PL188460B1

PL188460B1 - Kompozycja szczepionki oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number: PL188460B1
Application number: PL97333127A
Authority: PL
Inventors: Patrick Florent; Jean Stephenne; Christian Vandecasserie
Original assignee: Smithkline Beecham Biolog
Priority date: 1996-11-07
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2005-02-28
Also published as: DE69715031T2; AU5319698A; NZ335384A; HU224126B1; HUP9904287A1; WO1998019702A1; NO2006005I1; HK1050473B; HK1022638A1; KR100518044B1; DE69715031D1; CO4910171A1; CN1130226C; HUP9904287A3; SI0941117T1; DK1240905T5; GB9623233D0; DE69733285T2; DK0941117T3; BRPI9712917B8

Abstract

1. Kompozycja szczepionki obejmujaca antygeny blonicy (D), tezca (T) i bezkomór- kowy antygen (Pa) krztusca oraz adiuwant, znamienna tym, ze stezenie D na 0,5 ml daw- ke szczepionki wynosi 1-4 Lf; stezenie T na 0,5 ml dawke szczepionki wynosi 2,5-7,5 Lf; skladnik Pa obejmuje PT (anatoksyna krztuscowa), FHA (hemaglutynina nitkowata) i pertaktyne (69 K), przy czym stezenie PT na 0,5 ml dawke szczepionki wynosi 2-10 µg; stezenie FHA na 0,5 ml dawke szczepionki wynosi 2-10 µg; zas stezenie 69 K jest w zakresie od 0,5 µg do 3 µg na 0,5 ml dawke szczepionki. 2. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jej sklad obejmu- je: PT (8 µ g), FHA (8 µg), 69 K (2,5 µg), D (2 Lf) i T (5 Lf) na 0,5 ml dawke szczepionki. 9. Zastosowanie kompozycji szczepionki okreslonej w zastrz. 1 do wytwarzania le- ku do zastosowania w zapobieganiu zakazenia Bordetella pertussis u dzieci, dorastajacej mlodziezy albo doroslych. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku kompozycja szczepionki oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku. Wynalazek dotyczy nowych formulacji szczepionek, obejmujących małą dawkę białka błony zewnętrznej 69kDa Bordetella pertussis (określanego dalej jako „69K” albo „antygen 69” albo pertaktyna), ujawnionego w patencie europejskim 0 162 639. Rekombinowane 69k (P69) opisali Fairweather i in., Symposium on Pertussis (Bethesda), 26-28 września 1990. Wynalazek w szczególności dotyczy kompozycji szczepionki obejmującej więcej niż jeden antygen, szczególnie szczepionki poliwalentnej tzn.: szczepionki do łagodzenia albo leczenia więcej niż jednego stanu chorobowego, w której znajduje się mała dawka 69K. Wynalazek dotyczy również zastosowania takiej szczepionki do wytwarzania leku.

Wiadomo, że 69K jest istotnym składnikiem bezkomórkowych szczepionek przeciwkrztuścowych (szczepionki Pa) do skutecznego zapobiegania krztuścowi.

Opracowane przez Keitel i in. badanie reakcji na dawkę pięciu bezkomórkowych szczepionek przeciwkrztuścowych na zdrowych osobnikach dorosłych opublikowały US National Institutes of Health (NIH) w maju 1996.

Zawierające 69K szczepionki, w tym szczepionki trójwartościowe obejmujące antygeny przeciwko błonicy (D), tężcowi (T) i krztuścowi (Pa) opisano w badaniach klinicznych przeprowadzonych we Włoszech i Szwecji i są one sprzedawane (przykładowo, opatrzone znakiem towarowym INFANRIX-DTPa (SmitKline Beecham Biologicals)). Zwykle składnik krztuścowy takich szczepionek obejmuje toksynę krztuśca (PT), hemaglutyninę nitkowatą (FHA) i 69K.

188 460

W INFANRIX-DTPa™ ilości D:T:PT:FHA: 69K wynoszą zwykle Lf:10 Lf:25 gg:25 gg:8 gg na 0,5 ml dawkę szczepionki.

Znane są również inne szczepionki poliwalentne obejmujące 69K, przykładowo szczepionki obejmujące antygen przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i antygeny przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (Hep B, DTPa) opisane w WO 93/24148. W takich formulacjach ilość D:T:PT:FHA:69K wynosi zwykle Lf:10 Lf:25 gg:25 gg:8 gg na 0,5 ml dawkę szczepionki.

Niniejszym stwierdzono, że szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi zawierająca małe dawki anatoksyny błoniczej (D), tężcowej (T), PT, FHA i 69K (formulacja o niskiej dawce okraślana tu jako szczepionka dtpa) utrzymuje zdolność do zapobiegania krztuścowi (i jest pod tym względem niezwykle silna), mając tę zaletę, że wywołuje niezwykle słaby odczyn. Tak więc przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki obejmująca antygeny błonicy (D), tężca (T) i bezkomórkowy antygen (Pa) krztuśca oraz adiuwant, w której stężenie D na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 1-4 Lf; stężenie T na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 2,5-7,5 Lf; składnik Pa obejmuje PT (anatoksyna krztuścowa), FHA (hemaglutynina nitkowata) i pertaktynę (69K), przy czym stężenie PT na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 2-10 gg; stężenie FHA na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 2-10 gg; zaś stężenie 69K jest w zakresie od 0,5 (ig do 3 gg na 0,5 ml dawkę szczepionki. Przykładowo skład kompozycji szczepionki według wynalazku może obejmować (około) PT (2,5 gg), FHA (2,5 gg), 69K (0,8 g g) na 0,5 ml dawkę szczepionki.

Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki o składzie, który obejmuje: Pt (8 gg), FHA (8 gg), 69K (2,5 gg), D (2 Lf) i T (5 Lf) na 0,5 ml dawkę szczepionki. Szczepionka taka była wykorzystana w poniższym badaniu „dtpa 005”.

W przykładach przedstawionych w dalszej części niniejszego opisu wykorzystano również trójskładnikową kompozycję szczepionki dtpa, „dtpa 003”, w badaniu na osobnikach dorastających. Kompozycja szczepionki dtpa 003 zawierała:

PT 8 gg

FHA 8 gg

69K 2,5 gg anatoksyna błonicza > 2 IU anatoksyna tężcowa > 20 IU sole Al 0,3 mg fenoksyetanol 2,5 mg

Kompozycje szczepionki według wynalazku są bezpieczne przy podawaniu ludziom i wywołują szybką, ochronę przed zakażeniem. Stwierdzono, że w szczepionkach skojarzonych zawierających dtpa i inne antygeny nie występuje interferencja, tj. szczepionki takie nie wykazują utraty immunogenności i są skuteczne przy podawaniu ludziom.

Szczepionki według wynalazku są przydatne do podawania dzieciom jako szczepienie przypominające przed podaniem jednej albo wielu (zwykle do około 3) dawek szczepionki zawierającej wysoką dawkę antygenów D, T i Pa takiej jak szczepionka INFANRIX-DTPa opisana wyżej (D:T:PT:FHA:69K = 25 Lf:10 Lf:25 gg:25 gg:8 gg na 0,5 ml dawkę szczepionki). Szczepionki według wynalazku mają wielkie znaczenie dla podawania dorosłym i dorastającej młodzieży.

Składnik PT, stosowany w kompozycji szczepionki według wynalazku może być ewentualnie pochodzenia rekombinacyjnego (przykładowo, jak to opisano w europejskich zgłoszeniach patentowych EP 0 306 318, EP 0 322 533, EP 0 396 964, EP 0 322 115 i EP 0 275 689) albo składnik PT może być w postaci anatoksyny, jak to przykładowo opisano w EP 0515415. Patrz również EP 0 427 462 i WO 91/12020 dotyczących wytwarzania antygenów krztuśca.

Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki (jak określona wyżej), która zawiera jeden albo więcej dodatkowych antygenów. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki, w której dodatkowym antygenem jest antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB) (tj. szczepionka HepB-dtpa).

Korzystniej, przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki, w której dodatkowym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B jest antygen S HBsAg.

188 460

Szczepionki poliwalentne opisane są ogólnie w WO 93/24148, z takim wyjątkiem tego, że w formulacji jak opisana wyżej stosuje się małą dawkę D, T. PT, FHA i 69K. Dawka powierzchniowego antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B zazwyczaj zawiera się w zakresie 5-20 pg na 0,5 ml dawkę szczepionki.

Wytwarzanie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest dobrze udokumentowane. Patrz, przykładowo, Harford i in., Develop. Biol. Standard. 54, 125 (1983); Gregg i in, Biotechnology, 5, 479 (1987) EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 108 i zawarte w nim odnośniki.

W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B” albo „HBsAg” obejmuje dowolny antygen HBsAg albo jego fragment wykazujący antygenowość antygenu powierzchniowego HBV. Należy rozumieć, że oprócz 226aminokwasowej sekwencji antygenu HBsAg (patrz, Tiollais i in., Naturę 317, 489 (1985) i odnośniki) HBsAg jak opisany może, jeżeli to konieczne, obejmować całość albo część sekwencji pre-S, jak opisano w powyższych odnośnikach i publikacji EP-A-0 278 940. HBsAg w znaczeniu tu zastosowanym może również dotyczyć odmian, przykładowo „mutantów ucieczkowych”, opisanych w WO 91/14703. W dalszym aspekcie, HBsAg może obejmować białko opisane jako L* w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 414 374, tj. białko, którego sekwencja aminokwasowa obejmuje w części albo w całości sekwencję aminokwasową wielkiego białka (L) (podtypu ar albo ay), charakteryzującego się tym, że sekwencja aminokwasowa białka obejmuje:

(a) reszty 12-52, z następującymi po nich resztami 133-145, z następującymi po nich resztami 175-400 białka L; albo (b) resztę 12, z następującymi po niej resztami 14-52, z następującymi po nich resztami 133-145, z następującymi po nich resztami 175-400 białka L.

HBsAg może również dotyczyć polipeptydów opisanych w EP 0 198 474 albo EP 0 304 578.

Zazwyczaj, HBsAg będzie w postaci cząsteczkowej. Obejmuje ono samo białko S, albo może być cząsteczką złożoną, przykładowo, (L*, S), w którym L* określone jest jak wyżej, zaś S oznacza białko S antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.

HBsAg jest adsorbowane na fosforanie glinu albo wodorotlenku glinu, ale w niektórych przypadkach można osiągnąć zadowalające wyniki jedynie jeżeli inne antygeny są adsorbowane na fosforanie glinu.

Inne antygeny można włączać do szczepionek według wynalazku w celu dostarczenia innych szczepionek poliwałentnych do zastosowania pediatrycznego, dla dorastającej młodzieży albo dorosłych. Inne antygeny mogą, przykładowo, obejmować antygeny znane w stanie techniki, w celu zapewnienia ochrony przed Hemophilus influenzae b (Hib) i/lub poli (IPV) i/łub zapaleniu wątroby typu A, jak to opisano w WO 93/24148. Zatem, korzystnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki zawierająca dodatkowy antygen, który zapewnia odporność przeciwko jednemu lub wielu z zakażeń z grupy obejmującej Hib, polio albo wirusowe zapalenie wątroby typu A.

Przydatne składniki do zastosowania w takich, szczepionkach są dostępne na rynku, zaś szczegóły można uzyskać ze Światowej Organizacji Zdrowia. Przykładowo, składnik IPV może być inaktywowaną szczepionką polio Salk'a.

Składnik zapewniający ochronę przez wirusowym zapaleniem wątroby typu A jest korzystnie produktem znanym jako „Havrix” (SmithKline Beecham Biologicals), który jest zabitą inaktywowaną szczepionką pochodzącą ze szczepu wirusa HM-175 HAV (patrz, Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A; Andre, Hepbum i D'Handt, Próg. Med. Virol. 37:72-95 (1990) oraz monografia dotycząca produktu „Havrix” opublikowana przez Smithkline Beecham Biologicals (1991)). Składnik wirus zapalenia wątroby typu B może obejmować antygen „S”, jak dostępny w szczepionce „Engerix-B” (SmithKline Beecham Biologicals).

Ilość antygenu w każdej dawce szczepionki wybrana jest spośród ilości, która wywołuje reakcję ochronną bez istotnych, niepożądanych efektów ubocznych u typowych szczepionych. Ilość taka zależeć będzie od konkretnego wykorzystanego antygenu. Ogólnie, oczekuje się, że każda dawka obejmować będzie 15-50 pg całkowitego immunogenu. Można podawać dawki przypominające. Wstrzyknięcia przypominające kompozycję szczepionki

188 460 według wynalazku u osobników szczepionych szczepionką obejmującą całokomórkowy antygen krztuśca (Pw) są tak samo skuteczne jak u osobnika, który był szczepiony szczepionką zawierającą bezkomórkowy antygen krztuśca (Pa).

Należy rozumieć, że kompozycja szczepionki według wynalazku formułuje się z odpowiednim nośnikiem albo adiuwantem. Tak więc przedmiotem wynalazku jest korzystnie kompozycja szczepionki, w której adiuwant stosowany w formulacji obejmuje wodorotlenek glinu. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest korzystnie kompozycja szczepionki, w której adiuwant stosowany w formulacji obejmuje fosforan glinu.

Ogólnie, formulację szczepionki według wynalazku można wytworzyć w następujący sposób. Pożądane składniki adsorbuje się na pożądanym adiuwancie. Po pozostawieniu przez czas umożliwiający całkowite i stabilne zaadsorbowanie pożądanych składników, różne składniki można łączyć w odpowiednich warunkach.

Skojarzona szczepionka według wynalazku zawierająca antygen wirusa zapalenia wątroby typu B według wynalazku, jest wytwarzana przez mieszanie HBsAg adsorbowanego na fosforanie glinu z jednym albo wieloma antygenami adsorbowanymi na wodorotlenku glinu albo fosforanie glinu.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie kompozycji szczepionki według wynalazku do wytwarzania leku do zastosowania w zapobieganiu zakażenia Bordetella pertussis u dzieci, dorastającej młodzieży albo dorosłych.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1: Wytwarzanie formulacji szczepionki dtpa i badanie na dorosłych

Szczepionkę dtpa według wynalazku wytworzono standardowa metodyką, zgodnie z procedurą wytwarzania szczepionki o dużej dawce DTPa opisaną w WO 93/24148.

Wyniki otrzymane ze szczepionką w badaniach klinicznych na dorosłych kodowane jako „dtpa 005” pokazano na załączonych figurach, w których dtpa zastosowano do oznaczenia szczepionki według wynalazku, zaś PRN jest skrótem od pertaktyny (69K). Skrót dT zastosowano w celu oznaczenia standardowej szczepionki przeciwko błonicy-tężcowi z Behringwerke, zawierającej małą dawkę anatoksyny błoniczej i wyższą dawkę anatoksyny tężcowej.

Otwarte, randomizowane badanie pojedynczej dawki przeprowadzono na dorosłych w wieku 18-45 lat w Belgii, stosując dtpa w postaci jak to opisano wyżej, na 60 osobnikach w porównaniu z dT (Behring) na 60 osobnikach.

Do grupy dtpa włączono 28 kobiet (średnia wieku 33 lata) ΐ 32 mężczyzn (średnia wieku 33 lata). Do grupy dT włączono 32 kobiety (średnia wieku 34 lata) i 28 mężczyzn (średnia wieku 35 lat).

Z badania wyłączono osoby, które przebyły szczepienie przeciwko błonicy, tężcowi albo krztuścowi w ciągu ostatnich 10 lat, albo przebyły ksztusiec w ciągu ostatnich 5 lat.

Surowice pobierano przed oraz w 1 miesiąc po szczepieniu z badaniem na żądanie po 15 dniach i badaniem dobrowolnym po 30 dniach.

Dane dotyczące odczynowości, reakcji przeciwciał, wyników anty-PT, anty-FHA i antyPRN (pertaktyna) pokazano na dołączonych figurach.

Na dołączonych figurach pokazano również wyniki dla monowalentnej szczepionki pa stosowanej w badaniu NIH (AAPT) opisanym przez Keitel i in. Odnośniki do formulacji SmithKline Beecham (SB) Wysoka, Średnia (SB-Med) i Niska obejmują, odpowiednio, PT (25 pg), FHA (25 pg) i 69K (8 (pg) (Wysoka); PT (8 pg), FHA (8 pg) 169k (2,5 pg) (Średnia); oraz PT (2,5 pg), FHA (2,5 pg) i 69K (0,8 (pg) (Niska).

Skróty „pg” oznaczają mikrogramy.

Można zauważyć, że szczepionka dtpa według wynalazku była bezpieczna i immunogenna u dorosłych. Ponadto, reakcje odpornościowe wobec potencjalnych szczepionek według wynalazku u dorosłych wydają się być kilkakrotnie wyższe niż obserwowane dla znanej szczepionki DTPa o wyższej dawce, podawanej uprzednio niemowlętom w USA, Niemczech i we Włoszech.

Przykład 2: Badanie na dorastającej młodzieży („dtpa 003”)

Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie na dorastającej młodzieży w wieku 10-12 lat w Finlandii, stosując dtpa wytworzoną jak to opisano wyżej, na 120 osobnikach

188 460 w porównaniu ze szczepionką dT (Finlandia) na 120 osobnikach. W obu badaniach, dtpa 005 i dtpa 003, stosowano tę samą partię szczepionki dtpa.

Dostępna w handlu (Finlandia) dT zawierała: anatoksynę błoniczą > 4 IU i anatoksynę tężcową > 40 IU.

Do grupy dtpa włączono 70 dziewcząt (średnia wieku 10,9 lat) i 49 chłopców (średnia wieku 10,8). Do grupy dT włączono 62 dziewczęta (średnia wieku 10,9) i 56 chłopców (średnia wieku 11,0 lat).

Osobnicy włączeni do badania otrzymali po 4 dawki DTPw w ciągu pierwszych 2 lat życia.

Wykluczono osobników; którzy przebyli szczepienie D, T albo P po drugim roku życia albo w wywiadzie mieli przebytą błonicę, tężec albo ksztusiec.

Z wyników można zaobserwować, że szczepionka dtpa według wynalazku była bezpieczna i immunogenna dla dorastającej młodzieży.

Uwaga: Na figurach wyniki dotyczące reakcji przeciwciał dla badania na dorosłych (dtpa 005) i badania na dorastającej młodzieży (dtp 003) pokazują rozkład indywidualnych mian przed- i poszczepiennynych przeciw-błoniczych i przeciw-tężcowych osobników włączonych do analizy immunogenności (przy czym >= 0,1 IU/ml stanowi wartość odcinającą stwierdzoną dla ochrony). Podano również średnią, geometryczną mian przeciwciał przeciwbłoniczych i przeciw-tężcowych w IU/ml.

Figury dla badań dtpa 005 i dtpa 003, które ilustrują miana przeciw-PT, przeciw-FHA i przeciw-PRN pokazują odsetek reakcji na szczepionkę (w % całkowitej liczby osobników, n) oraz średnią geometryczną mian przeciwciał (GMT, w EU/ml) dla składników szczepionek PT, FHA i PRN osobników włączonych do całkowitej analizy immunogenności.

Przykład 3: Wytwarzanie szczepionki Hep B - dtpa

Formulację wytworzono dokładnie jak w przykładzie 5 WO 93/24148, z takim wyjątkiem, że zastosowano niskie dawki D, T, PT, FHA i 69K do wytworzenia 0,5 ml szczepionki.

W korzystnej kompozycji ilość D zwiększono do 2,5 Lf.

Ilość antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B w kompozycji szczepionki może się różnić od 5 do 20 pg, i zwykle wynosi 10 pg na 0,5 ml szczepionki.

188 460

GMT

AAPT £23n = 158 □ N = 30 E23n = 60

ES3 N= 151 N = 29

N = 141 N = 31

Fig.2 Wyniki odporności przeciwko FHA

188 460

ΑΑΡΤ ^Ν=174 □ Ν = 30 Ο Ν = 60 l$^l Ν = 188 (4 = 29

Ν = 146 Ν = 31

F ί Q · 3 Wyniki odporności przeciwko PRN

188 460

Wyniki odporności przeciwko PT

Reakcje przeciwciał surowiczych przed i po immunizacji monowalentną szczepionką SB Pa - AAPT, 1996

188 460

GMT

Fig. 5

07*

Wyniki odporności przeciwko FHA Reakcja przeciwciał surowiczych przed i po immunizacji (c.d.) AAPT, 1996

Wysoka

188 460

Wyniki odporności przeciwko PRN Reakcja przeciwciał surowiczych przed i po immunizacji (c.d.) AAPT, 1996

188 460

Ból	dtpa	dT
<48h	58	60
15 dni	60	60
Ciężki	0	0

Zaczerwienienie

<48 h	30	37
15 dni	30	37
>20 MM	17	20
Obrzęk
<48h	30	37
15 dni	30	37
> 20MM	5	8.3

Gorączka

<48 h	7	7
15 dni	8	8
> 39‘C	0	0

% opiekanej odczynowości dtpa 005

Fig. 7

Anti-D	dtpa	dT
Przed
>0.1	44%	44%
Po
>0.1	80%	78%
GMT	0.85	0.81
Anti-T
Przed
>0.1	88%	88%
Po
> 0.1	97%	100%
GMT	7.37	13.6

Fig. 8 dtpa 005

188 460

SB-Śred (N=31)

Placebo (N=31)

Ból Tydzień 1	Umiarkowany ból Tydzień 1	Rumień Tydzień 1	Ból Tygodnie 2-4	Rumień Tygodnie 2-4
90	10	10	17	3
19	3	3	3	0

- Bez poważnych objawów niepożądanych

- Bez silnego bólu

- 2 osobnicy z pokrzywką (dni 1-4; dni 18-22) % opisywanej odczynowości AAPT

Ból	dtpa	dT
<48 h	69	70
15 dni	69	70
Ciężki	0	1

Zaczerwienienie

<48h	12	20
15 dni	12	20
>30 MM	1	9
Obrzęk
< 48 h	12	28
15 dni	13	30
> 30MM	7	15

Gorączka

<48h	5	6
15 dni	13	15
>39°C	0	1

% cpisywewoj cZynywcwcSAi Ztpe 003

188 460

Antł-D	dtpa	dT
Przed
>0.1	72%	72%
Po
>0.1	100%	100%
GMT	3.3	10.5
Antł-T
Przed
>0.1	94%	99%
Po
> 0.1	100%	100%
GMT	22.9	54.5

Fig. 11 Reakcje przeciwciał na dtpa 003

n = 60 n = 117

Fig. 12 Wyniki odporności przeciwko PT

188 460

η = 59 η = 109

Fig. 13 Wyniki odporności przeciwko FHA

Wyniki odporności przeciwko PRN

188 460

200 -, , 90%

(0

O jx

Wyniki odporności przeciwko PT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja szczepionki obejmująca antygeny błonicy (D), tężca (T) i bezkomórkowy antygen (Pa) krztuśca oraz adiuwant, znamienna tym, że stężenie D na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 1-4 Lf; stężenie T na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 2,5-7,5 Lf; składnik Pa obejmuje PT (anatoksyna krztuścowa), FHA (hemaglutynina nitkowata) i pertaktynę (69K), przy czym stężenie PT na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 2-10 pg; stężenie FHA na 0,5 ml dawkę szczepionki wynosi 2-10 pg; zaś stężenie 69K jest w zakresie od 0,5 pg do 3 pg na 0,5 ml dawkę szczepionki.
2. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że jej skład obejmuje: PT (8 pg), FHA (8 pg), 69K (2,5 pg), D (2 Lf) i T (5 Lf) na 0,5 ml dawkę szczepionki.
3. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera jeden albo więcej dodatkowych antygenów.
4. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3, znamienna tym, że dodatkowym antygenem jest antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B.
5. Kompozycja szczepionki według zastrz. 4, znamienna tym, że antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B jest antygenem S HBsAg.
6. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera dodatkowy antygen, który zapewnia odporność przeciwko jednemu lub wielu z zakażeń z grupy obejmującej Hib, polio albo wirusowe zapalenie wątroby typu A.
7. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że adiuwant zastosowany w formulacji obejmuje wodorotlenek glinu.
8. Kompozycja szczepionki w według zastrz. 1, znamienna tym, że adiuwant zastosowany w formulacji obejmuje fosforan glinu.
9. Zastosowanie kompozycji szczepionki określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zastosowania w zapobieganiu zakażenia Bordetella pertussis u dzieci, dorastającej młodzieży albo dorosłych.