PL187982B1 - Szczepionka przeciw grypie - Google Patents

Szczepionka przeciw grypie

Info

Publication number
PL187982B1
PL187982B1 PL98325722A PL32572298A PL187982B1 PL 187982 B1 PL187982 B1 PL 187982B1 PL 98325722 A PL98325722 A PL 98325722A PL 32572298 A PL32572298 A PL 32572298A PL 187982 B1 PL187982 B1 PL 187982B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
influenza
surface antigen
cell culture
influenza viruses
dna
Prior art date
Application number
PL98325722A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325722A1 (en
Inventor
Scharrenburg Gustaaf J.M. Van
Rudi Brands
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187982(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL325722A1 publication Critical patent/PL325722A1/xx
Publication of PL187982B1 publication Critical patent/PL187982B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16051—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Szczepionka oparta na powierzchniowym antygenie grypy znamienna tym, ze w ytw arza sie j a z w iru sów grypy hodow anych w hodow li kom órek zw ierzecych i o zaw artosci D N A kom órki go sp o d arza rów nej lub m niejszej od 25 pg na daw ke. 3. S posób w ytw arzanie bialek pow ierzchniow ego antygenu z w irusów grypy hodow anych w ho- dow li kom órek zw ierzecych, znam ienny tym, ze obejm uje nastepujace etapy: a. dzialanie enzym u traw iacego D NA na caly plyn z hodow li kom órek zaw ierajacy w irus, oraz b. dodanie detergentu kationow ego, po czym nastepuje izolacja bialek pow ierzchniow ego antygenu. 4. Sposób w edlug zastrz. 3, znamienny tym, ze dzialanie enzym u traw iacego D N A nastepuje po d - czas hodow ania w irusów grypy w hodow li kom órek. 5. S posób w edlug zastrz. 3, znam ienny tym, ze detergent kationow y sklada sie glów nie ze zw iaz- ku o ogólnym w zorze: w którym R 1 , R 2 i R 3 sa takie sam e lub rózne i kazdy oznacza grupe alkilow a lub arylow a, lub R 1 i R2 razem z atom em azotu do którego sa przylaczone tw orza 5- lub 6 - czlonow y nasycony pierscien hete- rocykliczny i R 3 oznacza grupe alkilow a lub arylow a, lub R 1 , R 2 i R 3 razem z atom em azotu do którego sa przylaczone tw orza 5- lub 6 - czlonow y pierscien heterocykliczny, nienasycony przy atom ie azotu, R 4 oznacza grupe alkilow a lub arylow a, a X oznacza anion. PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy szczepionek opartych na powierzchniowym antygenie grypy możliwych do otrzymania poprzez wytwarzanie z wirusów grypy namnażanych w hodowli komórek zwierzęcych i sposobu przygotowania białek powierzchniowych antygenów wirusów grypy hodowanych w kulturze komórek zwierzęcych.
Cząstka wirusa grypy ma wielkość około 125 nm i składa się z rdzenia zawierającego kwas rybonukleinowy (RNA) związany z nukleoproteiną, otoczonego otoczką wirusową o strukturze dwuwarstwy lipidowej. Warstwa wewnętrzna otoczki wirusa jest złożona głównie z białka macierzy a warstwa zewnętrzna zawiera w większości lipid pochodzący z komórki gospodarza.
187 982
Tak zwane „białka powierzchniowe”, neuraminidaza (NA) i hemaglutynina (HA) występują w postaci kolców na powierzchni cząstki wirusa.
Większość handlowo dostępnych inaktywowanych szczepionek przeciw grypie stanowią tak zwane „szczepionki rozszczepione” oraz „szczepionki podjednostkowe”.
„Szczepionki rozszczepione” są wytwarzane przez poddanie całego wirusa grypy działaniu detergentu o roztwarzającym stężeniu i następnie usunięcie detergentu oraz większości wirusowego materiału lipidowego.
„Szczepionki podjednostkowe” przeciw grypie w przeciwieństwie do „szczepionek rozszczepionych” nie zawierają całych białek wirusa. Zamiast tego, „szczepionki podjednostkowe” są wzbogacone w powierzchniowe białka odpowiedzialne za powstawanie po szczepieniu pożądanych przeciwciał (ochronnych) neutralizujących wirus.
Większość z handlowo dostępnych szczepionek przeciw grypie pochodzi z wirusów grypy hodowanych w zarodkach kurzych. Jest jednakże powszechnie wiadomo, że hodowanie wirusa grypy w jajkach kurzych przeznaczonego do wytwarzania szczepionki posiada liczne wady:
1. Zmienna (mikro)biologiczna jakość jajek może być przyczyną niepowodzenia w takim sposobie wytwarzania.
2. Nie istnieje możliwość przystosowania takiego sposobu wytwarzania do warunków zwiększonego zapotrzebowania np. w przypadku poważnej epidemii bądź pandemii, ze względu na problemy logistyczne związane z niemożnością pozyskania dużej ilości odpowiednich jajek.
3. Przeciwwskazane jest stosowanie w ten sposób wytwarzanej szczepionki u osób uczulonych na białka kurze i/lub białka jajek.
Rozwiązaniem tych problemów może być hodowanie wirusa grypy w kulturze tkankowej. Jest oczywistym, iż taka metoda produkcji posiada liczne zalety:
1. Linie komórkowe kultury tkankowej są dostępne w dobrze określonych systemach bankowania komórek wolne od (mikro)biologicznych zanieczyszczeń, przez co znacznie poprawia się powtarzalność i uzyskiwany jest produkt o wyższej jakości.
2. Wzrastają szanse otrzymania wystarczającej ilości dostępnej szczepionki w przypadku zagrożenia poważną epidemią lub pandemią..
3. Otrzymany materiał wirusa grypy jest odpowiedni dla alternatywnych dróg podawania (doustnie, donosowo, wziewnie).
4. Z punktu widzenia WHO (Światowej Organizacji Zdrowia), technologia taka pozwoli na opóźnienie zalecania corocznego stosowania kompozycji szczepionki (z połowy lutego na połowę marca), zwiększając możliwość dopasowania szczepionki do rozprzestrzeniających się szczepów wirusa.
Jednakże, pozostaje poważny problem w odniesieniu do tkankowej kultury wirusa grypy, gdyż materiał genetyczny z ciągłej linii komórek może pozostać w szczepionce.
Problem ten stanowi zagrożenie, które jeśli mu nie zapobiec może być przyczyną odrzucenia przez organy nadzorcze, ze względów bezpieczeństwa, starań o zezwolenie na produkcję takich szczepionek. Na przykład, U.S. Food and Drug Administration (Urząd do spraw Żywności i Leków) wymaga, aby produkty biotechnologiczne przeznaczone dla ludzi nie zawierały więcej niz 100 pg DNA komórek gospodarza na dawkę.
Dlatego więc, niniejszy wynalazek dostarcza metody wytwarzania preparatu antygenu powierzchniowego wirusa grypy w celu wykorzystania go w szczepionce, która jest bezpieczna i nie zawiera niedopuszczalnych ilości szkodliwego materiału genetycznego oraz sprosta wymaganiom stawianym przez organizacje nadzorcze. Jednakże, pożądanym było przygotowanie szczepionki przeciw grypie o zawartości DNA komórki gospodarza znacznie mniejszej niż 100 pg/dawkę i zaskakującym jest, iż to osiągnięto.
W związku z tym niniejszy wynalazek dotyczy szczepionki opartej na antygenie powierzchniowym grypy możliwej do otrzymania poprzez wytwarzanie z wirusów grypy hodowanych w kulturze komórek i zawierającej DNA komórki gospodarza w ilości równej bądź mniejszej od 25 pg na dawkę.
W szczególnym wykonaniu niniejszy wynalazek ujawnia sposób wytwarzania białek powierzchniowego antygenu użytecznych w przygotowywaniu szczepionki przeciw grypie o tak
187 982 niskiej zawartości DNA z wirusów grypy hodowanych w kulturze komórek obejmujący następujące etapy:
a. działanie enzymu trawiącego DNA na cały płyn z kultury komórkowej zawierający wirus, oraz
b. dodanie detergentu kationowego, po czym następuje wyizolowanie białek powierzchniowego antygenu.
Sposób według wynalazku może być stosowany podczas produkcji szczepionek zawierających rozmaite szczepy wirusów grypy takie jak wirusy typowe dla grypy ludzkiej, grypy świńskiej, wirusowego zapalenia tętnic koni, czy grypy ptasiej.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem kultura komórek zwierzęcych może zawierać komórki pierwotne, takie jak fibroblasty zarodka kurczaka (CEF, Chicken Embryo Fibroblasts) lub ciągłą linię komórkową taką jak komórki nerki psa Madin Darby (MDCK, Madin Darby Canine Kidney Cells), komórki jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary Cells) oraz komórki Vero.
Działanie enzymu trawiącego DNA na cały płyn zawierający wirus może być prowadzone bezpośrednio w fermentorze, ewentualnie podczas wzrostu komórek i procesu hodowania wirusa.
Odpowiednimi przykładami enzymów trawiących DNA są Dnazy (np. klasyfikowane jako EC 3.1.21 i EC 3.1.22) oraz nukleazy (np. klasyfikowane jako EC 3.1.30 i 3.1.31).
Odpowiednie detergenty kationowe zgodnie z niniejszym wynalazkiem przeważnie składają się ze związku o ogólnym wzorze:
R1 \ +/R3 γ w którym: Ri, R2 i R3 są takie same bądź różne i każdy oznacza grupę alkilową lub arylową lub Ri i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-cio lub 6-cio członowy nasycony pierścień heterocykliczny i R3 oznacza grupę alkilową lub arylową lub Ri, R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają 5-cio lub 6-cio członowy pierścień heterocykliczny nienasycony przy atomie azotu, R4 oznacza grupę alkilową bądź arylową oraz X oznacza anion.
Przykładami takich kationowych detergentów są sole cetylotrimetyloamoniowe, takie jak bromek cetylotrimetyloamoniowy (C.T.A.B), i sól mirystylotrimetyloamoniowa. Odpowiednimi detergentami są także lipofektyna, lipofektamina, DOTMA.
Istnieje możliwość uzupełnienia tych detergentów kationowych detergentami niejonowymi takimi jak Tween.
Izolacja białek powierzchniowego antygenu następująca po etapie potraktowania detergentem może przykładowo zawierać następujące etapy:
1. Oddzielenie cząstki RNP od białek powierzchniowego antygenu, np. poprzez odwirowywanie bądź też poprzez ultrafiltrację, oraz
2. Usunięcie detergentu z białek powierzchniowego antygenu, np. poprzez oddziaływania hydrofobowe detergentu z odpowiednią żywicą (taką jak Amberlite XAD-4) oraz/lub poprzez ultra(dia)filtrację.
Zaskakująco sposób według niniejszego wynalazku dostarcza produktu niezwykle ubogiego w swej zawartości w DNA pochodzące z komórek zwierzęcych. Stężenia DNA, tak niskie jak 25 pg/dawkę i w wielu wypadkach tak niskie jak 10 pg/dawkę są łatwo osiągalne.
W celu przygotowania szczepionki przeciw grypie białka powierzchniowego antygenu mogą być przetwarzane, np. poprzez dodanie buforu (np. PBS) i/lub poprzez wymieszanie z antygenami innych szczepów wirusów grypy.
Do dalszego przygotowywania szczepionki ewentualnie wymagane jest zatężanie antygenu powierzchniowego.
187 982
Przykład 1
A. Namnażanie wirusa.
1. Wirus grypy o antygenie typu B/Yamagata jest namnażany w komórkach (ATCC CCL34) nerek psa Madin Darby (MDCK - Madin Darby Canine Kidney) w fermentorze przez inkubację komórek z posianym wirusem przez dwa dni w temperaturze 35°C.
2. Następnie pH płynu w fermentorze podniesiono do 8 przez dodanie rozcieńczonego wodorotlenku sodu i dodawano nukleazy Benzon do końcowego stężenia 1000 jednostek (1 pg) na litr.
3. Inkubację prowadzono w temperaturze 35°C przez następne cztery godziny.
B. Izolowanie wirusa..
1. Płyn sączono przez gęsty (depth) filtr o porach wielkości 0.5 mikrona, w celu usunięcia pozostałości komórkowych.
2. Następnie, wirus grypy zatężono i oczyszczono przez ultrafiltrację przy użyciu membrany o ciężarze odcięcia wynoszącym 300 000.
3. Do koncentratu dodawano sacharozę do otrzymania 30% (wag./obj.) końcowego stężenia, po czym dodawano formaldehyd do otrzymania 0,015% (wag./obj.) końcowego stężenia. Mieszaninę mieszano przez 72 godziny w temperaturze 2-8°C.
4. Następnie koncentrat wirusów rozcieńczono pięciokrotnie solanką buforowaną fosforanem i naniesiono na kolumnę do chromatografii powinowactwa zawierającą Amicon Cellufine Sulphate. Po usunięciu zanieczyszczeń przez przemycie solanką buforowaną fosforanem, wirus wymywano 1,5 molowym roztworem chlorku sodu w solance buforowanej fosforanem. Eluat zatężono i odsolono przez ultrafiltrację przy użyciu membrany odcinającej przy masie cząsteczkowej wynoszącej 300 000.
C. Izolowanie podjednostki.
1. Niejonowy detergent Tween-80 dodawano do końcowego stężenia 300 pg/ml, a bromek cetylotrimetyloamoniowy dodawano do końcowego stężenia 750 pg/ml. Mieszaninę mieszano w temperaturze 4°C przez trzy godziny, po czym drobinę RNP oddzielono od białka powierzchniowego antygenu przez odwirowywanie.
2. Supernatant mieszano z Amberlite XAD-4 przez noc w temperaturze 2-8°C w celu usunięcia detergentów. Amberite usunięto przez sączenie, a przesącz poddano następnie jałowemu sączeniu poprzez przepuszczenie przez 0,22 pm filtr.
Podczas tego procesu analizowano zawartość DNA komórek gospodarza w próbkach zgodnie z zatwierdzonym testem, na podstawie hybrydyzacji slot biot przy użyciu jako sondy psiego DNA znakowanego 32P.
Wyniki oznaczania DNA przeprowadzonego po różnych etapach, są podane w tabeli niżej (w tej tabeli ilość DNA na dawkę IVV przedstawiono w pikogramach na 50 pg HA).
Tabela
Próbka Zawartość DNA Po etapie
Płyn z fermentora 48 hpi 19.000.000 Al
Płyn z fermentora po podziałaniu nukleazą 370.000 A2
Płyn po wstępnym sączeniu 10.000 B1
Koncentrat po ultra filtracji 4350 B2
Płyn po inaktywacji i chromatografii powinowactwa 4200 B4
Supernatant po podziałaniu Tween/C.T.A.B. i odwirowaniu <25 C1
Przesącz po usunięciu detergentu <25 C2
187 982
Przykład 2
Namnażanie, oczyszczanie, inaktywację i rozszczepianie wirusa przeprowadzono jak w przykładzie 1.
Podziałanie nukleazą Benzon na płyn w fermentorze podczas ostatnich godzin namnażania wirusa (etapy A2 i A3), przy zastosowaniu pH środowiska wykorzystanego do namnażania (etap Al), daje zbliżone wyniki w usuwaniu DNA.
DNaza I, mimo, że wymagana jest w wyższych stężeniach, jest równie skuteczna w usuwaniu DNA komórki gospodarza (podczas etapów A1-A3). Zbliżone wyniki otrzymano przy zastosowaniu innych endonukleaz.
Przykład 3
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1 lub 2, z wyjątkiem tego, że usuwanie pozostałości komórkowych (etap B1) przeprowadzono przez odwirowywanie.
Przykład 4
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, 2 lub 3, z wyjątkiem tego, że wirus zatężono i oczyszczono (etap B2) z płynu z fermentora przez odwirowywanie w wirówce strefowej z ciągłym przepływem np. Electro-Nucleonics (model RK) przy zastosowaniu gradientu sacharozy w np. solance buforowanej fosforanem.
Przykład 5
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1 - 4, z wyjątkiem tego, że dodawanie bromku cetylotrimetyloamoniowego w etapie Cl zastąpiono dodawaniem roztworu bromku cetylopirydyniowego, bromku mirystylotrimetyloamoniowego, chlorku benzetoniowego, chlorku metylobenzetoniowego, chlorku dekametoniowego lub bromku stearylodimetylobenzyloamoniowego. Otrzymano zbliżone wyniki w usuwaniu DNA komórki gospodarza.
Przykład 6
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, z wyjątkiem tego, że sacharozę dodano po przeprowadzeniu kolumnowej chromatomatografii powinowactwa oraz formaldehyd dodano do maksymalnego stężenia 0,05% (w/v) na 120 godzin.
Przykład 7
Sposoby zgodnie z przykładami 1, 2, 3, 4 i 6 zastosowano pomyślnie do wytwarzania szczepionek o niskiej zawartości DNA z wirusa grypy szczepów B/Harbin, B/Panama, A/Texas (H1N1), A/Taiwan (H1N1), A/Johannesburg (H3N2), a takżeA/Wuhan (H3N2).

Claims (9)

1. Szczepionka oparta na powierzchniowym antygenie grypy znamienna tym, że wytwarza się ją z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórek zwierzęcych i o zawartości DNA komórki gospodarza równej lub mniejszej od 25 pg na dawkę.
2. Szczepionka oparta na powierzchniowym antygenie grypy według zastrz. 1, znamienna tym, że ma zawartość DNA komórki gospodarza mniejszą niż 10 pg na dawkę.
3. Sposób wytwarzanie białek powierzchniowego antygenu z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórek zwierzęcych, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a. działanie enzymu trawiącego DNA na cały płyn z hodowli komórek zawierający wirus, oraz
b. dodanie detergentu kationowego, po czym następuje izolacja białek powierzchniowego antygenu.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że działanie enzymu trawiącego DNA następuje podczas hodowania wirusów grypy w hodowli komórek.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że detergent kationowy składa się głównie ze związku o ogólnym wzorze:
Rl\+/R3 w którym: R), R2 i R3 są takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową lub arylową, lub Rj i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6- członowy nasycony pierścień heterocykliczny i R3 oznacza grupę alkilową lub arylową, lub Rj, R2 i R3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, nienasycony przy atomie azotu, R4 oznacza grupę alkilową lub arylową, a X oznacza anion.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że detergent kationowy składa się głównie z bromku cetylotrimetyloamoniowego.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ze detergent kationowy jest uzupełniony detergentem niejonowym.
8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wirusy grypy są hodowane w lini komórek zwierzęcych.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wirusy grypy są hodowane w komórkach MDCK.
PL98325722A 1997-04-09 1998-04-06 Szczepionka przeciw grypie PL187982B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201007 1997-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325722A1 PL325722A1 (en) 1998-10-12
PL187982B1 true PL187982B1 (pl) 2004-11-30

Family

ID=8228174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98325722A PL187982B1 (pl) 1997-04-09 1998-04-06 Szczepionka przeciw grypie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5948410A (pl)
EP (1) EP0870508B1 (pl)
JP (1) JP5258127B2 (pl)
KR (1) KR100593235B1 (pl)
CN (1) CN1138564C (pl)
AR (1) AR011216A1 (pl)
AT (1) ATE197406T1 (pl)
AU (1) AU728939B2 (pl)
BR (1) BR9801015A (pl)
CA (1) CA2234208C (pl)
CZ (1) CZ297492B6 (pl)
DE (2) DE69800383T2 (pl)
DK (1) DK0870508T3 (pl)
DZ (1) DZ2462A1 (pl)
ES (1) ES2129386T3 (pl)
GR (2) GR990300017T1 (pl)
HR (1) HRP980187B1 (pl)
HU (1) HUP9800802A3 (pl)
ID (1) ID20399A (pl)
IL (1) IL123961A (pl)
NO (1) NO323349B1 (pl)
NZ (1) NZ330131A (pl)
PL (1) PL187982B1 (pl)
PT (1) PT870508E (pl)
RU (1) RU2197264C2 (pl)
SI (1) SI0870508T1 (pl)
SK (1) SK282614B6 (pl)
TR (1) TR199800613A1 (pl)
TW (1) TW570803B (pl)
UA (1) UA42089C2 (pl)
ZA (1) ZA982915B (pl)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020038771A (ko) * 1999-09-24 2002-05-23 장 스테판느 비내 인플루엔자 바이러스 백신
GB9923176D0 (en) * 1999-09-30 1999-12-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
CN100415769C (zh) * 2002-02-07 2008-09-03 中国科学院过程工程研究所 寡聚或多聚亚基蛋白质分离纯化的方法
JP2005523722A (ja) 2002-04-30 2005-08-11 オンコリティクス バイオテック， インコーポレイティッド 改善されたウイルス精製方法
US20060110406A1 (en) * 2003-02-25 2006-05-25 Medimmune Vaccines, Inc. Refrigerator-temperature stable influenza vaccine compositions
US7262045B2 (en) * 2003-02-25 2007-08-28 Medimmune Vaccines, Inc. Methods of producing influenza vaccine compositions
ATE478137T1 (de) * 2003-06-20 2010-09-15 Microbix Biosystems Inc Verbesserungen bei der virusproduktion
US8592197B2 (en) 2003-07-11 2013-11-26 Novavax, Inc. Functional influenza virus-like particles (VLPs)
US8992939B2 (en) 2003-07-11 2015-03-31 Novavax, Inc. Highly efficient influenza matrix (M1) proteins
US8080255B2 (en) 2003-07-11 2011-12-20 Novavax Inc. Functional influenza virus like particles (VLPs)
US8506967B2 (en) 2003-07-11 2013-08-13 Novavax, Inc. Functional influenza virus like particles (VLPs)
ES2329607T3 (es) 2004-02-23 2009-11-27 Crucell Holland B.V. Metodos de purificacion de virus.
DE202005022108U1 (de) 2004-03-09 2013-11-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Influenza-Virus-Impfstoffe
PT1789084E (pt) 2004-09-09 2011-02-22 Novartis Vaccines & Diagnostic Redução de riscos iatrogénicos pontenciais associados às vacinas contra a gripe
US7901921B2 (en) 2004-10-22 2011-03-08 Oncolytics Biotech Inc. Viral purification methods
WO2006062637A2 (en) 2004-11-03 2006-06-15 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Influenza vaccination
DK2368975T3 (en) * 2004-12-23 2015-01-05 Medimmune Llc Non-tumorigenic MDCK cell line for the propagation of viruses
PE20061428A1 (es) 2005-03-23 2007-01-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Formulacion de vacuna que comprende un adyuvante de emulsion aceite en agua y 3d-mpl
US8574595B2 (en) * 2005-04-11 2013-11-05 Crucell Holland B.V. Virus purification using ultrafiltration
WO2007052163A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Cell-derived viral vaccines with low levels of residual cell dna by beta-propiolactone treatment
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
US20090220541A1 (en) * 2005-11-04 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Emulsions with free aqueous-phase surfactant for adjuvanting split influenza vaccines
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
ES2377884T3 (es) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
NZ567979A (en) 2005-11-04 2012-02-24 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents which is an agonist of Toll-Like Receptor 7
BR122019013216B8 (pt) 2006-01-27 2021-07-27 Seqirus Uk Ltd ensaio imunológico para análise de uma vacina contra influenza
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
CN101472941B (zh) 2006-03-31 2017-08-08 沃弗-威斯康星校友研究基金会 用于疫苗的高滴度重组流感病毒
JP5639760B2 (ja) 2006-07-17 2014-12-10 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム インフルエンザワクチン
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP3456348B1 (en) 2006-09-11 2025-03-26 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
KR101464783B1 (ko) 2006-09-15 2014-11-26 메디뮨 엘엘씨 높은 역가로 바이러스 증식을 지원하는 ｍｄｃｋ 세포주 및 이를 이용한 생물반응기 공정
PL2121011T3 (pl) 2006-12-06 2014-10-31 Novartis Ag Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy
PL2114421T3 (pl) * 2007-03-05 2018-07-31 Om Pharma Ekstrakt bakteryjny do stosowania względem zaburzeń oddechowych i sposób jego wytwarzania
US20090060889A1 (en) * 2007-03-12 2009-03-05 Von Hofe Eric Ii-RNAi involved Ii suppression in cancer immunotherapy
PE20090146A1 (es) 2007-04-20 2009-03-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica contra el virus influenza
WO2008156778A2 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Tokiko Watanabe Influenza m2 protein mutant viruses as live influenza attenuated vaccines
CN101784283A (zh) 2007-06-27 2010-07-21 诺华有限公司 低添加流感疫苗
EP3058954B1 (en) * 2007-08-27 2017-03-01 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Immunogenic compositions and methods
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
KR20110074564A (ko) * 2008-09-24 2011-06-30 메디뮨 엘엘씨 세포 배양, 바이러스 증식 및 바이러스 정제를 위한 방법
CA2741961A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
ES2552383T3 (es) 2009-02-10 2015-11-27 Novartis Ag Regímenes de vacuna de la gripe para cepas asociadas a pandemias
AU2010212548A1 (en) 2009-02-10 2011-09-15 Novartis Ag Influenza vaccines with increased amounts of H3 antigen
AU2010212550B2 (en) 2009-02-10 2016-03-10 Seqirus UK Limited Influenza vaccines with reduced amounts of squalene
FR2949344A1 (fr) 2009-04-27 2011-03-04 Novartis Ag Vaccins de protection contre la grippe
EP2401384B1 (en) 2009-05-21 2012-10-03 Novartis AG Reverse genetics using non-endogenous pol i promoters
WO2010144797A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Vaccine Technologies, Incorporated Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof
CA2803282C (en) 2009-07-06 2018-05-01 David E. Anderson Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom
CN102482666B (zh) 2009-07-06 2017-02-08 变异生物技术公司 制备囊泡的方法和由其产生的制剂
EP2459722B1 (en) 2009-07-31 2017-09-06 Seqirus UK Limited Reverse genetics systems
WO2011030218A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Combination vaccines against respiratory tract diseases
WO2011048560A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Improved reverse genetics methods for virus rescue
JP2013507990A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 ダブリュエーアールエフ−ウィスコンシン アラムナイ リサーチ ファウンデーション ベロ細胞において増強された複製を有する高力価の組換えインフルエンザウイルス
US10130697B2 (en) 2010-03-23 2018-11-20 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Vaccines comprising mutant attenuated influenza viruses
US8945904B2 (en) 2010-05-21 2015-02-03 Novartis Ag Influenza virus reassortment
KR102113512B1 (ko) 2010-06-01 2020-05-22 노파르티스 아게 동결건조하지 않는 인플루엔자 백신 항원의 농축
CN102939104A (zh) 2010-06-01 2013-02-20 诺华有限公司 用冻干浓缩疫苗抗原
CN103096922B (zh) 2010-07-06 2019-08-06 变异生物技术公司 用于治疗流行性感冒的组合物和方法
ES2531577T3 (es) 2010-08-20 2015-03-17 Novartis Ag Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe
US20130323280A1 (en) 2011-01-13 2013-12-05 Variation Biotechnologies, Inc. Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom
BR112013017939B1 (pt) 2011-01-13 2022-11-16 Variation Biotechnologies Inc Composição imunogênica liofilizada termoestável, uso e método para preparação da mesma
ES2655051T3 (es) 2011-08-26 2018-02-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Virus de la gripe con segmento génico PB2 mutante como vacunas vivas atenuadas
US20140248320A1 (en) 2011-10-20 2014-09-04 Novartis Ag Adjuvanted influenza b virus vaccines for pediatric priming
US20140328876A1 (en) 2011-11-18 2014-11-06 Variation Biotechnologies Inc. Synthetic derivatives of mpl and uses thereof
EP2802353A4 (en) 2012-01-12 2015-12-02 Variation Biotechnologies Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
CN104244984B (zh) 2012-01-27 2020-03-31 变异生物技术公司 用于治疗剂的方法和组合物
JP6054883B2 (ja) 2012-03-02 2016-12-27 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの再集合
EP2855701A1 (en) 2012-06-04 2015-04-08 Novartis AG Improved safety testing
GB201218195D0 (en) 2012-10-10 2012-11-21 Istituto Zooprofilattico Sperimentale Delle Venezie Composition
CA2893429A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Synthetic Genomics Vaccines, Inc. Influenza virus reassortment
MX372963B (es) 2013-03-13 2020-04-01 Seqirus Uk Ltd Reordenamiento del virus de influenza b.
SG11201509265SA (en) 2013-05-10 2015-12-30 Novartis Ag Avoiding narcolepsy risk in influenza vaccines
DE202013005130U1 (de) 2013-06-05 2013-09-10 Novartis Ag Influenza Virus Reassortierung
DE202013005100U1 (de) 2013-06-05 2013-08-26 Novartis Ag Influenza Virus Reassortierung
CA2914604A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Novartis Ag Influenza virus reassortment
WO2015009743A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Wisconsin Alumni Research Foundation High titer recombinant influenza viruses with enhanced replication in mdck or vero cells or eggs
RU2535153C1 (ru) * 2013-09-04 2014-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП СПбНИИВС ФМБА России) Способ получения высокоочищенных вирионных концентратов
AU2014350370B2 (en) * 2013-11-15 2017-04-13 Novartis Ag Removal of residual cell culture impurities
WO2015196150A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
EP2966093A1 (en) 2014-07-07 2016-01-13 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Process for the preparation of magnetic sulfated cellulose particles, magnetic sulfated cellulose particles and their use
US10633422B2 (en) 2015-06-01 2020-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication by inhibiting microRNA lec7C binding to influenza viral cRNA and mRNA
RU2614127C2 (ru) * 2015-06-04 2017-03-22 Общество с ограниченной ответственностью "НТфарма" Способ получения концентрата рекомбинантных псевдоаденовирусных частиц, экспрессирующих ген гемагглютинина вируса гриппа A/California/07/2009(H1N1)
KR20180035807A (ko) 2015-06-26 2018-04-06 세퀴러스 유케이 리미티드 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신
WO2017007839A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Improved influenza virus replication for vaccine development
WO2017005880A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Seqirus UK Limited Influenza potency assays
CN109477074B (zh) 2016-02-19 2023-01-24 威斯康星旧生研究基金会 用于疫苗开发的改进的乙型流感病毒复制
US11268071B2 (en) 2017-03-30 2022-03-08 Merck Sharp And Dohme Corp. Addition of nucleases directly to cell culture to facilitate digestion and clearance of host cell nucleic acids
WO2019084310A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Yoshihiro Kawaoka HAS RECOMBINANT INFLUENZA VIRUSES STABILIZED FOR EGG REPLICATION
RU2670001C1 (ru) * 2017-12-25 2018-10-17 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов Российской академии наук Способ получения белков клеточной поверхности
EP3737750B1 (en) 2018-01-09 2024-06-05 Theriva Biologics, Inc. Alkaline phosphatase agents for treatment of neurodevelopmental disorders
WO2019183209A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Synthetic Biologics, Inc. Alkaline phosphatase agents for treatment of radiation disorders
ES3032290T3 (en) 2018-03-20 2025-07-16 Theriva Biologics Inc Intestinal alkaline phosphatase formulations
JP7783047B2 (ja) 2018-08-07 2025-12-09 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション 組換えの生物学的に封じ込められたフィロウイルスワクチン
EP3840780A1 (en) 2018-08-20 2021-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Vectors for eliciting immune responses to non-dominant epitopes in the hemagglutinin (ha) protein
WO2020167432A2 (en) 2019-01-23 2020-08-20 Yoshihiro Kawaoka Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
WO2020163804A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Humanized cell line
CN114929269A (zh) 2019-05-01 2022-08-19 威斯康星校友研究基金会(Warf) 用于疫苗开发的改进的流感病毒复制
KR20220005560A (ko) 2019-05-06 2022-01-13 신세틱 바이오로직스, 인코퍼레이티드 알칼리성 포스페이트-기반 종양학 치료제
JP7627911B2 (ja) 2019-08-27 2025-02-07 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション 卵内複製のための安定化されたｈａを持つ組換えインフルエンザウイルス
BR112022008711A2 (pt) * 2019-11-07 2022-07-19 Seqirus Uk Ltd Métodos para produzir uma vacina viral e reduzir o tamanho da partícula viral
IL293031A (en) 2019-11-18 2022-07-01 Seqirus Pty Ltd A method for producing reassortant influenza viruses
EP4093415A1 (en) 2020-01-24 2022-11-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) Recombinant influenza viruses with stabilized na
US12290562B2 (en) 2020-03-25 2025-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Recombinant multivalent influenza viruses
KR102444684B1 (ko) * 2020-04-29 2022-09-16 에스케이바이오사이언스(주) 일회용 배양 공정 시스템을 이용한 인플루엔자 바이러스 생산 방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH589453A5 (pl) * 1974-01-14 1977-07-15 Sandoz Ag
SU487541A1 (ru) * 1974-05-22 1976-03-25 Всесоюзный научно-исследовательский институт гриппа Способ получени препаратов вируса гриппа
US4500513A (en) * 1979-05-15 1985-02-19 Miles Laboratories, Inc. Influenza vaccine production in liquid cell culture
US4317811A (en) * 1980-09-11 1982-03-02 Merck & Co., Inc. Herpes simplex type 1 subunit vaccine
DE3237313A1 (de) * 1982-10-08 1984-04-12 Werner Heese Verfahren zur gewinnung und reinigung antigenhaltiger loesungen, insbesondere fuer influenza-viren, aus antigenhaltiger allantoisfluessigkeit
US4783411A (en) * 1984-10-22 1988-11-08 Janis Gabliks Influenza-A virus vaccine from fish cell cultures
US5173418A (en) * 1985-05-10 1992-12-22 Benzon Pharma, A/S Production in Escherichia coli of extracellular Serratia spp. hydrolases
US5006472A (en) * 1988-06-03 1991-04-09 Miles Inc. Enzymatic purification process
EP0408742B1 (en) * 1989-02-07 1994-09-28 Bio-Technology General Corporation Method for production and purification of hepatitis b vaccine
EP0389925B1 (en) * 1989-03-29 1995-12-27 The Research Foundation Of State University Of New York A method for purifying an outer membrane protein of Haemophilus influenzae
US5643577A (en) * 1990-04-24 1997-07-01 The University Of Newcastle Research Associates Limited Oral vaccine comprising antigen surface-associated with red blood cells
DZ1706A1 (fr) * 1992-08-07 2002-02-17 Merck & Co Inc Vaccin contre le virus de l'hepatite a.
RU2082431C1 (ru) * 1993-05-12 1997-06-27 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Пастера Способ получения инактивированной гриппозной вакцины
HRP950097A2 (en) * 1994-03-08 1997-06-30 Merck & Co Inc Hepatitis a virus culture process
US5612037A (en) * 1994-07-26 1997-03-18 Connaught Laboratories, Inc. Influenza virus subunit conjugates
ATE542891T1 (de) * 1994-11-10 2012-02-15 Baxter Healthcare Sa Verfahren zur herstellung von biologischen produkten in protein-freier kultur
US5681746A (en) * 1994-12-30 1997-10-28 Chiron Viagene, Inc. Retroviral delivery of full length factor VIII
DE69626022T3 (de) * 1995-08-01 2008-05-08 Sanofi Pasteur Verfahren zur industriellen herstellung eines japanischen enkephalitis impfstoffes, und so erhaltener impfstoff
AU716497B2 (en) * 1995-09-28 2000-02-24 Dana-Farber Cancer Institute Stimulation of cell-mediated immune responses by targeted particulate genetic immunization
RU2100033C1 (ru) * 1995-10-05 1997-12-27 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток Способ получения вакцинных штаммов вируса гриппа в для производства инактивированных и живых гриппозных вакцин
RU2080124C1 (ru) * 1995-10-19 1997-05-27 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток Способ получения живой гриппозной вакцины
RU2164148C1 (ru) * 2000-08-09 2001-03-20 Петров Рэм Викторович Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
AR011216A1 (es) 2000-08-02
KR100593235B1 (ko) 2007-12-04
AU728939B2 (en) 2001-01-18
DZ2462A1 (fr) 2003-01-18
EP0870508A1 (en) 1998-10-14
PT870508E (pt) 2001-04-30
DE69800383D1 (de) 2000-12-14
HRP980187B1 (en) 2001-04-30
TW570803B (en) 2004-01-11
DE69800383T2 (de) 2001-08-16
CA2234208A1 (en) 1998-10-09
HRP980187A2 (en) 1999-04-30
SI0870508T1 (en) 2001-02-28
SK44598A3 (en) 1998-11-04
DK0870508T3 (da) 2000-11-20
NO981557D0 (no) 1998-04-06
CZ297492B6 (cs) 2007-01-03
MX9802766A (es) 1998-12-31
CA2234208C (en) 2003-06-10
EP0870508B1 (en) 2000-11-08
HK1010833A1 (en) 1999-07-02
HUP9800802A2 (hu) 1999-04-28
ATE197406T1 (de) 2000-11-11
SK282614B6 (sk) 2002-10-08
RU2197264C2 (ru) 2003-01-27
KR19980081114A (ko) 1998-11-25
US5948410A (en) 1999-09-07
ES2129386T3 (es) 2001-01-01
GR3034798T3 (en) 2001-02-28
CN1138564C (zh) 2004-02-18
CN1196956A (zh) 1998-10-28
GR990300017T1 (en) 1999-06-30
PL325722A1 (en) 1998-10-12
CZ105098A3 (cs) 1998-10-14
JPH1121253A (ja) 1999-01-26
ES2129386T1 (es) 1999-06-16
NO323349B1 (no) 2007-04-02
DE870508T1 (de) 1999-08-19
JP5258127B2 (ja) 2013-08-07
BR9801015A (pt) 2000-01-11
IL123961A (en) 2000-07-16
HU9800802D0 (en) 1998-05-28
NZ330131A (en) 1999-10-28
AU6065998A (en) 1998-10-15
NO981557L (no) 1998-10-12
ID20399A (id) 1998-12-10
UA42089C2 (uk) 2001-10-15
HUP9800802A3 (en) 2003-08-28
TR199800613A1 (xx) 1998-10-21
ZA982915B (en) 1999-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0870508B1 (en) Influenza vaccine
ES2653197T3 (es) Procedimiento para producir antígeno ortomixoviral y vacunas
CN101715487A (zh) 血凝素多肽中有变化的b型流感病毒
JP2000507448A (ja) インフルエンザウイルスの複製のための動物細胞および方法
EA014062B1 (ru) Вирусные вакцины, полученные из клеток с низкими уровнями остаточной клеточной днк
ES2778928T3 (es) Producción a gran escala de virus en cultivos celulares
JP5843615B2 (ja) 密度勾配超遠心分離によるウイルスまたはウイルス抗原の精製
EP3234113B1 (en) A method for a large scale virus purification
HK1010833B (en) Influenza vaccine
MXPA98002766A (en) Vaccine against influe
CN101274097B (zh) 喷雾流行性感冒疫苗组合物及其制备方法
CN117603922A (zh) 一种流感病毒裂解液、流感病毒抗原及其制备方法与应用
HK1075467A1 (en) Process for the replication of influenza viruses in cell culture, and the influenza viruses obtainable by the process