JPS61103890A - ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発ＦＪＡＩｒｉ　６−０−メチルエリスロマイシン　
Ａ誘導体に関し、更に詳しくはる−０−メチルエリスロ
マイシン　Ａ　９−オキシムニ関スル。

従来の技術 ６−０−メチルエリスロマイシン　Ａは抗菌剤として極
めて有用ソアリ、その合成法は特開昭５７−８２４００
号公報に開示されている。

この方法は、エリスロマイシンから導かれる２′−０，
５’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デ
メチルエリスロマイシン　Ａの６位の水酸基をヨウ化メ
チルと水素化ナトリウムを用いてメチノー化し、ついで
２′位と３′位のベンジルオキシカルカルボニル基を脱
離し、還元条件下にＮ−メチル化を行なって６−〇−メ
チルエリスロマインン　Ａを得るものである。

しかしながら、この方法は、６位の水酸基のメチ、・ル
化に高い選択性がな（，１１−０−メチル体を主とする
副生成物が少なからず生成するため、目的とする６−０
−メチルエリスロマイシン　Ａの合成収率が低く、その
精製操作も煩瑣となるという欠点があった。

問題を解決する手段 本発明者らは、副生成物の生成を少な−くして６−０−
メチルエリスロマイシン　Ａを効率よく合成すべく研究
した結果、２’−０，３’−Ｎ−ビス（へ／シルオキシ
カルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン　Ａの９
位のカルボニル基を置換または非置換のベンジルオキシ
イミノ基に変換した化合物をメチル化することによシ、
６位の水酸基が選択的にメチル化されて６−０−メチル
体が収率よ〈得られること および 還元条件下にこの６−０−メチル体からベンジルオキシ
カルボニル基や置換または非置換のベンジル基を脱離し
て、ついでＮ−メチル化することによシ得られる６−０
−メチルエリスロマイシンＡ　９−オキシムは、脱オキ
シムすることによって６−０−エチルエリスロマイシン
　ＡＫ容易に変換することができるとともにそれ自身強
い抗菌活性を有する新規の抗生物質であることを見出し
て本発明を完成した。

本発明の目的物は、 （以下、化合物Ｉど称する　） る。

本発明において、塩とは薬理上許容できる塩であって、
たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオル酢酸
、マレイン酸、酒石酸、クエン酸。

ステアリン酸、コハク酸、エチルコノ・り酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホ；ｚ酸、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギ／酸、グル
タミン酸などの有機酸との塩；塩酸、硫酸、リン酸、ヨ
ウ化水素酸などの無機酸との塩を挙げることができる。

　　　　　　　　　　　　′化合物Ｉは、たとえば次の
方法により合成することができる。

すなわち、 〔式中　Ｒ１はベンジル基または置換ベンジル基（たと
えば、１〜３個の水素原子がハロゲン原子。

メトキシ基、ニトロ基などで置換されたぺ／ジル基）を
示し、Ｒ２はベンジルオキシカルボニルＸｔ−示す。〕 で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）の６
位の水酸基をメチル化した後、還元条件下にＲ１とＲ２
を除去し、ついでホルムアルデヒドの存在下に還元的に
Ｎ−メチル化することによシ化合物Ｉを得ることができ
る。

前記６位の水酸基のメチル化は、非プロトン性極性溶媒
中、０℃〜室温で化合物■とメチル化剤および塩基とを
反応させることにより行なわれる。

ここで非プロトン性極性溶媒とは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、またはこれらの混合物およびこれ
らと不活性溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、１．
２−ジメトキシエタン。

アセ−ニトリル、酢酸エチルなど）との混合物をいう。

メチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、　
　ｐ　−トルエンスルホン酸メチルエステル。

メタンスルホン酸メチルエステルなどを用いることがで
きる。メチル化剤は化合物Ｈに対して過剰に用いてもよ
いが、通常は化合物Ｈに対して１．２〜２．４モル当量
で十分である。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることがで
きる。

この場合、副反応を防ぐには化合物■に対して塩基を１
〜１．２モル当量用いるのが好ましい。

生成する６−０−メチル体は、反応液を水に注いで析出
物を戸数するか、非親水性溶媒（たとえｔｄ、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタンなど）で抽出するこ
とにより採取する。更に精製が必要な場合には、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶化を行なう。

前記６−０−メチル体のベンジル基または置換ベンジル
基およびベンジルオキシカルボニル基の除去は、前記６
−０−メチル体をアルコール溶媒中、パラジウム黒また
はパラジウム炭素触媒を存在させ水素雰囲気下で攪拌す
ることにより効率良く行なうことができる。この反応は
室温で十分に進行する。ギ酸、酢酸などの存在は反応の
進行に都合がよい。

また、この除去反応は適当な水素源（たとえば、ギ酸ア
ンモニウムもしくはギ酸ナトリウムまたはこれらとギ酸
の混合物）とパラジウム炭素の存在下に、有機溶媒（た
とえばメタノール、エタノール、Ｎ・Ｎ−ンメチルホル
ムアミドなど）中、室温で攪拌することにより容易に行
なうことができる。

こうして得られた６−０−メチル−Ｎ−デメチルエリス
ロマイノン　Ａ　９−オキシムラ次ニ示す方法によりＮ
−メチル化して化合物ｌを得ることができる。

すなわち、６−○−メチルーＮ−デメチルエリスロマイ
シン−Ａ　９−オキシムをギ酸およヒホルムアルデヒド
の存在下、不活性溶媒（たとえば、クロロホルム、メタ
ノール、エタノールナト）中、加熱攪拌することによ５
Ｎ−メチル化を収率よく行なうことができる。

また、前記水素添加により６−０−メチル体のべ／ジル
基または置換ベンジル基およびベンジルオキシカルボニ
ル基を除去した後、過剰のホルムアルデヒドを添加し、
この水素添加反応を続行することによってもこのＮ−メ
チル化は効率良く行なうことができる。

生成した化合物■は、反応液を水に注ぎ、−を１０〜１
０．３に調整することによシ析出させるか、適当な非親
水性溶媒で反応液から抽出することによって採取するこ
とができる。　　　　　　　　　　　　　ｆ式■には、
９位のオキシム基に関して二つの異性体が存在する。本
発明でいう化合物■とは、二つの異性体のいずれか一方
に限定するものではなく、ｊた両者の混合物をも含むも
のである。

′必要がある場合には、両 者の混合物をエタノールまたはエタノール−石油エーテ
ルから結晶化することにより、主成分である一方の異性
体のみを効率よく分離することができる。

化合物Ｉは、たとえば亜硫酸水素ナトリウム；三塩化チ
タンと酢酸アンモニウム；亜硝酸と塩酸などを用いる脱
オキ７ム反応により容易に６−〇−メチルエリスロマイ
ンン　Ａに変換することができる。

出発原料の化合物■は、たとえば次の方法により合成す
ることができる。

すなわち、適当な塩基の存在下、エリ・スロマイ７ン　
Ａにヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、エリスロマ
イ・／ン　Ａ　オキンムヲ得ル。

これに、 一般式 （式中　Ｒ１は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を
示す。） で表わされるハロゲン化ベンジル類と適当な塩基とを反
応させて〇−置換オキシム体に導き、ついで過剰のべ／
ジルクロロホーメートを反応させることにより化合物■
を得ることができる。

また、イー・エッチ・フリｙ　（、Ｆｉ、Ｈ，Ｆｌｙｎ
ｎ　）などの方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、、　
７７．３１’０４　。

１９５５年）に従ってエリスロマイシン　Ａから得うレ
る２’−０，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマインンＡをヒドロキシル
アミン塩酸塩と適当な塩基を用いてオキシム化すること
によっても化合物■を得ることができる。

ここにおいて、オキシム化は、メタノール中で９位ケト
ン体とヒドロキシルアミン塩酸塩および適当な塩基（た
とえば、イミダゾール、無水酢酸ナトリウム、無水酢酸
カリウムなど）を室温からメタノールの沸点以下で反応
させることによって行なう。この反応は室温で十分進行
するが、４゜℃程度に加温することにより反応の進行を
促進することができる。

反応の経過はノリ力ゲル薄層クロマトグラフィーにより
追跡できるので、９位ケトン体の消失を待って適宜反応
を終了すればよい。

去し、適当な非親水性溶媒に抽出することにより分離す
ることができる。

生成したオキシム体には、９位のオキシム基に関してア
ンチ形とシン形の異性体が存在するが、安定性がより大
きい、主生成物である一方の異性体を結晶化して容易に
単離することができる。もう一方の異性体はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーなどにより単離することがで
きるが、かなり不安定であシ、主成分の他方の異性体に
変化しやすい性質がある。本発明の目的には、このオキ
シム体はいずれか一方の異性体であってもよいし、また
両者の混合物であってもよい。

ついで、オキシム体をエーテル化して〇−置置換オキシ
鉢体ある化合物■を得る場合、溶媒として広範囲の有機
溶媒を使用できるが、就中アセトン、テトラヒドロフラ
ン、　　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキッドなどの使用が好ましい。

また、ハロゲン化ベンジル類としては、たとえば、ベン
ジルクロリド、ベンジルプロミド、ｐ−メトキノベンジ
ルクロリド、Ｏ−クロロベンジルクロリド、ｍ−クロロ
ベンジルクロリド、ｐ−クロロベンジルクロリド、２，
４−ンクロロペンジルクロ’ｊ　ト、　　ｐ　−ブロム
へ／ジルクロＩＪド、ｍ−ニトロベンジルクロリド、ｐ
−ニトロベンジルクロリドなどを１〜１２モル当量用い
ることができる。また、塩基としては水素化ナトリウム
、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などを１〜１２モル当量用いることができる。

エーテル化反応は、−１５℃〜室温で進行する。

生成した化合物■は、反応終了後の反応液を水に注いで
生ずる析出物を戸数するか適当な非親水　　　′性溶媒
（前記と同じ）で抽出することにより得ることができる
。必要に応じて、結晶化法あるいはシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより更に精製することができる。

作　　　用 化合物■が試験管内および生体内においてすぐれた抗菌
活性を有することを試験例によって示す。

試験例　１ （試験管内抗菌活性） 感受性培地（栄研製）を用い、化合物Ｉの各種試験菌に
対する抗菌力を日本化学療法学会Ｍ工Ｃ測定法に準じて
測定した。（コントロールとしてエリスロマイシンを用
いた。） その結果をＭＩＣ値（生育最小阻止濃度ｍｃｇ／ｍ）で
表わし、第１表に示す。

第１表　　試験管内抗菌活性ＭＩＣ値　（ｍｃｇ／ｍ／
　）バｆｋＸ　　ｔ７°チリＸ　　ｋＴｃｃ　　６６３
５　　　　１　０．＋　　　ｌ　　ｑ、ｌ　　　１試験
例　２ （生体内抗菌活性） 平均体重２３Ｆの雄性工ＣＲマウス（チャルスリバ−）
１０匹を一群とし、スタフィロコッカスアウレウス　ス
ミス　Ｎα４をハートインツー−ジョン寒天培地で６７
℃、１８時間培養後’Ｉ　ＢＣＧ（ＮａＣ４８，５ｙ＋
　ＫＨ２ＰＯ４３００ｍＦ、　Ｎａ２ＨＰ、０４６００
”グツゼラチンｔ　ｏ　ａ　ｍ？、水１ｏ　ｏ　ｏｉ）
に菌体を懸濁し、６　Ｘ　１０７ｃｆｕ／ｍｌ菌液（含
５％ムチノ）となるように調製したものの０．５　ｍ１
！を各群の動物の腹腔内に注射して感染させた。エリス
ロマイシンおよびエリスロマイ７／　Ａ　９−オキシム
をコントロールとし、化合物Ｉを検体とし、感染後１時
間目に一定量の各薬物をそれぞれ別個の群の動物に経口
投与し、その治療効果を調べた。

その結果を第２表に示す。

なお、薬物の治療効果の判定は感染後７日月におけるマ
ウスの生存数からＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ法によりＥＤＳｏ値を算出することにより行なった
。

第２表　生体内抗菌活性 発明の効果 本発明の目的化合物である化合物Ｉは、容易に効率よく
合成することができ、慎重な精製操作も必要とせず、し
かも脱オキシム反応にょシ容易に６−〇−メチルエリス
ロマイシン、Ａに変換できるので、抗生物質の合成中間
体として有用である。

また、化合物１は、それ自身強い抗菌活性を有し、特に
経口投与時のその抗菌活性がエリスロマイシンやエリス
ロマイシン　Ａ　９−オキシムに比較してはるかにすぐ
れているので、ダラム陽性菌、マイコグラズムおよびそ
の細化合物Ｉに感受性を有する病源菌に起因するヒトお
よび動物の感染症に対する治療剤としても有用である。

実施例 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

参考例　１ （１）　　２’−０，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）　−Ｎ　−テメチルエリスロ寸イ７ン　Ａ
４９．４？、　　ヒドロキ／ルアミン塩酸塩１７．３３
　ｆ。

イミダノ゛−ル１８．７３　？とメタノール２５０−か
らなる混合物を室温にて３日間攪拌し、その後、５０分
加熱還流した。反応終了後、大部分のメタノールを留去
し、酢酸エチル層を分離し、飽和重曹水２５０ｍ１．　
飽和食塩水２５０蔵で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、得
られた残渣をジクロロメタンから結晶化して、２’−０
，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
デメチルエリスロマイシン　Ａ　９−オキシム　３４．
６７１を得た。

ｍ、ｐ、　　１５２〜１５４℃ この化合物は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（
メルク社製薄層クロマトグラフィー最゛レート：　ンＩ
Ｊ　力ケル。ｏ　Ｆ２５４　；展開溶媒：クロロホルム
−メタノール＝２０：＋）で単一のスポットを示すので
９位オキツムに関し一方の異性体である。

（２）前項（１）で結晶を分離した母液を減圧下に濃縮
乾固し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
〔溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２，１）〕に付
し、ＴＬＣ分析（前記に同じ）にて反位０２１を示す溶
出区分を集め、濃縮乾固して前項（１）で得たのと同一
の物質３．ｏ？を得た。

一方、Ｒｆ値０．１２を示す区分を合しａＭ乾固して、
前項（１）で得た物質のもう一方の異性体を白色泡状物
質として０．５４１得た。

参考例　２ ２’−０，５’−Ｎ　−ヒス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマイノ７　Ａ　２５０２、
無水酢酸ナトリウム１２４．６ｆ、　　ヒドロキシルア
ミン塩酸塩８７．９５　ｒをメタノールｉ、　ｏ　ｏ　
。

ｄ中で室温で６日間攪拌した。

反応液が約％容になるまでメタノールを減圧下に留去し
、ついで水３．０００　ｍｌ、に注ぎこんだ。生成した
析出物を戸数し、水５００ｍ、飽和重曹水１．５００７
！、　水５ｏｏ−で順次洗浄した。これを乾燥後、ジク
ロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、２’−０，５
’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）　Ｎ　−テ
ｌチルエリスロマイ’／７　　Ａ９−オキシム　１９０
２を得た。

参考例　３ エリスロマイシン　Ａ　　２５５？、　　ヒドロキシル
アミン塩酸塩Ｊ２０．７ｔ、　　イミダゾール１ｉ０．
１２をメタノール８５０−に溶解し、４時間煮沸攪拌し
た。メタノールを減圧下に留去し、残直に酢酸エチル２
．０００　ｍｌおよびｌ、　５００　ｍｌを加え、２Ｎ
−水酸化ナトリウムでＰＨを約９にした。ついで酢酸エ
チル層を分離し、飽和食塩水２，０００ｍで洗い、無水
硫酸マグネ／ラム上乾燥した。

酢酸エチルを減圧下に留去し、得られた残渣をジクロロ
メタ７−ｎ−ヘキサンから結晶化し、エリスロマイシン
　Ａ　９−オキシム　＋　９７．７９を得た。

ｍ、ｐ、　　　　　　１　５　５〜１５５　　℃参考例
　４ ６−０−）ｆルエリスロマイ／ン　Ａ　　９−オキシム
　３りと亜硫酸水素ナトリウム３２７りをエタノール５
０ｍ１と水５ｏ−の混合溶媒に溶解し、６時間煮沸攪拌
した。

室温に冷却後、水６ｏ−を加え、ついで飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液でＰＨを１０以上に調整した。　　　　！生
成した析出物を戸数し、十分に水洗後エタノールから再
結晶して、結晶状の６−０−メテルエリスロマイ’ｙ／
　Ａ　　２．０１Ｐを得た。

ｍ、ｐ、　　　　２２３〜２２５　　℃実施例　１ （ＩＪ　　２’−０，５’−Ｎ−ビス（ペンジルオキシ
ヵルホ′ニル）−Ｎ−ｆメチルエリスロマイ／ン　Ａ９
−オキシム　１７ｏ２と。−クロロベンシルク０１Ｊ　
ト３０　ＰヲＮ、Ｎ−ジメチルポルムア＜　トロ８０ゴ
に溶解し、氷水冷却下、攪拌しながら、８５Ｘ水酸化カ
リウム粉末１２．３　ｆを添加した。

更に３時間攪拌を続行した後、反応液を水５．’５００
−に攪拌しながら注いだ。

生成した析出物を戸数し、これを水５００ｒｄ１５％エ
タノール水２．０００ｍｇ、水５００ｄで順次洗浄後、
乾燥して２’−０，３’−Ｎ−ビス（ぺ／ジルオキ７カ
ルポニル）−Ｎ　−ｆメテルエリスロマイノン　Ａ　　
９−（０−（０−クロロベンジル）オキシム〕の粗結晶
１８９．７　ｒを得た。

ｍ、ｐ、１４１〜１１３℃（酢酸エチル−〇−ヘキサン
から再結晶） （２）前項（１）で得た化合物１４０グとヨウ化メチル
１０、０５ｍｌをジメチルスルホキ／トーチトラヒドロ
フラン（に１）混合溶媒５６０ｒｒＬ１．に溶解し、氷
水冷却下に攪拌しながら８５％水酸化カリウム粉末９８
３グを添加した。さらに２時間攪拌を続けた後、トリエ
チルアミン２８−を０〜５℃で添加した。室温で１時間
攪拌した後、反応液を酢酸エチル１．８００−と飽和食
塩水９００−に注ぎこんだ。酢酸エチル層を分離し、つ
いで飽和食塩水９００ｄ、ｉＮ塩酸水（食塩飽和）　９
００ｄ（２回）、飽和食塩水９００ｄ、飽和重曹水９０
０７！。

飽和食塩水９００ゴで順次洗浄した。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウム上乾燥し、濃縮乾固した。これをイ
ングロビルアルコールから再結晶して６−０−メチル−
２’−０，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル
）　−Ｎ−ｆメチルエリスロマインン　Ａ　　９−（〇
−（０−クロロベンジル）オキシム）１２２Ｆを得た。

ｍ、　ｐ、　　　１９１〜１９６℃ （３）前項（２）で得た化合物８０７をメタノール５６
０−２水２０ｄ、酢酸２０ｍの混合溶液に溶解し、パラ
ジウム黒８２を添加した後、水素雰囲気下、室温で７時
間攪拌した。反応終了後触媒を戸別し、触媒をメタノー
ル２００ｄで洗った。Ｐ液と洗液を合し、水１．０００
　ｄを加え、ついで１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で−を
１０〜１０３に調整した。

生成した析出物を戸数し、水洗乾燥し、ついで、エタノ
ールから再結晶して６−０−メチル−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシン　Ａ　９−オキツム４７、１９を得た。

ｍ、ｐ、　　　２４７〜２４９℃ Ｍａｓｓ　（ＳＩＭＳ　）　　ｍ／ｅ＝＝７４９　（Ｍ
Ｈ＋）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）
δ＝２゜４１（３Ｈ，ｓ、ＮＣＨ３）、　３．１０（３
Ｈ，ｓ、　６−ＯＣＨ３）、　　５．５２　（５”Ｈ，
ｓ、　　３’−０ＣＨ３）１３Ｃ−ＮＭＲ（５０，３Ｍ
Ｈｚ、　ＣＤＣｌ３　）δ：１６９．２（Ｃ−９）、７
９．５（Ｃ−６）。

５４．６　（Ｃ６−、０ＣＨ３）、　４９．７　（Ｃ３
ｌ−ＯＣＨ３）。

３３．８（Ｎ（ＣＨ３）２）、２５．８（Ｃ−８）。

２０、７　（Ｃ６−０Ｈ３） 元素分析値（Ｃ１□Ｈ６８Ｎ２０１３として）理論値（
％）’　Ｃ５９，３４，Ｈ９，＋５．Ｎ３．７４実測値
（働：　０５９．３５．Ｈ８，８７，Ｎ３．７８（４）
前項（３）で得た化合物７．４９ｆ、　　ギ酸０７５５
ゴ、３５％ホルムアルデヒド溶液５．１４ｒｎ１．、　
　メタノール１００７！からなる混合物を５時間煮沸攪
拌して反応させた。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、メタノールを減
圧下に留去し、氷水１００ｍ１を加え、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液でＰＨを約１０に調整した。

ついで、これをジクロロメタンで抽出し、水洗。

乾燥後濃縮し、エタノール−石油エーテルから結晶化し
て目的の６−〇−メチルエリスロマイ／ンＡ　９−オキ
シム７１３２を得た。

ｍ、ｐ、　２４８〜２５１　℃ （１６９〜１７１℃で融風　１８０〜１８５℃で固化。

２４８〜２５１℃で再融解、）　　　　　　　　　　　
　　　　　１工ＲシＡＦｘ　ｃｒｎ−’：３４００．＋
７３０＋１６２５’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ
０６３　）δ＝２．２９　（６Ｈ，８，Ｎ（ＣＨ３）２
　）、　５．１１　（３Ｈ，ｓ−。

６−０ＣＨ３）　、　　３．３３　（５Ｈ，ｓ、　　３
＊−０ＣＨ３）１３Ｃ−ＮＭＲ（５０，５ＭＨ２，ｃＩ
）Ｃ４）δ＝＝１７０．１（Ｃ−９）、７８．８（Ｃ−
６）。

５　＋２（ｃ６−ｏｃｎ３）、　　４　ｑ、ｓ　（Ｃ３
ｌ−ＯＣＨ３）。

４０．４（Ｎ（ＣＨ３）２）、２５．４（Ｃ−８）。

２０．０　（Ｃ６−ＣＨ３） Ｍ　ａ　Ｓ　Ｂ　（ＳＩＭＳ）　　ｍ／ｅ＝７６３（Ｍ
Ｈ士）元素分析値（０３８Ｈ７０Ｎ２０１３として）理
論値（％）：　Ｃ５９，８２，Ｈ９，２５，Ｎ３．６．
’実測値鍾）：　Ｃ５９，８５，Ｈ８，８５，Ｈ５，５
Ｂ実施例　２ （１）　　２’−０，ｓ′−Ｎ−ビス（ベンジルオキ７
カルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン　Ａ９−
オキツム　２０　？トｏ−クロロベ／ンルクロリド　３
８５１をジメチノシスルホキシドー１．２−ジメトキ／
エタン（１：１）混合溶媒６０ｍ１ｔ／Ｃ溶解し、氷水
冷却下に攪拌しながら８５％水酸化カリウム粉末ｔ　５
５　？を添加した。

さら知２時間攪拌した後、ヨウ化メチル３就を加え、つ
いで８５％水酸化カリウム粉末ｔ　５８　？を添加した
。・さらに３時間を続けた後、反応液を酢酸エチル３０
０ｒｎｌと飽和食塩水１５０ｄの混合液に注ぎ、酢酸エ
チル層を分離し、飽和食塩水１５０−で洗った後、無水
硫酸マグネンウム上乾燥した。

この酢酸エチル層を減圧下に留去した後、残渣をイソプ
ロピルアルコールから再結晶してろ一〇−メチルー２’
−０，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキ７カルボニル）−
Ｎ−ｆメテルエリスロマインンＡ　　９−（０−（０−
クロロベノジル）オキシム）　１７．１　ｔを得た。

（２）前項（１）で得た化合物１１４１と１０％パラジ
ウム炭素（水分５２．９％を含有）　６．０４　ｙをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４６ゴに懸濁し、４０〜４
５℃で攪拌しなからギ酸アンモニウムｔ　２６　？とギ
酸６−との混合液を１時間かけて滴下した。

更に室温で３時間攪拌した後、触媒を戸別し、Ｆ液に水
１５０−を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でＰＨを約
１１に調整した。生成した析出物全戸取し、十分水洗し
た後、乾燥し、ついでエタノールから結晶することによ
り６−０−メチル−Ｎ−デメチルエリスロマイシン　Ａ
　９−オヤンム６１２を得た。

（３）前項（２）で得た化合物を実施例１（４）に準じ
てＮ−メチル化を行ない、６−０−メチルエリスロマイ
ンン　Ａ　９−オキ７ム　５５？を得た。

実施例　３ （１）　　エリスロマイ／ン　Ａ　オキ７ム　６０２を
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド　１５０−に溶解し、水
冷下に攪拌しなからＯ−クロロベンジルクロリド　４４
．１９　？を添加し、ついで８５％水酸化カリウム粉末
　５．８２％を添加した。さらに３時間攪拌を続けた後
、反応液を酢酸エチル１，５０ＤｍＺと飽和食塩水２，
０００　ｒｎｌ′の混合物に注ぎこんだ。

この酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水５００ゴで２回
洗浄し、無水硫酸マグ不ンウム上乾燥した後、濃縮乾固
してエリスロマイ／ン　Ａ　　９−（０−（ｏ−クロロ
ベンジル）オキ７ム〕ノ白色粉末　６６．９８９を得た
。

ｍ、ｐ、１１４〜１１７℃（ｎ−へキサ／から再結晶）
（２）前項（１）で得た化合物５ｙをジオキサン　８５
−に溶解し、これに炭酸水素ナトリウム５．７７２ヲ加
Ｌ　だ。ついでペンジルクロロホーメ−１−３ｊ４−を
５５〜６５℃で攪拌しながら滴下した。滴下終了後６５
℃で１時間攪拌した後室温まで冷却した。

ついで、これにジクロロメタン１０蔵を加え、生成した
固形分を戸別し、Ｐ液にｎ−へキサン８０ｒｎｌを加え
た。析出した結晶を戸数して２’−〇。

３′−Ｎ−ビス（ベンジルオキ７カルボニル）−Ｎ−テ
メチルエリスロマイシ／Ａ　　９−（０−（０−クロロ
ベンジル）オキ７ム）ｓ、９２Ｐを４だ。

この化合物は実施例１（２）で得た化合物と同一であっ
た。

（３）以下・実施例′（３）・（“）Ｋ準じて°−メチ
′°化・　　　。

還元、Ｎ−メチル化を行なうことにより６−〇−メチル
エリスロマイシン　Ａ　９−オキシムラ得た。

実施例　４ （１）　　２’−０，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキ７
カルホ゛ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン　Ａ９
−オキ７ム　２０．０６１とベンジルクロリド３３７２
を乾燥Ｎ−Ｎ−ンメテルホルムアミド１５０ツ ーに溶解し、室温で攪拌しながら５０％水素化ナトリウ
ム油懸濁Ｑ１．２５７を添加した。

さらに１時間攪拌後、反応液を飽和重曹水６００ゴに注
き゛こみ、ついで酢酸エチル３００ｍ１．　　同２００
ｍ、同１００ｍ１で順次抽出した。この酢酸エチル層を
合し、飽和食塩水３００ｒｎｌで３回洗浄し、無水硫酸
マダイ・ノウム上乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去
し、得られた残渣を７す力ゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メルク社製シリカゲル６０，７０〜２３０メ、シュ
；溶出溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：
＋）で精製し、白色泡状の２’−０，、３’−Ｎ−ビス
（ベンジルオキ／カルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロ
マイシ１７、９２１を得た。

ｍ、ｐ、　１０５〜１０７℃（酢酸エチル−石油エーテ
ルから再結晶） （２）前項（１）で得た化合物５．４７　ｆとヨウ化メ
チル１３．７ｓＦ（６ｍ／）をジメチルスルホキシド−
テトラヒドロフラン（１：１）混合溶媒１２０−に溶解
し、室温で攪拌しながら６０％水素化ナト１，１ウム油
懸濁液３４０　ｍｑを添加した。これをさらに１時間攪
拌を続けた後、反応液を飽和重曹水２０〇−に注ぎこみ
、酢酸エチル２００ｍ１で２回抽出した。この酢酸エチ
ル層を合し、飽和食塩水２００蛇で３回洗浄し、無水硫
酸マダイ、／ラム上乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し
、得られた残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ−
（メルク社製シリカゲル６０．７０〜２３０メ、シュ；
溶出溶媒：酢酸エチル−〇−ヘキサン＝１：３）で精製
し、白色泡状の６−０−メチル−２′−〇、３’−Ｎ−
ビス（ベンジルオキ７カルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシン　Ａ　９−〇−ベンジルオキ／ム　３．８
３　Ｓ’を得た。

ｍ、ｐ、　　１５４．５〜１５６℃　（エーテル−石油
エーテル　から再結晶） （３）　　前項（２）で得た化合物２．０４７をエタノ
ール２０、ｍｌＫ溶解し、これに酢酸０．２　＋、　、
ｄと酢酸ナトリウム０．７２３９を含む水５ＴｒＬｌと
パラジウム黒０、４０８　’ｉを加えた。

ついで、水素雰囲気下に６０℃で２時間激しく攪拌した
後、３５％ホルムアルデヒド水溶液５　ｒｎｌを添加し
、さらに水素雰囲気下６０℃で２時間攪拌を続けた。反
応終了後融媒を戸別し、Ｆ液に５％重曹水１５（１ｍｌ
を加え、ついで酢酸エチル１５０ｍ１．同５１］ｍ７！
、　同５ｏ−で順次抽出した。

この酢酸エチル層を合し、飽和食塩水１００ｍで５回洗
浄し、無水硫酸マグ坏ンウム上乾燥し、ついで濃縮乾個
し、得られた残渣をエタノール−石油エーテルから結晶
化Ｌ、６−　ｏ−メチルエリスロマイ／／　Ａ　９−オ
キシム　０．９８９　Ｆを得た。

特許出願人　　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　　北　　川　　富　　造手続補正書（
自発９ 昭和６０年４月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるオキシム化合物またはその塩。