PL188280B1

PL188280B1 - Sposób otrzymywania reiny i jej pochodnych oraz preparat kosmetyczny

Info

Publication number: PL188280B1
Application number: PL97321200A
Authority: PL
Inventors: Napoli Guido Di
Original assignee: Medidom Lab
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 2005-01-31
Also published as: EP0822177A1; DE69722090D1; US5986129A; KR100566906B1; ZA976707B; ITMI961656A0; AR008106A1; JP4379832B2; ATE240929T1; AU737220B2; ES2198520T3; BR9704203A; PL321200A1; KR980009222A; JPH10114704A; CZ244297A3; IT1283772B1; CA2211939A1; IL121403A0; EP0822177B1

Abstract

Sposób otrzymywania reiny i jej pochod- nych o wzorze 1, w którym RA oznacza H, acyl, alkil lub grupe aromatyczna znamienny tym, ze dwufenylo- keton o wzorze 2 w którym R 1 oznacza -OH, OR', -NH2, -NHR', -NR'R", -SH, lub -SR' w których R’ i R" m oga byc takie same lub rózne 1 kazdy oznacza alkil lub grupy aromatyczne, R2 oznacza H lub grupe ochronna gupy funkcyjnej OH, a R 5 oznacza H lub alkil C r C4, (a) traktuje sie silnym stezonym kwasem 1 otrzymuje sie pochodna 1-aminoantrachinonu o wzo- rze 3 w którym R 1 i R2 m aja podane powyzej zna- czenie, a nastepnie (b) konwertuje sie grupe -NH2 do grupy -OH, (b') traktujac otrzym ana powyzej po- chodna o wzorze 3 azotanowym zwiazkiem 1 (b") w podwyzszonej temperaturze do wodnego roztworu otrzym anego produktu dodaje sie silny kwas otrzy- m ujac zwiazek o wzorze 4 w którym R2 ma podane powyzej znaczenie, a nastepnie (c) gdy R2 oznacza grupe ochronna to usuwa sie R2 ze zwiazków o wzorach 2 , 3, lub 4 i otrzymuje sie reine o wzorze 5, przy czym (d) gdy RA oznacza acyl, to traktuje sie reine o wzorze 5 zwiazkiem acylacyjnym, a gdy RA oznacza alkil lub grupe aromatyczna to traktuje sie ja zasada i odpowiednim alkalicznym zwiazkiem. Wzór Nr 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania reiny i jej pochodnych o wzorze 1, pochodne reiny o wzorach 3, 4 i 6 oraz preparat kosmetyczny zawierający pochodne reiny o wzorze 1.

Reina i szereg jej pochodnych takich jak 1,8-dwuacylo pochodne rdwgacereina) są szczególnie ważne i stosowane w leczeniu chorób zwyrodnienia stawów, takich jak zapalenie stawów i choroby tkanki łącznej, na przykład zgąbczenie kości i gościec przewlekły, co zostało opisane w GB 1578452.

Dwuacereina jest handlowo dostępna w postaci farmaceutycznych preparatów, takich jak Artrodar. Jedyny stosowany obecnie w skali przemysłowej proces otrzymywania dwuacereiny polega na użyciu aloiny jako surowca wyjściowego co zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym Nr 0 636 602 Al.

188 280

Aloinę otrzymuje się z naturalnych surowców metodą ekstrakcji i procesów oczyszczania w których to procesach zużywa się duże ilości roślinnych surowców. Ceny tych surowców periodycznie zmieniają się i trudno jest wytwarzać produkt w skali przemysłowej przy z góry zaplanowanych kosztach produkcji. Jest to poważną niedogodnością w przemyśle farmaceutycznym, gdyż ceny leków są ściśle ustalane przepisami.

Dlatego tez jest pilna potrzeba opracowania przemysłowego procesu produkcji dwuacereiny o dużej czystości i zadawalającej wydajności w którym nie stosuje się aloiny lub innych surowców otrzymywanych przez ekstrakcje surowców roślinnych.

Sposób według wynalazku otrzymywania reiny o wzorze 1, w którym Ra oznacza H, acyl, alkil lub grupę aromatyczną charakteryzuje się tym, ze przeprowadza się go w kolejnych etapech, przy czym w etapie (a) stosuje się dwufenyloketon o wzorze 2 w którym Rj oznacza OH, OR', -NH2, -NHR', -NR'R, -SH, lub -SR', a R' i R mogą być takie same lub różne i każdy oznacza alkil lub grupy armatyczne, R2 oznacza H lub grupę ochronną grupy funkcyjnej OH, a R5 oznacza H lub alkil C1-C4, który traktuje się silnym stężonym kwasem i otrzymuje się pochodną 1 -aminoantrachinonu o wzorze 3 w którym Rj i R2 mają podane powyżej znaczenie, a następnie w etapie (b) konwertuje się grupę -Nh2 do grupy -OH i w etapie (b') traktuje się otrzymaną powyżej pochodną o wzorze 3 azotanowym związkiem, po czym w etapie (b) do wodnego roztworu otrzymanego produktu dodaje się w podwyższonej temperaturze silny kwas otrzymując związek o wzorze 4 w którym R 2 ma podane powyżej znaczenie, a następnie w etapie (c) gdy R₂ oznacza grupę ochronna to usuwa się R₂ ze związków o wzorach 2, 3, lub 4 i otrzymuje się reinę o wzorze 5, po czym w etapie d (d) gdy R_a oznacza acyl, to traktuje się reinę o wzorze 5 związkiem acylacyjnym, a gdy Ra oznacza alkil lub grupę aromatyczną to traktuje się ją zasadą i odpowiednim alkalicznym związkiem.

Pochodną o wzorze 1 w którym Ra oznacza COCH 3 korzystnie poddaje się acylowaniu w etapie (d). Mieszaninę z diazowania (bj korzystnie traktuje się bezpośrednio (b) na gorąco silnym kwasem bez uprzedniego oddzielania pośredmch diazopochodnych związków, a (c) usuwanie ochronnąej grupy R₂ przeprowadza się po przeprowadzeniu kolejnych etapów (a), (b'), i (b) w ostatnim etapie syntezy związku o wzorze 4 w którym Rj ma podane powyżej znaczenie, a R2 oznacza podaną powyżej ochronną grupę.

W etapie (a) korzystnie wychodzi się z dwufenyloketonu o wzorze 2 w którym R5 oznacza H, Rj oznacza -OH, a R2 oznacza nasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4 i dla otrzymania odpowiedniej pochodnej 1 -aminoantrachinonu o wzorze 3 w którym R] oznacza -OH, a R₂ oznacza nasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4, mieszaninę reakcyjną z diazowania (b') bezpośrednio traktuje się silnym kwasem (b) bez uprzedniego oddzielania pośrednich związków diazopochodnych i otrzymuje się pochodną fenolu o wzorze 4 w którym R2 oznacza nasycony, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4, przy czym w etapie (c) otrzymywania reiny otrzymaną powyżej pochodną o wzorze 4 poddaje się hydrolizie i otrzymuje się reinę o wzorze 5.

Podczas otrzymywania pochodnej o wzorze 3(a) jako stężony kwas stosuje się korzystnie stężony H?SC4, dymiący H2SO4 lub CF3SO3H utrzymując temperaturę w granicach od 0° do 250°C.

Podczas otrzymywania pochodnej o wzorze 3(a), korzystnie utrzymuje się temperaturę w granicach od 100° do 250°C, a najkorzystniej utrzymuje się temperaturę w granicach co najmniej od 140 do 160°C.

Podczas diazowania (b') reakcje korzystnie chłodzi się i traktuje produkt o wzorze 2 kwasem azotowym w środowisku wodnym utrzymując najkorzystniej temperaturę w granicach od 0 ° do 8 °C.

Podczas diazowania (bj korzystnie dodaje się silny kwas do azotynu metalu alkalicznego i otrzymuje się kwas azotowy, przy czym jako azotyn korzystnie stosuje się NaNO₂, a jako silny kwas H₂NC>4.

Podczas traktowania silnym kwasem produktu otrzymanego po diazowaniu (b), korzystnie utrzymuje się temperaturę w granicach od 100 do 250°C, a najkorzystniej utrzymuje się temperaturę w granicach od 140 do 150°C, przy czym jako silny kwas korzystnie stosuje się H₂SC>4.

188 280

Reakcję diazowania (b') i działania silnym kwasem w podwyższonej temperaturze (U) korzystnie prowadzi się w medium zawierającym roztwór wodny silnego kwasu o stężeniu objętościowym w granicach od 1:0,5 do 1:5.

Usuwanie grupy ochronnej (c) korzystnie przeprowadza się w temperaturze od 90 do 160°C poprzez kwaśną hydrolizę i najkorzystniej stosuje się stężony HBr w lodowatym kwasie octowym jako rozcieńczalniku.

Reakcje acylacji (d) korzystnie przeprowadza się w temperaturze od 50 do 100°C, przy czym acylacje reiny o wzorze 5(d) najkorzystniej przeprowadza się w temperaturze od 70 do 90°C traktując reinę bezwodnikiem octowym w lodowatym kwasie octowym w obecności stężonego kwasu siarkowego jako katalizatora.

Przedmiotem wynalazku jest również pochodna 1-aminoantrachinonu o wzorze 3 w którym R1 oznacza -OH, -OR', -NHR', -NR'R'', -SH luZ SR' w których R' i R mogą być takie same lub inne i każdy z nich oznacza alkil lub aromatyczne grupy, a R2 oznacza H lub grupę ochronną grupy funkcyjnej -OH.

R1 i korzystnie oznacza OH, a R2 oznacza grupę alkilową C1-C4, korzystnie CH3, korzystnie H luZ grupę ochronną grupy funkcyjnej -OH, korzystnie grupę alkilową C1-C4.

Wynalazek obejmuje pochodną o wzorze 4 w którym R2 oznacza H lub grupę ochronną grupy funkcyjnej -OH, przy czym R2 korzystnie oznacza grupę alkilową C1-C4 albo CH3.

Wynalazek dotyczy również pochodnej o wzorze 6 w której R1 oznacza -OH, -OR', -NHR', -NRR, -SH luZ SR' w których R' i R mogą być takie same lub mogą być różne i każdy z nich oznacza alkil lub aromatyczne grupy, R? oznacza H lub grupę ochronną grupyfunkcyjnej OH, X oznacza silny anion kwasowy, a n oznacza liczbę ilości ujemnych ładunków tych anionów; przy czym, gdy R1 oznacza H to m = (n-1), albo, gdy R1 nie oznacza H to m = n.

R1 korzystnie oznacza -OH, a R2 oznacza alkil C1-C4, X oznacza SOU’, n = 2, a m = 1, a R2 korzystnie oznacza CH3.

Przedmiotem wynalazku jest także kosmetyczny preparat zawierający środki zwilżające, natłuszczające i zapachowe, który charakteryzuje się tym, ze zawiera co najmniej jedną pochodną o wzorze 1 w której R_A oznacza H, acyl, alkil lub aromatyczną grupę i ich sole, estry, amidy lub tioestry, przy czym preparat ten nie zawiera emodynu aloesu i/lub pochodnych o wzorze 1 oraz jego analogów w których grupę -CH2OH zastąpiono grupą -COOH.

Kosmetyczny preparat korzystnie zawiera pochodną dwuacereiny.

Jak opisano powyżej w pochodnych według wzoru 2, jako R5 korzystnie stosuje się H, a gdy R5 oznacza alkil C 1-C 5, korzystnie stosuje się CH3.

Jako R2 stosuje się typowe grupy ochronne, które są trwałe w zasadach i usuwa się je w kwaśnym medium, korzystnie stosuje się grupy alkilowe, zwykle nasycone i mające prosty lub rozgałęziony krótki łańcuch (na przykład C1-C4), korzystnie -CH3.

Grupy R1, R2 zawarte w różnych wymienionych powyżej pośrednich chemicznych związkach mogą być zmieniane znanymi metodami z jednego etapu do drugiego według wynalazku zależnie od wymagań i zgodnie z opisanymi powyżej oznaczeniami lub ich ekwiwalentami.

W rozwiązaniach według wynalazku korzystnymi podstawnikami związków według wzorów 2 i 3 są grupy w których R oznacza -OH, R2 oznacza nasyconą prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla (C 1-C 4), a dla związków o wzorze 2 R 5 oznacza H, a najkorzystniejsze są grupy w których R1 oznacza -OH, R2 oznacza -CH 3 i w związkach o wzorze 2 R 5 oznacza H.

Związki o wzorze 3 w których Rj oznacza -OH mogą być konwertowane znanymi metodami w odpowiednie związki o wzorze 3 w których R1 oznacza OR', poprzez traktowanie ich alkoholowym roztworem R'OH w obecności kwasu jako katalizatora.

Wykluczając związki o wzorze 4, korzystne są związki w których R2 oznacza nasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4, a w szczególności CH3.

Gdy R1 oznacza -OR, -NRR lub SR' wówczas konwersja R1 do -OH zachodzi w kwaśnym wodnym medium w etapach b') lub b), a w szczególności w etapie U i otrzymuje się odpowiednią pochodną fenolu o wzorze 4 w którym karbonylowa grupa jest wolna. Alternatywnie można przeprowadzać następną hydrolizę w kwaśnym lub zasadowym roztworze.

Korzystnie, mieszanina reakcyjna z dwuazowania (etap U') jest bezpośrednio kierowana do etapu U Zez uprzedniego oddzielania pośrednich pochodnych dwuazo.

188 280

Etap c) usuwanie ochronnej grupy R2 przeprowadza się w poprzez hydrolizę w wodnym kwaśnym roztworze związków o wzorze 2, albo 3, albo 4, korzystnie o wzorze 4 w którym R2 oznacza ochronną grupę usuwaną w kwaśnym medium, a w szczególności alkil C1-C4.

Etap c) korzystnie przeprowadzi się jako ostani etap syntezy po wykonaniu kolejnych etapów a), b') i b) związku o wzorze 4 otrzymanym w etapie b w którym R1 ma podane powyżej znaczenie, a R2 jest podaną powyżej funkcyjną grupą ochronną.

W etapie a) stosuje się nadkwasy takie jak dymiący kwas siarkowy (można stosować H2SO4 · SO3, znany jako oleum zawierający zmienne ilości SO3 lub CF3SO3, lub kwas siarkowy o stężeniu 95-98% wag./objętościowych przy czym % wag./obj. = ilość g/100 ml x 100). Według korzystnego wykonania wynalazku stosuje się stężony kwas siarkowy lub CF3SO3H, a najkorzystniej - CF3SO3H.

Etap a) przeprowadza się w temperaturze w przybliżeniu od 0° do 250°C, korzystnie od 100 - 200°C, a najkorzystniej od około 140 - 160°C.

W tym celu dwufenyloketon o wzorze 2 i wybrany silny stężony kwas miesza się ze sobą mechanicznym mieszadłem w temperaturze od 0° do temperatury pokojowej (około 20 - 30°C), a następnie temperaturę stopniowo podnosi się do około 100 - 200°C, korzystnie do co najmniej około 140 - 160°C. Stosunek ilości dwufenyloketonu o wzorze 2 do kwasu korzystnie wynosi w granicach 0,5:1 do 4,75:1, na przykład 1:3 moli produktu o wzorze 2/ml silnego kwasu.

Produkt według wzoru 3 oddziela się konwencjonalnymi metodami, a w szczególności wytrąca się go z reakcyjnego medium w postaci kryształów po neutralizacji silną zasadą na przykład NaOH, którą dodaje się korzystnie w niskiej temperaturze na przykład 4-8°C, a następnie kryształy oddziela się w znany sposób, na przykład prze filtrację.

Dwuazowanie (etap b') korzystnie przeprowadza się w obniżonej temperaturze traktując produkt o wzorze 2 kwasem azotowym w roztworze wodnym. Temperaturę reakcji korzystnie utrzymuje się w granicach od 0 do 8 +°C, najkorzystniej od około 0 do 5°C. Kwas azotowy korzystnie wytwarza się w reaktorze przez dodanie innego silnego kwasu (na przykład nieorganicznego kwasu takiego jak H2SO4, lub organicznego kwasu takiego jak CF3SO3H, korzystnie H2SO4) do azotynu, korzystnie azotynu metalu alkalicznego takiego jak NaNO2.

Na przykład etap b') przeprowadza się w obecności NaNO2 przy stężeniu H2SO4/mieszaniny wodnej w stosunku od 1:1 do 1:3 (obj./obj. = v/v).

Dwuazowy związek dodaje się do związku o wzorze 3 w molowym nadmiarze w ilości od około 1,1 do 2,0 moli, korzystnie około 1,5 mola na mol związku o wzorze 3.

Dwuazowy pośredni związek o wzorze 4 w którym R1 i R2 mają takie samo znaczenie jak w dwumetyloketonie o wzorze 2 może być oddzielony od medium dwuazowania (etap b') na przykład przez filtrację. We wzorze 6, X oznacza anion silnego kwasu w obecności którego przeprowadzane jest dwuazowanie; n oznacza ilość (liczba całkowita) ujemnych ładunków reszt anionowych; gdy R1 oznacza H to m = (n-1), albo gdy R1 różni się od wodoru to m = n.

W dwuazowej pochodnej o wzorze 4, korzystnie R1 oznacza -OH, a R2 oznacza alkil C1-C4, korzystnie CH3, X korzystnie oznacza SO/* (n=2), a m = 1.

W etapie b stosuje się kwas nieorganiczny taki jak kwas siarkowy lub kwas organiczny taki jak CF3SO3K, przy czym zwykle stosuje się kwas siarkowy. Reakcję w etapie b przeprowadza się w temperaturze od 100 do 250°C, korzystnie od około 140 do 150°C.

W typowych warunkach w etapach b') i b) jako medium reakcji stosuje się wodny roztwór silnego kwasu o stężeniu kwas/woda korzystnie od 1:0,5 do 1:5, najkorzystniej od 1:1 do 1:3 (v/v). Ponadto etap b') korzystnie wykonuje się przy stosunku pochodnej o wzorze 3 do medium reakcji od 1:0,5 do 1:5, korzystnie 1:3 w przeliczeniu na ilość moli pochodnej o wzorze 3/il. ml medium reakcji. Etap b korzystnie przeprowadza się przy stosunku substratu (pochodna o wzorze 2 lub pochodna o wzorze 4) do medium reakcji około 1:3 w przeliczeniu na mole pochodnej o wzorze 3 lub 4/il. ml. medium reakcji (zwykle mieszanina silnego kwasu z wodą).

Otrzymana pochodna fenolu o wzorze 4 jest w łatwy sposób oddzielana od mieszaniny reakcji poprzez oziębienie do temperatury pokojowej, wytrącenie i filtrację.

Jak wspomniano powyżej w etapie b) przeprowadza się reakcje mieszaniny z etapu b') którą korzystnie rozcieńcza się bez uprzedniego rozdzielenia produktu dwuazowania. Na przykład dwuazowanie przeprowadza się w kwaśnym medium, korzystnie w rozcieńczonym

188 280 wodnym roztworze silnego kwasu mieszaniny reakcji z etapu b'), którą podgrzewa się do temperatury etapu b).

W etapie c) przeprowadza się kwaśną hydrolizę, korzystnie w temperaturze od około 90 do około 160°C najkorzystniej od około ΐ0θ do 120°C. Korzystnie etap c) przeprowadza się ze stężonym HBr (około 48% HBr w roztworze wodnym) który rozcieńcza się lodowatym kwasem octowym przy temperaturze reakcji równej temperatury flegmy mieszaniny. HBr dodaje się w ilości od około 0,1 ml do 10 ml, korzystnie od 0,5 do 3 ml stężonego HBr na mol substratu o wzorze 2, 3, lub 4. Lodowaty kwas octowy dodaje się w ilości od około 5 do 20 ml, na przykład 10 ml na mol poddawanego reakcji substratu.

W opisanych powyżej warunkach, produkt reakcji z etapu c) w szczególności reina o wzorze 5 zwykle wytrąca się z roztworu w pokojowej temperaturze i jest oddzielana konwencjonalnymi metodami na przykład przez filtrację próżniową, a następnie jest korzystnie oczyszczana przez rekrystalizację na przykład w roztworze alkoholu takiego jak metanol.

Opisane powyżej reakcje syntezy w etapach a), b'), b) i c) przeprowadza się w krótkim czasie, zwykle od 15 minut do 2-3 godzin otrzymując z duzą wydajnością produkty o dużej czystości.

Korzystnie w pochodnej o wzorze 1, RAoznacza -COCH 3 (dwuacereina).

Reinę o wzorze 5, korzystnie wytwarza się w etapach a), b'), b), i c), które zostały opisane powyżej i w których w etapie d) otrzymuje się pochodną acylową, korzystnie dwuacereinę.

Reakcję w etapie d) przeprowadza się acylującym związkiem w temperaturze około 50 do około 100°C, korzystnie od około 70 do 90°C. Jako związek acylujący stosuje się na przykład bezwodnik lub halogenek halidu kwasu RbCOOH w którym Rb oznacza jak wyżej. Halogenki zwykle stosuje się w obecności zasady jako akceptory protonów, podczas gdy bezwodniki stosuje się w obecności kwasu lub kwaśnego katalizatora. Jako kwaśny katalizator można stosować na przykład kwas organiczny taki jak kwas octowy, kwas metylosulfonowy, kwas trójfluorometylosulfonowy lub kwas nieorganiczny, taki jak stężony kwas siarkowy, korzystnie H2SO4. Jako zasadowy katalizator można stosować organiczną zasadę, a w szczególności octan metalu alkalicznego, taki jak octan sodu, lub nieorganiczną zasadę taką jak wodorwęglan metalu alkalicznego to jest NaHCO3.

Korzystnie jako związek acylowy stosuje się bezwodnik octowy, halogenek octowy, taki jak chlorek, który zwykle stosuje się w obecności zasady jako akceptora protonów lub heksaokooctan. Korzystnie stosuje się bezwodnik octowy w obecności kwasu lub zasadowego katalizatora. Acylowy związek (zwykle bezwodnik octowy) dodaje się w stechiometrycznym nadmiarze w stosunku do winy, na przykład w ilości od 2,0 do 5,0 moli, korzystnie 3,0 moli na mol reiny.

Korzystnie do reiny dodaje się bezwodnik octowy w lodowatym kwasie octowym będącym rozpuszczalnikiem medium reakcyjnego, który dodaje się w ilości od około 0,5 do około 5, a w szczególności około 1 ml na mol reiny w obecności stężonego H2SO4 jako katalizatora. Dwuacereinę łatwo oddziela się z reakcyjnego medium z którego po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wytrąca się ona i zostaje oddzielona konwencjonalnymi metodami takimi jak filtracja.

Dwufenyloketon o wzorze 2 jest produktem zsyntetyzowanym w sposób przemysłowy. Wynalazek został dokładniej przedstawiony w przykładach jego wykonania, które nie ograniczająjego zakresu.

Przykład 1

Otrzymywanie pośrednich związków o wzorze 3 w którym R1 oznacza -OH, a R2 oznacza -CH 3.

Pośredni związek o wzorze 2 (0,01 mola) w którym R5 oznacza H, Ri oznacza -OH i R2 oznacza -CH3 zawiesza się w 30 ml stężonego silnego kwasu, takiego jak H2SO4 lub CF3SO3H, korzystnie w CF3SO3H. Otrzymaną mieszaninę podgrzewa się do 150°C przez dwie godziny ciągle mieszając. Po dwóch godzinach mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i neutralizuje 10% NaOH. Wytrącony osad filtruje się, przemywa wodą i odparowuje do suchej masy otrzymując krystaliczny produkt odpowiadający pośredniemu związkowi o wzorze 3 (0,0089 mola), w którym R1 oznacza - OH, a R2 oznacza -CH3- Całkowita wydajność reakcji wynosi 88%, a temperatura topnienia otrzymanego związku - 226°C.

Produkt Bada się metodą TLC na zelu krzemowym i identyfikuje spektrometrem IR. Otrzymane analityczne wyniki były zgodne z wartościami teoretycznymi.

188 280

Przykład 2

Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 4 w którym R2 oznacza -CH;

Otrzymany w przykładzie 1, 0,01 mola pośredniego związku o wzorze 3 w którym Ri oznacza OH, a R 2 oznacza -CH 3 rozpuszcza się w 20 do 35 ml wodnego roztworu kwasu siarkowego o stężeniu objętościowym kwas/woda 1:3. Mieszaniną oziębia się do 0-5°C i miesza az do całkowitego rozpuszczenia pośredniego związku o wzorze 3, a następnie dodaje się 0,015 mola NaNO 2 rozpuszczonego w 10 ml wody oziębionej do temperatury 5°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut i dodaje 100 ml wodnego roztworu kwasu siarkowego o stężeniu objętościowym 1: 1.

Roztwór miesza się 1 ogrzewa do 150°C przez godzinę, a następnie chłodzi się go do temperatury pokojowej i wytrącony osad oddziela się przez filtracje pod próżnią. Osad przemywa się i suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymano 0,0085 mola zółtobrązowego krystalicznego proszku (o temp, topnienia 261°C) będącego pośrednim związkiem o wzorze 4 w którym R2 oznacza -CH 3.

Przykład 3

Otrzymywanie reiny (związek o wzorze 5).

Produkt otrzymany w przykładzie 2 (pośredni związek o wzorze 4 w którym R₂ oznacza -CH3) zawiesza się w 100 ml lodowatego kwasu octowego zawierającego 10 ml wodnego roztworu 48% HBr. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez trzy godziny pod chłodnicą zwrotną, ochładza do temperatury pokojowej i filtruje pod próżnią. Zbiera się odfiltrowany osad, przemywa go i suszy pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji osadu z metanolem otrzymuje się żółto zielone igiełkowe kryształy o temperaturze topnienia 244 do 246°C z wydajnością reakcji 79 do 83%. Wyniki elementarnej analizy IR i Rf były zgodne z wartościami reiny (związek o wzorze 5).

Przykład 4

Otrzymywanie dwuacereiny.

0.01 mola reiny otrzymanej w przykładzie 3, zawiesza się w 100 ml lodowatego kwasu octowego. Do zawiesiny dodaje się 0,03 mola bezwodnika octowego i jedną kroplę stężonego kwasu siarkowego, a następnie całość ogrzewa się mieszając przez jedną godzinę. Roztwór pozostawia się następnie celem jego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrącony żółto zielony osad oddziela się przez filtrację roztworu pod próżnią, przemywa osad wodą 1 suszy go pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskuje się produkt o temperaturze topnienia 247°C z wydajnością reakcji 98%.

Uzyskano następujące wyniki analizy spektralnej: vmax 1733 cm'¹ (ester), 1701 cm⁴ (karbonyl), 1689 cm '1 (karbonyl).

Analiza elementarna dla C^H^Os-O = 61,96, H = 3,29; oznaczono C = 62,07, H = 3,39.

Wyżej wymienione uzyskane wyniki potwierdzają, ze otrzymany produkt jest taki sam jak wzorcowa próbka dwuacereiny.

188 280

Wzór Nr 1

Wzór Nr 2

II n

Wzór Nr 3

188 280

Wzór Nr 4

Wzór Nr 5

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania reiny i jej pochodnych o wzorze 1, w którym Ra oznacza H, acyl, alkil lub grupę aromatyczną znamienny tym, ze dwufenyloketon o wzorze 2 w którym Rj oznacza -OH, OR, -NH2, -NhR', -NR'R, -SH, lub -SR' w których R' i R mogą być takie same lub różne i każdy oznacza alkil lub grupy aromatyczne, R₂ oznacza H lub grupę ochronną gupy funkcyjnej OH, a R₅ oznacza H lub alkil C1-C4, (a) traktuje się silnym stężonym kwasem i otrzymuje się pochodną 1-aminoantrachinonu o wzorze 3 w którym Rj i R₂ mają podane powyżej znaczenie, a następnie (b) konwertuje się grupę -NH₂ do grupy -OH, (b') traktując otrzymaną powyżej pochodną o wzorze 3 azotanowym związkiem i (b) w podwyższonej temperaturze do wodnego roztworu otrzymanego produktu dodaje się silny kwas otrzymując związek o wzorze 4 w którym R2 ma podane powyżej znaczenie, a następnie (c) gdy R2 oznacza grupę ochronną to usuwa się R2 ze związków o wzorach 2, 3, lub 4 i otrzymuje się reinę o wzorze 5, przy czym (d) gdy Ra oznacza acyl, to traktuje się reinę o wzorze 5 związkiem acylacyjnym, a gdy Ra oznacza alkil lub grupę aromatyczną to traktuje się ją zasadą i odpowiednim alkalicznym związkiem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodną o wzorze 1 w którym Ra oznacza COCH3 poddaje się acylowaniu (d).
3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze mieszaninę z diazowania (b') traktuje się bezpośrednio (b) na gorąco silnym kwasem bez uprzedniego oddzielania pośrednich diazopochodnych związków, a (c) usuwanie ochronnej grupy R2 przeprowadza się w ostatnim etapie syntezy związku o wzorze 4 w którym Ri ma podane powyżej znaczenie, a R2 oznacza podanąpowyżej ochronną grupę, po przeprowadzeniu kolejnych etapów (a), (b'), i (b).
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (a) wychodzi się z dwufenyloketonu o wzorze 2 w którym R5 oznacza H, Ri oznacza. -OH, a R₂ oznacza nasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4 i dla otrzymania odpowiedniej pochodnej 1-aminoantrachinonu o wzorze 3 w którym R' oznacza -OH, a R2 oznacza nasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4, mieszaninę reakcyjną z diazowania (b¹) bezpośrednio traktuje się silnym kwasem (b”) bez uprzedniego oddzielania pośrednich związków diazopochodnych i otrzymuje się pochodną fenolu o wzorze 4 w którym R2 oznacza nasycony, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4 przy czym w etapie otrzymywania reiny (c) otrzymaną powyżej pochodną o wzorze 4 poddaje się hydrolizie i otrzymuje się reinę o wzorze 5.
5. Sposób według zastrz. 1, albo 4, znamienny tym, że podczas otrzymywania pochodnej o wzorze 3(a) jako stężony kwas stosuje się stężony H2SO4, dymiący H2SO4 lub CF3SO3H utrzymując temperaturę w granicach od 0° do 250°C.
6. Sposób według zastrz. 1, albo 4, znamienny tym, ze podczas otrzymywania pochodnej o wzorze 3(a) utrzymuje się temperaturę w granicach od ΐ0θ° do 250°C.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że podczas otrzymywania pochodnej o wzorze 3(a) utrzymuje się temperaturę w granicach co najmniej od 140 do 160°C.
8. Sposób według zastrz. 1, albo 4, znamienny tym, że podczas diazowania (b') reakcje chłodzi się i traktuje produkt o wzorze 2 kwasem azotowym w środowisku wodnym.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ze podczas diazowania (b¹) utrzymuje się temperaturę w granicach od 0° do 8 °C.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ze podczas diazowania (b') dodaje się silny kwas do azotynu metalu alkalicznego i otrzymuje się kwas azotowy.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, ze jako azotyn stosuje się NaNO2, a jako silny kwas H2S04
12. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, znamienny tym, ze (b) podczas traktowania silnym kwasem produktu otrzymanego po diazowaniu, utrzymuje się temperaturę w granicach od 100 do 250°C.

188 280
13. Sposób według zastrz. 112, znamienny tym, ze (b) utrzymuje się temperaturę w granicach od 140 do 150°C.
14 Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze (U)jako silny kwas stosuje się H2SO4.
15. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, znamienny tym, ze reakcje diazowania (b') 1 działaniam silnym kwasem w podwyższonej temperaturze (U) prowadzi się w medium zawierającym roztwór wodny silnego kwasu o stężeniu objętościowym w granicach od 1:0,5 do 1:5.
16. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, znamienny tym, ze usuwanie grupy ochronnej (c) przeprowadza się w temperaturze od 90 do 160°C poprzez kwaśną hydrolizę.
17. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, znamienny tym, ze podczas usuwania grupy ochronnej (c) stosuje się stężony HBr w lodowatym kwasie octowym jako rozcieńczalniku.
18. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcje acylacji (d) przeprowadza się w temperaturze od 50 do 100°C.
19. Sposób według zastrz 18, znamienny tym, ze acylacje reiny o wzorze 5(d) przeprowadza się w temperaturze od 70 do 90°C.
20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że reinę traktuje się bezwodnikiem octowym w lodowatym kwasie octowym w obecności stężonego kwasu siarkowego jako katalizatora.
21. Pochodna 1-aminoantrachinonu o wzorze 3 w którym R1 oznacza -OH, -OR', -NHR', -NRR, -SH lub SR' w których R' i R mogą być takie same lub inne i każdy z nich oznacza alkil lub aromatyczne grupy, a R2 oznacza H lub grupę ochronna grupy funkcyjnej -OH.
22. Pochodna według zastrz. 21, znamienna tym, ze R1 oznacza OH, a R2 oznacza grupę alkilową C1-C4.
23. Pochodna według zastrz. 22, znamienna tym, ze R2 oznacza CH3.
24. Pochodna o wzorze 4 w którym R2 oznacza H lub grupę ochronną grupy funkcyjnej -OH.
25. Pochodna według zastrz. 24, znamienna tym, ze R2 oznacza grupę alkilową C1-C4.
26. Pochodna według zastrz 25, znamienna tym, ze R2 oznacza CH3.
27. Pochodna o wzorze 6 w której R1 oznacza -Oh, -OR', -NHR', -NRR, -SH lub SR' w których R' i R mogą być takie same lub mogą być różne i każdy z nich oznacza alkil lub aromatyczne grupy, R2 oznacza H lub grupę ochronną grupy funkcyjnej OH, X oznacza silny anion kwasowy, a n oznacza liczbę ilości ujemnych ładunków tych anionów; przy czym, gdy R1 oznacza H to m = (n-1), albo, gdy R1 nie oznacza H to m = n.
28. Pochodna według zastrz. 27, znamienna tym, ze R1 oznacza -OH, a R2 oznacza alkil C 1-C 4, X oznacza SO4²', n = 2, a m = 1.
29. Pochodna według zastrz. 28, znamienna tym, ze R2 oznacza. CH3.
30. Kosmetyczny preparat zawierający środki zwilżające, natłuszczające i zapachowe, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną pochodną o wzorze 1 w której Ra oznacza H, acyl, alkil lub aromatyczną grupę i ich sole, estry, amidy lub tioestry, przy czym preparat ten nie zawiera emodynu aloesu i/lub pochodnych o wzorze 1 oraz jego analogów w których grupę -CH 2OH zastąpiono grupą -COOh.
31. Kosmetyczny preparat według zastrz. 30, znamienny tym, że zawiera pochodną dwuacereiny.