PL187275B1 - Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego

Info

Publication number
PL187275B1
PL187275B1 PL96327940A PL32794096A PL187275B1 PL 187275 B1 PL187275 B1 PL 187275B1 PL 96327940 A PL96327940 A PL 96327940A PL 32794096 A PL32794096 A PL 32794096A PL 187275 B1 PL187275 B1 PL 187275B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
estradiol
less
skin
concentration
formulation according
Prior art date
Application number
PL96327940A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327940A1 (en
Inventor
Bodo Asmussen
Michael Horstmann
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of PL327940A1 publication Critical patent/PL327940A1/xx
Publication of PL187275B1 publication Critical patent/PL187275B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny, zwlaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierajacy 17- ß-estradiol jako uwalniana substancje czynna, przylepny do skóry, przy czym stezenie estradiolu zawartego w postaci rozpuszczonej we wszystkich warstwach matrycy, takze w warstwie przylepnej, jesli taka istnieje, miesci sie w zakresie od stezenia roztworu nasy- conego znajdujacego sie w równowadze z faza gazowa o wilgotnosci wzglednej mniejszej niz 1 0 %, do stezenia roztworu nasyconego znajdujacego sie w równowadze z faza gazowa o wilgotnosci wzglednej wiekszej niz 90%, znamienny tym, ze zawiera estradiol w ilosci co najmniej trzykrotnie wiekszej niz ilosc rozpuszczona w stanie nasycenia, zmierzona przy wilgotnosci wzglednej powietrza 95%, a wilgotnosc wzgledna powietrza zamknietego w opakowaniu wynosi ponizej 5%. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-P-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego, przylepnego do skóry i uwalniającego 17-P-estradiol przez skórę do ludzkiego organizmu.
Preparatami farmaceutycznymi stykającymi się ze skórą są np. maści, kremy, lotony lub też plastry zawierające leki, które to preparaty pod nazwą „transdermalne systemy terapeutyczne” (TTS) wprowadzono na rynek dla terapii szeregu chorób. Pojawiły się także w handlu
187 275 preparaty TTS zawierające 17-3-estradiol jako substancję czynną, stosowane z powodzeniem w terapii dolegliwości okresu przekwitania, a ostatnio także osteoporozy.
Wadą takich znanych systemów w szeregu przypadków jest niewystarczająca przenikalność substancji czynnej przez skórę, przy czym liczne środki stosowane w dziedzinie farmacji przy opracowywaniu preparatów TTS (stosowanie systemów wielowarstwowych, membran, zmiany stężenia substancji czynnej, modyfikacja polimerów podstawowych itp.) nie umożliwiają zwiększenia jej ponad określoną granicę zwaną „przepływem nasycenia”. Stwierdzenie, że transdermalny przepływ substancji czynnej ze stałej, subtelnie rozdrobnionej fazy, także przy użyciu silnie rozpuszczającego nośnika nie może być dalej zwiększony, znajduje się w wiodących pracach Higuchi (np. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85 - 97 (1960)). W przypadku stosowania wielu substancji czynnych, przy wytwarzaniu TTS można dodać tzw. „promotorów”. Są to zwykle dodatki ciekłe, polepszające właściwości wchłaniania przez skórę ludzką, a zatem umożliwiające pobieranie substancji czynnej z wystarczająco małej powierzchni TTS.
W szczególności łatwo lotne promotory, takie jak np. etanol, wielokrotnie stosowany w przypadku 17-P-estradiolu jako substancji czynnej, stwarzają problemy związane ze znacznym zmiękczeniem warstwy przylepnej plastra, co wymaga większych kompartmentów w systemie, a zatem prowadzi do preparatów TTS o nieakceptowalnej grubości lub dużych rozmiarach. Ponadto każdy dalszy dodatek niepolimerowy stwarza niebezpieczeństwo nietolerencji przez skórę, a ewentualnie także uczuleń.
Systemy matrycowe, zawierające substancję czynną i składniki zwiększające wchłanianie, w jednej lub większej liczbie monolitycznych warstw, można wytwarzać z użyciem mniej lotnych, a najczęściej także i mniej aktywnych promotorów (np. estrów gliceryny, cyklicznych amidów, eukaliptolu), lecz przylepność plastra pozostaje jednak niezadowalająca.
W US 4863738 wśród wielu innych podano przykład, w którym ujawniono zastosowanie substancji czynnej, np. 17-p-estradiolu, wraz z promotorem (w danym przypadku monooleinianem glicerylu) w matrycy TTS, w dowolnym stężeniu.
Jednakże za pomocą takich znanych preparatów TTS nie jest możliwa zadowalająca terapia, ponieważ albo wybrane promotory są źle tolerowane przez skórę, albo potrzebne byłyby systemy o dużej powierzchni niemożliwej do zaakceptowania, ze względu na zbyt mały przepływ substancji czynnej przez skórę.
Inna możliwość zwiększenia przepływu substancji czynnej przez skórę polega na zastosowaniu w TTS większej ilości substancji czynnej w postaci roztworu właściwego, niż to odpowiada rozpuszczalności w stanie nasycenia. Wraz ze wzrostem przesycenia takiego układu rośnie w tym samym stopniu szybkość przenikania przez skórę. Ponieważ fizyczne stany przesycenia są termodynamicznie nietrwałe, takie postacie leku nie nadają się do przechowywania. W ciągu miesięcy, a najpóźniej lat, następuje samorzutne, nieprzewidywalne wytrącanie się substancji czynnej, a więc szybkość przepływu przez skórę stopniowo zmniejsza się do poziomu przepływu odpowiadającego stanowi nasycenia i wskutek tego traci się dużą część początkowej aktywności terapeutycznej.
Systemy opisane w EP 0421454 zawierają 17-p-estradiol w polimerze akrylowym, z dodatkiem „środków hamujących krystalizację” i żywic nadających przylepność. Zawierają one także substancje spęczniające dla ochrony przed przedwczesną utratą przylepności.
Zasadniczo inny sposób unikania termodynamicznej nietrwałości opisano w DE 4237453. Opisano tam transdermalny system terapeutyczny, w którym stężenie substancji czynnej mieści się w zakresie ograniczonym przez rozpuszczalność w stanie nasycenia w warunkach dużej wilgotności i w warunkach małej wilgotności. Pod określeniem „mała wilgotność” należy rozumieć względną wilgotność otoczenia najwyżej 10%. Uzyskany wzrost przenikalności przez skórę wynosi około 50%.
Istniała zatem potrzeba opracowania preparatu farmaceutycznego, zapewniającego większe niż w przypadku znanych rozwiązań przenikanie substancji czynnej przez skórę i nie tracącego aktywności podczas przechowywania wskutek rekrystalizacji lub wytrącania się substancji czynnej.
187 275
Preparat farmaceutyczny według wynalazku, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawiera 17-P-estradiol jako uwalnianą substancję czynną, jest przylepny do skóry, przy czym stężenie estradiolu zawartego w postaci rozpuszczonej we wszystkich warstwach matrycy, także w warstwie przylepnej, jeśli taka istnieje, mieści się w zakresie od stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej mniejszej niż 10%, do stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej większej niż 90%, a cechą tego preparatu jest to, że zawiera estradiol w ilości co najmniej trzykrotnie większej niż ilość rozpuszczona w stanie nasycenia, zmierzona przy wilgotności względnej powietrza 95%, a wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 5%.
Korzystnie wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%.
Korzystnie wilgotność powietrza zamkniętego w opakowaniu jest utrzymywana przez dodanie środka suszącego.
Preparat farmaceutyczny korzystnie stanowi transdermalny system terapeutyczny.
Preparat farmaceutyczny korzystnie ma warstwę przylepną do skóry, a po stronie przeciwnej ma nieprzylepną warstwę tylną.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego.
W szczególności kopolimer estru kwasu akrylowego zawiera co najmniej 6%, a zwłaszcza co najmniej 8% wagowych, 17-3-estradiolu w postaci rozpuszczonej, przy wilgotności względnej powietrza 0,1%.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego powyżej w opakowaniu pierwotnym, polega na przygotowaniu roztworu lub dyspersji hemihydratu Π-β-estradiolu w półstałym lub ciekłym podłożu farmaceutycznym i naniesieniu tego roztworu lub tej dyspersji na materiał podłożowy w postaci folii o wykończeniu antyadhezyjnym, a następnie wysuszeniu warstwy i nałożeniu na nią tylnej warstwy nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i wilgoci, oraz podzieleniu na preparaty jednostkowe drogą wykrawania kształtowego i cięcia folii, a cechą tego sposobu jest to, że suszenie prowadzi się poprzez przejściowe przetrzymywanie przy wilgotności względnej powietrza poniżej 5%, korzystnie poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%, aż do całkowitego rozpuszczenia zawartego estradiolu, po czym produkt końcowy pakuje się w opakowanie nieprzepuszczalne dla gazów, ewentualnie z dodatkiem substancji pochłaniającej wilgoć.
W temperaturze pokojowej i przy wilgotności względnej powietrza 20 - 60%, 17-βestradiol nie występuje jako bezwodna krystaliczna odmiana (I i II), lecz jako hemihydrat (Busetti i Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). Ze względu na strukturę warstwową stabilizowaną mostkami wodorowymi i zwartość dyfuzyjną struktury krystalicznej, hydrat można krótko ogrzewać bez rozkładu do temperatury 170°C (Kuhnert-Brand-statter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44(3), 177 -190). Ponadto przy niewielkim ciśnieniu cząstkowym pary wodnej Π-β-estradiol lepiej rozpuszcza się w niektórych polimerach, zwłaszcza w kopolimerach akrylowych. Jest to wprawdzie znane z DE 4237453, jednak wzrost rozpuszczalności większy niż trzykrotny jest nieoczekiwany i zaskakujący (przykład 1), w porównaniu ze znanym rozwiązaniem. Ponieważ wraz ze wzrostem stężenia substancji czynnej w TTS, a poza tym w takich samych warunkach, przepływ dyfuzyjny przez skórę wzrasta zgodnie z prawem Ficka, to taki wzrost stężenia w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych jest bardzo korzystny. Dzięki temu preparaty wytworzone sposobem według wynalazku przy mniejszej powierzchni przejawiają taką samą skuteczność, jaką mają odpowiednie znane systemy. Dla stabilizacji takich właściwości wymagane jest jednak przechowywanie w absolutnie suchych warunkach.
Takie warunki można korzystnie zapewnić przez stosowanie opakowań nie przepuszczających gazów i wilgoci, oraz przez umieszczanie w opakowaniach substancji pochłaniających wilgoć.
Opisany powyżej wynalazek umożliwia wytwarzanie różnych preparatów farmaceutycznych.
187 275
W przypadku maści, 17-P-estradioi w postaci bezwodnej lub hemihydratu równomiernie rozprowadza się w znany sposób przez mieszanie, stosując ogrzewanie i dodawanie roztworu estradiolu w rozpuszczalniku do podłoża maści, albo przez wytwarzanie dyspersji mikronizowanej substancji czynnej. Najprostszą postacią przylepnego do skóry transdermalnego preparatu farmaceutycznego jest jednowarstwowy system matrycowy, którego matryca zapewnia dostarczanie substancji czynnej i jest jednocześnie przylepna, dzięki czemu warstwa przylepna jest niepotrzebna. Możliwy jest jednak podział systemu na kilka warstw o takim samym lub różnym składzie. Jeśli pomiędzy taką matrycą i warstwą przylepną do skóry umieści się membranę trudno przepuszczalną dla estradiolu, uwalnianie substancji czynnej będzie kontrolowane bardziej przez plaster niż przez skórę. Może to być korzystne, jeśli dąży się do bardzo ściśle określonej dawki dziennej.
Kopolimer kwasu akrylowego to kopolimer powstający w wyniku polimeryzacji rodnikowej estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z alkoholami o 1 - 18 atomach węgla, dimetyloaminoetanolem lub innymi odpowiednimi reagentami alkoholowymi, octanem winylu, winylopirolidonem, styrenem, butadienem, akrylonitrylem lub innymi odpowiednimi monomerami zawierającymi grupę winylową.
Dla zmiękczenia systemu można dodawać np. 1,2-propanodiolu, glikolu 1,3-butylenowego, 1-heksadekanolu lub alkoholi tłuszczowych podstawionych w pozycji 2 grupą hydroksylową, 2-oktylododekanolu, 2-propanolu, alkoholu benzylowego, alkoholu cetylostearylowego, glikolu dietylenowego, glikolu dipropylenowego, dodekanolu, etanolu, gliceryny, heksanodiolu, oktanolu, alkoholu oleilowego, pantenolu, fenyloetanolu, glikolu polietylenowego lub glikolu polipropylenowego, albo kwasów tłuszczowych, takich jak kwas kaprynowy, linolenowy, laurynowy, mirystynowy, kwas n-walerianowy, kwas pelargonowy, oraz fizjologicznie dopuszczalnych kwasów organicznych, takich jak kwas 3-fenylopropionowy, kwas octowy, kwas adypinowy, kwas benzoesowy, kwas oleinowy, kwas salicylowy lub ich tolerowane przy podawaniu transdermalnym sole. Jako inne związki tego rodzaju można wymienić, bez ograniczania się do nich, siarczany i sulfoniany kwasów tłuszczowych, estry o wzorze [CH3(CH2)mCOO]nR, w którym m oznacza liczbę od 8 do 16, n oznacza liczbę 1 lub 2, aR oznacza krótki łańcuch alkilowy, triglicerydy, ftalany, sulfotlenki lub amidy.
Równomierne podawanie estradiolu okazało się skuteczne w profilaktyce choroby Alzheimera i Parkinsona (Scrip nr 2026, str. 23, 19 maja 1995 r.). Zatem stosowanie wyżej opisanych przylepnych do skóry preparatów farmaceutycznego ma istotne znaczenie w tych wskazaniach medycznych.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie systemu według wynalazku
W cylindrycznym naczyniu szklanym 3,6 g mikronizowanego hemihydratu 17-βestradiolu i 150,4 g roztworu kopolimeru akrylowego zawierającego 37,5% substancji stałej mieszano w temperaturze pokojowej do uzyskania jednorodnej zawiesiny, po czym tą zawiesiną powleczono silikonowaną folię o grubości 100 pm, z wytworzeniem warstwy o gramaturze 61 g/m2 (w odniesieniu do warstwy nie zawierającej rozpuszczalnika). Uzyskana warstwa zawierała 6% wag. estradiolu jako substancji czynnej. Warstwę tę suszono przez 10 minut w 25°C i 15 minut w 90°C, przy czym pod wpływem ciepła substancja czynna rozpuściła się całkowicie. Następnie jako warstwę tylną nałożono (nalaminowano) mocną folię poliestrową o grubości 15 pm.
W wyniku wykrawania za pomocą stalowego wykrojnika otrzymano systemy transdermalne o powierzchni 16 cm2, które przechowywano:
a) w 31 °C/wilgotność względna 70%
b) w około 20 - 30°C (temperatura pokojowa), wilgotność względna 0%.
Po trzytygodniowym przechowywaniu, w próbce przechowywanej w warunkach a) (zgodnie ze stanem techniki) zaszła całkowita, makroskopowo widoczna krystalizacja. Natomiast próbka przechowywana w warunkach b) (zgodnie z wynalazkiem) pozostała w stanie w pełni rozpuszczonym.
Przykład 2 (porównawczy). Wytwarzanie systemu TTS według przykładu 1 w DE 4237453
187 275
W cylindrycznym naczyniu szklanym 0,9 g mikronizowanego hemihydratu 17-βestradiolu i 157,6 g roztworu kopolimeru akrylowego zawierającego 37,5% substancji stałej mieszano w temperaturze pokojowej do uzyskania jednorodnego roztworu, po czym tym roztworem powleczono silikonowaną folię o grubości 100 μm, z wytworzeniem warstwy o gramaturze 58 g/m2 (w odniesieniu do warstwy nie zawierającej rozpuszczalnika). Uzyskana warstwa zawierająca substancję czynną zawierała 1,5% wag. rozpuszczonego estradiolu. Warstwę tę suszono przez 10 minut w 25°C i 15 minut w 90°C, przy czym pod wpływem ciepła substancja czynna rozpuściła się całkowicie. Następnie jako warstwę tylną nałożono (nalaminowano) mocną folię poliestrową o grubości 15 pm.
W wyniku wykrawania za pomocą stalowego wykrojnika otrzymano systemy transdermalne o powierzchni 16 cm2, które przechowywano:
a) w 31°C/wilgotność względna 70%
b) w około 20 - 30°C (temperatura pokojowa), wilgotność względna 0%.
Po trzytygodniowym przechowywaniu, w próbce przechowywanej w warunkach a), pod mikroskopem były dobrze widoczne drobne kryształy. Natomiast próbka przechowywana w warunkach b) pozostała w stanie w pełni rozpuszczonym.
Otrzymany preparat zawierał estradiol w stężeniu 1,5%, natomiast preparat otrzymany w przykładzie 1 zawierał estradiol w stężeniu 6%, czyli czterokrotnie większym. Tak więc dzięki wynalazkowi można zapobiec krystalizacji pomimo tak wysokiego stężenia estradiolu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-p-estradiol jako uwalnianą substancję czynną, przylepny do skóry, przy czym stężenie estradiolu zawartego w postaci rozpuszczonej we wszystkich warstwach matrycy, także w warstwie przylepnej, jeśli taka istnieje, mieści się w zakresie od stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej mniejszej niż 10%, do stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej większej niż 90%, znamienny tym, że zawiera estradiol w ilości co najmniej trzykrotnie większej niż ilość rozpuszczona w stanie nasycenia, zmierzona przy wilgotności względnej powietrza 95%, a wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 5%.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wilgotność powietrza zamkniętego w opakowaniu jest utrzymywana przez dodanie środka suszącego.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi transdermalny system terapeutyczny.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma warstwę przylepną do skóry, a po stronie przeciwnej ma nieprzylepną warstwę tylną.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego.
  7. 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że kopolimer estru kwasu akrylowego zawiera co najmniej 6%, a zwłaszcza co najmniej 8% wagowych, Π-β-estradiolu w postaci rozpuszczonej, przy wilgotności względnej powietrza 0,1%.
  8. 8. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego w zastrzeżeniu 1 w opakowaniu pierwotnym, polegający na przygotowaniu roztworu lub dyspersji hemihydratu 17-P-estradiolu w półstałym lub ciekłym podłożu farmaceutycznym i naniesieniu tego roztworu lub tej dyspersji na materiał podłożowy w postaci folii o wykończeniu antyadhezyjnym, a następnie wysuszeniu warstwy i nałożeniu na nią tylnej warstwy nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i wilgoci, oraz podzieleniu na preparaty jednostkowe drogą wykrawania kształtowego i cięcia folii, znamienny tym, że suszenie prowadzi się poprzez przejściowe przetrzymywanie przy wilgotności względnej powietrza poniżej 5%, korzystnie poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%, aż do całkowitego rozpuszczenia zawartego estradiolu, po czym produkt końcowy pakuje się w opakowanie nieprzepuszczalne dla gazów, ewentualnie z dodatkiem substancji pochłaniającej wilgoć.
PL96327940A 1996-01-08 1996-12-23 Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego PL187275B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19600347A DE19600347A1 (de) 1996-01-08 1996-01-08 Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus
PCT/EP1996/005822 WO1997025077A1 (de) 1996-01-08 1996-12-23 HAUTHAFTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG, INSBESONDERE TTS ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL AN DEN MENSCHLICHEN ORGANISMUS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327940A1 PL327940A1 (en) 1999-01-04
PL187275B1 true PL187275B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=7782261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327940A PL187275B1 (pl) 1996-01-08 1996-12-23 Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6267982B1 (pl)
EP (1) EP0880366B1 (pl)
JP (1) JP2000505071A (pl)
KR (1) KR100476579B1 (pl)
CN (1) CN1107525C (pl)
AT (1) ATE205406T1 (pl)
AU (1) AU721677B2 (pl)
CA (1) CA2242577C (pl)
CZ (1) CZ289291B6 (pl)
DE (2) DE19600347A1 (pl)
DK (1) DK0880366T3 (pl)
ES (1) ES2164270T3 (pl)
HU (1) HUP9901102A3 (pl)
IL (1) IL125160A (pl)
MY (1) MY129733A (pl)
NO (1) NO312878B1 (pl)
NZ (1) NZ325817A (pl)
PL (1) PL187275B1 (pl)
SK (1) SK282984B6 (pl)
WO (1) WO1997025077A1 (pl)
ZA (1) ZA97111B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6623763B2 (en) * 1996-01-08 2003-09-23 Lts Lohmann Therape-System Ag Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism
KR100627614B1 (ko) * 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US20030108964A1 (en) * 2000-03-02 2003-06-12 Andrea Leblanc Caspase-inhibitory-factor(cif)and uses thereof
WO2005072716A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付剤入り包装袋

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
EP0413034B1 (en) * 1989-02-28 1993-09-29 Teijin Limited Poultice and preparation thereof
IT1253265B (it) * 1991-11-25 1995-07-14 Rotta Research Lab Preparato a matrice copolimerica adesiva a base acrilica per il rilascio transdermico dell'estradiolo.
DE4223360C1 (pl) * 1992-07-16 1993-04-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4237453C1 (pl) * 1992-11-06 1993-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4405899A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel
DE4429664C2 (de) * 1994-08-20 1997-09-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4429667C2 (de) * 1994-08-20 1996-07-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
MY129733A (en) 2007-04-30
PL327940A1 (en) 1999-01-04
EP0880366B1 (de) 2001-09-12
AU721677B2 (en) 2000-07-13
SK90898A3 (en) 1999-01-11
CN1207049A (zh) 1999-02-03
CA2242577C (en) 2006-06-06
ATE205406T1 (de) 2001-09-15
ES2164270T3 (es) 2002-02-16
HUP9901102A2 (hu) 1999-08-30
NO312878B1 (no) 2002-07-15
IL125160A (en) 2003-01-12
DE59607696D1 (de) 2001-10-18
CZ214098A3 (cs) 1998-11-11
KR19990077110A (ko) 1999-10-25
DK0880366T3 (da) 2001-12-27
IL125160A0 (en) 1999-01-26
CZ289291B6 (cs) 2001-12-12
KR100476579B1 (ko) 2005-09-26
CA2242577A1 (en) 1997-07-17
WO1997025077A1 (de) 1997-07-17
SK282984B6 (sk) 2003-01-09
EP0880366A1 (de) 1998-12-02
ZA97111B (en) 1997-08-18
AU1305797A (en) 1997-08-01
JP2000505071A (ja) 2000-04-25
DE19600347A1 (de) 1997-07-10
NO983098L (no) 1998-07-03
NO983098D0 (no) 1998-07-03
US6267982B1 (en) 2001-07-31
NZ325817A (en) 1999-01-28
HUP9901102A3 (en) 1999-11-29
CN1107525C (zh) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5725874A (en) Solubilizer and external preparations containing the same
RU2349315C2 (ru) Терапевтический пластырь с полисилоксановой матрицей, содержащей капсаицин
KR20010036685A (ko) 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제
JP3731016B2 (ja) 化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタおよびその製造方法
JPH0372416A (ja) 経皮用製剤
IE912181A1 (en) Patch with a high content of softening ingredients
JP3237016B2 (ja) １７−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法
JPH07501335A (ja) エストラジオール経皮投与用のアクリル系接着性共重合マトリックスを備えた新規な調合物
JP2002509879A (ja) 水分により活性化可能な治療システム
JPH08508266A (ja) 皮膚へのエストラジオール放出用活性物質パッチ
SK146894A3 (en) Transdermal therapeutic system containing the active substance 17-beta-oestradiol anhydrous form
PL182158B1 (pl) Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL
CA2602534C (en) Transdermal patch
KR100476579B1 (ko) 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제
JP3525391B2 (ja) 皮膚塗布用の表面安定化された調合薬
CZ289397B6 (cs) Transdermální terapeutický systém
JPH07103016B2 (ja) 貼付剤およびその製造方法
EP2371360B1 (en) Selegiline-containing adhesive preparation
US6623763B2 (en) Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism
JP4237293B2 (ja) 経皮吸収型貼付剤
JP3197102B2 (ja) 経皮吸収製剤及びその製造方法
JPH0334923A (ja) エストラジオール含有貼付剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111223