PL187357B1 - Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL187357B1 PL187357B1 PL98335301A PL33530198A PL187357B1 PL 187357 B1 PL187357 B1 PL 187357B1 PL 98335301 A PL98335301 A PL 98335301A PL 33530198 A PL33530198 A PL 33530198A PL 187357 B1 PL187357 B1 PL 187357B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- oxime
- atoms
- attached
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- -1 oxime derivative of erythromycin Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=NO)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYCKNDWZDXGNBW-UHFFFAOYSA-N dipropyl sulfate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)OCCC JYCKNDWZDXGNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBMTPLRBAEUMV-UHFFFAOYSA-N nickel sodium Chemical compound [Na][Ni] FPBMTPLRBAEUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne erytromycyny, sposób ich otrzymywania oraz ich konwersja do 6-O-alkiloerytromycyny A. Bardziej szczegółowo, obecny wynalazek dotyczy pochodnych 3'-N-tlenku 3'-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny A i ich zastosowania w wytwarzaniu 6-O-alkiloerytromycyny A.
Stan techniki
6-O-metyloerytromycyna A (clarytromycyna), przedstawiona poniżej, jest silnym antybiotykiem makrolidowym ujawnionym w opisie patentowym U.S. nr 4 331 803.
Ogólnie, sposób wytwarzania clarytromycyny może być uważany za proces czteroetapowy rozpoczynający się od erytromycyny A jako materiału wyjściowego:
etap 1: ewentualne przekształcenie grupy 9-okso w oksym; etap 2: zabezpieczenie grup hydroksylowych 2' i 4'' etap 3: metylowanie grupy 6-hydroksylowej; etap 4: odbezpieczenie w pozycjach 2', 4 i 9.
Ujawniono rozmaite sposoby otrzymywania 6-O-metyloerytromycyny A. 6-O-metyloerytromycyna A może być otrzymana poprzez metylowanie pochodnej 2'-O-3'-Ndibenzyloksykarbonylo-des-N-metylowej erytromycyny A (opis patentowy U.S. nr 4 331 803). 6-O-metyloerytromycyna A może również być wytworzona z 9-oksymowych pochodnych erytromycyny A (patrz np. opis patentowy nr 5 274 085; 4 680 386; 4 668 549 i 4 672 1θ9 oraz europejskie zgłoszenie patentowe 0260938 A2).
W tych doniesieniach dotyczących 9-oksymowych pochodnych erytromycyny A oksym jest zabezpieczany podczas metylowania grupą 2-alkenyjową (opis patentowy U.S. nr 4 680 386 i 4 668 776), grupą benzylową lub podstawioną benzylową (opis patentowy nr 4 680 386 i 4 670 549) lub fragmentem wybranym z grupy zawierającej niższy alkil, podstawiony alkil,
187 357 niższy alkenyl, metyl podstawiony arylem, podstawiony oksaalkil i podstawiony tiometyl (opis patentowy nr 4 672 109).
Występują niedogodności istniejących sposobów wytwarzania 6-O-metyloerytromycyny A. Przykładowo, nieskuteczne zabezpieczenie grupy 2'-OH prowadzi do niepożądanego metylowania tej grupy. Istniejące sposoby zabezpieczania grupy 2-OH są niezadowalające, ponieważ sposoby te wymagają również zabezpieczania azotu 3'. Opis patentowy U.S. nr 4 680 386 ujawnia zabezpieczanie grupy 2'-OH fragmentem benzyloksykarbonylowym. Jednakże w takich warunkach azot 3' również ulega N-demetylowaniu, a następnie tworzeniu N-benzyłoksykarbonylu. Ta grupa 3'-Nbenzyloksy-karbonylowa musi być odbezpieczana w następstwie 6-O-metylowania. Grupa 3dimetyloaminowa jest regenerowana po 6-O-metylowaniu poprzez N-metylowanie. Opis patentowy U.S. nr 4 670 549 ujawnia zabezpieczanie grupy 2'-OH benzylem lub podobnym podstawnikiem. W takich warunkach grupa 3'-azotowa musi również być zabezpieczona jako sól czwartorzędowa. Ta sól czwartorzędowa musi być usuwana po 6-O-metylowaniu w celu zregenerowania grupy 3'-dimetyloaminowej. Według innego przykładu, zastosowanie grup benzyloksykarbonylowych do zabezpieczania grupy 2'-hvdroksylowej (opis patentowy U.S. nr 4 331 803) wymaga znacznych ilości chloromrówczanu benzylu, który jest silnie drażniący i toksyczny.
Istnieje wciąż zapotrzebowanie na dostarczenie szybkiego, wydajnego sposobu wytwarzania związków 6-O-alkiloerytromycyny, który stosuje łagodne, obojętne warunki syntetyczne. W szczególności jest pożądane dostarczenie sposobu, który nie wymaga zabezpieczania grupy 2'-hydroksylowej.
Istota wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 3'-N-tlenku 3'-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny A, sposobu ich otrzymywania i ich zastosowania do otrzymywania 6-Oalkiloerytromycyny A.
W jednym aspekcie obecny wynalazek dotyczy związku o wzorze:
(I), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;
R3 oznacza niższą grupę alkilową;
Y jest wybrane z grupy zawierającej:
a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy zawierającej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo(niższą alkilową); lub
b) oksym o wzorze:
R6
N-O-C-O-R5 w którym R5 jest wybrane z grupy zawierającej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);
187 357
6 5 7 lub R5 i R6 lub R5 i R7 oraz atomy, do któiych są dołączone wzięte łąezniie tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
R6 jest wybrane z grupy zawierającej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową; lub R6 i R5 oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
lub R7 i R6 ' oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; i
R7 jest wybrane z grupy zawierającej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę, arylo(niższą alkilową);
lub R7 i r5 oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
lub R7 i R6 oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową;
pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i r6), (r5 i r7) lub (R6 i r7) może być wzięta łącznie z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; oraz
Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl.
W innym aspekcie obecny wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związków o wzorze (I), obejmującego etapy:
a) otrzymywania 9-O-zabezpieczonej pochodnej oksymowej związku o wzorze:
9 w którym Y, R , R i Z są zdefiniowane jak powyżej; i
b) utleniania 3'-N w 9-O-zabezpieczonej pochodnej oksymowej w celu otrzymania związku o wzorze:
187 357
c) alkilowania grupy 6-hydroksylowej związku o wzorze (III) czynnikiem alkilującym.
W innym aspekcie obecny wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 6-O-alkiloerytromycyny A obejmującego:
eliminowanie grupy 3'-N-tlenkowej, 9-O-oksymowej grupy zabezpieczającej i ewentualnie odbezpieczanie grup hydroksylowych 2' i 4 w związku o wzorze (I).
Związki według wynalazku są użytecznymi kluczowymi półproduktami do otrzymywania pochodnych 6-O-alkiloerytromycyny A. Sposób otrzymywania związków według wynalazku i ich dalszej konwersji do 6-O-alkiloerytromycyny A stanowi wydajny sposób, który eliminuje potrzebę zabezpieczania grupy 2'-OH i czyni łatwym wprowadzanie i usuwanie funkcji N-tlenkowej w łagodnych warunkach. Jak podano powyżej, 6-O-alkiloerytromycyny A są znanymi środkami przeciwbakteryjnymi.
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje
Stosowane w niniejszym opisie i zastrzeżeniach definicje mają następujące znaczenia:
Termin „pochodna erytromycyny” odnosi się do erytromycyny A nie mającej podstawników lub mającej typowe podstawniki, w syntezie organicznej, w miejscu atomów wodoru grup hydroksylowych 2' i 4'.
Termin „alkil” odnosi się do nasyconych, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodników węglowodorowych zawierających między jednym i dziesięcioma atomami węgla obejmując, nie ograniczając zakresu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl i neopentyl.
Termin „czynnik alkilujący” odnosi się do reagenta zdolnego do umieszczenia grupy alkilowej na centrum nukleofilowym i obejmuje, nie ograniczając zakresu, halogenki alkilowe, takie jak bromek metylu, bromek etylu, bromek n-propylu, jodek metylu, jodek etylu, bromek n-propylu; siarczany dialkilowe, takie jak siarczan dimetylu, siarczan dietylu, siarczan di-npropylu; i sulfoniany alkilowe lub arylowe, takie jak p-toluenosulfonian metylu, metanosulfonian etylu, metanosulfonian n-propylu i podobne.
Termin „arylo(niższy alkil)” odnosi się do niższego rodnika alkilowego, który jest dołączony do 1-3 aromatycznych grup węglowodorowych, jak na przykład benzyl, difenylobenzyl, trityl i fenyloetyl.
Termin „aryloksyl” odnosi się do aromatycznego rodnika węglowodorowego, który jest połączony z resztą cząsteczki poprzez wiązanie eterowe (tj. poprzez atom tlenu), jak naprzykład fenoksyl.
Termin „cykloalkil” odnosi się do nasyconego monocyklicznego rodnika węglowodorowego mającego od trzech do ośmiu atomów węgla w pierścieniu i ewentualnie podstawionego, pomiędzy jednym a trzema, rodnikami wybranymi spośród niższego alkilu, halo (niższego alkilu), niższego alkoksylu, halogenu. Przykłady rodników cykloalkilowych obejmują, nie ograniczając zakresu, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 1fluorocyklopropyl, 2-fluorocyklopropyl i 2-aminocyklopropyl.
Termin „grupa zabezpieczająca hydroksyl” jest dobrze znany w dziedzinie i odnosi się do podstawników na hydroksylowej grupie funkcyjnej związków poddawanych chemicznym przekształceniom, które zapobiegają niepożądanym reakcjom i degradacji w trakcie syntezy (patrz na przykład T. H. Greene i P.GM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-gie wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1991)). Przykłady grup zabezpieczających hydroksyl obejmują, nie ograniczając zakresu, benzyloksykarbonyl, acetyl lub podstawioną grupę sililowąo wzorze SiR8R9R10, w którym R8, R9 i Rw są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę alkilową podstawioną fenylem, w której fragment alkilowy ma 1 do 3 atomów węgla, grupę fenylową, grupę cykloalkilową mającą 5 do 7 atomów węgla lub niższą grupę alkenylową mającą 2 do 5 atomów węgla, i w której co najmniej jeden r8, R9 i Rw nie oznacza atomu wodoru; i podobne.
Termin „niższy alkenyl” odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającego pomiędzy dwoma i sześcioma atomami węgla i posiadającego co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Przykłady niższych rodników alkrnylowych obejmują winyl, allil, 2- lub 3-butenyl, 2-, 3- lub 4-prntrnyl, 2-, 3-, 4- lub 5heksenyl i ich postacie izomeryczne.
187 357
Termin „niższy alkoksyl” odnosi się do niższego rodnika alkilowego, który jest połączony z resztą cząsteczki poprzez wiązanie eterowe (tj. poprzez atom tlenu). Przykłady niższych rodników alkoksylowych obejmują, nie ograniczając zakresu, metoksyl i etyloksyl.
Termin „niższy alkil” odnosi się do rodnika alkilowego zawierającego jeden do sześciu atomów węgla i obejmuje, nie ograniczając zakresu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, teri-butyl i neopentyl.
Termin „alkiloaryl” odnosi się do grupy arylowej mającej podstawniki alkilowe dołączone do grupy arylowej.
Termin „postawiony alkiloaryl” odnosi się grupy alkiloarylowej zdefiniowanej jak powyżej, podstawionej przez podstawniki, takie jak nitro, alkil, amino, halogen, alkoksyl, zdefiniowane jak powyżej, i podobne.
Termin „zabezpieczony hydroksyl” odnosi się do grupy hydroksylowej zabezpieczonej grupą zabezpieczającą hydroksyl, zdefiniowaną jak powyżej.
Termin „rozpuszczalnik aprotonowy polarny” odnosi się do polarnych rozpuszczalników organicznych nie mających łatwo odrywalnego protonu i obejmuje, nie ograniczając zakresu N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, N-metylo-2-pirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, tetrahydrofuran,l ,2-dimetoksyetan, acetonitryl lub octan etylu, i podobne.
Termin „silna zasada metalu alkalicznego” odnosi się do zasady metalu alkalicznego mającej słaby sprzężony kwas i obejmuje, nie ograniczając zakresu, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, t-butoksylan potasowy i podobne.
Termin „podstawiony arylo (niższy alkil)” odnosi się do reszty arylo (niższego alkilu) zdefiniowanego jak powyżej, mającej, pomiędzy jednym a trzema, podstawniki w pierścieniu różne od wodoru, każdy niezależnie wybrany spośród halogenu, niższego alkoksylu, niższego alkilu, podstawionego hydroksylem niższego alkilu i (niższego alkilo)amino. Przykłady podstawionych rodników arylo (niższych alkilowych) obejmują 2-fluorofenylometyl, 4-fluorofenyloetyl i 2,4-difluorofenylopropyl.
Sposób według wynalazku obejmuje etapy przekształcania pochodnej erytromycyny w pochodną 9-oksymową sposobami znanymi w dziedzinie. Na przykład pochodna erytromycyny jest poddawana reakcji zarazem z hydroksyloaminą i z zasadą, wolną hydroksyloaminą w metanolu lub hydroksyloaminą i kwasem organicznym (patrz opis patentowy U.S. nr 5 274 085), którego ujawnienie jest niniejszym dołączone.
Grupa hydroksylowa 9-oksymu jest zabezpieczana w reakcji z grupą zabezpieczającą hydroksyl opisaną powyżej sposobami znanymi w dziedzinie. Grupa hydroksylowa 9-oksymu może również być zabezpieczona w reakcji ze związkiem o wzorze:
N-O-C-O-R5
R7 (IV) w którym R5, r6, r7 są zdefiniowane jak powyżej i R8 oznacza grupę o wzorze -O-R9, w którym R9 oznacza grupę alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, w rozpuszczalniku w obecności katalizatora z mieszaniem, dając związek o wzorze II. W tej reakcji ilość związku o wzorze (IV) stanowi 2 do 20 równoważników, korzystnie 2 do 20 równoważników względem 9-oksymowej pochodnej erytromycyny.
Przykłady związków o wzorze (IV) są ujawnione w opisie patentowym U.S. 4 990 602, który jest niniejszym dołączony. Korzystnie grupa zabezpieczająca 9-oksym jest wybrana spośród grup obejmujących grupy: ketal izopropylocykloheksylowy, 2-chlorobenzyl, trialkilosilil, acyl i allil.
Przykłady rozpuszczalników używanych do reakcji 9-oksymu erytromycyny A ze związkiem o wzorze IV stanowią: dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran (THF), N,Ndimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, aceton, acetonitryl, nitroetan, toluen i podobne.
187 357
Przykładami katalizatorów są sole tert-amin (np. pirydyny, trietyloaminy i podobnych) z kwasem solnym, kwasem sulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem mrówkowym i podobne, korzystnie chlorowodorek pirydyny i p-toluenosulfonian pirydyny. Stosowana ilość katalizatora wynosi od 1,5 do 5 równoważników, korzystnie od około 1,5 do około 2 równoważników względem 9-oksymu erytromycyny A. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ale zwykle reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej.
N-utlenianie 9-O-zabezpieczonej oksymowej pochodnej erytromycyny jest przeprowadzane w reakcji 9-O-zabezpieczonego oksymu z odpowiednim czynnikiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykłady odpowiednich czynników utleniających obejmują kwas m-chloronadbenzoesowy w chlorku metylenu, kwas nadbenzoesowy w benzenie, nadtlenek wodoru w metanolu, wodoronadtlenek ί-butylu w obecności pentatlenku wanadu oraz węglan wapniowy z ozonem, i podobne.
Ilość czynników utleniających waha się od 1,0 do 10 równoważników, korzystnie od 1,5 do 2 równoważników względem związku, 9-oksymu erytromycyny. Temperatura reakcji wynosi od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ale zwykle reakcje są przeprowadzane w temperaturze pokojowej przez okres 5 minut do 48 godzin.
Alkilowanie tak otrzymanego związku 3'-N-tlenkowego jest przeprowadzane czynnikiem alkilującym w obecności silnej zasady metalu alkalicznego, w odpowiednim mieszanym lub pobudzanym aprotonowym polarnym rozpuszczalniku lub mieszaninie takich aprotonowych polarnych rozpuszczalników, utrzymywanych w temperaturze reakcji i przez okres czasu dostateczny do dokonania alkilowania, korzystnie od -15°C do temperatury pokojowej przez okres jednej do 8 godzin. Czynniki alkilujące obejmują bromek metylu, bromek etylu, bromek n-propylu, jodek metylu, jodek etylu, bromek n-propylu, siarczan dimetylu, siarczan dietylu, siarczan di-n-propylu, p-toluenosulfonian metylu, metanosulfonian etylu i metanosulfonian n-propylu. Ilość stosowanego czynnika alkilującego wynosi od 1do 3 równoważników molowych względem związku 3'-N-tlenkowego. Zasada metalu alkalicznego jest wybrana z grupy zawierającej wodorek metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego lub alkoksylan metalu alkalicznego. Przykłady zasady metalu alkalicznego obejmują wodorek sodowy i potasowy, wodorotlenek sodowy i potasowy i t-butoksylan potasowy. Pochodna 3'N-tlenkowa, 6-0-alkilo-9-0-oksymu erytromycyny jest następnie redukowana do 3'-Ndimetylo-6-0-alkilo-9-0-oksymu w reakcji z czynnikiem redukującym w odpowiednim rozpuszczalniku. Reakcja jest przeprowadzana w temperaturze od około 0°C do około 60°C przez okres od około 1 do około 48 godzin. Przykłady czynników redukujących obejmują wodór i nikiel Raney'a w etanolu, wodór i tlenek platyny, wodorotlenek sodowy w etanolu, bezwodnik kwasu mrówkowego w chlorku metylenu, stop sodowo-niklowy i wodorotlenek potasowy w metanolu, tributylocynę w tetrahydrofuranie (THF), jodek samaru w dioksanie, chlorowodorek hydroksyloaminy w THF, jodek litowy w dioksanie, azotan żelazowy, chlorek cynowy i jodek sodowy w acetonitrylu, drożdże Backera w wodzie, siarczan żelazawy w metanolu, cynk w kwasie octowym i wodzie, i podobne.
Grupa zabezpieczająca 9-O-oksym jest łatwo usuwana z odtworzeniem grupy 9ketonowej w wyniku deoksymowania, które może być przeprowadzone w warunkach ujawnionych w przykładach odnośnych 1-3 opisu patentowego U.S. 4 990 602, niniejszym dołączonego.
Jeśli związki według wynalazku są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi hydroksyle w pozycjach 2' i 4, to takie grupy zabezpieczające hydroksyle są usuwane w odpowiednich warunkach znanych w dziedzinie.
Przykłady
Następujące przykłady, które dostarczono w celu zilustrowania a nie ograniczania wynalazku, służą dalszej ilustracji sposobu i zalet według wynalazku.
Jeśli są wykorzystywane mieszaniny materiałów wyjściowych, to materiał wyjściowy jest rozpuszczany w odpowiednim rozpuszczalniku i analizowany poprzez HPLC, co zapewnia dokładne oznaczenie każdego indywidualnego składnika. Podobną analizę HPLC przeprowadzano z mieszaniną produktów w celu dostarczenia dokładnego oznaczenia każdego związku produktu.
187 357
Skróty
Pewne skróty są regularnie stosowane w poniższym opisie. Obejmują one: DMSO dla sulfotlenku dimetylowego, HPLC dla wysokosprawnej chromatografii cieczowej, ketal IPCH dla ketalu izopropylocykloheksylowego, TEA dla trietyloaminy, THF dla tetrahydrofuranu, TMS dla trimetylosililu.
Przykłady 1-3 opisują otrzymywanie 9-O-zabezpieczonego oksymu związków 3'N-tlenkowych erytromycyny A. Materiały wyjściowe, 9-O-zabezpieczone pochodne oksymowe erytromycyny A, w tych przykładach są otrzymywane sposobami znanymi w dziedzinie, patrz na przykład opis patentowy U.S. 4 672 109.
Przykład 1
Otrzymywanie N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A
Do zawiesiny ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A (8,88 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (3,45 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając białe ciało stałe, które zawieszono w 20% roztworze NaHCO3. Ciało stałe odsączono i ponownie rozpuszczono w MeOH (100 ml), i strącono następnie 10% roztworem K2CO3. Ciało stałe odsączono, przemyto H2O i suszono w piecu próżniowym w 40°C przez noc, dostarczając 8,1 g N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A jako białe ciało stałe.
Widmo masowe (APCI): [M + H]+z *H NMR (500 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 1,45(3H, s, 6-CH3), 3,25(3H, s, O-NCH3), 3,28(3H, s, O-NĆH3), 3,36(3H, s, 3-OCH3).
13C NMR (MeOH-dą): δ (ppm) = 54,7(0-NCH3), 57,8(0-NCH3), 50,1(3-OCH3), 76,1(6-C), 97,8(1''-C), 103,1 (1 '-C), 171,9(9-C), 177,0(ł-C).
Przykład 2
Otrzymywanie 9-O-(2-chkirobenz.ylo)oksymu erytromycyny A
Do ochłodzonego (~5°C) roztworu 9-oksymu erytromycyny A (15 g) w sulfotlenku dimetylowym (25 ml) i tetrahydrofuranie (25 ml) dodano chlorek 2-chlobenzylu (3,2 g) i 85% KOH (91,5 g). Mieszaninę mieszano w 5~10°C przez 3 godziny. Do mieszaniny następnie dodano 40% wodny roztwór metyloaminy (5 ml), mieszaninę mieszano przez 10 minut i dodano wodę (50 ml). Produkt ekstrahowano octanem izopropylu (200 ml).
Warstwę organiczną przemyto wodą (2x100 ml), wysuszono Nk^SO.t i zatężono w próżni dostarczając białe ciało stałe, które rozcierano z heptanem, odsączono i wysuszono dostarczając 11 g 9-0-(2-chlorobenzylo)oksymu erytromycyny A jako białe ciało stałe. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (CI): [M+H]+/z - 873, MW = 872.
*H NMR (500 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 2,28(6H, d, 3'-N-(CH3)2), 3,31(3H, s, 3-OCH3), 5,16(2H, s, -OCH2).
nC NMR (CDCh): 8 (ppm) = 40,2(3'-N-(CH3)2), 49, 4 (3-OCH3), 73,0(-OCH2). Przykład 3
Otrzymywanie N-tlenku 9-0-(2-chlorobenzylo)oksymu erytromycyny A
Do zawiesiny 9-O-(2-chlorobeizylo)oksymu erytromycyny A (8,72 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (3,45 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając białe ciało stałe, które zawieszono w 20% roztworze NaHCO3. Ciało stałe odsączono i ponownie rozpuszczono w MeOH (100 ml), i strącono następnie 10% roztworem K2CO3. Ciało stałe odsączono, przemyto H2O i suszono w piecu próżniowym w 40°C przez noc dostarczając 8,5 g N-tlenku 9-0-(2-chloroben/.ylo)oksymu erytromycyny A. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (APCI): [M+H]+/z = 889, MW = 888.
*H NMR (500 MHz, CDCh): δ (ppm) = 1,41(3H, s, 6-CH3), 3,21(3H, s, O-NCH3), 3,23(3H, s, O-NCH3), 3,37(3H, s, 3-OCH3), 5,16(2H, s, -OCH2), 7,28~7,48(4H, m, Ar).
nC NMR (CDCh): 5 (ppm) = 54,3(O-NCH3), 58,3(O-NCH3), 50,1(3-OCH3), 75,9(6-C), 97,8(1 ”-C), 103,1(1'-C), 13O,2~137,O(Ar-C), 173,0(9-C), 177,4(1-C).
187 357
Przykład 4
Otrzymywanie N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do ochłodzonego w lodzie (0~5°C) roztworu N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A z przykładu 1 (904 mg, 1 mmol) w mieszaninie sulfotlenku dimetylowego i tetrahydrofuranu (8 ml, mieszanina 1:1) dodano wodorotlenek potasowy (87% czysty, 225 mg, 3,5 mmol) i mieszaninę mieszano w 1~5°C przez 20 minut. Następnie dodano jodek metylu (0,22, 3,5 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 1~5°C przez 1,5 godziny i wylano na 50 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Warstwy organiczne oddzielono, połączono i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając 956 mg surowego N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metylorrytromycyny A jako jasnożółte ciało stałe, które użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Strukturę potwierdzono w oparciu o widmo masowe. Widmo masowe (LC-MS): [M+H]+/z - 919, MW = 918.
Przykład 5
Otrzymywanie N-tlenku 9-O-I2-chlorobrnzylo)oksymu 6-O-mrtyloerytromycyny A
Do ochłodzonego w lodzie roztworu N-tlenku 9-0-(2-chlorobenzylo)oksymu erytromycyny A otrzymanego powyżej (888 mg, 1 mmol) w mieszaninie sulfotlenku dimetylowego i tetrahydrofuranu (8 ml, mieszanina 1:1) dodano wodorotlenek potasowy (87% czysty, 193 mg, 3,0 mmol) i mieszaninę mieszano w 1~-5°C przez 35 minut. Następnie dodano jodek metylu (0,19, 3,0 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 1~5°C przez 35 minut i wylano na 50 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Warstwy organiczne oddzielono, połączono i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając 860 mg surowego produktu jako białe szkliste ciało stałe, które użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Strukturę potwierdzono w oparciu o widmo masowe. Widmo masowe (LC-MS): [M+H]+/z = 903, MW = 902.
Przykład 6
Otrzymywanie ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metylorrytromycyny A
Do roztworu surowego N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-Ometylorrytromycyny A (1,0 g) w etanolu (30 ml) dodano katalizator W4 Ni Raney'a. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano energicznie w 40°C przez 3,5 godziny pod nadciśnieniem wodoru 5 psi, mieszaninę przesączono i katalizator przemyto etanolem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając surowy ketal izopropylocykloheksylowy oksymu 6-O-mrtyloerytromycyny A jako szkliste ciało stałe. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową (100:2:1 chloroform:metanol:trietyloamina) dostarczając 438 mg ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-mrtyloerytromycyny A jako białego ciała stałego. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMr i masowe. Widmo masowe (FAB): [M+Hl+/z = 903, MW = 902.
Ή NMR (500 MHz, CDCb): δ (ppm) = 1,^1(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,11(3H, 6-OCH3), 3,33(3H, s, 3-OCH3).
nC NMR (CDCl3): § (ppm) = 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 78,7(6-C), 96,0(1C), 102,7(1 '-C), 169,8(9-C), 175,5(1-C).
Przykład 7
Otrzymywanie 9-0-(2-chlorobcnz.ylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do roztworu N-tlenku 9-O-(2-chlorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A (500 mg) w etanolu (30 ml) dodano katalizator W4 Ni Raney'a. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano energicznie w 40°C przez 3,5 godziny pod nadciśnieniem wodoru 5 psi, mieszaninę przesączono i katalizator przemyto etanolem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając surowy ketal izopropylocykloheksylowy oksymu 6-O-metylorrytromycyny A jako szkliste ciało stałe. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową (100:2:1 chloroform:metanol:trietyloamina) dostarczając 205 mg 9-G^-^(2-chk^^^r^oben/ydo)oksymu 6-014
187 357 metyloerytroraycyny A jako białe ciało stałe. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe.
Widmo masowe (LC-MS): [M+H]+/z = 887, MW = 886.
‘H NMR (500 MHz, CDCh): δ (ppm) = 1,42(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00(3H, s, 6-OCH3), 3,31(3H, s, 3-OCH3), 5,13(2H, s, -OCH2), 7, 10~7,51(4H, m, Ar).
13C NMR (CDC13): 5 (ppm) = 40,3(3'-N-(CH3)2), 49,4(3-OCH3), 50,8(6-OCH3), 72,6(-OCH2), 78,7(6-C), 96,0(1-C), 102,7(1'-C), 126,5~135,7(Ar-C), 171,0(9-C), 175,5(1-C). Przykład 8
Otrzymywanie ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do roztworu N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A otrzymanego powyżej (92 mg) w alkoholu izopropylowym (5 ml) dodano roztwór kwaśnego siarczynu sodowego (200 mg) w H2O (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Alkohol izopropylowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano więcej wody (10 ml), białe ciało stałe zawieszono w H2O na 5 minut, odsączono i wysuszono w piecu próżniowym dostarczając 84 mg ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (FAB): [M+H]+/z = 903, MW = 902.
‘H NMR (500 MHz, CDCh): δ (ppm) = 1,41(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, 3'-N-(CH3h), 3,11(3H, 6-OCH3), 3,33(3H, s, 3''-OCH3).
13C NMR (CDCh): 5 (ppm) 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4(3-OCH3), 78,7(6-C), 96,0(1 -C), 102,7(1'-C), 169,8(9-C), 175,5(l-C).
Przykład 9
Otrzymywanie 9-O-(2-chlorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do roztworu N-tlenku 9-O-(2-chłorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A otrzymanego powyżej (451 mg) w alkoholu izopropylowym (15 ml) dodano roztwór kwaśnego siarczynu sodowego (300 mg) w H2O (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano na H2O, produkt ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml), warstwy organiczne oddzielono, połączono, wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając 440 mg 9-O-(2-chlorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (L-C-iMiS): [M+H]+/z = 887, MW - 886.
‘H NMR (500 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 1,42(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00(3H, s, 6-OCH3), 3,31(3H, s, 3-OCH3), 5,13(2H, s, -OCH2), 7,10-7,51 (4H, m, Ar).
I3C NMR (CDCh): 5 (ppm) = 40,3(3'-N- (CH3)2), 49,4(3-OCH3), 50,8(6-OCH3), 72,6(-OCH2), 78,7(6-C), 96,0(1-C), 102,7(1'-C), 126,5~135,7(Ar-C), 171,0(9-C), 175,5(1-0).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 3' N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu o wzorze1,9 . .w którym R i R oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;R3 oznacza niższą grupę alkilową;Y jest wybrane z grupy obejmującej:a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo (niższą alkilową); lubb) oksym o wzorze:R6IN-O-C-O-R5IR7 w którym R5 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);lub R5 i R6 lub RE i R7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;r6 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową; lub r6 i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;lub R7 i r6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; iR7 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę_arylo(niższą alkilową);lub R7 i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;lub r7 i r6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i r6), (r5 i r7) lub (R6 i R7) może być wzięta razem z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; zaśZ oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl.187 357 • 1 9
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym oba R iR oznaczają wodór.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R4 oznacza 2-chlorobenzyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest 3'-N-tlenek ketalu izopropylocykioheksylowego 9-oksymu erytromycyny A.
- 5. Sposób otrzymywania związku o wzorze:w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;R3 oznacza niższą grupę alkilową;Y jest wybrane z grupy obejmującej:a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo(niższą alkilową); lubb) oksym o wzorze:RI 5 n-o-c-o-r5R w którym R5 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);lub R5 i R6 lub R5 i R7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;R6 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową;lub R1’ i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;lub R7 i r6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; i r5 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupęarylo(niższą alkilową);lub R7 i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;lub R7 i R6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową;pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i R?), (r5 i r7) lub (R6 i r7) może być wzięta razem z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; zaś187 357Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl; znamienny tym, że prowadzi się etapy:a) ott/.ymywania 9-O-zabezpieczonej oksszmovve} pochodnej erytromycyny o wzorze:(Π),1 2 w którym Y, R , R i Z są zdefiniowane jak powyżej;b) utleniania 3'-N w 9-O-zabezpieczonej oksymowej pochodnej erytromycyny w celu otrzymania związku o wzorze:c) all^iltowinia grru^?/ 6-1170^.8)40^--0] związku o wzorze (II) czynnikiem aH^illują^c^am
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym oba R1 i R2 oznaczają wodór.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którego grupie R4 oznacza 2- chlorobenzyl.
- 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się 3'-N-tlrnek ketalu izopropylocykloheksylowego 9-oksymu erytromycyny A.
- 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że utlenianie przeprowadza się poddając reakcji 9-O-zabezpieczony oksym z odpowiednim czynnikiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia przez okres pięciu minut do 48 godzin, a alkilowanie przeprowadza się czynnikiem alkilującym w obecności silnej zasady metalu alkalicznego w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze reakcji i w okresie czasu dostatecznym do dokonania alkilowania.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że alkilowanie przeprowadza się jodkiem metylu w obecności wodorotlenku potasowego w temperaturze od około -15°C do temperatury pokojowej przez okres od jednej do 8 godzin.187 357
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się 3'-N-tlenek ketalu izopropylocykloheksylowego 9-oksymu erytromycyny A.
- 12. Sposób otrzymywania 6-O-alkiloerytromycyny A ze związku o wzorze:
- 1 7 w którym R i R oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;R3 oznacza niższą grupę alkilową;Y jest wybrane z grupy obejmującej:a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo(niższą alkilową); lubb) oksym o wzorze:R6IN-O-C-O-R5IR7 w którym R5 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);lub R5 i R6 lub R5 i R7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;R6 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową;lub R6 i R oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;lub r6 i r7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; iR7 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę_arylo(niższą alkilową);lub R' i r5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;lub R7 i R6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową;pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i R6), (R5 i r7) lub (R6 i r7) może być wzięta razem z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; zaś187 357Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl; znamienny tym, że eliminuje się grupę 3'-N-tlenkową, grupę 9-O-zabezpieczającą oksym i ewentualnie usuwa się zabezpieczające grupy hydroksylowe 2' i 4 w związkach.Dziedzina techniki
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/800,009 US5864023A (en) | 1997-02-13 | 1997-02-13 | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
| PCT/US1998/001929 WO1998035976A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-02-03 | 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335301A1 PL335301A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL187357B1 true PL187357B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=25177295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335301A PL187357B1 (pl) | 1997-02-13 | 1998-02-03 | Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5864023A (pl) |
| EP (1) | EP0966477B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001512456A (pl) |
| KR (1) | KR100561326B1 (pl) |
| CN (1) | CN1326865C (pl) |
| AR (1) | AR012032A1 (pl) |
| AT (1) | ATE252108T1 (pl) |
| AU (1) | AU725274B2 (pl) |
| BG (1) | BG64099B1 (pl) |
| BR (1) | BR9807349A (pl) |
| CA (1) | CA2279932C (pl) |
| CZ (1) | CZ294481B6 (pl) |
| DE (1) | DE69818977T2 (pl) |
| DK (1) | DK0966477T3 (pl) |
| ES (1) | ES2212266T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0001330A3 (pl) |
| IL (1) | IL130697A0 (pl) |
| NO (1) | NO993876D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ336482A (pl) |
| PL (1) | PL187357B1 (pl) |
| PT (1) | PT966477E (pl) |
| SK (1) | SK284157B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901874T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998035976A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA98986B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317907B1 (ko) * | 1998-11-24 | 2001-12-24 | 김 완 주 | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| KR20010008496A (ko) * | 1999-07-01 | 2001-02-05 | 유충식 | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 |
| KR100336447B1 (ko) * | 1999-11-24 | 2002-05-15 | 민경윤 | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 |
| WO2001044262A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv |
| AU2001222619C1 (en) | 2000-01-11 | 2006-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| EP1313486A1 (en) | 2000-02-29 | 2003-05-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| MXPA02008861A (es) * | 2000-03-15 | 2003-02-10 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Metodo para preparar claritromicina de cristales de forma ii. |
| KR20000037126A (ko) * | 2000-04-08 | 2000-07-05 | 김용규 | 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법 |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| AU2004258949B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528190A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| EP1653925A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| WO2005016278A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8460710B2 (en) * | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2550983C (en) * | 2003-12-24 | 2013-09-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| AU2005269981A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Bonck, John A | Tablet for pulsed delivery |
| US7694523B2 (en) * | 2004-07-19 | 2010-04-13 | Earthrenew, Inc. | Control system for gas turbine in material treatment unit |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| JPS61229895A (ja) * | 1985-04-03 | 1986-10-14 | Nippon Zeon Co Ltd | 保護化デス−ｎ−メチルエリスロマイシン誘導体 |
| EP0254534A3 (en) * | 1986-07-24 | 1991-04-17 | William S. Robinson | Erythromycin derivatives and compositions and use for inhibiting virus replication and disease |
| EP0260938B1 (en) * | 1986-09-18 | 1992-12-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for preparing the same |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
-
1997
- 1997-02-13 US US08/800,009 patent/US5864023A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-03 DE DE69818977T patent/DE69818977T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 CN CNB988023784A patent/CN1326865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 AT AT98904822T patent/ATE252108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 KR KR1019997007251A patent/KR100561326B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 JP JP53578098A patent/JP2001512456A/ja not_active Ceased
- 1998-02-03 SK SK974-99A patent/SK284157B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 HU HU0001330A patent/HUP0001330A3/hu unknown
- 1998-02-03 IL IL13069798A patent/IL130697A0/xx unknown
- 1998-02-03 ES ES98904822T patent/ES2212266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 DK DK98904822T patent/DK0966477T3/da active
- 1998-02-03 WO PCT/US1998/001929 patent/WO1998035976A1/en not_active Ceased
- 1998-02-03 PT PT98904822T patent/PT966477E/pt unknown
- 1998-02-03 CZ CZ19992704A patent/CZ294481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 PL PL98335301A patent/PL187357B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 BR BR9807349-4A patent/BR9807349A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-03 EP EP98904822A patent/EP0966477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 AU AU62608/98A patent/AU725274B2/en not_active Ceased
- 1998-02-03 CA CA002279932A patent/CA2279932C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 NZ NZ336482A patent/NZ336482A/en unknown
- 1998-02-03 TR TR1999/01874T patent/TR199901874T2/xx unknown
- 1998-02-06 ZA ZA98986A patent/ZA98986B/xx unknown
- 1998-02-10 AR ARP980100584A patent/AR012032A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-08-11 NO NO993876A patent/NO993876D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 BG BG103673A patent/BG64099B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187357B1 (pl) | Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania | |
| EP0874862B1 (en) | Process for 6-o-alkylation of erythromycin derivatives | |
| JP4116674B2 (ja) | ２′―保護，３′―ジメチルアミン，９―エーテルオキシム エリスロマイシンａ誘導体 | |
| EP1040107B1 (en) | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b | |
| US5929219A (en) | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same | |
| CA2628019A1 (en) | Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin a | |
| WATANABE et al. | CHEMICAL MODIFICATION OF ERYTHROMYCINS. IX. 1) SELECTIVE METHYLATION AT THE C-6 HYDROXYL GROUP OF ERYTHROMYCIN A OXIME DERIVATIVES AND PREPARATION OF CLARITHROMYCIN | |
| MXPA99007519A (en) | 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives | |
| KR100330973B1 (ko) | 클라리스로마이신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR100361397B1 (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| CZ96999A3 (cs) | Nové deriváty erytromycinu A, způsob selektivní methylace 6-OH skupiny erytromycinu A, a způsob přípravy 6-0- methylerytromycinu A | |
| JP2001525332A (ja) | ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｃの化学合成 | |
| MXPA00005402A (en) | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100203 |