia..
Na ogół, dawka 1592U89 odpowiednia do podawania człowiekowi w celu leczenia zakażenia HIV wynosi 0,1-100 mg/kg masy ciała pacjenta dziennie, korzystniej, 0,5-50 mg/kg masy ciała dziennie, i najkorzystniej, 7-30 mg/kg masy ciała dziennie.
Na ogół, dawka zydowudyny odpowiednia do podawania człowiekowi w celu leczenia zakażenia HIV wynosi 3-120 mg/kg masy ciała pacjenta dziennie, korzystniej, 6-90 mg/kg masy ciała dziennie, i najkorzystniej, 10-30 mg/kg masy ciała dziennie.
187 085
Dla 3TC odpowiednia dawka dzienna wynosi około 0,1 do około 120 mg/kg masy ciała pacjenta dziennie, korzystniej, 0,5-75 mg/kg masy ciała dziennie, i najkorzystniej, 1-40 mg/kg masy ciała dziennie, np. 5-10 mg/kg masy ciała dziennie.
Jeżeli nie wskazano inaczej, wszystkie wartości masy składników czynnych obliczono w odniesieniu do leku per se. W przypadku fizjologicznie czynnej pochodnych 1592U89, zydowudyny, 3TC, lub solwatu jednej z tych substancji, liczby te są odpowiednio większe. Pożądaną dawkę podaje się, korzystnie, w postaci, dwóch, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub więcej dawek podzielonych, podawanych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Te dawki podzielone można podawać w postaci dawek jednostkowych, zawierających np. 1-1500 mg, korzystniej, 5-100 mg, najkorzystniej, 10-700 mg składnika czynnego na dawkę jednostkową. Zamiast tego, o ile wymaga tego stan pacjenta, dawkę można podawać w postaci ciągłego wlewu.
Składniki preparatu, zwane składnikami czynnymi, można podawać w celu leczenia zwierzęcia, np. ssaka, w tym człowieka, w sposób znany ze stanu techniki.
Aczkolwiek możliwe jest podawanie składników czynnych lub kompozycji w postaci nieprzerobionej substancji chemicznej, korzystne jest stosowanie ich w postaci preparatu farmaceutycznego. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają kompozycję składników czynnych wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zarobek i ewentualnie wraz z innymi środkami terapeutycznymi. Nośnik lub nośniki muszą być dopuszczalne, to znaczy muszą być zgodne z innymi składnikami preparatu i nie wykazywać szkodliwego działania na pacjenta. Jeżeli poszczególne składniki kompozycji podaje się oddzielnie, każdy z nich jest zwykle podawany w postaci preparatu farmaceutycznego. W dalszym ciągu niniejszego opisu, jeżeli nie wskazano inaczej, mowa jest o preparatach zawierających kompozycję lub jeden z jej składników.
Kompozycję 1592U89, zydowudyny i 3TC lub fizjologicznie czynnej pochodnej dowolnej z tych substancji, podaje się, korzystnie, w postaci preparatu farmaceutycznego w dawkach jednostkowych. Korzystne preparaty dawek jednostkowych zawierają każdy ze składników czynnych w ilości 50 mg - 3 g, np. 100 mg - 2 g.
Możliwe jest również połączenie dowolnych dwóch spośród składników czynnych w postaci dawek jednostkowych do podawania jednoczesnego lub sekwencyjnego z trzecim składnikiem czynnym, np. typowa dawka jednostkowa będzie zawierać po 50 mg - 3 g zydowudyny i 3TC, korzystniej, po 100 mg - 2 g zydowudyny i 3TC, lub po 50 mg - 3 g zydowudyny i 1592U89, korzystniej, po 100 mg - 2 g zydowudyny i 1592U89.
Odpowiednia postać dawek jednostkowych zawiera trzy składniki czynne, dobrane spośród zydowudyny, 1592U89 i 3TC oraz fizjologicznie czynnych pochodnych dowolnej z tych substancji, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Należy zauważyć, że podawanie dwóch składników czynnych spośród zydowudyny, 1592U89 i 3TC może stanowić część wynalazku, korzystnie, jako wstęp do podawania pozostałego, trzeciego składnika czynnego. Korzystne są kompozycje 1592U89 oraz zydowudyny lub też kompozycje 1592U89 oraz 3TC, a zwłaszcza kompozycje 1592U89 i zydowudyny.
Ponadto stwierdzono, że przy połączeniu powyższych związków uzyskuje się działanie synergistyczne.
Inną możliwość stanowi kompozycja zawierająca dwa związki spośród zydowudyny, 1592U89 i 3TC, z zastrzeżeniem, że tych dwóch związków nie stanowią zydowudyna i 3TC. Korzystnie, takie dwuskładnikowe kompozycje podaje się równocześnie lub sekwencyjnie z trzecim, pozostałym związkiem.
Obecnie preparaty farmaceutyczne są zwykle wydawane choremu w „opakowaniu pacjenta”, zawierającym cały kurs leczenia w jednym opakowaniu, zwykle w postaci listka. „Opakowania pacjenta” są korzystne w porównaniu z tradycyjnymi sposobami pakowania leku, kiedy to farmaceuta wydziela ilość leku dla danego pacjenta ze zbiorczego opakowania, ponieważ w przypadku „opakowania pacjenta” pacjent ma stały dostęp do ulotki informacyjnej, której przy tradycyjnym sposobie pakowania leku zwykle nie otrzymywał. Stwierdzono, że załączenie ulotki poprawia stosowanie się pacjenta do wskazówek lekarza.
187 085
Należy rozumieć, że podawanie kompozycji według wynalazku, pakowanej w pojedyncze „opakowania pacjenta” lub „opakowania pacjenta” poszczególnych preparatów, z ulotką informacyjną, zwracającą uwagę pacjenta na prawidłowe użycie leku według wynalazku stanowi korzystną dodatkową cechę niniejszego wynalazku.
„Opakowanie pacjenta” zawiera co najmniej jeden składnik czynny 1592U89, zydowudynę lub 3TC, wchodzący w skład kompozycji substancji czynnych, oraz ulotkę informacyjną ze wskazówkami co do zastosowania takiej kompozycji.
Korzystnie jest zwłaszcza potrójne opakowanie zawierające 1592U89 lub jego fizjologicznie czynną pochodną, zydowudynę lub jej fizjologicznie czynną pochodną oraz 3TC lub jego fizjologicznie czynną pochodną w opakowaniach do oddzielnego podawania.
Do preparatów według wynalazku należą preparaty nadające się do stosowania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym przezskóme, podpoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym podskórne, domięśniowe, dożylne i śródskóme). Preparaty można wytwarzać, korzystnie, w postaci dawek jednostkowych, i można je wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi ze stanu techniki farmaceutycznej. Sposoby te stanowią kolejną cechę niniejszego wynalazku i obejmują etap łączenia składników czynnych z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej dodatkowych składników. Ogólnie, preparaty wytwarza się poprzez jednolite i ścisłe połączenie składników czynnych z płynnymi nośnikami lub drobno sproszkowanymi nośnikami w postaci stałej, lub z oboma tymi rodzajami nośników, i, jeżeli jest to niezbędne, ukształtowanie produktu.
Preparaty według wynalazku, odpowiednie do stosowania doustnego, można wytwarzać w postaci oddzielnych jednostek, takich jak kapsułki, kapletki, opłatki lub tabletki, zawierające z góry określoną ilość składnika czynnego; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w płynie wodnym lub niewodnym; lub jako emulsję płynu typu olej w wodzie lub typu woda w oleju. Składnik czynny można również wytwarzać w postaci pigułek, powidełek lub pasty.
Tabletkę można wytwarzać poprzez prasowanie lub wytłaczanie, ewentualnie z jednym lub więcej dodatkowym składnikiem. Tabletki prasowane można wytwarzać poprzez prasowanie w odpowiednim urządzeniu składników czynnych w postaci luźnej, jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane z substancją wiążącą (np. Povidone, żelatyna, hydroksypropylometyloceluloza), substancją zwilżającą, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem rozsadzającym (np. skrobi glikolan sodu, usieciowany Povidone, usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy), środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki wytłaczane można wytwarzać poprzez wytłaczanie mieszaniny związku w postaci proszku, zwilżonego obojętnym płynnym rozcieńczalnikiem w odpowiednim urządzeniu. Tabletki można ewentualnie pokrywać lub nacinać; tabletki można również wytwarzać w postaci umożliwiającej powolne lub kontrolowane uwalnianie składników czynnych, stosując np. hydroksypropylometylocelulozę w różnych proporcjach dla zapewnienia pożądanego profilu uwalniania. Tabletki można również wytwarzać z powłoką doj elitową dla zapewnienia uwalniania substancji czynnej w jelitach, nie zaś w żołądku.
Preparaty odpowiednie do miejscowego podawania do jamy ustnej stanowią pastylki do ssania, zawierające składniki czynne w podłożu smakowym, które zwykle stanowi sacharoza i guma arabska lub tragakanta; pastylki zawierające składnik czynny w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna, sacharoza i guma arabska; i płukanki do ust, zawierające składnik czynny w odpowiednim nośniku płynnym. Preparaty do stosowania doodbytniczego wytwarza się w postaci czopków na odpowiednim podłożu, zawierającym np. masło kakaowe lub salicylan.
Preparat można podawać również miejscowo za pomocą urządzenia do przezskómej jontoforezy.
Preparaty do podawania dopochwowego można wytwarzać w postaci pesariów, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub w aerozolu, zawierających oprócz składnika czynnego odpowiednie nośniki według stanu techniki.
Preparaty farmaceutyczne do podawania doodbytniczego, w których nośnik jest w postaci stałej, wytwarza się, najkorzystniej, w postaci czopków w dawkach jednostkowych. Do
187 085
Czopki można, korzystnie, kształtować poprzez zmieszanie kompozycji czynnej ze zmiękczonym lub stopionym nośnikiem (nośnikami), a następnie schłodzenie i kształtowanie w formach.
Do preparatów do podawania pozajelitowego należą wodne i niewodne izotoniczne jałowe roztwory do wstrzyknięć, zawierające ewentualnie środki przeciwutleniające, bufory, substancje bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone nadające preparatowi izotonię względem krwi pacjenta; oraz wodne i niewodne zawiesiny, które mogą zawierać środki zawieszające i środki zagęszczające; oraz liposomy lub inne systemy mikrocząsteczkowe, przeznaczone do kierowania związku do składników krwi lub jednego lub więcej poszczególnych narządów. Preparaty można wytwarzać w zamkniętych pojemnikach zawierających pojedynczą dawkę lub w opakowaniach wielodawkowych, na przykład w ampułkach i fiolkach; preparaty można przechowywać w postaci liofilizowanej, wymagającej jedynie dodania jałowego nośnika płynnego, np. wody do wstrzyknięć, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć można przygotowywać ex tempore z jałowych proszków, granulek i tabletek, rodzaju opisanego powyżej.
Korzystne opakowania jednostkowe preparatu stanowią opakowania zawierające dawkę dzienną lub pojedynczą dawkę składnika czynnego, jak to opisano powyżej, albo odpowiednią część takiej dawki.
Należy rozumieć, że oprócz składników wymienionych powyżej preparaty według wynalazku mogą zawierać inne środki znane ze stanu techniki, w zależności od rodzaju preparatu, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki takie, jak substancje słodzące, zagęszczające i smakowe.
Związki tworzące kompozycję według wynalazku wytwarza się w sposób znany ze stanu techniki. Zydowudynę można np. wytwarzać tak, jak to opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych 4724232, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. Zydowudynę można również nabyć w firmie Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi 53233, Stany Zjednoczone.
1592U89 można wytwarzać sposobem opisanym w Zgłoszeniu Europejskim EPO 434450, lub w zgłoszeniu PCT - PCT/GB/4500225, które włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. Sposoby wytwarzania 3TC opisano w Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym W091/17159, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
Celem poniższych Przykładów jest jedynie ilustracja niniejszego wynalazku, nie zaś jakiekolwiek ograniczenie jego zakresu. Określenie „składnik czynny” oznacza 1592U89, zydowudynę, 3TC, lub ich wielokrotności, łub fizjologicznie czynną pochodną dowolnego z wymienionych związków.
Przykład 1: wytwarzanie tabletek
Poniższe preparaty A, B i C wytwarza się poprzez granulowanie na mokro składników z roztworem Povidone, dodanie następnie stearynianu magnezowego i wytłaczanie.
| Preparat A | |
| Składnik czynny Laktoza B.P. | mg/tabletkę 250 210 |
| Povidone B.P. | 15 |
| Skrobi glikolan sodu | 20 |
| Stearynian magnezowy Preparat B | 5 500 mg/tabletkę |
| Składnik czynny | 250 |
| Laktoza B.P. | 150 |
| Avicel PH 101 | 60 |
| Povidone B.P. | 15 |
| Skrobi glikolan sodu | 20 |
| Stearynian magnezowy | 5 500 |
187 085
Preparat C mg/tabletkę
Składnik czynny 250
Laktoza B.P. 220
Skrobia 55
Povidone 5
Stearynian magnezowy 4
359
Następujące preparaty D i E wytwarza się poprzez bezpośrednie prasowanie zmieszanych składników. Laktoza w preparacie E stanowi laktozę typu bezpośrednio prasowanego (Dairy Crest - „Zeparox”).
Preparat D mg/tabletkę
Składnik czynny 220
Skrobia z dodatkiem żelatyny NF 15 155)
400
Preparat E mg/tabletkę
Składnik czynny 220
Laktoza B.P. 11(5
Avicel HO
500
Preparat F (preparat o kontrolowanym uwalnianiu)
Preparat wytwarza się poprzez granulowanie na mokro składników z roztworem Povidone, i następnie dodanie stearynianu magnezowego i prasowanie.
mg/tabletkę
Składnik czynny 550
Hydroksypropyłometyloceluloza (Methocel K4M Premium) 111
Laktoza B.P. 55
Povidone B.P. 22
Stearynian magnezowy 7
700
Uwalnianie leku ma miejsce w czasie około 6-8 godzin i jest całkowite po 12 godzinach.
Przykład 2: preparaty w postaci kapsułek
Preparat A
Kapsułki wytwarza się poprzez zmieszanie składników preparatu D z powyższego Przykładu 1 i nasypanie ich do dwuczęściowej kapsułki żelatynowej twardej. Podobnie wytwarza się poniższy Preparat B.
Preparat B
Składnik czynny Laktoza B.P.
Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy Preparat C
Składnik czynny Macrogel 4000 B.P.
mg/kapsułkę
220
113 _2
320 mg/kapsułkę
2^50
335)
600
187 085
Kapsułki preparatu C wytwarza się poprzez stopienie Macrogel 4000 B.P., rozproszenie składnika czynnego w stopionej substancji i napełnienie nią dwuczęściowych kapsułek żelatynowych twardych.
Preparat D mg/kapsułkę
Składnik czynny 250
Lecytyna 100
Olej arachidowy UP
450
Kapsułki preparatu D wytwarza się poprzez rozproszenie składnika czynnego w lecytynie i oleju arachidowym i napełnienie mieszaniną dwuczęściowych kapsułek żelatynowych twardych .
Preparat E (kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu)
Następujący preparat kapsułek o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się poprzez przecieranie składników a, b i c w urządzeniu do przecierania, następnie sferonizację i suszenie produktu. Wysuszone peletki powleka się następnie błoną (d) kontrolującą uwalnianie i napełnia się nimi dwuczęściowe kapsułki żelatynowe twarde.
mg/kapsułkę (a) Składnik czynny 250 (b) Celuloza mikrokrystaliczna 1Ó0 (c) Laktoza B.P. 11Ó (d) etyloceluloza 11
513
Przykład 3: preparaty do wstrzyknięć
| Preparat A | mg |
| Składnik czynny | 200 |
| 0,1 M roztwór kwasu solnego lub | |
| 0,1 M roztwór wodorotlenku sodowego q. s. do pH | 4,0-7,0 |
| Woda jałowa q. s. do | ΙΟιϊιΙ |
Składnik czynny rozpuszcza się w większej części wody (35°-40°C) i pH doprowadza do wartości 4,0-7,0 z użyciem kwasu solnego lub wodorotlenku sodowego. Następnie porcję leku dopełnia się do pożądanej objętości wodą i filtruje przez jałowy filtr z mikroporami do jałowej fiolki ze szkła brunatnego o pojemności 10 ml (typ 1) i zamyka jałową zakrętką i nalepką.
Preparat B
Składnik czynny 125 mg
Jałowy, apirogenny bufor fosforanowy o pif 7, q.s. do 22 ml
Przykład 4: preparat do wstrzyknięć domięśniowych
Składnik czynny 220 mg
Alkohol benzylowy 0,10 mg
Glikofurol 75 1,45 mg
Woda do wstrzyknięć q.s. do 3,00 ml
Składnik czynny rozpuszcza się w glikofurolu. Następnie dodaje się i rozpuszcza alkohol benzylowy i dodaje wodę do objętości 3 ml. Następnie mieszaninę filtruje się przez jałowy filtr z mikroporami i zamyka w jałowych fiolkach ze szkła brunatnego o pojemności 3 ml (typ 1).
187 085
Przykład 5: syrop
Składnik czynny 250 mg
Roztwór sorbitu 1,50 g
Glicerol 2,00 g
Benzoesan sodowy 0,005 g
Aromat brzoskwiniowy 17.42.3169 0,0125 ml
Oczyszczona woda q.s. do 5,00 ml
Składnik czynny rozpuszcza się w mieszaninie glicerolu i większości oczyszczonej wody. Do roztworu dodaje się następnie wodny roztwór benzoesanu sodowego, po czym dodaje się roztwór sorbitu i na koniec aromat. Mieszaninę dopełnia się wodą do pożądanej objętości i starannie miesza.
Przykład 6: czopek mg/czopek
Składnik czynny 250
Tłuszcz twardy, B.P. (Witepsol HI5-Dynamit Nobel) 1770
2020
Jedną piątą Witepsolu H15 topi się w naczyniu w płaszczu parowym w temperaturze maksymalnie 45°C. Składnik czynny przesiewa się przez sito 200 μΜ i dodaje, mieszając, do stopionego podłoża, używając urządzenia Silversona z głowicą nożową aż do uzyskania gładkiej dyspersji. Utrzymując temperaturę mieszaniny na poziomie 45°C do zawiesiny dodaje się pozostały Witepsol HI5 i miesza się całość do uzyskania homogennej mieszaniny. Całość zawiesiny przesiewa się przez 250 μΜ ekran ze stali nierdzewnej i, ciągle mieszając, schładza do temperatury 40°C. W temperaturze 38-40°C, 2,02 g mieszaniny nalewa się do odpowiednich 2 ml form plastykowych. Czopki schładza się do temperatury pokojowej.
Przykład 7: pesaria mg/pesarium
Składnik czynny 250
Bezwodna dekstroza 380
Skrobia ziemniaczana 363
Stearynian magnezowy 7
1000
Powyższe składniki miesza się bezpośrednio i z powstałej mieszaniny wytwarza się pesaria przez bezpośrednie prasowanie.
Wyniki testów biologicznych
Szczytowe i progowe poziomy w osoczu
Wartości szczytowe i progowe w stężeniach mikromolekulamych stosowanych w niniejszym badaniu pochodziły z klinicznych oznaczeń szczytowego i progowego poziomu w osoczu. Wartości te mają odzwierciedlać rzeczywiste poziomy szczytowe i progowe w osoczu pacjentów przy stosowaniu terapeutycznych dawek poszczególnych leków oddzielnie.
| Lek | Poziom szczytowy (uM) | Poziom progowy (uM) |
| zydowudyna | 5 | 0,4 |
| 3TC | 9 | 0,5 |
| 1592U89 | 3,5 | 0,1 |
| FTC | 1(0 | 0,5 |
Działanie przeciwwirusowe oddzielnie i w kompozycji
Test anty-HIV. Hodowano ludzką linię komórkową MT4 komórek T stransformowanych limfotropowym wirusem typu 1 i zakażono je szczepem HIV-1 3B lub szczepem MN (Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) w ilości 10-krotnie przewyższającej ilość niezbędną do 50% zmniejszenia wzrostu komórek MT4 (10 x TCID50, 2 x 104 jednostek tworzenia łysinek/komórkę), o ile nie wskazano inaczej. Wytworzono również niezakażone komórki kontrolne. Po 1 godzinie inkubacji, komórki przeniesiono pipetą na 96-zagłębie12
187 085 niowe płytki w stężeniu 1 x 104/zagłębienie. Zagłębienia zawierały różne stężenia zydowudyny i szczytowe lub progowe stężenia 3TC (lub zamiast 3TC, FTC) i 1592U89, jak to ukazano w Tabeli 1. Zakażone komórki T-limfoblastoidalne inkubowano przez 5 dni dla umożliwienia hamowania wzrostu spowodowanego przez HIV-1. Następnie płytki potraktowano 28 μ.1 5% Nonidet P-40 (Sigma) w soli fizjologicznej zbuforowanej fosforanem (PBS) i próbki 60 pl przeniesiono na płytki 96-zagłębieniowe z filtrem na dnie (Idexx Corp.). Płytki umieszczono w zautomatyzowanym urządzeniu testowym (Idexx Screen Machinę), które dodało do każdego zagłębienia jodek propidium, przeprowadziło kilkakrotne płukanie i oznaczyło powstałą fluorescencję (E). Stwierdzono, że fluorescencja wykazywała bezpośrednią korelację z liczbą komórek, umożliwiajacc ilościową ocenę działania cytopatycznego (CPE) HIV-1. CPE komórek niezakażonych oznaczono jako 0%, a zakażonych komórek nie potraktowanych żadną substancją 100%. Oznaczono procentowe hamowanie CPE wywoływanego przez HIV-1 i IC95S (95% stężenie hamujące).
Figura 1 graficznie przedstawia działanie kompozycji zydowudyny, 3TC i 1592U89 w porównaniu z zydowudyną i 3TC oddzielnie i razem.
10xTCID50 HIV3B
Zydowudyna, 3TC, i 1592U89 dodane w progowym poziomie w osoczu
Punkt Zastosowana kompozycja [ zydowudyna
3TC zydowudyna i 3TC zydowudyna i 3TC i 1592U89
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub do zapobiegania zakażeniom HIV zawierający substancje aktywne ewentualnie w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, znamienny tym, że jako substancje aktywne zawiera (1S,4R)-cis-4[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-purynylo-9]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jego fizjologicznie czynną pochodną, zydowudynę lub jej fizjologicznie czynną pochodną oraz (2R,cis)4-amino-(2-hydroksymetylo-l,3-oksatiolanylo-5)-(1H)-pirymidynon-2 lub jego fizjologicznie czynną pochodną.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancje aktywne zawiera (1S ,4R)-cis-4- [2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-purynylo-9]-2-cyklopenteno-1 -metanol, zydowudynę oraz (2R,cis)-4-amino-(2-hydroksymetylo-1,3-oksa-tiolanylo-5)-(1H)-pirymidynon-2.
- 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek wagowy (lS,4R)-cis4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-purynylo-9]-2-cyklopenteno-1-metanolu : zydowudyny : (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroksymetylo-1,3-oksatiolanylo-5)-(1H)-pirymidynonu-2 wynosi 1 do 20 : 1 do 20 : 1 do 10.
- 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jest w postaci dawki jednostkowej.
- 5. Preparat określony w zastrz. 1 przeznaczony do stosowania jako lek do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV opornym na inhibitory nukleozydowe i nienukleozydowe.
- 6. Preparat określony w zastrz. 1 przeznaczony do stosowania jako lek do leczenia AIDS.
- 7. Preparat określony w zastrz. 1 przeznaczony do stosowania jako lek do leczenia schorzeń związanych z AIDS lub zespołu demencji AIDS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9506490.3A GB9506490D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| GBGB9506489.5A GB9506489D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| PCT/EP1996/001352 WO1996030025A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc or ftc |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322532A1 PL322532A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL187085B1 true PL187085B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=26306774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322532A PL187085B1 (pl) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417191B1 (pl) |
| EP (1) | EP0817637B1 (pl) |
| JP (1) | JP2954357B2 (pl) |
| KR (1) | KR100542536B1 (pl) |
| CN (1) | CN1103593C (pl) |
| AP (1) | AP652A (pl) |
| AT (1) | ATE220551T1 (pl) |
| AU (1) | AU715213B2 (pl) |
| BR (3) | BRPI9607851B8 (pl) |
| CA (1) | CA2216634C (pl) |
| CZ (1) | CZ295940B6 (pl) |
| DE (3) | DE122005000029I2 (pl) |
| DK (1) | DK0817637T3 (pl) |
| EA (1) | EA000626B3 (pl) |
| EE (1) | EE04047B1 (pl) |
| ES (1) | ES2179193T3 (pl) |
| FR (1) | FR05C0022I2 (pl) |
| GE (1) | GEP20022647B (pl) |
| HU (1) | HU224010B1 (pl) |
| IL (1) | IL117727A (pl) |
| LU (1) | LU91171I2 (pl) |
| MX (1) | MX9707316A (pl) |
| MY (1) | MY115461A (pl) |
| NL (1) | NL300195I2 (pl) |
| NO (2) | NO313787B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ306419A (pl) |
| OA (1) | OA10616A (pl) |
| PL (1) | PL187085B1 (pl) |
| PT (1) | PT817637E (pl) |
| RO (1) | RO117995B1 (pl) |
| SI (1) | SI0817637T1 (pl) |
| SK (1) | SK283825B6 (pl) |
| TR (1) | TR199701074T1 (pl) |
| UA (1) | UA60293C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996030025A1 (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000515852A (ja) | 1996-06-25 | 2000-11-28 | グラクソ、グループ、リミテッド | Ｈｉｖの治療に使用するためのｖｘ４７８、ジドブジン、ｆｔｃおよび／または３ｔｃを含んでなる組合わせ |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| BR9809127A (pt) * | 1997-05-17 | 2000-08-01 | Glaxo Group Ltd | Combinação, formulação farmacêutica, processo para o tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado, uso de (-) -(1s,4r)-4-[2-amino-6-(ciclopropil amino)-9h-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol, e, pacote de paciente |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
| GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1146882A2 (en) * | 1998-05-29 | 2001-10-24 | The University Of Florida | Combination of zidovudine (azt) with nucleoside analogs for treatment of feline immunodeficiency virus |
| US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
| TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SI1583542T1 (sl) | 2003-01-14 | 2008-12-31 | Gilead Sciences Inc | Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo |
| EP1608629A1 (en) | 2003-03-24 | 2005-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors |
| PL1692516T3 (pl) | 2003-10-24 | 2011-05-31 | Immunaid Pty Ltd | Sposób terapii |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| BRPI0617720A2 (pt) | 2005-10-19 | 2011-08-02 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém |
| AU2007332654B2 (en) | 2006-12-13 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| CA2677623C (en) * | 2007-02-09 | 2015-04-07 | Alphapharm Pty Ltd | A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| HUE026456T2 (en) | 2009-05-27 | 2016-05-30 | Biotempus Ltd | Methods of treating diseases |
| RS54123B1 (sr) | 2010-01-27 | 2015-12-31 | Viiv Healthcare Company | Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine |
| MX2016002560A (es) | 2013-08-29 | 2016-10-26 | Teva Pharma | Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir. |
| EP3129009A1 (en) | 2014-04-08 | 2017-02-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir |
| EP4578865A3 (en) | 2014-08-12 | 2025-07-30 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| JP7118888B2 (ja) | 2015-09-08 | 2022-08-16 | モナッシュ ユニバーシティ | リンパ指向性プロドラッグ |
| EP3675838A4 (en) | 2017-08-29 | 2021-04-21 | PureTech LYT, Inc. | LIPID PRODRUGS DIRECTED TO THE LYMPHATIC SYSTEM |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| CA3166908A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Daniel Kenneth BONNER | Lipid prodrugs of neurosteroids |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| DK0513917T4 (da) | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
| ATE184787T1 (de) * | 1992-05-13 | 1999-10-15 | Wellcome Found | Therapeutische kombinationen |
| US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| JP2000515852A (ja) | 1996-06-25 | 2000-11-28 | グラクソ、グループ、リミテッド | Ｈｉｖの治療に使用するためのｖｘ４７８、ジドブジン、ｆｔｃおよび／または３ｔｃを含んでなる組合わせ |
| BR9709951A (pt) | 1996-06-25 | 1999-08-10 | Glaxo Group Ltd | Combinação formulação farmacêutica processo de tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado uso de éster de tetraidro-3-furilanila do ácido 3s[3r*(1r,2s*)]-[3-[[4-amino-enil)sulfonil](2-metilpropil]-2-hiroxi-1-fenilmetil)propil]-carbânico, zidovudino,e (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol e pacote para paciente |
| DE10226522A1 (de) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
-
1996
- 1996-03-27 MY MYPI96001152A patent/MY115461A/en unknown
- 1996-03-28 DE DE1996622386 patent/DE122005000029I2/de active Active
- 1996-03-28 SI SI9630494T patent/SI0817637T1/xx unknown
- 1996-03-28 KR KR1019970706824A patent/KR100542536B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 BR BRPI9607851A patent/BRPI9607851B8/pt unknown
- 1996-03-28 BR BRPI9607851-0A patent/BR9607851B1/pt active IP Right Grant
- 1996-03-28 DK DK96911953T patent/DK0817637T3/da active
- 1996-03-28 AP APAP/P/1997/001089A patent/AP652A/en active
- 1996-03-28 US US08/930,225 patent/US6417191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 CN CN96194050A patent/CN1103593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 BR BRPI9612992-1A patent/BRPI9612992B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 EE EE9700240A patent/EE04047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 MX MX9707316A patent/MX9707316A/es active IP Right Grant
- 1996-03-28 GE GEAP19963898A patent/GEP20022647B/en unknown
- 1996-03-28 JP JP8528931A patent/JP2954357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AU AU54972/96A patent/AU715213B2/en not_active Expired
- 1996-03-28 AT AT96911953T patent/ATE220551T1/de active
- 1996-03-28 SK SK1295-97A patent/SK283825B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE200512000029 patent/DE122005000029I1/de active Pending
- 1996-03-28 WO PCT/EP1996/001352 patent/WO1996030025A1/en not_active Ceased
- 1996-03-28 CZ CZ19973090A patent/CZ295940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 EP EP96911953A patent/EP0817637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 DE DE69622386T patent/DE69622386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EA EA199700203A patent/EA000626B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 UA UA97094740A patent/UA60293C2/uk unknown
- 1996-03-28 RO RO97-01795A patent/RO117995B1/ro unknown
- 1996-03-28 PL PL96322532A patent/PL187085B1/pl unknown
- 1996-03-28 ES ES96911953T patent/ES2179193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 NZ NZ306419A patent/NZ306419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 PT PT96911953T patent/PT817637E/pt unknown
- 1996-03-28 HU HU9801571A patent/HU224010B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-28 CA CA002216634A patent/CA2216634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 TR TR97/01074T patent/TR199701074T1/xx unknown
- 1996-03-29 IL IL11772796A patent/IL117727A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-17 OA OA70075A patent/OA10616A/en unknown
- 1997-09-29 NO NO19974510A patent/NO313787B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 LU LU91171C patent/LU91171I2/fr unknown
- 2005-05-09 FR FR05C0022C patent/FR05C0022I2/fr active Active
- 2005-05-09 NL NL300195C patent/NL300195I2/nl unknown
- 2005-05-24 NO NO2005014C patent/NO2005014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187085B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom HIV | |
| EP0938321B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv | |
| EP1113802B1 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir | |
| EP0910386B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 1592u89 for use in the treatment of hiv | |
| US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
| KR20010075202A (ko) | 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제 | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
| AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| WO2000016754A2 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and lobucavir | |
| JP2001509786A (ja) | Ｈｉｖの治療に使用するためのｖｘ４７８、ジドブジン、および／または１５９２ｕ８９を含んでなる組合わせ |