PL187345B1 - Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne - Google Patents
Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczneInfo
- Publication number
- PL187345B1 PL187345B1 PL97330079A PL33007997A PL187345B1 PL 187345 B1 PL187345 B1 PL 187345B1 PL 97330079 A PL97330079 A PL 97330079A PL 33007997 A PL33007997 A PL 33007997A PL 187345 B1 PL187345 B1 PL 187345B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- -1 mercapto, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 2
- GEFKKHAFZOPSGA-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCC2C3=CC(F)=CC=C3NC21 GEFKKHAFZOPSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 48
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000013873 Taxus x hunnewelliana Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- BPPMRCNUQCVVFJ-GXSJLCMTSA-N (4ar,9br)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2[C@H]2[C@H]1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- DAFWBWMYCWYNEC-FUHWJXTLSA-N (4ar,9br)-2-benzyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@H]1C2=CC=CC=C2N[C@@H]1CC1)N1CC1=CC=CC=C1 DAFWBWMYCWYNEC-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- JOMOGEDBRWSELD-FUHWJXTLSA-N (4ar,9br)-2-benzyl-8-chloro-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@H]1NC2=CC=C(C=C2[C@@H]1C1)Cl)CN1CC1=CC=CC=C1 JOMOGEDBRWSELD-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- PRTXTCNWQUOIIP-CMPLNLGQSA-N (4ar,9br)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNC[C@H]2C3=CC(OC)=CC=C3N[C@@H]21 PRTXTCNWQUOIIP-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- BQXJDRZCEBPLSB-IEBWSBKVSA-N (4ar,9bs)-5-(2-phenylethyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1([C@H]2CNCC[C@H]22)=CC=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 BQXJDRZCEBPLSB-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- JZNDLEDDYQQRAL-ZYHUDNBSSA-N (4ar,9bs)-5-methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)[C@H]2[C@@H]1CNCC2 JZNDLEDDYQQRAL-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHANUNWSUNXEKV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C3=CC(OC)=CC=C3NC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 KHANUNWSUNXEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOUWOJPPGRPPW-UHFFFAOYSA-N 2-bis(4-methylphenyl)phosphanylethyl-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)CCP(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 YQOUWOJPPGRPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPTZZHXTMHWHSK-UYAOXDASSA-N ethyl (4ar,9bs)-5-benzyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]3CCN(C2)C(=O)OCC)=CC=CC=C1N3CC1=CC=CC=C1 KPTZZHXTMHWHSK-UYAOXDASSA-N 0.000 description 1
- AKPNWVKYAAVIIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(C(=O)OCC)C2 AKPNWVKYAAVIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne heksahydro-piiydo(4,3-b)indoIowe o terapeutycznym potencjale w chorobach psychotycznych i sposób wytwarzania tych związków; ponadto dotyczy on kompozycji zawierających te pochodne, jak również ich zastosowania jako leków
W J. Med. Chem. 22:677-683 (1979) i J. Med. Chem 29:2093-2099 (1986) ujawniono szereg związków heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowych podstawionych w pozycji 2 grupą alkilową związaną z grupą fenylową i hydroksylową, które wykazują właściwości antypsychotyczne, potwierdzone przez ich zdolność do blokowania działania receptorów dopaminy ośrodkowego układu nerwowego. W J. Med. Chem. 23:949-952 (1980) opisano chlorowodorek 4a,9b-trans-8-fluoro-5-(4-fluorofenylo)-2- [4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksybutylo] -2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-1 H-pirydo[4,3 -b] indolu jako środek neuroleptyczny zdolny do blokowania receptorów dopaminy.
Problemem, który rozwiązuje ten wynalazek jest zapewnienie związków wykazujących oprócz antagonistycznego działania wobec dopaminy, także, w tej samej dawce, układowe działanie antagonistyczne wobec serotoniny, których połączenie jest uważane za korzystne w silnych prolekach antypsychotycznych
Związki według wynalazku różnią się strukturalnie od związków cytowanych w stanie techniki tym, że tricykliczne ugrupowanie, także znane jako ugrupowanie heksahydro y-karbolinowe, jest niezmiennie podstawione w pozycji 2 grupą alkilową niosącą pochodną pirymidynylową, oraz przez ich korzystne właściwości farmakologiczne, a zwłaszcza przez fakt, że dodatkowo do ich doskona187 345 łego układowego działania antagonistycznego wobec dopaminy, związki według wynalazku wykazują także silne układowe działanie antagonistyczne wobec serotoniny.
Wynalazek niniejszy dotyczy związków o wzorze (I)
w którym
Alk oznacza C1 -6-alkilen; ,
R1 oznacza atom wodoru, C-as-alkil, aryl lub aryloCi-5-alkil; każdy R2, RJ i R4 jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, gmpę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, C-as-alkil, Cnj-alkoksyl, grupę Ct-6-alkilotio, grupę merkapto, gmpe aminową, grupę mono- i di(Ci-6-alkilo)aminową karboksyl, C-a-alkoksykarbonyl i Ci--alkilokarbonyl;
R3 oznacza atom wodoru, C-6-alkil, fenyl lub fenyloC-—alkil;
r6 oznacza atom wodoru C-—alkil, C—alkoksyl, grupę C- —alkilotio lub rodnik o wzorze -NRSR9, w którym każdy R- i R9 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C—alkil, fenyl, lub fenylcC-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C-alkil; albo
R- i r7 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -iR’©/ -, w którym -R--R7, oznacza
-CH2-CH2-CH2- (a-l),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (£22X
-CH=CH-CH2- (a-l),
-CC MCI IC'! I- (a-4) lub
-CH=CH-CH=CH- (a-2);
w których jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-1) do (a-5), każdy niezależnie, może być zastąpiony atomem chlorowca, Ci—alkilem, aryloC-—alkilem, trifluorometylem. grupą aminową, hydroksylem, C-—alkoksylem lub Ci'i--alkilokarbonyloksylem; względnie, gdy to jest możliwe, dwa geminalne atomy wodoru są zastąpione C—aUdildenem lub arylo Ci-6-alldildenem; względnie -R6-R7- może także oznaczać
| -S-CH,-CH2a | 0-2). |
| -S-CH2-CH2-CH2- | (a-2), |
| -S-CH=CH- | (a-l), |
| -NH-CH9-CH2- | U-9), |
| -NH-CH9-CH2-CH2- | (a-10), |
| -NH-CH=CH- | 11,, |
| -NH-CH=N- | (a-12), |
| -S-CH=N- | (a-13) bab |
| -CHCH-O- | (a-14); |
| w których jeden lub dwa, | gdy to jest możliwe, atomy wodoru w rodnikach (a--) do |
(a-14), każdy niezależnie od siebie, mogą być zastąpione przez Ci—alkil lub aryl; przy czym aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, C—6-alkil, C—alkoksyl, grupę C|—alkilotio, grupę merkapto, grupę aminową, grupę mono- lub di(C—aUdio)2aninową, karboksyl, C- a-aakoksydwirbonylową] C—aHdiokiarbonylową) postaci N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli i stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków..
187 345
Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C 1-6-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-6 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetyloetyl, pentyl, heksyl, 3-metylobutyl, 2-metylopentyl itp.; określenie CrCio-akil oznacza C^-alkil i ich wyższe homologi o 7 do 10 atomów węgla, np. heptyl, oktyl, nonyl, decyl, itp.; określenie C1-2-alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą l-2atomów węgla, taką jak np. metylen, 1,2-etylen, itp.; określenie C^-alkilen obejmuje grupy C1-2-alkilenowe i wyższe homologi o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 3-6 atomach węgla, takie jak np. 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, itp.; określenie C1_6-alkiliden oznacza dwuwartościową grupę alkilidenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 1-6 atomów węgla, taką jak np. metylen, etyliden, 1-propyliden, 1-butyliden, 1-pentyliden, 1-heksyliden, itp.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają terapeutycznie czynną postać soli addycyjnej nietoksycznego kwasu i nietoksycznej zasady, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które występują w postaci wolnej zasady, można przekształcać w ich sól addycyjną z kwasem, przez poddanie wolnej zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy; kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfOnciwy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Związki o wzorze (I), które występują w wolnej postaci jako kwas, tj. mają co najmniej jeden kwasowy proton, można przekształcać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami, poddając postać wolnego kwasu działaniu odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie sole z zasadami obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, itp., sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydroabaminy oraz sole aminokwasów, takich jak arginina, lizyna, itp.
Odwrotnie, sole można przekształcać w wolne postacie kwasu lub zasady poddając działaniu odpowiedniej zasady lub kwasu.
Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) i solwaty te również objęte są zakresem niniejszego wynalazku. Przykładami takich solwatów są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Stosowane tu określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie odmiany izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę racemiczną, wszystkich możliwych stereochemicznych lub konformacyjnych odmian izomerycznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomeiy, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczkowej. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w czystej postaci jak i mieszaninie z każdą inną postacią.
We wzorze (I’) przedstawiono numerację tricyklicznego układu pierścieniowego związków o wzorze (I), zdefiniowana przez nomenklaturę Chemical Abstracts:
187 345
Związki o wzorze (I) występują w postaci izomerów „cis” i „trans”. Określenia te odnoszą się do konfiguracji atomów wodoru przy atomach węgla 4a i 9b ugrupowania heksahydro -pirydo[4,3-b]indolowego i oznaczone są zgodnie z nomenklatura Chemical Abstracts. Gdy obydwa atomy wodoru są po tej samej stronie płaszczyzny określonej przez ugrupowanie heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowe, to wówczas konfiguracja oznacza „cis”, a jeśli nie, to konfiguracja jest oznaczona „trans”.
Postacie N-tlenków związków o wzorze (I) oznaczają związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanych N-tlenków.
Szczególną grupa związków są te związki o wzorze (I), w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-l) do (a-5), każdy niezależnie, są zastąpione przez C----alkil, C----alkoksyl, hydroksyl lub C-io-alkilokarbonyloksyl; oraz jeden lub, jeśli jest to możliwe, dwa atomy wodoru w rodnikach (a-6) do (a--4), każdy niezależnie, są zastąpione przez C-s-alkil.
Grupą interesujących związków są te związki o wzorze (T), w którym R6 i R7 razem wzięte tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -R6-R'-, a zwłaszcza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-l), (a-5), (a-6) lub (ą-8), w którym jeden z atomów wodoru może być zastąpiony przez C---alkil, a zwłaszcza metyl; i R oznacza fenyl lub C-6-alkil, korzystnie metyl.
Szczególną grupą związków są te związki o wzorze (I), w którym Alk oznacza Ci_2-alkiłen.
Inną szczególną grupą związków są te związki o wzorze (I), w którym R- oznacza atom wodoru, C-6-alkil lub fenyl podstawiony chlorowcem.
Jeszcze inną grupą związków są te związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza atom chlorowca lub C---alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl; i R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym konfiguracja między atomem wodoru na atomie węgla 4a i atomem wodoru na atomie węgla 9b ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego są określone jako trans.
Bardziej korzystne są te związki o wzorze (I), w którym R- oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom chlorowca umieszczony w pozycji 8 ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego; obydwa r3 i r4 oznaczają atom wodoru; Alk oznacza C-2-alkilen; R3 oznacza metyl lub fenyl; a R- i R7 wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -R--R7-, a zwłaszcza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a--), (a-5), (a-6) lub (a-8), w którym jeden z atomów wodoru może być zastąpiony przez metyl.
Najbardziej korzystnymi związkami o wzorze (I) są 3-[2-(8-fluoro--,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-on; 6-[2-(8-fluoro-1.3,4,4a.5/9b-hcksahyclreo-2H-pirydio[4,3-dJindol-2-ilo)ety lo]-7-irnety lo-SH-tiii^olo^^-ajpirymiclyn-5-on; i
6-[2-(8-chloro--,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on; stereoizomeryczne postacie i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków, a także ich postacie N-tlenkowe.
Związki według niniejszego wynalazku można ogólnie wytwarzać poddając N-alkilowaniu związek pośredni o wzorze (II) za pomocą związku o wzorze (III), w którym W oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak przykładowo, atom chloru, bromu, grupa metanosulfonyloksylowa lub benzenosulfonyloksylowa. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak przykładowo, toluen, dichlorometan, keton metylowo-izobutylowy lub N,N-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, przykładowo, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy lub trietyloamina i ewentualnie w obecności jodku potasowego. Mieszanie może przyspieszyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
o
187 345
Związki o wzorze (I), w którym atom węgla grupy Alk, za pomocą którego jest on związany z atomem azotu w pozycji 2 ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego zawiera co najmniej jeden atom wodoru, przy czym związek ten jest przedstawiony wzorem (I-a) i ta grupa Alk jest przedstawiona wzorem Alk'H, można wytwarzać drogą redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (II) za pomocą aldehydu lub ketonu o wzorze (IV), w którym ugrupowanie -Alk-0 pochodzi z ugrupowania -Alk'H2 drogą zastąpienia dwóch geminalnych atomów wodoru przez grupę okso, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procesami redukcyjnego N-alkilowania.
(I-a)
Wspomniane redukcyjne N-alkilowanie można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład, dichlorometan, etanol, toluen lub mieszanina takich rozpuszczalników, i w obecności środka redukującego, takiego jak, na przykład, borowodoru, np. borowodorku sodowego, cyjanoborowodorku sodowego i triacetoksyborowodorku. Dogodnie, jako środek redukujący można także stosować wodór z odpowiednim katalizatorem, takim jak, na przykład, pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym. W przypadku stosowania wodoru jako środka redukującego, korzystnie, do mieszaniny reakcyjnej można dodawać środek odwadniający, taki jak, na przykład, tert-butanolan glinu. W celu zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornieniu niektórych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji może być korzystne dodawanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, np. tiofenu lub chinolino-siarki. W celu zwiększenia szybkości reakcji może być korzystne podwyższenie temperatury mieszaniny reakcyjnej w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia wobec powrotu skroplin i ewentualnie ciśnienie wodoru może być zwiększone.
Związki o wzorze (Γ) można ponadto wytwarzać przez przekształcanie związków o wzorze (I) w każdy inny związek zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania grup funkcyjnych.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenków zgodnie ze znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenku. Tę reakcję N-utleniania można ogólnie prowadzić drogą reakcji substancji wyjściowych o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadtlenokwasy, takie jak, na przykład kwas nadbenzoesowy lub podstawiony chlorowcem kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadalkano187 345 karboksylowe, np. kwas nadoctowy, alkilohydronadtlenki, np. hydronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, węglowodory chlorowcowane, np. dichlorometan, oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.
Związki pośrednie o wzorze (II) można ogólnie wytwarzać w sposób przedstawiony w poniższych paragrafach. Pewne związki pośrednie o wzorze (II) są znane z publikacji
J. Med. Chem. 22:677-683 (1979) i J. Med. Chem. 29:2093-2099 (1986).
Przykładowo, związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać za pomocą uwodorniania związków pośrednich o wzorze (VI), w którym R1 oznacza atom wodoru, a P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak, np. benzyl i następnie usuwa się grupę zabezpieczającą P. Na przykład, gdy P oznacza benzyl, to P można usunąć za pomocą katalitycznego uwodorniania stosując pallad na węglu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności wodoru.
(V-1)cis (V-2)trans
Wspomniana reakcja uwodorniania może dać związki pośrednie o wzorze (V-l), w których konfiguracja między atomem wodoru na atomie węgla 4a i atomem węgla na atomie węgla 9b ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego jest zdefiniowana jako cis, gdy związki pośrednie o wzorze (VI) poddaje się, znanym ze stanu techniki, katalitycznym procedurom uwodorniania, takim jak np. mieszaniu w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. metanolu lub metanolowym roztworze amoniaku, w obecności odpowiedniego katalizatora, np. niklu Raney'a lub palladu na węglu, w obecności wodoru. W celu przyspieszenia szybkości reakcji można podwyższać temperaturę w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin i, ewentualnie, ciśnienie gazowego wodoru może być podniesione. Związki o wzorze (V-2), w których konfiguracja między atomem wodoru na atomie węgla 4a i atomie wodoru na atomie węgla 9b ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego jest zdefiniowana jako trans, można wytwarzać poddając związki pośrednie o wzorze (V) działaniu odpowiedniego reagenta, takiego jak np. kompleks BH3-tertahydrofuran w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. tetrahydrofuran, w sposób opisany w publikacji J. Med. Chem. 23:949952 (1980); lub NaBH w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. eterze 2-metoksyetylowym.
Związki pośrednie o wzorze (V-a), zdefiniowane jako związki pośrednie o wzorze (V), w którym R 1 oznacza atom wodoru, można przetwarzać w związki pośrednie o wzorze (V-b), w którym R1 ma takie samo znaczenie jak R1 ale inne niż atom wodoru, przez poddanie związku pośredniego o wzorze (V-a), znanym ze stanu techniki, wyżej opisanym, metodom N-alkilowamia.
N-alkilowanie
(V-b)
187 345
Liczne związki pośrednie i substancje wyjściowe są związkami znanymi, które można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami postępowania. Przykładowo, związki pośrednie o wzorze (VI) i ich sposoby wytwarzania opisano w J. Med. Chem. 9:436-438 (i^-j-i)., J.C.S.(C) I235 (1968), J. Org. Chem. 44:1063-1068 (I979) i J. Med. Chem. 23:635-643 (i980). Także związki o wzorze (III) i sposoby ich wytwarzania przedstawiono w zgłoszeniach patentowych ΕΡ-Α-00372β5, EP-A-0070053, EP-A-0II0435, EP-A-0196132 i EP-A0378255.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny węgiel. Czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne wspomnianych związków i związków pośrednich można otrzymywać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp. metody. Enancjomery można otrzymywać z mieszanin racemicznych przez, w pierwszej kolejności, przekształcanie wspomnianych mieszanin racemicznych za pomocą odpowiednich środków rozdzielających, na przykład, chiralnych kwasów, w mieszaniny diastereoizomerycznych soli lub związków; a następnie fizyczny rozdział tych mieszanin diastereoizomerycznych soli lub związków, za pomocą, na przykład, selektywnej krystalizacji lub technik chromatograficznych, np. chromatografii cieczowej lub podobnych metod; i na zakończenie, przekształcanie wyodrębnionych diastereoizomerycznych soli lub związków w odpowiednie enancjomery. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerów związków o wzorze (I) i związków pośrednich obejmuje chromatografię cieczową, a zwłaszcza chromatografię cieczową ze stacjonarną fazą chiralną.
Czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I) można również otrzymywać z czystych stereochemicznych odmian izomerycznych odpowiednich związków pośrednich lub substancji wyjściowych, pod warunkiem, że przebiegające reakcje zachodzą stereospecyficznie. Czyste i mieszane stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I) objęte są zakresem n^i^^^j^^^go wynalazku.
Związki o wzorze (I) wykazują ośrodkowe działanie antagonistyczne wobec dopaminy w połączeniu z ośrodkowym działaniem antagonistycznym wobec serotoniny co można stwierdzić w teście „Test apomorfmy, tryptaminy, norepinefryny u szczurów” opisany w przykładzie farmakologicznym C.i. Antagoniści ośrodkowego działania dopaminy są silnymi lekami antypsychotycznymi, a zwłaszcza gdy równocześnie wykazują antagonizm wobec serotoniny. Ponadto, wiele z tych związków wykazuje brak istotnego a-adrenergicznego działania antagonistycznego w teście norepinefryny, sugerując brak działania obniżającego ciśnienie.
Związki według wynalazku także wykazują interesujące działanie farmakologiczne w teście „Test mCPP na szczurach”, który to test opisano w WO 96/14320.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, stereochemiczne odmiany izomeryczne lub postacie N-tlenków tych związków, są antagonistami neuroprzekaźników serotoniny i dopaminy. Antagonizm wspomnianych neuroprzekaźników będzie zmniejszał lub łagodził różne symptomy związane ze zjawiskiem wywołanym przez uwalnianie, a zwłaszcza, nadmierne uwalnianie tych neuroprzekaźników. Terapeutyczne wskazania dla stosowania niniejszych związków mieszczą się głównie w obszarze CNS (ośrodkowy układ nerwowy), a zwłaszcza w chorobach psychotycznych, takich jak schizofrenia, depresja, neurozy, psychozy, choroby dwubiegunowe, zachowania agresywne, lęk, migrena, itp. Ponadto, serotonina jest silnym czynnikiem zwężającym oskrzela i naczynia, a więc antagoniści ci mogą być stosowani przeciwko chorobom nadciśnieniowym i naczyniowym. Ponadto, antagoniści serotoniny powiązano z szeregiem innych właściwości, takich jak, zmniejszenie łaknienia i przyczynianie się do utraty wagi, którego można dowieść przez skuteczne zwalczania otyłości; a także łagodzenie objawów związanych z próbami przerwania nałogu picia i palenia. Związki według wynalazku wydają się również być użyteczne jako środki terapeutyczne w leczeniu autyzmu.
Wynalazek niniejszy dotyczy także zastosowania związków o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) jako leku.
187 345
Ze względu na użyteczne właściwości przedmiotowych związków w leczeniu lub zapobieganiu chorób związanych z uwalnianiem, a zwłaszcza w nadmiernym uwalnianiu dopaminy i/lub serotoniny, niniejszy wynalazek zapewnia sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby, a zwłaszcza choroby psychotyczne, przy czym sposób ten polega na układowym podawaniu terapeutycznej ilości związku o wzorze (I), N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku, skutecznej w leczeniu chorób związanych z uwalnianiem lub nadmiernym uwalnianiem dopaminy i/lub serotoniny, a zwłaszcza chorób psychotycznych, takich jak schizofrenia, depresja, neurozy, psychozy, choroby dwubiegunowe, zachowania agresywne, lęk, migrena, itp.
Dla ułatwienia podawania, przedmiotowe związki można formułować w różne postacie w zależności od drogi podawania. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej lub wolnego kwasu lub wolnej zasady, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różna postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, podskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Roztwory do wstrzykiwania zawierające związki o wzorze (I) można sporządzać w postaci oleju o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi olejami przeznaczonymi do tego celu są np. olej arachidowy, olej sezamowy, olej z ziaren bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny o długich łańcuchach kwasów tłuszczowych i mieszaniny takich i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków Środki te można ' podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I), dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im wolnymi zasadami lub wolnymi kwasami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich wielokrotności.
Specjaliści w leczeniu takich chorób będą mogli określić skuteczną ilość na podstawie wyników przedstawionych poniżej testów. Skuteczna dzienna dawka terapeutyczna będzie równała się od około 0,001 mg/kg do około 1 mg/kg ciężaru ciała, bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 0,2 mg/kg ciężaru ciała.
187 345
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Część doświadczalna
W dalszej części „TUF” oznacza tetrahydrofuran, „DIPE·” oznacza eter diizopropylowy, „DCM” oznacza dichlorometan, „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid, a „ACN” oznacza acetonitryl.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1
Mieszaninę 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-karboksylanu etylu (49,2 g), wytworzonego w sposób opisany w J. Med. Chem. 23:635-643 (1980), w NH3/CH3OH (400 ml) uwodorniono jako katalizator stosując nikiel Raney'a (5 g). Mieszaninę ochłodzono, a katalizator przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (600 ml) i przez roztwór przepuszczano HC1 (g) w ciągu 30 minut. Otrzymany osad przesączono, rozpuszczono w wodzie (200 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (100 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zestalono w DIPE (150 ml), ochłodzono do 0°C, przesączono i wysuszono otrzymując 34,3 g (70%) (±)-cisL3,4.4aJ.9b-lhksahyidr>2H-piirxlo[4.3-b|i.ndolo-2-karboksylan etylu (związek pośredni 1).
Przykład A.2
Mieszaninę związku pośredniego 1 (22,46 g), kwasu benzoesowego (11,8 g) i tiofenu (4%, 2 ml) w metanolu (440 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu (10%, 3 g). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono. Przesącz odparowano, otrzymując 30 g (99%) (+)-cziy-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-(fenylometylo)-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-karboksylan etylu (związek pośredni 2). W podobny sposób wytworzono (±)-cis-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-(fenylometylo)-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-karboksylan etylu (związek pośredni 3) i (±)-czs-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-(fenylometylo)-2H-pirydo[4,3-b]indoło-2-karboksylan etylu (związek pośredni 4).
Przykład A.3
Mieszaninę związku pośredniego 4 (30,2 g) i wodorotlenku potasowego (50 g) w 2-propanolu (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę (250 ml) i organiczny rozpuszczalnik usunięto za pomocą destylacji azeotropowej. Wodną pozostałość ochłodzono i wyekstrahowano za pomocą DCM (2 x 200 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto eterem naftowym (100 ml), przesączono i wysuszono, otrzymując 15,5 g (65%) (±)-cis-2, 3,4,4a, 5, 9b-hcksalpvdKy5-(Tenylonmyy°)-1 H-piiydo[4,3-b|indol (związek pośredni 5).
W podobny sposób wytworzono (±)-cis-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-(2-fenyloetylo)-lH-pirydo[4,3-b]indol (związek pośredni 6) i (±)-cis-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-metylo-lH-pirydo[4,3-b]indol (związek pośredni 7).
Przykład A.4
Mieszaninę monochlorowodorku 2,3,4.5-tetrahydro-8-metoksy-2-(fenylometylo)-lH-pirydo[4,3-b]indolu (39,5 g), wytworzonego w sposób opisany w J. Org. Chem. 44:10631068 (1979), w eterze 2-metoksyetylowym (250 ml) mieszano i chłodzono w łaźni lodowej pod strumieniem N2 W 8 porcjach dodano borowodorek sodowy (11,7 g). Mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do 5°C. Kroplami dodano lodowatą wodę (500 ml). Otrzymano osad. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Osad przesączono. Dodano 1,4-dioksan (350 ml) i całość mieszano. Powoli dodano HC1 (200 ml, 12N) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie (300 ml) i mieszaninę tę zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wyekstrahowano DCM (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DIPE (300 ml), a następnie przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 11,3 g (b)-trans--2,3.4.4a,5,9b-heksahvdro-8-metoksy-2-(fenyllo'm^t;^dly)-1H-pir^'do[4.3-b]indol (związek pośredni 8).
187 345
W podobny sposób wytworzono (±)-trans-8-chloro-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-(fenylometylo)-lH-pirydo[4,3-b]indol (związek pośredni 9).
Przykład A.5
Mieszaninę związku pośredniego 8 (11,3 g) w metanolu (250 ml) uwodorniono jako katalizator stosując pallad na węglu (10%, 2 g). Po wychwyceniu całego wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość zestalono w DIPE (30 ml). Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 6,1 g (78%) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-8-metoksy-lH-pirydo[4,3-b]indol (związek pośredni 10).
Przykład A.6
Do roztworu związku pośredniego 9 (45 g) w DCM (500 ml) dodano węglan sodowy (20,1 g). W 0°C, kroplami dodano chloromrówczan etylu (20,6 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 5°C, a następnie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano więcej węglanu sodowego (20,1 g). Kroplami dodano więcej chłoromrówczanu etylu (20,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Osad przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze naftowym (200 ml), zdekantowano i pozostałość rozpuszczono w ACN (100 ml). Wykrystalizował związek. Mieszaninę ochłodzono do 0°C. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 26,5 g (50%) (iTtrans^-chloroGAAa^b-tetrahydro^H-pirydoiA^-bjindolo^S^HEdikarboksylan dietylu.
Przykład A.7
Stosując taką samą procedurę reakcji jak opisano w przykładzie A.3, związek pośredni 11 poddano hydrolizie z wytworzeniem (±)-tran.s-8-chloro-2,3,4,4a,5,9b-heksiahycbo-1H-pirydo[4,3-b] indolu (związek pośredni 12).
Przykład A.8
Kompleks borowodór-THF (1:1) (400 ml) przeniesiono do 4-szyjnej kolby za pomocą strzykawki (w strumieniu N2). Roztwór ten ochłodzono do 10°C. W ciągu 1 godziny, w 0-5°C, dodano roztwór 2,3,4,5-tetrahydro-2-(fenylometylo))łH-pirydo[4,3-b]indolu (52,5 g), wytworzonego w sposób opisany w J. Med. Chem. 9:436-438 (1966), w THF (400 ml). W temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Dodano 6N HC1 (300 ml). Organiczny rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Do pozostałości dodano dioksan (400 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę (300 ml) i mieszaninę zalkalizowano za pomocą rozcieńczonego roztworu NaOH. Mieszaninę tę wyekstrahowano za pomocą DCM. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (20 g) przekrystalizowano z DlPE (100 ml). Kryształy przesączono i wysuszono, otrzymując 7,5 g (14%) (±)-trans-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-(fenylometylo)-2H-pirydo[4,3-b]indolu (związek pośredni 13).
Przykład A.9
Stosując taką samą procedurę reakcji jak opisana w przykładzie A.5, związek pośredni 13 przekształcono w (±)-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pirydo[4,3-b] indol (związek pośredni 14).
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład B.l
Mieszaninę 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (2,45 g), ujawnionego w EP-0196132, związku pośredniego 5 (2,7 g), węglanu sodowego (3,3 g) i jodku potasowego (0,1 g) w ketonie metyloizobutylowym (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3/CH3OH 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z ACN (25 ml). Kryształy przesączono i wysuszono, otrzymując 2,3 g (50%) (±)-cis-3-{214
187 345
-[1,3,4,4r,9b-hrksahydro-5-(frnyloRetyloj-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo]etylo}-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]piryRidyz-4-on (związek 9, t.t. 145,1°C).
Przykład B.2
Mieszaninę 6-(2-uhloro-tylo)-7-Retylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu (3,4 g), wytworzonego w sposób opisany w EP-A-0070053, związku pośredniego 14 (2,6 g), węglanu sodowego (4,8 g) i jodku potasowego (0,1 g) w ketonie metyloizobutylowyR (70 ml) mieszano przez 18 godzin w 90°C. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę tę wyekstrahowano za pomocą DCM. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzeRionkoρyR (eluent: CHCI3/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu ACN (15 ml). Substancję stałą przesączono i wysuszono, otrzymując 1,5 g (28%) (±)-trazs-6-[2-(1,2,3,4,4a,9b-heksahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-iio)etylo]-7-Retylo-5H-tiazolo[3,2-a]piryRidyz-5-onu (związek 11, t.t. 152,2°C).
Przykład B.3
Stosując taką samą procedurę reakcji jak opisaną w przykładzie B.l, 1,6-(2-chlorortylo)-7-Retylo-5H-tiazolo [3,2-a]piryRidyn-5-on (3,4 g), wytworzony w sposób opisany w EP-A0070053, poddano reakcji z (±)-tr<3zs-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indolem, wytworzonym w sposób opisany w J. Mrd. Chem. 22:677-683 (1979), z wytworzeniem (+)-trazt-6-[2-(8-fiuoro-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-iio)etylo]-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]piryRidyn-5-ozu (związek 15, t.t. 140,9°C.
Przykład B.4
Mieszaninę monobromowodorku 6-(2-broRortylo)-2,3-dihydro-7-m-tylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyz-5-onu (3,6 g), wytworzonego w sposób opisany w EP-0111435, (±')-trans-8-fluoro-5-(4-fluorofenylo)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indolu (2,9 g), opisanego w J. Med. Chem. 29:2093-2099 (1986) i węglanu sodowego (3,2 g) w dMf (70 ml) mieszano przez 18 godzin w 90°C. Ochłodzoną Rirsśazizę reakcyjną wlano do wody (400 ml) i otrzymany osad przesączono i rozpuszczono w DCM (200 ml). Ten organiczny roztwór przemyto wodą (50 ml), wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zestalono w DtPE (50 ml), przesączono i rozpuszczono w metanolu (300 ml). Roztwór poddano działaniu węgla aktywnego przez 30 minut. Mieszaninę przesączono przez dikalit. Przesącz odparowano. Pozostałość przemyto w metanolu (20 ml). Osad przesączono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad ż-l-R krś-miozkopyRl CHCI3/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto metanolem (5 dl) i wysuszono, otrzymując: 1,5 g (31%) (±)-tra'zs-6-[2-[8-fluoro-5-(4-fluorofenylo)-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2H-pirydo [4,3 -b] indol-2-ilo] etylo] -2,3-dihydro-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]piryRidyn-5-onu (związek 22,1.1. 110°C).
W tabelach 1 i 2 wytzuzególziono związki wytworzon- zgodnie z jednym z powyższych przykładów
Tabela 1
H R
R
H
187 345
| Zw. nr | Prz. nr | R2 | r1 | H z | 6 rJ -R -R - | Dane fiz. (t.t. w CC) |
| 1 | B.2 | H | H | cis | -S-CH=CH- | t.t. 165, 4°C |
| 2 | B.4 | H | H | cis | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 149, 6°C |
| 3 | B.2 | H | H | cis | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 109, 6°C |
| 4 | B.2 | H | -CH3 | cis | -S-CH=CH- | •HC1*2 (H2O) / t.t. 167,4CC |
| 5 | B.l | H | -CH3 | cis | -CH=CH-CH=CH- | •2HC1*3/2H2O t.t. 194°C |
| β | B.4 | H | -CH3 | cis | -(CH2)4- | •2HCL«1/2(H2O) t.t. 210,4°C |
| 7 | B.l | H | -CH2C6H5 | cis | -S-CH=CH- | t.t. 132,8°C |
| 8 | B.l | H | -CMCM5 | cis | -FCHC-CHz- | •1/2(H2O) t.t. 126,1°C |
| 9 | B.l | H | -CMC&M | cis | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 145,1°C |
| 10 | B.1 | H | -CH 2) 2C 6H5 | cis | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 1C^^CC |
| 11 | B.2 | H | H | trans | -S—CH—CH— | t.t. 152,5°C |
| 12 | B.4 | H | H | trans | -S-Oi=C(CH3)- | t.t. 215,7°C |
| 13 . | B.4 | H | H | trans | —S-CH2-CH2- | t.t. 99,1°C |
| 14 | B.2 | H | H | trans | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 172,8°C |
| 15 | B.3 | F | H | trans | -S-CH=CH- | t.t. 140, 9°C |
| 16 | B.1 | F | H | trans | -S -CH^-C (CH3)- | t.t. 83,2°C |
| 17 | B.2 | F | H | trans | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 193,7°C |
| 18 | B.l | F | H | trans | -(CH2) 4- | t.t. 203, 5°C |
| 19 | B.2 | H | -CH3 | trans | -S-CH=CH- | • (E) -butenodioan t.t. 205,0CC |
187 345
| Zw. nr | Prz. nr | R2 | r1 | H 4 H | -R6-R7- | Dane fiz. (t.t. w °C) |
| 20 | B.2 | H | -CH3 | trans | -CH=CH-CH=CH- | •2HCl*H20 t.t. 240°C |
| 21 | B.2 | H | -CH3 | trans | -(CH2)4- | •2HCl, t.t.>200°C |
| 22 | B.2 | F | trans | -S-CH=CH- | t.t. 197,20C | |
| 23 | B.3 | F | trans | -S-CH2-CH2- | t.t. 110°C | |
| 24 | B. 4 | F | trans | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 184,70: | |
| 25 | B.2 | F | -o-* | trans | -(CH2)4- | t.t. 145, 5°0 |
| 26 | B.l | Cl | H | trans | -S-CH=CH- | t.t. 224,90C |
| 27 | B.l | Cl | H | trans | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 201,30C |
| 28 | B.l | Cl | H | trans | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 192,60 |
| 29 | B.l | -OCH3 | H | trans | -S-CH=CH- | t.t. 201,40C |
| 30 | B.l | -OCH3 | H | trans | -CH-CH-CH=CH- | t.t. 166,80 |
Tabela 2
(trans)
187 345
| Zw. | Prz. | R2 | r1 | R5 | R6 | R7 | Dane fiz. |
| nr | nr | (t.t. w CC) | |||||
| 31 | B.1 | F | H | -CH3 | -NHC—Cs— | -CH3 | t.t. 96, 8° |
| 32 | B.2 | F | -CH3 | -NHCH 2C 6H 5 | -CH3 | t.t. 217,2° | |
| 33 | B.2 | H | -CH3 | -C 6H 5 | -CH=CH-CH=CH- | •2HC1*H20 | |
| t.t. 193,2° |
*: R- i r7 wzięte razem tworządwuwartościowy rodnik o wzorze -R--R7C. Przykład farmakologiczny
Przykład C.i: „Test apomorfiny, tryptaminy, norepinefryny (ATN) na szczurach”
Antagonistyczne działanie ośrodkowe wobec dopaminy i antagonistyczne działanie ośrodkowe wobec serotoniny przedmiotowych związków udowodniono danymi doświadczalnymi otrzymanymi w złożonym teście apomorfmy (APO), tryptaminy (TRY) i norepinefryny (NOR) na szczurach. Ten złożony test apomorfmy, tryptaminy i norepinefryny opisano w publikacji Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (i977) i przedstawiono empiryczne równanie względnej specyficzności, które leki mogą wywoływać, zwłaszcza na neuroprzekaźniki ośrodkowego układu (CNS), jak również obwodowego układu. W teście tym obserwowano szczury pod względem efektów lub odpowiedzi wskazywanych przez działanie obwodowe lub układowe. Obwodowy antagonizm wobec dopaminy określono przez prowokację szczurów, którym podskórnie wstępnie podano różne dawki testowanego związku, za pomocą apomorfiny, która jest agonistą dopaminy. Następnie, antagonizm wobec serotoniny oznaczono przez prowokację tych samych szczurów, którym wstępnie podskórnie podano różne dawki testowanego związku, za pomocą tryptaminy, która jest agonistą receptorów 5HT2 serotoniny. W tym teście można także zbadać zarówno układowe jak i ośrodkowe antagonistyczne działanie wobec serotoniny. Antagoniści ośrodkowego działania serotoniny są silnymi lekami antypsychotycznymi, a zwłaszcza gdy równocześnie wykazują antagonizm wobec dopaminy w pierwszej części tego testu. Na koniec, a-adrenergiczne działanie antagonistyczne testowanych związków określa się przez prowokację tych samych szczurów, którym wstępnie podano różne dawki testowanego związku, za pomocą norepinefiyny, która jest a-adrenergicznym agonistą.
Dane doświadczalne zebrano w tabeli 3 i wyrażono w wartościach ED50 w mg/kg masy ciała, która została zdefiniowana jako dawka, która zabezpiecza 50% testowanych zwierząt przed istotną odpowiedzią wywołaną przez wyżej wymienione substancje prowokujące. W kolumnie APO wyszczególniono wyniki prowokacji amorfmą, wskazując na ośrodkowy i obwodowy układ antagonistyczny wobec dopaminy. W kolumnie TRY - drgawki i TRY przekrwienie wyszczególniono wyniki prowokacji tryptaminą, wskazując, odpowiednio, układowe i obwodowe działanie antagonistyczne wobec serotoniny. W kolumnie NOR wyszczególniono wyniki prowokacji norepinefryną, wykazując a-adrenergiczne działanie antagonistyczne. Korzystne właściwości farmakologiczne związków o wzorze (I) polegają na ich silnym antagonistycznym działaniu układowym wobec dopaminy (kolumna APO) i serotoniny (kolumna TRY, drgawki).
187 345
Tabela 3
| Związek | Złożony test na szczurach, ED5C) w mg/kg | |||
| numer | APO | TRY drgawki | TRY przekrwienie | NOR |
| 11 | 0,31 | 0,31 | <0,04 | >10 |
| 12 | 1,25 | 1,25 | 0,02 | >10 |
| 13 | 2,5 | 5 | <0,04 | >10 |
| 14 | 0,31 | 1,25 | <0,16 | >10 |
| 15 | 0,31 | 0,31 | <0,0025 | >10 |
| 16 | 0,25 | 0,45 | 0,015 | >10 |
| 17 | 0,08 | 0,5 | <0,04 | >10 |
| 18 | 0,31 | 2 | 0,02 | >10 |
| 19 | 8 | 1,25 | 0,31 | 5 |
| 20 | 1,25 | 1,25 | <0,63 | 5 |
| 22 | 1,25 | 1,25 | 0,08 | 0,5 |
| 23 | 0,12 | 0,08 | <0,01 | 0,03 |
| 24 | 5 | 1,25 | <0,04 | 0,31 |
| 25 | 0,31 | 0,12 | 0,02 | 0,08 |
| 26 | 0,03 | 0,02 | 0,005 | >10 |
| 27 | 0,31 | 0,31 | 0,005 | >10 |
| 28 | 0,08 | 0,12 | 0,005 | >10 |
| 29 | 5 | 5 | 0,02 | >10 |
| 30 | >10 | 2 | <0,16 | >10 |
| 31 | 1,25 | >10 | <0,16 | >10 |
D. Przykłady kompozycji
Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku 0 wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub stereochemicznej odmiany izomerycznej tego związku.
Przykład D. 1. Kapsułki g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A.I.
Przykład D.2. Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g pcliwinylopirclidcnu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
187 345
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml
1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Przykład D.3. Roztwory do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1.2,3-ptOpanotriolu oraz 3 1 70% roztworu sorbitu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do otrzymania objętości 20 1 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml) . Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład D.4. Roztwór do wstrzykiwania
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 1 1, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono przez przesączenie i napełniono nim jałowe pojemniki.
187 345
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe o wzorze (I) w którymAlk oznacza Ci--alkilen;R'oznacza atom wodoru, Cie-alkil, aryl lub aryloCi-6-alkil; każdy R2, R3 i R4 jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, Ci-6-ałkil, Ci_6-alkoksyl, grupę C[—alkilotio, grupę merkapto, grupę aminową, grupę mono- i di(Ci-,-alkilo)aminową, karboksyl, Ci-5-alkoksykarbonyl i Cii-alkilokarbonyl;R5 oznacza atom wodoru, Cu,-alkil, fenyl lub fenyloCi-6-alkil;R- oznacza atom wodoru, Ci6-alkil, Ci-ó-aUkoksyl, grupę Ci-6-alkilotio lub rodnik o wzorze -NR8R9, w którym każdy R8 i R9 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-5-alkil, fenyl, lub fenyloCi-s-alkil;R7 oznacza atom wodoru lub C—-alkil; alboR6 i R wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -R -R -, w którym -R6-R7, oznacza-CH2-CH2-CH2- (a-l),-CH2-CH2-CH2-CH2- !-^),-CH=CH-CH2- (a-3),-CH2-CH=CH- (a-4) , lub-CH=CH-CH=CH- (h-);w których jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-l) do (a-5), każdy niezależnie, może być zastąpiony atomem chlorowca, Ci-6-alkilem, aryloCi-s-alkilem, trifluorometylem, grupą aminową, hydroksylem, Ci-g-alkoksylem lub Cll6-alkilokarbonyloksylem; względnie, gdy to jest możliwe, dwa geminalne atomy wodoru są zastąpione Ci-ó-aakilidenem lub aryloCi—alkilidenem;względnie -R--R7- może także oznaczać-S-CH2-CH2- (a-ó),-S-CH2-CH2-CH2- (a-7),-S-CH=CH- (a-8),-NH-CH2-CH2- (a-9),-NH-CH2-CH2-CH2- (a-I0),-NH-CH=CH- (a-ii),-NH-CH=N- (a-i2),-S-CH=N- (a-i3) lub-CH=CH-0- (a-i4);w których jeden lub dwa, gdy to jest możliwe, atomy wodoru w rodnikach (a--) do (a-i4), każdy niezależnie od siebie, mogą być zastąpione przez C—j-alkil lub aryl; przy czym aryl oznacza fenyl187 345 lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, C1-6-alkil, Ci-,-alkoksyi, grupę Ci—-alkilotio, grupę merkapto, grupę aminową, grupę mono- lub di(C^^-alkilo)aminow-ą, karboksyl, C1-6-alkoksykarbonylową i (C-ralkilokarbonylowa;postacie N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-l) do (a-5) są niezależnie od siebie zastąpione przez Cus-alkil, Cm,-alkoksyl, hydroksyl lub Ciio-alkilokarbonyloksyl; i jeden, lub gdy jest to możliwe dwa atomy wodoru w rodnikach (a-6) do (a-14), niezależnie od siebie są zastąpione przez Ciis-alkil.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym konfiguracja między atomem wodoru na węglu 4a i atomem wodoru na atomie 9b ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego jest zdefiniownana jako trans.
- 4. Związek według zastrz. 1 do 3, w którym R? i R7 wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-l), (a-5), (a-6) lub (a-8), w którym jeden z atomów wodoru może być zastąpiony przez Ci_6-alkil; a R3 oznacza fenyl lub Cus-alkil.
- 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom chlorowca, obydwa R3 i R4 oznaczają atom wodoru; Alk oznacza Ci-2-alkilen, R3 oznacza fenyl lub Cu6-alkil; a R, i R7 razem wzięte tworzą dwuwartościowy rodnik o wozrze (a-l), (a-5), (a-6) lub (a-8), w którym jeden z atomów wodoru może być zastąpiony przez Ci-6-alkiL
- 6. Związek według zastrz. 1, którym jest związek 3-[2-(8-fluoro-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol·-2-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]piϊymidyn-4-on; 6-[2-(8-fluoro-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2H-pirydo[4,3-d]indol-2-ilo)etylo]-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]piiymidyn-5-on; lub 6-[2-(8-chloro-1,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on; stereoizomeryczne postacie i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków, a także ich postacie N-tlenkowe.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i jako składnik czynny terapeutycznie skuteczną ilość związku zastrzeganego zastrz. 1 do 6.
- 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zastrzeganej w zastrz. 7, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość związku zastrzeganego w zastrz. 1 do 6, miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 9. Związek określony w zastrz. 1 do 6 do stosowania jako lek.
- 10. Sposób wytwarzania związku zastrzeganego w zastrz., 1, znamienny tym, że a) związez pąśredpi o wzo roe (II), w którym R1, R2, RJ i R4 mają zdefiniowfne w aastrz. 1 znaczenie, poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (ttt), w którym R3, R6, R7 i Alk mają zdefioniwane w zastrz. 1 znacśrnir, a W oznacza odpowiednią grupę odsśczepialzą, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady; b) związek pośzedm o ed^ciizr (Ε) poddąj e oię reei.sięyinemu N-alki lowakiu za pomorp aldehydu lub ketonu o wzorze (tV), w którym Alk'=0 pochodzi od grupy Alk przez zastąpienie dwóch gemizrlnych atomów wodoru przez grupę okso, a Alk i R3, R°, R7 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenia;187 345 dając związki o wzorze (I-a), w którym -Alk'H ma takie samo znaczenie jak Alk ale w którym atom węgla grupy Alk którym jest ona przyłączona do atomu azotu w pozycji 2 ugrupowania heksahydro-pirydo[4,3-b]indolowego ma co najmniej jeden atom wodom;lub, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w każdy inny związek za pomocą znanych reakcji przekształcania; i ponadto, w razie potrzeby, związki o wzorze (I), działając kwasem przekształca się w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w sól addycyjną z zasadą lub odwrotnie, działając alkaliami przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady, lub działając kwasem przekształca się sól addycyjną z zasadą w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201450 | 1996-05-23 | ||
| PCT/EP1997/002710 WO1997044040A1 (en) | 1996-05-23 | 1997-05-15 | Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330079A1 PL330079A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL187345B1 true PL187345B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=8224021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330079A PL187345B1 (pl) | 1996-05-23 | 1997-05-15 | Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6057325A (pl) |
| EP (1) | EP0902684B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000510860A (pl) |
| CN (1) | CN1149996C (pl) |
| AT (1) | ATE236636T1 (pl) |
| AU (1) | AU714113B2 (pl) |
| CA (1) | CA2254755C (pl) |
| CY (1) | CY2381B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287961B6 (pl) |
| DE (1) | DE69720715T2 (pl) |
| DK (1) | DK0902684T3 (pl) |
| ES (1) | ES2196332T3 (pl) |
| IL (1) | IL127177A (pl) |
| MY (1) | MY125562A (pl) |
| NO (1) | NO311724B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332310A (pl) |
| PL (1) | PL187345B1 (pl) |
| PT (1) | PT902684E (pl) |
| SI (1) | SI0902684T1 (pl) |
| TW (1) | TW470745B (pl) |
| WO (1) | WO1997044040A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA974470B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1136493A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives |
| CA2453537A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Therapeutic 1h-pyrido¬4,3-b|indoles |
| WO2004056324A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists |
| CN1882590B (zh) * | 2003-09-17 | 2014-03-05 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
| ES2319539T3 (es) * | 2003-09-17 | 2009-05-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos heterociclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina. |
| KR101168611B1 (ko) | 2003-09-17 | 2012-08-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 세로토닌 수용체 조절자로서의 융합된 헤테로사이클릭 화합물 |
| EP1944306A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-07-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
| RU2338537C2 (ru) * | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| MX2010001218A (es) * | 2007-08-01 | 2010-04-07 | Medivation Neurology Inc | Metodos y composiciones para tratamiento contra esquizofrenia mediante uso de terapia combinada de agentes antipsicoticos. |
| AU2009308708B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-11-19 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use |
| TWI477503B (zh) * | 2008-10-31 | 2015-03-21 | Medivation Technologies Inc | 含有剛性部分之吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚 |
| US8791132B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-07-29 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
| WO2014031165A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
| CN120607526B (zh) * | 2024-05-31 | 2026-04-03 | 和径医药科技（上海）有限公司 | 三并环类化合物、其药物组合物及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
-
1997
- 1997-05-01 TW TW086105765A patent/TW470745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 CN CNB971948739A patent/CN1149996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 DE DE69720715T patent/DE69720715T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 SI SI9730542T patent/SI0902684T1/xx unknown
- 1997-05-15 PT PT97924014T patent/PT902684E/pt unknown
- 1997-05-15 WO PCT/EP1997/002710 patent/WO1997044040A1/en not_active Ceased
- 1997-05-15 ES ES97924014T patent/ES2196332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 NZ NZ332310A patent/NZ332310A/xx unknown
- 1997-05-15 CA CA002254755A patent/CA2254755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 DK DK97924014T patent/DK0902684T3/da active
- 1997-05-15 US US09/180,366 patent/US6057325A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 PL PL97330079A patent/PL187345B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 IL IL12717797A patent/IL127177A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 CZ CZ19983774A patent/CZ287961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 EP EP97924014A patent/EP0902684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 AT AT97924014T patent/ATE236636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 AU AU29616/97A patent/AU714113B2/en not_active Ceased
- 1997-05-15 JP JP09541588A patent/JP2000510860A/ja not_active Ceased
- 1997-05-22 ZA ZA974470A patent/ZA974470B/xx unknown
- 1997-05-22 MY MYPI97002245A patent/MY125562A/en unknown
-
1998
- 1998-11-19 NO NO19985389A patent/NO311724B1/no unknown
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300075A patent/CY2381B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA974470B (en) | 1998-11-23 |
| EP0902684B1 (en) | 2003-04-09 |
| DK0902684T3 (da) | 2004-03-29 |
| JP2000510860A (ja) | 2000-08-22 |
| IL127177A (en) | 2003-10-31 |
| CN1149996C (zh) | 2004-05-19 |
| EP0902684A1 (en) | 1999-03-24 |
| NO985389D0 (no) | 1998-11-19 |
| CA2254755A1 (en) | 1997-11-27 |
| ES2196332T3 (es) | 2003-12-16 |
| SI0902684T1 (en) | 2003-10-31 |
| MY125562A (en) | 2006-08-30 |
| NO311724B1 (no) | 2002-01-14 |
| DE69720715D1 (en) | 2003-05-15 |
| NO985389L (no) | 1999-01-20 |
| IL127177A0 (en) | 1999-09-22 |
| CY2381B1 (en) | 2004-06-04 |
| CZ377498A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CN1219875A (zh) | 1999-06-16 |
| WO1997044040A1 (en) | 1997-11-27 |
| PT902684E (pt) | 2003-08-29 |
| CA2254755C (en) | 2007-01-16 |
| DE69720715T2 (de) | 2004-03-11 |
| ATE236636T1 (de) | 2003-04-15 |
| NZ332310A (en) | 1999-08-30 |
| CZ287961B6 (cs) | 2001-03-14 |
| AU714113B2 (en) | 1999-12-16 |
| US6057325A (en) | 2000-05-02 |
| TW470745B (en) | 2002-01-01 |
| AU2961697A (en) | 1997-12-09 |
| PL330079A1 (en) | 1999-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2557541C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| DE69613347T2 (de) | Bizyklisch substituierte hexahydrobenz(e)isoindole mit alpha-1-adrenerg antagonistischer wirkung | |
| US9969743B2 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| SK282168B6 (sk) | Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-óny a ich použitie | |
| SK7032003A3 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| PL187345B1 (pl) | Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne | |
| EP1178048B1 (en) | Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists | |
| KR100603896B1 (ko) | 테트라하이드로 감마-카르볼린 | |
| EP1057814B1 (en) | Tetrahydrobenzindole derivatives | |
| JP6267334B2 (ja) | ５−ｈｔ６拮抗薬としてのピロロキノリン誘導体、それらの製造方法および使用 | |
| JPWO1999033804A1 (ja) | テトラヒドロベンズインドール誘導体 | |
| PL189549B1 (pl) | Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny | |
| AU2006228426A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| JP2582799B2 (ja) | 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 | |
| EP1178047A1 (en) | Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JPH02221274A (ja) | 新規な誘導体類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090515 |