PL188040B1 - Zastosowanie selegiliny - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie selegiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwa- rzania leków do leczenia zachorowan epileptycznych. PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania selegiliny (= L-N-(1-fenylo-izopropylo)N-metylo-N-propynyloamina) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia zachorowań epileptycznych.

Wiadomo, że selegilina jest inhibitorem oksydazy monoaminowej typu B. Enzym ten w komórkach glejowych obniża zawartość monoaminowych neuroprzekaźników (przede wszystkim dopaminy), co prowadzi do inaktywacji działania dopaminy. Dzięki blokadzie działania tego enzymu zawartość dopaminy w mózgu podnosi się. Na podstawie takiego działania selegilina jest stosowana w skojarzeniu z lewodopą w leczeniu choroby Parkinsona (między innymi jest dostępna pod nazwą handlową Deprenyl).

W literaturze opisywane są dalsze działania N-(1-fenylo-izopropylo)N-metylo-N-propynyloaminy względnie formy L (selegilina).

W WO 92/17 169 Al zostało opisane neurologiczne działanie osłaniające z dotychczas nie zdefiniowanym mechanizmem tego działania. Dlatego też została ona zaproponowana do stosowania jako Neuroprotektiva (zahamowanie strat komórek nerwowych przy zachorowaniach centralnego układu nerwowego, szczególnie przy chorobie Parkinsona, przy urazach mózgu i urazach rdzenia kręgowego).

Ponadto zostały opatentowane następujące działania selegiliny, samodzielnie lub w kombinacji z innymi preparatami; dla tych działań nie są jednak znane jednoznaczne mechanizmy działania:

leczenie:

a/ dysfunkcji systemu immunologicznego; b/ zespołu Cushinga;

c/ psychicznych objawów abstynencji po nałogu kokainowym, alkoholowym, czy uzależnieniu od leku zawierającego opium;

d/ objawów wieku starczego; e/ choroby Alzheimera;

f/ psychicznych objawów abstynencji tytoniowej; g/ schizofrenii;

h/ psychicznych objawów zespołu przedmenstruacyjnego; i/ choroby lokomocyjnej; j/ nadciśnienia tętniczego; k/ depresji - w kombinacji z innymi preparatami (US 5 192 808, US 4 861 800, US 4 868 218, US 4 579 870, CA 1 322 530, WO 92/21333 Al, WO 91/18592 Al,WO 90/04387, WO 90/01928, WO 88/04552, EP252 290 A1).

Kolejnym zastosowaniem - przedstawionym w zgłoszeniach patentowych (US 7 052 921, US 6 853 119) - jest znakowanie glioz przy zachorowaniach zwyrodnieniowych z wykorzystaniem oznakowanej selegiliny jako markera komórek glejowych. We wskazaniu tym wspomina się również o rozpoznaniu centrów glejowych przed chirurgicznym usunięciem tych blizn z mózgu pacjentów, chorujących na padaczkę. Jest to tylko i wyłącznie zastosowanie

188 040 o charakterze diagnostycznym. Autorzy stwierdzają, że nie istnieją żadne wskazówki patologicznego udziału oksydazy monoaminowej typu B przy padaczce; selegilina nadaje się tylko do znakowania komórek glejowych (Kumlien E i inni, Epilepsja, Vol. 33, No. 4, 1992, 610 fi).

Istnieje na rynku cały szereg leków przeciwdrgawkowych do leczenia padaczki. Należy tu wymienić fenytoinę i karbamazepinę jako ważniejszych ich przedstawicieli. Dotychczas stosowane leki przeciwdrgawkowe prowadziły do tłumienia kurczów, nie oddziaływały jednak na rozwój właściwych ognisk epileptycznych.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie leku do leczenia zachorowań epileptycznych, szczególnie do tłumienia kurczów i opóźniania progresji zachorowań.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie selegiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia zachorowań epileptycznych.

Korzystnie, do wytwarzania leków do tłumienia kurczów i do opóźniania progresji zachorowań.

Niespodziewanie stwierdzono, że selegilina wykazuje silne działanie przeciwdrgawkowe i antyepileptyczne. Próg wywołania kurczu ogniskowego i generalnego jest jednakowo silnie podniesiony, jak przy standardowych lekach przeciwdrgawkowych, fenytoinie i karbamazepinie.

Próg skurczu jest najważniejszą cechą charakterystyczną działania przeciwdrgawkowego. Padaczka jest fenomenem progu i kurcz wywoływany jest u ludzi w wyniku przekroczenia progu przez wewnątrzpochodne lub zewnątrzpochodne bodźce. Leki pierwszego wyboru do leczenia padaczki podwyższają próg, natomiast leki drugiego wyboru często nie wywierają wpływu na próg, lecz zmniejszająjedynie ciężar kurczu w pojedynczym napadzie. ,

Również w klasycznym modelu padaczki mogło zostać potwierdzone oddziaływanie selegiliny na próg przy maksymalnym elektrowstrząsie.

Na podstawie badań farmakologicznych selegilina wykazuje podobne działanie jak leki pierwszego wyboru.

U pacjentów z padaczką w trakcie choroby często dochodzi do progresji zachorowania, napady stają się silniejsze, a pacjent gorzej reaguje na leczenie.

Toteż na szczególne zainteresowanie zasługuje fakt, że selegilina jest również w stanie opóźnić rozwój ognisk padaczki, a tym samym zahamować progresję zachorowania.

Działanie antyepileptyczne N-(1-fenylo-izopropylo)N-metylo-N-propynyloaminy jest ściśle stereospecyficzne. Tylko forma L (selegilina) działa antyepileptycznie.

Forma D jest nieczynna. Wywołuje ona w dawkach, które przy formie L nie powodują działań niepożądanych, silne, podobne do amfetaminy, działania niepożądane.

Badania farmakologiczne

Punktem wyjściowym do badania selegiliny w Amygdala-Kindling, jako modelu padaczki ogniskowej i jako modelu genezy padaczki, były wiadomości na temat neurologicznego działania osłaniającego selegiliny.

W Amygdala-Kindling, w wyniku powtarzających się słabych stymulacji obszaru mózgu szczurów poprzez głęboko położone elektrody, zaindukowane zostało ognisko padaczki. Ognisko to jest trwałe i zwierzęta, które zachowują się nienaturalnie, należy określić jako epileptyczne. W modelu tym mogą być badane tylko leki przeciwdrgawkowe. Jeżeli zostaną one podane zwierzętom, zachowującym się w pełni nienaturalnie i nastąpi wywołanie kurczu, to wówczas może zostać podwyższony próg wywoływania kurczu (należy mocniej stymulować, aby wywołać kurcz), a mimo tego powstający kurcz może być słabszy.

W modelu tym można jednak również badać leki, które niezależnie od ich działania w stosunku do wywołanego kurczu tłumią rozwój ogniska epileptycznego. Działanie przeciwdrgawkowe jest niezależne od działania przeciw rozwojowi ogniska epileptycznego.

Dane, dotyczące działania przeciwdrgawkowego

Metoda wg Freemanna FG i innych, Brain Res. Bull 1981; 7; 629-633, zmodyfikowana wg Rundfeldta C i innych, Neurophar-macology 1990; 29; 845-851.

Amygdala-Kindling, podnoszenie progu wywoływania kurczów ogniskowych u szczurów zachowujących się w pełni nienaturalnie:

188 040

	Poziom kurczu Podniesienie w %
Forma L (selegiliną)
5 mg/kg śródotrzewnowo	0
10 mg/kg śródotrzewnowo	+ 130 - +250
20 mg/kg śródotrzewnowo	+ 70
40 mg/kg śródotrzewnowo	+ 41
Forma D
10 mg/kg	- 12

Wpływ i rozwój ogniska padaczki w Kindłing

Metoda wg Racine R i in., Elektroencephalograph Clin Neuro-physiol. 1975; 38; 355366; patrz również Silver JM i in., Ann Neurol 1991; 29; 356-363.

Przy powstawaniu ognisk padaczkowych w Kindling dochodzi do plastycznych zmian w mózgu. W celu całkowitego objawienia się ogniska padaczkowego konieczne są wyładowania epileptyczne o określonym czasie całkowitym.

W wyniku leczenia selegiliną (5 i 10mg/kg, 1 x dziennie) konieczne było 35% i 53% więcej stymulacji, aż wystąpił pierwszy uogólniony kurcz.

Do tego niezbędne były istotnie dłuższe wyładowania epileptyczne, aby umiejscowić ognisko (52% i 117%). Wskazuje to na fakt, że selegiliną opóźnia - konieczne do umiejscowienia ogniska - plastyczne zmiany w mózgu.

Po odstawieniu leczenia okres epileptycznych wyładowań, które mogłyby zostać wywołane u zwierząt, zachowujących się w pełni nienaturalnie, jest istotnie krótszy niż u zwierząt kontrolnych. Wskazuje to na fakt, że ogniska epileptyczne są mniej uwidocznione niż w grupie kontrolnej.

Dzięki temu selegiliną, jako wysoce charakterystycznie działający lek może być zastosowana w leczeniu zachorowań epileptycznych.

W tym wypadku tłumiony jest nie tylko kurcz, lecz także progresja zachorowania.

Znane są sposoby wytwarzania selegiliny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związki te mogą zostać, w znany sposób przetransformowane w powszechne znane formy, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, pigułki, granulaty, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, przy zastosowaniu obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie odpowiednich nośników i rozpuszczalników.

W tym przypadku dawka dzienna selegiliny, przy podawaniu doustnym lub z pominięciem kanału żołądkowo-j elitowego, powinna wynosić 5-20 mg.

W razie konieczności można odejść od w/w dawek - w zależności od ciężaru ciała i w specjalnych rodzajach dróg aplikacji.

Claims (2)

1. Zastosowanie selegiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia zachorowań epileptycznych.

2. Zastosowanie selegiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków według zastrz. 1, szczególnie do tłumienia kurczów i do opóźniania progresji zachorowania.