ES2199252T3 - Uso de selegilina para el tratamiento de estados epilepticos. - Google Patents
Uso de selegilina para el tratamiento de estados epilepticos.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE LA UTILIZACION DE LA SELEGILINA (=L-N-(1FENIL-ISOPROPIL)N-METIL-N-PROPILAMINA) O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE UTILIZABLES EN MEDICAMENTOS CON EFECTO ANTIEPILEPTICO.
Description
Uso de selegilina para el tratamiento de estados
epilépticos.
El invento se refiere al uso de selegilina
(=L-N-C(1-fe-nil-isopropil)
-N-metil-N-propinilamina)
o a sus sales de uso farmacéutico en medicamentos con efecto
antipiléptico.
Es conocido que selegilina es un bloqueador de la
monoaminoxidasa de tipo B. Esta enzima construye en células Glia
neurotransmisores monoaminérgicos (ante todo dopamina) que conducen
a la finalización del efecto de la dopamina. Mediante el bloqueo de
la enzima se incrementa el nivel de dopamina en el cerebro. En
virtud de este efecto se utiliza selegilina como tratamiento
adicional junto con levodopa en la terapia de la enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, como marca comercial Deprenyl).
En la bibliografía se describen otros efectos de
la N-(1-fenil-isopropil)
-N-metil-N-propinilamina
o bien de la forma L (selegilina).
\bullet En el documento WO 92/17 169 A1 se
describe un efecto neuroprotector con mecanismo de acción hasta
ahora no definido. Por lo tanto, se propone para uso como
neuroprotector (impedimento de pérdida de células nerviosas en las
enfermedades del SNC, particularmente en la enfermedad de Parkinson,
en trauma cerebral y trauma de la médula espinal).
\bullet Además están patentados los siguientes
efectos de selegilina, con o sin participantes en la combinación,
para los cuales, sin embargo, no son muy conocidos claros mecanismos
de actuación:
Terapia de:
a) disfunciones del sistema inmunitario;
b) síndrome de Cushing;
c) síntomas de abstinencia psíquica de cocaína,
alcohol y opiodependencia;
d) síntomas de envejecimiento;
e) enfermedad de Alzheimer;
f) síntomas psíquicos al dejar de fumar;
g) esquizofrenia;
h) síntomas psíquicos en el síndrome
premenstrual;
i) mareos causados por los viajes
(kinetosis);
j) hipertensión;
k) depresión, en combinación con otros
preparados
(documentos US 5 192 808, US 4 861 800, US 4 868
218, US 4 579 870, CA 1 322 530, WO 92/21333 A1, WO 91/185 92 A1, WO
90/04387, WO 90/01928, WO 88/04552, EP 252 290 A1)
\bullet Otra aplicación es la marcación de
glioseno en las enfermedades degenerativas a través de selegilina
marcada y que está solicitada como patente como marcador de células
glia (documentos US 7 052 921, US 6 853 119). En esta indicación se
menciona también el diagnóstico de centros glióticos antes de la
eliminación quirúrgica de estas cicatrices del cerebro de los
pacientes epilépticos. Sin embargo, ésta es exclusivamente una
utilización diagnóstica. Los autores comprueban que no existe
ninguna indicación para una participación patogenética de
monoaminoxidosa B en la epilepsia, selegilina sirve sólo para la
marcación de las células glia (Kumlien E. y otros, Epilepsia, Vol.
33, nº 4, 1992, 610 y siguientes).
Para el tratamiento de la epilepsia se encuentran
en el mercado una serie de anticonvulsionantes, feniloína y
carbemezepina han de mencionarse como los representantes más
importantes. Los anticonvulsionantes utilizados hasta ahora en
terapia conducen a una depresión de las convulsiones, pero no tienen
ningún efecto en el desarrollo de focos epilépticos propiamente
dichos.
Es misión del presente invento poner a
disposición medicamentos con buenos efectos anticonvulsivos y
antiepileptógenos.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que
selegilina presenta un fuerte efecto anticonvulsivo y
antiepileptógeno. El nivel necesario para el desencadenamiento de
convulsiones locales y generalizadas fue tan fuertemente elevado
como por los anticonvulsivos estándar carbemezepina y feniloína.
El nivel de la convulsión se considera como la
característica más importante de un efecto anticonvulsivo. La
epilepsia es un fenómeno umbral y una crisis convulsiva en los seres
humanos se desencadena al sobrepasar el umbral por estímulos
endógenos o exógenos. Los medicamentos de primera generación para el
tratamiento de la epilepsia elevan el umbral, en cuanto los
medicamentos de segunda elección muy a menudo no influyen sobre el
umbral, sino que sólo reducen la gravedad convulsiva de la crisis
individual.
También en un modelo clásico de la epilepsia, el
electrochoque máximo, se pudo detectar un efecto de selegilina sobre
el umbral.
En virtud de las investigaciones farmacológicas,
selegilina presenta un efecto semejante a los medicamentos de
primera generación.
En el caso de los pacientes epilépticos se
produce en el curso de la enfermedad frecuentemente un avance de la
misma, las crisis empeoran y el paciente habla mal sobre el
tratamiento. De particular interés es el hecho de que selegilina es
también capaz de ralentizar los focos de epilepsia y, con ello, de
frenar el avance de la enfermedad.
El efecto antiepiléptico de la
N-(1-fenil-isopropil)-N-metil-N
-propinilamina) es rigurosamente estereoespecífico. Sólo la forma L
(selegilina) tiene efecto antiepiléptico. La forma D es inocua. En
dosis que para la forma L no tienen efectos secundarios,
desencadenan fuertes efectos secundarios anfetamínicos.
El punto de partida para el examen de selegilina
en amígdala Kindling como modelo de la epilepsia focal y como modelo
de la génesis de la epilepsia han sido los reconocimientos sobre el
efecto neuroprotector de selegilina.
En la amígdala Kindling se induce por
estimulaciones repetidas muy débiles en el campo cerebral de rata un
foco epiléptico mediante unos electrodos profundos. Este foco es
permanente y los animales pueden ser designados como epilépticos y
los cuales son totalmente infertilizados. En este modelo se pueden
investigar ahora anticonvulsivos. Si se prescriben a animales
totalmente infertilizados y desencadenan una crisis convulsiva,
entonces puede estar elevado el umbral para el desencadenamiento de
las convulsiones (tiene que ser estimulado con mayor intensidad,
para producir una convulsión) y no obstante la convulsión provocada
puede ser más débil.
Sin embargo, en este modelo se pueden investigar
también medicamentos que reprimen el desarrollo de los focos
epilépticos - independientemente de sus efectos contra la convulsión
producida. El efecto anticonvulsivo es independiente del efecto
contra el desarrollo de los focos epilépticos.
Método según Freeman F.G. y otros, Brain Res.
Bull, 1981:7; 629-633, modificado según
Rundfeldt C. y otros, Neuropharmacology 1990: 29;
845-851.
Amígdala Kindling, aumento del umbral para el
desencadenamiento de convulsiones focales en ratas
infertilizadas:
| Forma L | Aumento del umbral |
| (selegilina) | convulsivo (%) |
| 5 mg/kg i.p. | 0 |
| 10 mg/kg i.p. | + 130 - + 250 |
| 20 mg/kg i.p. | + 70 |
| 40 mg/kg i.p. | + 41 |
| Forma D | - 12 |
Método según Racine R. y otros,
Electroencephalograph Clin. Neurophysiol. 1975:38;
355-365, véase también Silver J.M. y otros Am.
Neurol. 1991:29; 356-363.
En la formación de focos epilépticos Kindling se
producen modificaciones plásticas en el cerebro. Para una total
impresión de los focos epilépticos son necesarias descargas
epilépticas de una determinada duración global. Bajo tratamiento con
selegilina (5 y 10 mg/kg, 1 x día) se necesitan 35% y 53%
estimulaciones más hasta que se presenta la primera convulsión
generalizada.
Además, son necesarias descargas epilépticas
significativamente más prolongadas para que el foco se consolide
(52% y 117%). Esto apunta a que selegilina retarda los cambios
plásticos indispensables del cerebro cuando se consolidan los focos
epilépticos.
Tras la interrupción del tratamiento, la duración
de las descargas epilépticas es significativamente más corta que la
del grupo de control y que puede ser desencadenada en animales
completamente infertilizados.
Esto muestra que el foco epiléptico está menos
intensamente marcado que en el grupo de control.
Por consiguiente, selegilina se puede emplear
como medicamento eficaz y de alta especificidad para el tratamiento
de estados epilépticos. En este caso, no sólo se reprime la
convulsión, sino también se ralentiza el avance de la
enfermedad.
El compuesto según el invento y procedimientos
para su fabricación son conocidos.
Los compuestos se pueden convertir de un modo
conocido en formulaciones usuales tales como comprimidos, cápsulas,
grageas, píldoras, granulados, jarabes, emulsiones, suspensiones y
soluciones, con el uso de sustancias de soporte farmacéuticas o
disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados.
En este caso, la dosis diaria de selegilina debe
ascender, en la administración oral o parenteral a
5-20 mg.
Si es necesario se puede apartar de las
cantidades reseñadas, a saber dependiendo del peso corporal y el
modo especial de la vía de aplicación.
Claims (2)
1. Uso de selegilina o sus sales de uso
farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de estados epilépticos.
2. Uso de selegilina o sus sales de uso
farmacéutico para la fabricación de un medicamento según la
reivindicación 1, particularmente para la represión de las
convulsiones y la ralentización del avance de la enfermedad.
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