ES2198520T3

ES2198520T3 - Procedimiento para preparar reina y diacereina.

Info

Publication number: ES2198520T3
Application number: ES97113141T
Authority: ES
Inventors: Guido Di Napoli
Original assignee: Laboratoire Medidom SA
Current assignee: Laboratoire Medidom SA
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2017-07-30
Also published as: EP0822177A1; DE69722090D1; US5986129A; KR100566906B1; ZA976707B; ITMI961656A0; AR008106A1; JP4379832B2; ATE240929T1; AU737220B2; BR9704203A; PL321200A1; KR980009222A; JPH10114704A; CZ244297A3; IT1283772B1; CA2211939A1; IL121403A0; EP0822177B1; DE69722090T2

Abstract

LA SIGUIENTE DESCRIPCION PRESENTA UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE REINA, DIACERREINA Y OTROS DERIVADOS DIACILO DE LAS MISMAS, EL CUAL COMPRENDE LAS SIGUIENTES FASES: TRATAMIENTO DE UNA DIFENILCETONA, EN LA QUE R SUB,1} ES '', DONDE R'' Y R'''' SON H, UN GRUPO ALQUILO O AROMATICO; R SUB,2} ES H O UN GRUPO PROTECTOR; R SUP,3} ES ADO 1 AMINOANTRAQUINONA; SEGUIDO DE DIAZOTIZACION, SUSTITUCION DEL GRUPO PROTECTOR Y ACILACION.

Description

Procedimiento para preparar reína y diacereína.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar diacereína a partir de materias primas sintéticas.

Técnica anterior

La reína y varios de sus análogos, siendo particularmente importante el derivado 1,8-diacilo (diacereína), son conocidos para usar en el tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones, tales como osteoartritis y enfermedades de la matriz del tejido conjuntivo, por ejemplo osteoporosis y artritis reumatoide (documento GB 1.578.452).

La diacereína está disponible en el comercio en forma de preparaciones farmacéuticas, tales como Artrodar®.

El único procedimiento para la síntesis de diacereína usado actualmente a escala comercial se basa en el uso de aloína como materia prima (solicitud de patente Europea n° 0636602 Al, de los solicitantes).

Los documentos DE 80.407 y US 3.089.879-A describen el cierre de anillo del ácido 2.4'-benzofenona-dicarboxílico a 2-carboxi-antraquinona por tratamiento con ácido sulfúrico.

La solicitud Japonesa JP 49/45050 describe la ciclación catalizada por ácido de ácido 2-(2'-aminobenzoil)-benzoico a 1-aminoantraquinona.

Problemas técnicos

La aloína se obtiene de fuentes naturales por procedimientos de extracción y purificación laboriosos que consumen grandes cantidades de materia prima vegetal.

Además, puesto que el precio en el mercado de la materia prima de origen vegetal fluctúa periódicamente, es difícil desarrollar procedimientos a gran escala de fabricación de productos a partir de dicha materia prima con el coste calculado. Esta es una desventaja grave en el sector farmacéutico, estando los precios de los productos farmacéuticos estrictamente regulados por las normas vigentes.

Por lo tanto, se es profundamente consciente de la necesidad de un procedimiento a escala comercial para producir diacereína de buena pureza y con rendimientos satisfactorios, que no requiera el uso de aloína u otras materias primas que procedan de extracciones.

Resumen

Los autores de la invención han encontrado sorprendentemente un procedimiento para preparar reína y derivados de diacilo relacionados, por ejemplo diacereína, de fórmula (I)

1

en la que R_{A} es H, acilo, alquilo o grupo aromático, que comprende las etapas de:

1) tratar un derivado de fórmula (IX)

2

en la que R_{2} es un grupo protector de la función -OH, R_{3} es un grupo alquilo, Hal es un halógeno, con el derivado de fórmula (X)

3

en la que R_{1} es OR', -NHR', NR'R'' o SR', y donde R', R'', R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno grupos alquilo (iguales o diferentes a R_{3}) o aromáticos. En presencia de un catalizador de Friedel-Crafts, para dar la correspondiente difenilcetona protegida;

2) tratar la difenilcetona protegida obtenida en la etapa 1), con una base fuerte, en un medio acuoso, y acidificar;

3) tratar el producto de la etapa 2) con un compuesto de fórmula R'OH, R'R''NH o R'SH, donde R' y R'' tienen los significados indicados en la etapa 1);

4) tratar el producto obtenido en la etapa 3) con un ácido fuerte concentrado para dar la 1-amino-antraquinona de fórmula (III)

4

en la que R_{2} es como se ha definido antes;

5) convertir el grupo -NH_{2} en -OH, por las siguientes etapas:

5') tratar el derivado de fórmula (III) obtenido en la etapa 4) con un agente de diazotación, y

5'') tratar en caliente el producto resultante con un ácido fuerte en un medio acuoso para dar el compuesto de fórmula (IV)

5

en la que R_{2} es como se ha definido antes;

6) eliminar R_{2} en cualquier etapa del procedimiento, en el compuesto obtenido en las etapas 3), 4) ó 5), en las que R_{2} es un grupo protector como se ha definido antes, para dar le reína de fórmula (V)

6

7) cuando R_{A} es acilo, tratar la reína de fórmula (V) con un agente de acilación, o cuando R_{A} es un grupo alquilo o aromático, con una base y con el correspondiente agente de eterificación. Por ejemplo, agentes de alquilación tales como haluros R_{A}Hal, donde R_{A} es el grupo alquilo o aromático, y Hal es un halógeno.

Esta invención también proporciona el derivado 1-aminoantraquinona de fórmula (III), y el derivado diazo de fórmula (VI) descrito en lo sucesivo.

El derivado de fórmula (IX) se puede obtener, por ejemplo:

A1) tratando el derivado de ácido ftálico de fórmula (VII)

7

en la que R_{2} es un grupo protector de la función -OH, con un compuesto hidroxilado, R_{3}OH, en el que R_{3} es un grupo alquilo, en presencia de una sal de Cu(l), en un medio ácido, para dar un monoéster de fórmula (VIII)

8

en la que R_{2} y R_{3} son como se han definido antes para esta etapa;

A2) tratando el derivado de fórmula (VIII) obtenido en la etapa A1) con un agente de halogenación de la función carboxílica, para dar el haluro de acilo de fórmula (IX)

9

El procedimiento de la invención produce diacereína pura con altos rendimientos. Mientras que los productos obtenidos por los procedimientos de la técnica anterior siempre contienen aloe-emodina al menos en cantidades de trazas como resultado del uso de materias primas de origen natural (por ejemplo, extractos de hojas de sena o barbaloína) -ejerciendo dichas impurezas acción mutagénica incluso en cantidades tan bajas como 70 ppm- los productos intermedios y finales obtenidos por el procedimiento reivindicado no tienen nada de aloe-emodina, es decir no se encuentran ppm o incluso fracciones de ppm, puesto que el presente procedimiento usa exclusivamente materias primas sintéticas que no tienen aloe-emodina, el cual no provoca la formación de dicha impureza en ninguna fase del procedimiento. Además, esta invención se extiende a preparaciones cosméticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos, derivado de fórmula (I) antes descrito, caracterizadas porque dichas preparaciones cosméticas no tienen nada de aloe-emodina y/o sus derivados de análogos de fórmula (I), en la que el grupo -CH_{2}OH sustituye al grupo -COOH.

Las preparaciones cosméticas de la presente invención se pueden preparar por procedimientos convencionales.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en la presente invención, los grupos alquilo son preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{20} y más preferiblemente grupos alquilo de cadena corta (por ejemplo, C_{1}-C_{4}). Además, se prefieren grupos alquilo saturados, lineales o ramificados; sin embargo, pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones, por ejemplo, uno o más dobles enlaces, y/o estar sustituidos, por ejemplo con grupos alcoxi o fenoxi.

Los sustituyentes aromáticos opcionalmente presentes en el grupo R_{1} o como grupos R_{3}, R_{4} o R_{B}, preferiblemente son grupos aromáticos carbocíclicos (monocíclicos o policíclicos) C_{6}-C_{20}, por ejemplo, fenilo.

\newpage

Cuando R_{A} es acilo, puede ser en particular R_{8}CO-, donde R_{8} es un grupo alquilo o aromático, típicamente alquilo C_{1}-C_{4}.

Los grupos R', R'', R_{3} y R_{4} preferiblemente son grupos alquilo de cadena corta, típicamente grupos alquilo C_{1}-C_{4}, es decir, que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente grupos -CH_{3}.

R_{2} típicamente es un grupo protector que se puede eliminar en un medio ácido y es estable frente a las bases, preferiblemente un grupo alquilo, típicamente saturado y que tiene una cadena corta (por ejemplo, C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada, preferiblemente -CH_{3}.

Los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, presentes en los diferentes productos intermedios químicos mencionados en la presente invención, se pueden variar, de una etapa a otra de los procedimientos reivindicados, por procedimientos conocidos, dependiendo de los requisitos y de acuerdo con los significados descritos en la presente invención o con significados equivalentes.

Para los propósitos de la presente invención, los grupos de compuestos preferidos son los de la fórmula (III) anterior, en la que R_{1} es -OH, R_{2} es un grupo alquilo saturado, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}), se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula (III) anterior, en la que R_{1} es -OH, R_{2} es -CH_{3}.

Preferiblemente, la mezcla de reacción que proviene de la diazotación (etapa 5') se somete directamente a la etapa 5'') sin aislamiento previo del derivado diazo intermedio.

La etapa 6), es decir eliminación del grupo protector R_{2}, preferiblemente es una etapa de hidrólisis ácida, en un medio acuoso, del compuesto obtenido en la etapa 3), 4) ó 5), más preferiblemente en la etapa 5), en la que R_{2} es un grupo protector que se puede eliminar en un medio ácido, típicamente alquilo C_{1}-C_{4}. La etapa 6) se lleva a cabo preferiblemente como la última etapa de la síntesis después de llevar a cabo, secuencialmente, las etapas 4), 5') y 5''), en el compuesto de fórmula (IV) que proviene de la etapa 5''), en la que R_{1} es como se ha definido antes, y R_{2} es un grupo protector como se ha definido antes.

De acuerdo con una realización todavía más preferida de la presente invención, el derivado de fórmula (I) es diacereína, en la que R_{A} es -OCOCH_{3}. Por lo tanto, el procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende acetilación (etapa 7).

Los ácidos fuertes usados en la etapa 4) son, por ejemplo, ácidos minerales (inorgánicos) u orgánicos, tales como ácido sulfúrico y CF_{3}SO_{3}H. Para los propósitos de la presente invención, los ácidos concentrados típicamente tienen una concentración de aproximadamente al menos 90%, por ejemplo, de aproximadamente 95-98% en peso (peso/peso) de ácido, por ejemplo en agua; además, se pueden usar superácidos tales como ácido sulfúrico fumante (H_{2}SO_{4}\cdotSO_{3}, también conocido como oleum, con cantidades variables de SO_{3}), o CF_{3}SO_{3}, o ácido sulfúrico concentrado (por ejemplo, aproximadamente 95-98% en peso/peso). De acuerdo con realizaciones particulares de la presente invención, se puede usar ácido sulfúrico concentrado o CF_{3}SO_{3}H, más preferiblemente CF_{3}SO_{3}H.

La etapa 4) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura aproximadamente en el intervalo de 0ºC a 250°C, preferiblemente de 100ºC a 200ºC, y más preferiblemente de aproximadamente 140ºC a 160ºC.

Por ejemplo, el producto de la etapa 3) y el ácido fuerte concentrado seleccionado, se mezclan con agitación a una temperatura en el intervalo de a temperatura ambiente (aproximadamente de 20ºC a 30ºC); después la temperatura de sube gradualmente, preferiblemente a un valor en el intervalo de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 200ºC, típicamente al menos aproximadamente de 140ºC a 160ºC.

La relación de producto de la etapa 3)/ácido, típicamente está en el intervalo de 0,5:1 a 4,75:1, por ejemplo aproximadamente 1:3, expresado como mmoles de dicho producto por ml de ácido fuerte.

El producto de fórmula (III) se aísla por procedimientos convencionales: en particular precipita en el medio de reacción, generalmente en forma de cristales, después de neutralizar con una base fuerte, por ejemplo, NaOH, añadida preferiblemente a una baja temperatura, por ejemplo de 4ºC a 8ºC, y se separa de la fase líquida por procedimientos convenciones, por ejemplo filtración.

La diazotación (etapa 5') se lleva a cabo preferiblemente por tratamiento en frío del producto de fórmula (III) con ácido nitroso, en un medio acuoso; la temperatura de reacción preferiblemente está en el intervalo de 0ºC a 8°C, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 5ºC.

Preferiblemente el ácido nítrico se genera en el medio de reacción por acción de un ácido fuerte (por ejemplo, un ácido inorgánico tal como H_{2}SO_{4}, o un ácido orgánico, tal como CF_{3}SO_{3}H, preferiblemente H_{2}SO_{4}) en un nitrito, típicamente un nitrito de metal alcalino, tal como NaNO_{2}.

Por ejemplo, la etapa 5') se lleva a cabo con NaNO_{2}, en una mezcla de H_{2}SO_{4} concentrado/agua, en una relación en el intervalo de 1:1 a 1:3 (en volumen/volumen = vol/vol).

El agente de diazotación se usa típicamente con exceso molar respecto al compuesto de fórmula (III), en una cantidad en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 1,1 a 2,0 moles, preferiblemente aproximadamente 1,5 moles por mol de compuesto (III).

El producto intermedio diazotado de fórmula (VI)

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en la que R_{1} R_{2}, X, n, m son como se definen en la reivindicación 25, se puede aislar del medio de diazotación (etapa 5'), por ejemplo por filtración.

El derivado diazo de fórmula (VI) preferiblemente es aquel en el que R_{1} es -OH, y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4} en particular CH_{3}; además, X es preferiblemente SO_{4}^{2-}(n=2),y m es 1.

En la etapa 5'') el ácido fuerte es, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico, o un ácido orgánico, tal como CF_{3}SO_{3}H; típicamente se usa ácido sulfúrico.

La etapa 5'') generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 100ºC a 250ºC, preferiblemente de aproximadamente 140ºC a 150ºC.

En condiciones típicas, el medio de reacción de las etapas 5') y 5'') es una mezcla de ácido fuerte/agua en una relación preferiblemente en el intervalo de 1:0,5 a 1:5, más preferiblemente de 1:1 a 1:3 (vol/vol).

Además, la etapa 5') se lleva a cabo preferiblemente con relaciones del derivado de fórmula (III) al medio de reacción en el intervalo de 1:0,5 a 1:5, típicamente 1:3, expresado como mmoles de compuesto (III) por ml de medio de reacción; la etapa 5'') se lleva a cabo preferiblemente con relaciones de sustrato [derivado de fórmula (III) o derivado de fórmula (VI)] al medio de reacción típicamente igual a aproximadamente 1:3, expresado como mmoles de derivado de fórmula (III) o (IV) por ml de medio de reacción (típicamente una mezcla de ácido fuerte/agua).

El derivado fenólico de fórmula (IV) resultante se aísla fácilmente del medio de reacción ácido, enfriando a temperatura ambiente y recogiendo el precipitado, por ejemplo, por filtración.

Como se ha mencionado antes, la etapa 5'') se lleva a cabo preferiblemente en el medio de reacción de la etapa 5'), opcionalmente diluido, sin aislamiento previo del producto de diazotación. Por ejemplo, la diazotación se lleva a cabo en un medio ácido acuoso, por ejemplo, opcionalmente diluyendo con una mezcla adicional de ácido fuerte/agua la mezcla de reacción de la etapa 5'), y después calentando a la temperatura de la etapa 5'').

La hidrólisis ácida, de acuerdo con la etapa 6) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 160ºC, más preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC.

Preferiblemente, la etapa 6) se lleva a cabo con HBr concentrado (aproximadamente solución acuosa de HBr al 48%) y ácido acético glacial como diluyente: la temperatura preferiblemente es la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

La cantidad de HBr concentrado está en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 ml a 10 ml, típicamente de 0,5 ml a 3 ml de HBr concentrado por mol de compuesto obtenido en la etapa 3), 4) ó 5).

La cantidad de ácido acético glacial está en el intervalo aproximadamente de 5 a 20 ml, por ejemplo aproximadamente 10 ml por mmoles de sustrato que se va a tratar.

En las condiciones antes indicadas, el producto de reacción de la etapa 6), es decir la reína de fórmula (V), generalmente precipita en el medio de reacción a temperatura ambiente, del cual se separa por métodos convencionales, por ejemplo, por filtración a vacío, y después preferiblemente se purifica por cristalización, por ejemplo en un alcohol, tal como metanol.

Las reacciones de síntesis de acuerdo con las etapas 4), 5'), 5'') y 6) descritas antes, se completan en tiempos cortos, generalmente en el intervalo de aproximadamente 15 min a 2-3 horas, y dan productos altamente puros con altos rendimientos. Preferiblemente, el derivado de fórmula (I) es aquel en el que R_{A} es -COCH_{3} (diacereína).

Preferiblemente, la reína de fórmula (V) se prepara por las etapas 4), 5'), 5'') y 6) antes definidas, y se convierte en el derivado de acilo, preferiblemente diacereína, por la etapa 7).

El tratamiento con el agente de acilación de acuerdo con la etapa 7) se lleva a cabo a temperaturas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100ºC, por ejemplo de aproximadamente 70ºC a 90ºC.

El agente de acilación es, por ejemplo, el anhídrido o haluro de acilo del ácido R_{B}COOH, donde R_{B} es como se ha definido antes.

El haluro se usa típicamente en presencia de una base como aceptor de protones, y las anhídridos se usan en presencia de un catalizador ácido o básico; el catalizador ácido puede ser, por ejemplo, un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, o un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico concentrado, preferiblemente H_{2}SO_{4}; el catalizador básico puede ser, por ejemplo, una base orgánica, típicamente un acetato de metal alcalino, tal como acetato sódico, o una base orgánica, tal como un bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo NaHCO_{3}.

Preferiblemente, el agente de acilación es anhídrido acético, un haluro de acetilo, tal como el cloruro, típicamente usado en presencia de una base como un aceptor de protones, o hexacloroacetona.

Preferiblemente se usa anhídrido acético en presencia de un catalizador ácido o básico.

El agente de acilación (típicamente anhídrido acético) generalmente está en exceso estequiométrico con respecto a la reína, por ejemplo, en una cantidad de 2,0 a 5,0 moles, preferiblemente 3,0 moles por mol de reína.

Preferiblemente, la reína se trata con anhídrido acético, en ácido acético glacial como disolvente de reacción, estando el disolvente en una cantidad en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 ml, típicamente aproximadamente 1 ml por mmol de reína, en presencia de una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado. La diacereína se aísla fácilmente del medio de reacción puesto que precipita enfriando a temperatura ambiente, y se separa por medios convencionales tales como filtración.

El derivado de fórmula (VII) se obtiene, por ejemplo, por oxidación del derivado de dimetilbenceno de fórmula (XII)

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en la que R_{2} es un grupo protector de la función -OH, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} saturado, lineal o ramificado, con un agente de oxidación, preferiblemente un hipoclorito (tal como NaClO), y con un haluro de alquilo, que preferiblemente contiene 1 a 6 átomos de carbono (tal como bromuro de n-butilo), en presencia de una sal de metal de transición (preferiblemente una sal de Ru(III), tal como RuCl_{3}), preferiblemente trabajando en un medio acuoso, a pH alcalino, a una temperatura preferiblemente en el intervalo de 30ºC a 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 40ºC a 60ºC.

La oxidación del compuesto de fórmula (XII) generalmente se lleva a cabo en agua, preferiblemente a aproximadamente pH 8-9, manteniéndose este valor por adición de una base fuerte, tal como NaOH.

Preferiblemente, el oxidante usado con respecto al derivado de dimetilbenceno de fórmula (XII) está en una cantidad de 2 a 5 moles, por ejemplo 3 moles; el haluro preferiblemente está en una cantidad estequiométrica con respecto al derivado de fórmula (XII); el catalizador típicamente está en una cantidad en el intervalo de 1% a 30% en moles, preferiblemente de 10% a 25% en moles con respecto al derivado de fórmula (XII).

Hay disponibles en el comercio varios derivados de fórmula (XII) o se pueden preparar por métodos convencionales.

Los derivados de fórmula (VII) anteriores preferidos son aquellos en los que R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} saturado, lineal o ramificado, especialmente CH_{3}.

De los derivados de fórmula (VIII), son particularmente preferidos aquellos en los que R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son grupos alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente saturados, más particularmente aquellos en los que R_{2} = R_{3} = CH_{3}.

En la etapa A1), es decir, la conversión de los derivados de fórmula (VII) en los de fórmula (VIII), la temperatura preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 30ºC a 100ºC, típicamente de aproximadamente 50ºC a 70ºC.

Además, R_{3}OH preferiblemente es CH_{3}OH y preferiblemente se usa como un disolvente de reacción, en una cantidad, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 2 ml, preferiblemente 1 ml por mmol de derivado de fórmula (VII).

Preferiblemente, la sal de Cu(l) es un haluro, tal como CuCl, y el ácido es un ácido fuerte inorgánico, típicamente un haluro de hidrógeno, tal como HCl; además, la sal de Cu(l) y el ácido se usan preferiblemente en una cantidad estequiométrica con respecto al compuesto de fórmula (VII), así como también hasta 2 moles por mol de (VII).

Los derivados de fórmula (IX) preferidos son aquellos en los que R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son grupos alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente saturados, y especialmente aquellos en los que R_{2} = R_{3} = CH_{3}; además, Hal es preferiblemente Cl o Br, y más preferiblemente Cl.

La temperatura de la etapa A2) preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 50ºC a 120ºC, más preferiblemente de aproximadamente 60ºC a 90ºC, el agente de halogenación es, por ejemplo, cloruro de tionilo, PCl_{5} o PCl_{3}.

Típicamente, se usa cloruro de tionilo, por ejemplo, como un medio de reacción, en una cantidad típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 a 2 ml por 100 mmoles del derivado de fórmula (VIII). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla dé reacción (aproximadamente de 78ºC a 80ºC).

La etapa A2) también se puede llevar a cabo en presencia de un diluyente o de un disolvente orgánico inerte.

Los derivados de fórmula (X) preferidos son aquellos en los que R_{1} es -OR', y R' y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{4} saturado, lineal o ramificado, y más preferiblemente aquellos en los que R_{1} es -OCH_{3} y R_{4} es CH_{3}.

La temperatura de la etapa 1) preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 40ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 40ºC a 60ºC.

Además, el catalizador se selecciona de los catalizadores usados normalmente en reacciones de Friedel-Crafts (alquilaciones o acilaciones) y típicamente es haluro de aluminio, tal como AlCl_{3}. La etapa 1) preferiblemente usa relaciones estequiométricas del derivado de fórmula (X) al derivado de fórmula (IX), y cantidades del catalizador de Friedel-Crafts típicamente en el intervalo de 0,1% a 10% en moles, más típicamente de aproximadamente 1% a 2% en moles con respecto al derivado de fórmula (IX).

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la etapa 1) se lleva a cabo en ausencia de disolventes, simplemente mezclando los sustratos de fórmulas (IX) y (X) con el catalizador y elevando la temperatura de reacción al valor seleccionado. Sin embargo, alternativamente, la etapa 1) también se puede llevar a cabo en presencia de diluyente o de disolventes orgánicos inertes.

En la hidrólisis (etapa 2), la temperatura preferiblemente está en el intervalo de 30ºC a 100ºC y más preferiblemente es aproximadamente 80ºC. Además, la base preferiblemente es un hidróxido alcalino, tal como NaOH, usándose dicha base en una cantidad preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 1 mol por mol de compuesto de fórmula (XI).

La etapa 2) se lleva a cabo preferiblemente en una mezcla de agua-alcohol, siendo el alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, por ejemplo en agua/etanol 50:50.

Al final de la reacción, el producto de reacción se recupera del medio de reacción por acidificación, típicamente con HCl.

Los derivados de fórmula (X), en los que R_{1} es -NR'R'', -SR' u -OH se pueden obtener de los correspondientes derivados, en los que R_{1} es -OR' como se ha definido antes, por métodos convencionales.

Los derivados de fórmula (X), en los que R_{1} es -OR' como se ha definido antes, se preparan, por ejemplo, por esterificación del ácido 3-aminobenzoico, seguido de acilación de la función amino.

Por ejemplo, el ácido 3-aminobenzoico se trata con un alcohol R'OH, donde R' es como se ha definido antes, y preferiblemente es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} (más preferiblemente CH_{3}), en presencia de un catalizador ácido, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 100ºC, por ejemplo de 50ºC a 70ºC, para dar el correspondiente éster de fórmula (XIII)

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en la que R' es como se ha definido antes y más preferiblemente es CH_{3}.

R'OH es preferiblemente CH_{3}OH y típicamente se usa como un disolvente de reacción; además, el catalizador ácido es, por ejemplo, H_{2}SO_{4} concentrado, en una cantidad en el intervalo de 1 a 5 ml, por ejemplo 3 ml por 100 mmoles de sustrato.

El derivado resultante de fórmula (XIII) se trata con un agente de acilación, preferiblemente con el anhídrido del ácido R_{4}COOH, donde R_{4} es como se ha definido antes y es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} saturado, preferiblemente en presencia de un catalizador ácido, tal como el ácido R_{4}COOH, a una temperatura preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, más preferiblemente de aproximadamente 100°C a 120ºC.

Preferiblemente, R_{4} es CH_{3}, el anhídrido es anhídrido acético y el ácido es ácido acético, usado, por ejemplo, como disolventes de reacción, el ácido, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 2 a 10 ml, preferiblemente 5 ml por 100 mmoles de sustrato de fórmula (X), y el anhídrido en una cantidad de aproximadamente 1 a 2 ml, por ejemplo, aproximadamente de 1,2 a 1,4 ml por 100 mmoles de sustrato de fórmula (XIII).

De cualquier manera, los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar por otros métodos convencionales.

Los siguientes ejemplos se expresan a modo de indicación, no de limitación, de la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación del producto intermedio de fórmula (III) en la que R_{1} es -OH y R_{2} es -CH_{3}.

La reacción se llevó a cabo en 30 ml de ácido fuerte concentrado, tal como H_{2}SO_{4} o CF_{3}SO_{3}H, más preferiblemente CF_{3}SO_{3}H. La mezcla resultante se calentó a 150ºC durante 2 h con agitación constante. Después de dicho periodo de 2 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH acuoso al 10%.

El precipitado se filtró, se lavó con agua y se evaporó a sequedad, para dar un producto cristalino correspondiente al producto intermedio de fórmula (III) (0,0089 moles), en el que R_{1} es -OH y R_{2} es -CH_{3}. Rendimiento total 88%. Punto de fusión 226ºC.

El producto se analizó por TLC en gel de sílice y se identificó por espectrometría de IR.

Los valores analíticos estaban de acuerdo con los valores teóricos.

Ejemplo 2 Preparación del producto intermedio (IV) en el que R_{2} es -CH_{3}

El producto intermedio de fórmula (III) (0,01 moles), en el que R_{1} es OH y R_{2} es -CH_{3} obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, se disolvió en una mezcla de ácido sulfúrico/agua 1:3 (vol/vol), en una cantidad de aproximadamente 20 a 35 ml.

La mezcla resultante se enfrió de 0ºC a 5ºC, se dejó agitar hasta disolución completa del producto intermedio (III), y se añadió NaNO_{2} (0,015 moles) disuelto en 10 ml de agua fría (5ºC).

La mezcla de reacción se dejó agitando durante 15 min adicionales, y se añadieron 100 ml de mezcla de agua-ácido sulfúrico 1:1 (vol/vol). La solución se calentó a 150ºC durante 1 h con agitación constante. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a presión reducida a 50°C. Se obtuvo un sólido cristalino amarillo-marrón (p.f. 261°C), correspondiente al producto intermedio de fórmula (IV) (0,0085 moles) en la que R_{2} es -CH_{3}.

Ejemplo 3 Preparación de reína [compuesto de fórmula (V)]

El producto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 2 [producto intermedio de fórmula (IV) en la que R_{2} es -CH_{3}] se suspendió en 100 ml de ácido acético glacial que contenía una solución de HBr en agua al 48% (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró.

El precipitado obtenido se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a presión reducida.

La recristalización en metanol dio un producto en forma de agujas amarillo-verdoso (p.f. 244 a 246°C), Rendimiento de 79% a 83%.

Los valores del análisis elemental, IR y Rf están de acuerdo con los valores encontrados para la reína [compuesto de fórmula (V)].

Ejemplo 4 Preparación de diacereína

Se suspendió reína (0,01 moles) obtenida de acuerdo con el Ejemplo 3, en 100 ml de ácido acético glacial. Ala suspensión resultante se añadió anhídrido acético (0,03 moles) y una gota de ácido sulfúrico concentrado, y se calentó a 80ºC con agitación durante 1 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se recogió un precipitado amarillo-verdoso por filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a presión reducida. Rendimiento total 98%. Punto de fusión 247ºC.

Espectro de IR: \nu_{max} 1733 cm^{-1} (éster), 1701 cm^{-1} (carboxilo), 1689 cm^{-1} (carbonilo).

Análisis elemental: calculado para C_{19}H_{12}O_{8}: C, 61,96; H, 3,29; Encontrado C, 62,07; H 3,39.

Los datos anteriores prueban que el producto obtenido es idéntico a la muestra de diacereínaauténtica.

Ejemplo 5 Preparación de ácido metoxiftálico [derivado de fórmula (VII) en el que R_{2} es CH_{3}]

Se preparó una mezcla como sigue:

Se añadieron 0,1 moles de 2,3-dimetilmetoxibenceno [derivado de fórmula (XII) en la que R_{2} es CH_{3}], a 0,3 moles de NaClO, en forma de una solución acuosa que contenía 15% de Cl activo;

bromuro de n-butilo (0,1 mol);

RuCl_{3}\cdot3H_{2}O (0,02 moles).

La mezcla se agitó vigorosamente a 50ºC y el pH de la solución se mantuvo a 8-9 por adición de NaOH 2 M.

Cuando el pH de la solución permaneció constante, la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h adicional, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con una mezcla de HCl concentrado-H_{2}O hasta precipitación completa del ácido metoxiftálico. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida. El rendimiento del ácido metoxiftálico era 98%.

Ejemplo 6 Preparación del éster monometílico del ácido metoxiftálico [derivado de fórmula (VIII) en la que R_{2} = R_{3} = CH_{3}]

A una solución de ácido metoxiftálico obtenido de acuerdo con el Ejemplo 5 (0,1 moles) en 100 ml de metanol se añadió CuCl (0,1 moles) y HCl (0,1 moles). La solución se calentó a reflujo durante 30 min. La solución transparente obtenida se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de agua-metanol 1:3 y se acidificó. El producto se separó por enfriamiento, se recogió por filtración y se secó al aire. El rendimiento del producto era 63-66%.

Ejemplo 7 Preparación del cloruro del éster monometílico del ácido metoxiftálico [derivado de fórmula (IX) en la que R_{2} = R_{3} = CH_{3} y Hal es Cl]

El éster monometílico del ácido metoxiftálico obtenido de acuerdo con el Ejemplo 6 (0,1 moles) se suspendió en cloruro de tionilo (1,5 ml). La suspensión resultante se calentó lentamente a reflujo hasta disolución completa del material sólido.

Después de calentar a reflujo durante 30 min adicionales, se separó el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida y el residuo se recristalizó en tolueno.

El rendimiento del producto del título era 84%.

Ejemplo 8 a) Preparación del éster monometílico del ácido 3-aminobenozoico [derivado de fórmula (XIII) en la que R_{1} es

\hbox{-OCH _{3} ]}

Se añadió al ácido 3-aminobenzoico (0,1 moles) 50 ml de metanol. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron lentamente 3 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. Los componentes se mezclaron y se calentaron a reflujo durante 1 h. La solución se enfrió, se dejó reposar en un embudo de separación que contenía 50 ml de agua. El recipiente se alimentó con 35 ml de t-butil-metil-éter. Después de mezclar, se separó la capa acuosa y la fase de éter se lavó primero con 25 ml de agua y después con 25 ml de NaHCO_{3} 1,5 M. La fase de éter se evaporó con un tubo de aspiración.

b) Preparación del derivado N-acetilo del éster monometílico del ácido 3-aminobenzoico [derivado de fórmula (X) en la que R_{1} es -OCH_{3} y R_{4} es CH_{3}]

Al éster monometílico del ácido 3-aminobenzoico obtenido de acuerdo con a) (0,1 moles) se añadió ácido acético (5 ml).

La mezcla resultante se calentó ligeramente por encima de 100ºC y la solución se dejó agitar.

La temperatura se dejó disminuir a 100ºC, y se añadió anhídrido acético (1,3 ml). La mezcla se dejó con agitación hasta que la temperatura bajó a 75ºC, y se añadió agua (1 ml).

Se separó el agua a vacío y el jarabe aceitoso resultante se volvió a suspender en ciclohexano (5 ml). La temperatura se subió para separar las trazas de agua del jarabe en forma de un azeótropo de ciclohexano-agua. El rendimiento del producto del título era de 89% a 93%.

Ejemplo 9 Preparación de la correspondiente difenilcetona protegida

Se hicieron reaccionar el cloruro del éster monometílico del ácido metoxiftálico (0,1 moles) y el derivado de N-acetilo del éster monometílico del ácido 3-aminobenzoico en un tubo de 10 x 100 mm.

La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió AlCl_{3} anhidro (200 mg). El tubo se cerró herméticamente con un septum conectado con un tubo de Teflón sumergido en un tapón de algodón húmedo que atrapaba el HCl que se desarrollaba durante la reacción. El contenido del tubo se mezcló cuidadosamente y se calentó en un recipiente de agua caliente. La evolución de HCl gaseoso se controló por calentamiento y enfriamiento repetido de la mezcla de reacción. La reacción se continuó durante aproximadamente 15 min a 50ºC, hasta que la evolución de gas cesó completamente.

La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió hielo en pequeños trozos (1 g). Cada trozo de hielo se dejó reaccionar antes de añadir el siguiente trozo. El contenido del tubo se mezcló cuidadosamente, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 0,5 ml de agua y 5 ml de t-butil-éter, y se mezcló. Se separó la fase acuosa. Cuando se hubo repetido la extracción, se añadió HCl concentrado (0,2 ml) en 0,5 ml de agua. La capa orgánica se transfirió a un pequeño tubo de ensayo y se evaporó a sequedad.

El rendimiento de la difenilcetona era 79%.

Ejemplo 10 Hidrólisis de la difenilcetona del ejemplo 9

La difenilcetona obtenida de acuerdo con el Ejemplo 9 (0,1 ml) se trató con una mezcla de agua-etanol 50:50 (3 ml) que contenía NaOH (aproximadamente de 1,89 a 3,6 g). La mezcla se calentó con precaución a reflujo en un baño de arena durante 30 min. Una vez que la reacción se completó, la solución se acidificó, el precipitado se recogió por filtración, y se secó al aire.

El rendimiento del producto era 90%.

Claims

1. Procedimiento para producir reína y derivados de reína de fórmula (l)

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1) tratar un derivado de fórmula (IX)

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en la que R_{1} es OR', -NHR', NR'R'' o SR', y donde R', R'', R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno grupos alquilo (iguales o diferentes a R_{3}) o aromáticos; en presencia de un catalizador de Friedel-Crafts, para dar la correspondiente difenilcetona protegida;

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en la que R_{2} es como se ha definido antes;

5) convertir el grupo -NH_{2} en -OH, por las siguientes etapas:

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en la que R_{2} es como se ha definido antes;

6) eliminar R_{2} en cualquier etapa del procedimiento, en el compuesto obtenido en las etapas 3), 4) ó 5), en las que R_{2} es un grupo protector como se ha definido antes, para dar la reína de fórmula (V)

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7) cuando R_{A} es acilo, tratar la reína de fórmula (V) con un agente de acilación, o cuando R_{A} es un grupo alquilo o aromático, con una base y con el correspondiente agente de eterificación.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para producir el derivado de fórmula (I) en la que R_{A} es -COCH_{3} (diacereína), en el que la etapa 7) es una etapa de acetilación.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que:

la mezcla de reacción que proviene de la diazotación (etapa 5') se somete directamente a la etapa 5'') sin aislamiento previo del derivado diazo intermedio;

la etapa 6), es decir, la eliminación del grupo protector R_{2}, se lleva a cabo como la última etapa de la síntesis en el compuesto de fórmula (IV) que proviene de la etapa 5''), en la que R_{1} es como se ha definido antes, y R_{2} es un grupo protector como se ha definido antes, después de llevar a cabo, secuencialmente, las etapas 4), 5') y 5'').

4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la etapa 4) el ácido fuerte concentrado es H_{2}SO_{4} concentrado, H_{2}SO_{4} fumante o CF_{3}SO_{3}H, y la temperatura está en el intervalo de 0°C a 250ºC.

5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la temperatura de la etapa 2) está en el intervalo de 100ºC a 250ºC.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la temperatura de la etapa 4) está al menos en el intervalo de 140ºC a 160°C.

7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la diazotación (etapa 5') se lleva a cabo por tratamiento en frío del producto de fórmula (II) con ácido nitroso en un medio acuoso.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la temperatura de la etapa 5') está en el intervalo de 0ºC a 8ºC.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que en la etapa 5'), el ácido nitroso se genera en el medio de reacción por la acción de un ácido fuerte sobre un nitrito de metal alcalino.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el nitrito es NaNO_{2} y el ácido fuerte es H_{2}SO_{4}.

11. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la temperatura de la etapa 5'') está en el intervalo de 100ºC a 250ºC.

\newpage

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la temperatura de la etapa 5'') está en el intervalo de 140ºC a 150ºC.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el ácido fuerte es H_{2}SO_{4}.

14. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que las etapas 5') y 5'') se llevan a cabo en un medio de reacción que consta de una mezcla de ácido fuerte-agua con relaciones en el intervalo de 1:0,5 a 1:5 (vol/vol).

15. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa 6) es una hidrólisis ácida llevada a cabo en un intervalo de temperatura de 90ºC a 160ºC.

16. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa 6) se lleva a cabo con HBr concentrado, en ácido acético glacial como diluyente.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la etapa 7) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 100ºC.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la temperatura está en el intervalo de 70ºC a 90ºC.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la reína se trata con anhídrido acético, en ácido acético glacial, en presencia de una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

en la etapa 1) la temperatura está en el intervalo de 40ºC a 100ºC, el catalizador es un haluro de aluminio;

en la hidrólisis (etapa 2), la temperatura está en el intervalo de 30ºC a 100ºC; además la base preferiblemente es un hidróxido alcalino, tal como NaOH, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 0,5 a aproximadamente 1 mol de base por mol de compuesto de fórmula (XI).

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que:

en la etapa 1) la temperatura está en el intervalo de 40ºC a 60ºC, el catalizador es AlCl_{3};

en la etapa 2), la temperatura es aproximadamente 80ºC; además, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de agua-alcohol.

22. El derivado de 1-aminoantraquinona de fórmula (III)

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en la que R_{1}, es -OH, -OR', -NHR', -NR'R'', -SH o -SR', donde R' y R'', que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno grupos alquilo o aromáticos, y

R_{2} es H o un grupo protector de la función -OH.

23. El derivado de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R_{1} es OH y R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.

24. El derivado de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R_{2} es CH_{3}.

25. El derivado de fórmula (VI)

20

en la que R_{1} es -OH, -OR', -NHR', -NR'R'', -SH o -SR', donde R' y R'', que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno grupos alquilo o aromáticos, y

R_{2} es H o un grupo protector de la función -OH,

X es el anión del ácido fuerte,

n es el número correspondiente al número de cargas negativas de dicho anión;

cuando R_{1} es H, m es (n-1), o cuando R_{1} es diferente de H, m = n.

26. El derivado de acuerdo con la reivindicación 25, en el que R_{1} es -OH, y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, X es SO_{4}^{2-}, n = 2 y m es 1.

27. El derivado de acuerdo con la reivindicación 26, en el que R_{2} es CH_{3}.

28. Una preparación cosmética que comprende al menos un derivado de fórmula (I), o al menos una de sus sales, ésteres, amidas o tioésteres

21

en la que R_{A} es H, acilo, alquilo o grupo aromático, y sus sales, ésteres, amidas o tioésteres, caracterizada por no tener absolutamente nada de aloe-emodina y/o de los análogos de los derivados de fórmula (I), en la que el grupo -CH_{2}OH sustituye al grupo -COOH.

29. Una preparación cosmética de acuerdo con la reivindicación 28, en la que dicho derivado es diacereína.