PL188888B1 - Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia - Google Patents

Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia

Info

Publication number
PL188888B1
PL188888B1 PL97328796A PL32879697A PL188888B1 PL 188888 B1 PL188888 B1 PL 188888B1 PL 97328796 A PL97328796 A PL 97328796A PL 32879697 A PL32879697 A PL 32879697A PL 188888 B1 PL188888 B1 PL 188888B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
use according
patient
photosensitive compound
visual acuity
Prior art date
Application number
PL97328796A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328796A1 (en
Inventor
Andrew H. Strong
Julia Levy
Gustav Huber
Mario Fsadni
Original Assignee
Novartis Ag
Quadra Logic Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag, Quadra Logic Tech Inc filed Critical Novartis Ag
Publication of PL328796A1 publication Critical patent/PL328796A1/xx
Publication of PL188888B1 publication Critical patent/PL188888B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie zwiazku swiatloczulego do wytwarzania leku do poprawienia ostrosci widzenia u pacjenta poddanego naswietleniu swiatlem absorbowanym przez zwia- zek swiatloczuly po podaniu i umieszczeniu wymienionego srodka w oku pacjenta, przy czym zwiazek swiatloczuly wybiera sie z grupy obejmujacej zielona porfiryne, pochodna hematoporfiryny, chloryne, purpuryne lub floryne. PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia u pacjenta przez stosowanie fotodynamicznej terapii (PDT) oka.
Utrata ostrości widzenia jest powszechnym problemem związanym ze starzeniem się i z różnymi stanami oka. Szczególnie kłopotliwy jest rozwój niepożądanego unaczynienia
188 888 w rogówce, siatkówce i naczyniówce oka. Unaczynienie naczyniówki oka prowadzi do krwotoku i zwłóknienia, czego wynikiem jest utrata zdolności widzenia w wielu rozpoznanych chorobach oka, łącznie ze zwyrodnieniem plamki, zespołem histoplazmozy ocznej, krótkowzrocznością i chorobami zapalnymi. Związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD) jest wiodącą przyczyną powodującą ślepotę na starość, a unaczynienie naczyniówki odpowiada za 80% ostrej utraty zdolności widzenia u pacjentów z tą chorobą. Chociaż naturalną historią choroby jest końcowe osłabienie i cofanie się procesu unaczynienia, następuje to zwykle kosztem podsiatkówkowego zwłóknienia i utraty zdolności widzenia.
Obecnie leczenie AMD polega na zamknięciu naczyń krwionośnych przez stosowanie fotokoagulacji laserowej. Jednakże takie leczenie wymaga termicznej destrukcji tkanki naczyniowej czemu towarzyszy zniszczenie siatkówki na całej grubości jak również zniszczenie średnich i dużych naczyń naczyniówki oka. Ponadto pacjentowi pozostaje blizna zanikowa i ubytek pola widzenia. Powszechne są nawroty, a prognoza zdolności widzenia jest zła.
Badania nastawione są na poszukiwanie bardziej selektywnego zamykania naczyń krwionośnych aby chronić pokrywającą neuroczuciową siatkówkę. Podaje się związki światłoczułe i pozwala aby osiągnęły poszczególne niepożądane tkanki, które następnie naświetla się światłem absorbowanym przez związek światłoczuły. Powoduje to destrukcję lub upośledzenie otaczającej tkanki.
Terapię lotodynamiczną stanów oka wypróbowywano w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci stosując różne związki światłoczułe, np. pochodne porfiryny takie jak pochodne - hematoporfiryny i „Photofrin porfimer sodium”, „zielone porfiryny”, takie jak pochodna benzoporfiryny (BPD), MA oraz ftalocyjaniny. Schmidt U. et al. opisali doświadczenia z zastosowaniem BPD sprzężonej z lipoproteiną o niskiej gęstości (LDL) do leczenia czerniaka Greene'a (nowotwór bezbarwnikowy) wszczepionego do oczu królika i uzyskali w związku z tym martwicę (IOVS (1992) 33: 1253 Skrót 2802). Skrót ten opisuje także powodzenie LDL-bPd w uzyskaniu zakrzepicy w przypadku unaczynienia rogówki. Tkanka rogówki różni się od tkanki siatkówki i naczyniówki.
O leczeniu unaczynienia naczyniówki oka z zastosowaniem LDL-BPD lub liposomowej BPD doniesiono w IOVS (1993) 34: 1303: Schmidt - Erfurth, U. et al. (skrót 2956); Haimovici, R. et al. (skrót 2955); Walsh, A.W. et al. (skrót 2954); Lin, S.C. et al. (skrót 2953). Jest ponadto publikacja Moulton, R.S. et al. (skrót 2294), IOVS (1993) 34: 1169.
Obecnie stwierdzono, że fotodynamiczne leczenie stanów oka niespodziewanie zwiększa ostrość widzenia pacjenta.
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawienia ostrości widzenia u pacjenta poddanego naświetleniu światłem absorbowanym przez związek światłoczuły po podaniu i umieszczeniu wymienionego środka w oku pacjenta, przy czym związek światłoczuły wybiera się z grupy obejmującej pochodną hematoporfiryny, zieloną porfirynę, chlorynę, purpurynę lub florynę.
Lek korzystnie formułuje się tak aby zapewnić skuteczne stężenie w docelowej tkance ocznej pacjenta zawierającej niepożądany układ naczyniowy, zwłaszcza naczyniówkowy układ naczyniowy.
Korzystnie związek światłoczuły stanowi zieloną porfirynę. Zielona porfiryna korzystnie ma wzór 1-3 lub 1-4 z figury 1, w którym każdą grupę R1 i R2 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z grupy karbałkoksylowej (2-6C), alkilowej (1-6C), arylosulfonylowej (6-10C), cyjanowej i -CONR5CO, w której grupa R5 jest grupą arylową (6-10C) lub alkilową (1-6C);
każda grupa R3 jest niezależnie grupą karboksylową, karboksyalkilową (2-6C) lub jej solą, amidem, estrem lub acylohydrazonem, lub jest grupą alkilową (1-6C);
grupa r4 jest -CH=cH2 lub -CH(OR4)CH3, w której grupa R4 jest H, lub grupą alkilową (1-6C) ewentualnie podstawioną podstawnikiem hydrofitowym.
W innym wykonaniu wynalazku stosuje się zieloną porfirynę mającą wzór przedstawiony na figurach 1-3 lub 1-4 figury 1, w którym każda grupa R1 i R2jest niezależnie grupą karbalkoksylową (2-6C);
jedna grupa R3 jest grupą karboksyalkilową (2-6C), a druga grupa R3 jest estrem podstawnika kart^co^‘^s^y^!l^ill^'^^'ego (2-6C); a grupa R4 jest -CH=CH2 lub -CH(OH)CH3.
188 888
W kolejnym wykonaniu wynalazku stosuje się zieloną porfirynę mającą wzór przedstawiony na figurze 1-3 i w którym grupy R1 i R2 są grupami metoksykarbonylowymi;
jedna grupa R3 jest -CH2CH2COOCH3, a druga grupa R3 jest -CH2CH2COOH, a grupa R4 jest -CH=CH2, to jest BPD-MA.
Związek światłoczuły stosowany do wytworzenia leku jest korzystnie skompleksowany z lipoproteiną o niskiej gęstości. Lek korzystnie jest formułowany jako preparat liposomowy.
Lek podaje się pacjentom u których zdiagnozowano związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD). Lek wytwarza się do aktywacji światłem korzystnie o całkowitej fluencji od 50 J/cn? do 150 J/cm2.
Lek podaje się także pacjentom u których zdiagnozowano stan wybrany z grupy składającej się ze związanej z wiekiem zwyrodnienia plamki (AMD), innego zwyrodnienia plamki, zespołu histoplazmozy ocznej, krótkowzroczności i chorób zapalnych.
W wytwarzanym leku światłoczuły związek sprzężony jest ze specyficznym ligandem który wiąże się z docelową tkanką oczną.
Związek światłoczuły stanowi korzystnie purpurynę. Postać korzystna leku wytworzonego ze związkiem światłoczułym korzystnie purpiryną stanowi korzystnie preparat liposamalny.
Poprawienie ostrości widzenia przez zastosowanie fotodynamicznych sposobów leczenia następuje gdy tryb postępowania w terapii fotodynamicznej powoduje zmniejszenie unaczynienia, zwłaszcza unaczynienia naczyniówki oka.
Zwiększenie ostrości widzenia następuje na skutek podawania pacjentowi o potrzebie takiego leczenia odpowiedniej ilości preparatu ze związkiem światłoczułym i umieszczenia go w skutecznej ilości w oku pacjenta przez odczekanie pewnien czas i naświetlanie oka światłem absorbowanym przez światłoczuły związek.
Krótki opis rysunków.
Figura 1 przedstawia korzystne formy zielonych porfiryn przydatnych w sposobach według niniejszego wynalazku.
Figura 2 - zmiany ostrości widzenia u poszczególnych pacjentów poddawanych działaniu PDT w czasie.
Figura 3 - wpływ powtarzanej PDT u poszczególnych pacjentów na utrzymywanie się zwiększonej ostrości widzenia.
W ogólnym zarysie pacjentowi, u którego ostrość widzenia wymaga poprawy, podaje się odpowiedni związek światłoczuły w ilości odpowiedniej do zapewnienia skutecznego stężenia związku światłoczułego w oku. Po odpowiednim okresie czasu, aby pozwolić na zgromadzenie skutecznego stężenia związku w żądanym rejonie oka, rejon ten naświetla się światłem absorbowanym przez światłoczuły związek. Naświetlanie powoduje pobudzenie związku, który z kolei powoduje niszczące efekty w tkance bezpośrednio otaczającej. Końcowym efektem jest podwyższenie ostrości widzenia u pacjenta.
Terapię fotodynamiczną można prowadzić stosując każdy z wielu światłoczułych związków. Na przykład opisano różne pochodne hematoporfiryny, łącznie z ulepszeniami pochodnej hematoporfiryny per se, takie jak opisane w patentach amerykańskich o numerach 5 028 621; 4 866 168; 4 649 l5l; 5 438 071, których treść włączono niniejszym jako odnośnik. Ponadto feoforbidy opisano w patentach amerykańskich o numerach 5 198 460; 5 002 962 i 5 093 349; bakteriochloryny w patentach amerykańskich o numerach 5 171 774 i 5 173 504; dimery i trymery hematoporfiryn w patentach amerykańskich o numerach 4 968 715 i 5 190 966. Treść tych patentów także włączono niniejszym jako odnośnik. Ponadto patent amerykański nr 5 079 262 opisuje użycie prekursora hematoporfiryny, kwasu aminolewulinowego (ALA), jako źródła światłoczułego związku. Zastosowanie ftalocyjaninowego sensybilizatora w terapii fotodynamicznej opisano w patencie amerykańskim nr 5 166 197. Treść wszystkich powyższych patentów włączono niniejszym jako odnośnik. Inne możliwe związki światłoczułe obejmują purpuryny, merocyjaniny i porficeny. Szczególnie korzystnymi związkami światłoczułymi do stosowania w wytwarzaniu leku są zielone porfiryny. Porfiryny te opisano w patentach amerykańskich o numerach 4 883 790; 4 920 143; 5 095 030; i 5 171 749, których treść włączono niniejszym jako odnośnik. Ponieważ te światłoczułe związki stanowią szczególnie korzystną postać, typowe wzory tych związków przedstawiono niniejszym na figurze 1.
188 888
Odnośnie figury 1, w korzystnych postaciach każdą grupę Ri i R2 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z grupy karbalkoksylowej (2-6C), alkilowej (1-6C), arylosulfonylowej (6-10C), cyjanowej i -CONR5CO, w której grupa R3 jest grupą arylową (6-10C) lub alkilową (1-6C); każda grupa R3 jest niezależnie grupą karboksylową, karboksyalkiiową (2-6C) lub jej solą, amidem, estrem lub acylohydrazonem lub jest grupą alkilową (1-6C); grupa R4 jest -Ch=CH2 lub -CH(OR4)CH3, w której R4 jest H, lub grupą alkilową (1-6C) dowolnie podstawioną podstawnikiem hydrofitowym. Szczególnie korzystne są także zielone porfiryny o wzorze przedstawionym na figurze 1-3 lub 1-4 albo ich mieszaniny.
Bardziej korzystne są te formy, w których zielona porfiryna ma wzór przedstawiony na figurze 1-3 lub 1-4 albo ich mieszaniny, i w których każda z grup Ri i r2 jest niezależnie grupą karbalkoksytową (2-6C); jedna grupa R3 jest grupą karbokscalknową (2-6C), a druga grupa R3 jest estrem podstawnika karboksytaikitowego (2-6C), a grupa Rjest -CH=CH2 lub -CH(OH)Ch3.
Jeszcze bardziej korzystne są postacie, w których zielona porfiryna ma wzór przedstawiony na figurze 1-3 i w którym grupy Ri i R2 są grupami metoksykarbonylowymi; jedna grupa R3 jest -CH2CH2COOCH3, a druga grupa R3 jest -CH2CH2COOH, a R4 jest -CH=CH2, to jest BPD-MA.
Każdy z wyżej opisanych związków światłoczułych można wykorzystać w zastosowaniu według niniejszego wynalazku; oczywiście można także stosować mieszaniny dwóch lub więcej związków światłoczułych, jednak skuteczność leczenia zależy od absorpcji światła przez związek światłoczuły, tak że jeśli stosuje się mieszaniny, korzystne są składniki o podobnych maksimach absorpcji.
Środek światłoczuły tak poddaje się formulacji, aby zapewnić skuteczne stężenie w docelowej tkance ocznej. Środek światłoczuły może być sprzężony dając właściwy ligand wiążący, który może się wiązać z właściwym składnikiem powierzchni docelowej tkanki ocznej lub w miarę potrzeby przez preparat z nośnikiem, który dostarcza wyższe stężenia do docelowej tkanki.
Charakter preparatu będzie częściowo zależał od sposobu podania i charakteru wybranego środka światłoczułego. Można stosować wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie rozczynniki lub ich kombinacje nadające się dla poszczególnych związków światłoczułych. Tak więc związek światłoczuły można podawać jako kompozycję wodną, kompozycję przezśluzówkową lub kompozycję przezskómą lub w postaci preparatu doustnego. Preparat może także zawierać liposomy. Kompozycje liposomowe są szczególnie korzystne, gdy środkiem światłoczułym jest zielona porfiryna. Uważa się, że preparaty liposomowe dostarczają zieloną porfirynę selektywnie do lipoproteinowego składnika plazmy o niskiej gęstości, który z kolei działa jako nośnik dostarczając składnik aktywny skuteczniej do żądanego miejsca. Wykazano, że z unaczynieniem wiąże się większa liczba receptorów LDL i okazuje się, że podnosząc udział zielonej porfiryny w fazie lipoproteinowej krwi dostarcza się ją skuteczniej do układu naczyniowego.
Jak wcześniej wspomniano, zastosowanie według niniejszego wynalazku jest szczególnie skuteczne, gdy utrata ostrości widzenia u pacjenta wiąże się z niepożądanym układem naczyniowym. Zielone porfiryny, a zwłaszcza BPD-MA, silnie reagują z takimi lipoproteinami. LDL samą można stosować jako nośnik, ale LDL jest znacznie droższa i mniej praktyczna, niż preparat liposomowy. Tak więc LDL, lub korzystnie liposomy, są korzystnymi nośnikami dla zielonych porfiryn, ponieważ zielone porfiryny silnie reagują z lipoproteinami i są łatwo upakowywane w liposomach. Kompozycje zielonych porfiryn obejmujące kompleksy liposomowe, łącznie z liposomami, opisano w patencie amerykańskim 5 214 036 i amerykańskim zgłoszeniu nr 07/832 542 złożonym 5 lutego 1992, a ujawnienia ich obydwu włączono niniejszym jako odnośnik. Liposomową BPD-MA do stosowania dożylnego można także otrzymać z QLT Photo Therapeutics Inc., Vancouver, British Columbia.
Związek światłoczuły można podawać każdym z wielu różnych sposobów, na przykład doustnie, pozajelitowe lub doodbytniczo albo można go umieścić bezpośrednio w oku. Korzystne jest podawanie pozajelitowe takie jak dożylne, domięśniowe lub podskórne. Szczególnie korzystna jest iniekcja dożylna.
Dawka środka światłoczułego może się znacznie zmieniać w zależności od sposobu podania; preparatu, w którym jest podawany z nośnikiem, takim jak w postaci liposomów lub
188 888 od tego, czy jest on wiązany do właściwego ligandu docelowego, takiego jak przeciwciało lub fragment czynny immunologicznie. Na ogół uważa się, że istnieje ścisły związek pomiędzy rodzajem środka światłoczułego, preparatem, sposobem podania i poziomem dawkowania. Możliwe jest dostosowanie tych parametrów aby dobrać konkretną kombinację.
Chociaż różne związki światłoczułe wymagają różnych zakresów dawkowania, to jeżeli stosuje się zielone porfiryny, typowy zakres dawkowania wynosi 0,1-50 mg/M2 (powierzchni ciała) korzystnie od około 1-10 mg /M2 a najkorzystniej około 2-8 mg/M2.
Różne parametry stosowane do skutecznej selektywnej terapii fotodynamicznej są wzajemnie powiązane. Tak więc dawka także powinna być dostosowana zależnie od innych parametrów, na przykład fluencji, natężenia napromieniowania, czasu trwania naświetlania stosowanego w terapii termodynamicznej i przerwy w czasie pomiędzy podaniem dawki a naświetlaniem terapeutycznym. Wszystkie te parametry należy tak dostosować, aby powstała znaczna poprawa ostrości widzenia bez znacznych uszkodzeń w tkance oka.
Stosując terminy alternatywne - jeżeli obniża się dawkę związku światłoczułego, fluencja wymagana do zamknięcia naczyniowej tkanki naczyniówki oka ma tendencję wzrostową.
Po podaniu światłoczułego związku docelową tkankę oczną naświetla się przy długości fali absorbowanej przez wybrany środek. Widma środków światłoczułych opisanych powyżej znane są w tej dziedzinie; sprawdzenie widma każdego konkretnego związku światłoczułego jest sprawą bardzo prostą. Jednakże dla zielonej porfiryny zakres żądanej długości fali jest na ogół pomiędzy około 550 i 695 nm. Długość fali w tym zakresie jest szczególnie korzystna dla zwiększenia przenikania do tkanek ciała.
Uważa się, że w wyniku naświetlania związek światłoczuły w stanie wzbudzenia oddziaływuje z innymi związkami tworząc reaktywne produkty przejściowe, takie jak atomowy tlen, które mogą powodować rozerwanie struktur komórkowych. Możliwe docelowe części komórki obejmują błonę komórkową, mitochondria, błony lizosomowe i jądro. Dowody z badań rakowych i naczyniowych wykazują, że ważnym mechanizmem terapii fotodynamicznej jest zamknięcie układu naczyniowego, które następuje przez zniszczenie komórek śródbłonkowych z następującą po tym adhezją płytek, degranulacjąi tworzeniem się skrzepliny.
Fluencja podczas stosowania naświetlania może znacznie się zmieniać, zależnie od rodzaju tkanki, głębokości docelowej tkanki i ilości otaczającego płynu lub krwi, lecz korzystnie zmienia się w zakresie od około 50-200 J/cm2.
Naświetlanie zmienia się zwykle od około 150-900 mWW, przy korzystnym zakresie pomiędzy około 150-600 mW/cm . Jednakże można wybrać silniejsze naświetlanie jako skuteczne i mające zaletę skracania czasu leczenia.
Optymalny czas po podaniu środka światłoczułego do leczenia światłem również może się znacznie zmieniać w zależności od sposobu podania, formy podania i konkretnych trakowanych tkanek ocznych. Typowe czasy po podaniu środka światłoczułego sięgają od około 1 minuty do około 2 godzin, korzystnie około 5-30 minut, a jeszcze korzystniej 10-25 minut.
Czas naświetlania światłem zależy od żądanej fluencji; przy naświetlaniu 600 mW/cm2, fluencja 50 J/cm2 wymaga 90 sekund naświetlania; 150 J/cm2 wymaga 270 sekund naświetlania.
Ocena leczenia.
Badanie kliniczne i fotografia dna oka nie wykazują zwykle zmian barwy bezpośrednio po terapii fotodynamicznej, chociaż w niektórych przypadkach po 24 godzinach występuje łagodne zbielenie siatkówki. Zamknięcie naczyniówkowego układu naczyniowego korzystnie jest potwierdzić histologicznie przez obserwację uszkodzenia komórek śródbłonkowych. Można również dokonać oceny obserwacji w celu wykrycia wodniczkowatej cytoplazmy i nienormalnych jąder związanych z rozerwaniem tkanki naczyniowej.
Ogólnie efekty terapii fotodynamicznej w odniesieniu do zmniejszenia unaczynienia można ocenić stosując standardowe techniki augiograficzne w określonym czasie po leczeniu.
Największą wagę w odniesieniu do niniejszego wynalazku ma ocena ostrości widzenia. Wykonuje się ją stosując metody standardowe w tej dziedzinie i konwencjonalne tabele do badania wzroku, za pomocą których ocenia się ostrość widzenia poprzez zdolność rozróżniania liter o określonym wymiarze, zwykle pięciu liter w linii danego wymiaru. Pomiary ostrości widzenia są znane w tej dziedzinie i w celu dokonania oceny ostrości widzenia zgodnie z niniejszym wynalazkiem stosuje się standardowe metody.
188 888
Następujące przykłady ilustrują ale nie ograniczają niniejszego wynalazku.
Przykład 1
Porównanie różnych trybów postępowania podczas PDT.
Grupy pacjentów, którzy zostali zdiagnozowani jako kwalifikujący się do eksperymentalnego leczenia zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) podzielono na trzy grupy.
Grupę A, 22 pacjentów·', leczono według trybu postępowania, w którym podawano im 6 mg/M2 (pola powierzchni ciała) BPD-MA w postaci dostępnej w handlu dożylnej kompozycji liposomowej, otrzymanej z QLT Photo Therapeutics, Vancouver, B.C. Podawanie było dożylne. Trzydzieści minut od rozpoczęcia wlewu pacjentom aplikowano naświetlanie 600 mWW przy całkowitej influencji 50 J/cm , 75 J/cm, 100 J/cm 2, 105 J/cm2 lub 150 J/cm2 światła z argonowego lasera barwiącego światłem spójnym, nr 920, Coherent Medical Laser, Palo Alto, CA (Ohkuma, H. et al. Arch Ophthalmol (1983) 101: 1102-1110; Ryan, S.J., Arch Ophthalmol (1982) 100: 1804-1809.
Drugiej grupie 15 pacjentów, Grupie B, także podawano 6 mg/M2 BPD-MA w preparacie liposomowym, dożylnie jak w grupie A, ale naświetlanie prowadzone jak opisano dla Grupy A rozpoczęto 20 minut po starcie wlewu.
pacjentów w Grupie C poddawano trybowi postępowania identycznemu z trybem Grupy A z tym wyjątkiem, że podawano 12 mg/M2 BPD-MA.
Aby dokonać oceny pacjentów po leczeniu, stosowano augiografię fluoresceinową wykonaną 1 tydzień, 4 tygodnie i 12 tygodni po leczeniu. Testy na ostrość widzenia z zastosowaniem standardowych tablic do badania wzroku stosowano trzy miesiące po leczeniu. Dokonywano obliczenia średniej zmiany ostrości widzenia dla każdej grupy bez względu na całkowita fluencję aplikowanego światła.
Po trzech miesiącach pacjenci poddani trybowi postępowania A wykazali poprawę ostrości widzenia o +0,10 (poprawa o 1,0 wskazywałaby na poprawę o 1 linię na konwencjonalnych tablicach do badania wzroku). Pacjenci poddani trybowi postępowania B wykazali wzrost ostrości widzenia o 0,53; a u pacjentów poddanych trybowi postępowania C obniżyła się ostrość widzenia średnio o -0,40.
Dla porównania, 184 pacjentów leczonych standardowo fotokoagulacją jak opisano przez Grupę Badania Fotokoagulacji Plamki w Clinical Sciences (1991) 109: 1220-1231, wykazało zmniejszenie ostrości widzenia 3 miesiące po leczeniu o -3,0. Było to gorzej, niż wyniki bez leczenia, gdzie próba 179 pacjentów cierpiących na AMD wykazała utratę ostrości widzenia przez ten czas o -2,0.
Tak więc okazało się, że tryb postępowania B, w którym podawano 6 mg/M2 BPD w preparacie liposomowym, a naświetlanie rozpoczynano 20 minut później, był najlepszy z trzech badanych trybów postępowania.
Przykład 2
Przebieg wzrostu ostrości widzenia w czasie.
Szesnastu pacjentów w niniejszych badaniach poddano trybowi postępowania B opisanemu w przykładzie 1 powyżej i dokonano oceny ostrości widzenia po 1 tygodniu i po 4 tygodniach jak również po 3 miesiącach. Jeden tydzień po leczeniu pacjenci ci wykazali średni wzrost ostrości widzenia o +2,13; po 4 tygodniach średnia wynosiła +1,25, a po 3 miesiącach +0,53.
Wydaje się, że wyniki te przynajmniej częściowo korelują z powodzeniem zamykania układu naczyniowego naczyniówki oka (CNV). Dla pacjentów z trybu postępowania B, 10 z 16 badanych augiografią fluoresceinowo wykazało CNV zamknięty w ponad 50% po 4 tygodniach przy odpowiednim wzroście ostrości widzenia o +1,6. Pozostałych 6 pacjentów, którzy wykazywali poniżej 50% zamknięcia CNV po 4 tygodniach, wykazało wzrost ostrości widzenia o +0,7.
Z 15 pacjentów poddanych trybowi postępowania C z przykładu 1, 7 wykazało ponad 50% zamknięcia CNV i poprawę ostrości widzenia o +1,4. Trzech z 15 wykazało poniżej 50% zamknięcia CNV i wykazało utratę ostrości widzenia o -0,3.
Pięciu z 15 wykazało klasyczny nawrót CNV i utratę zdolności widzenia o -1,6.
Z drugiej strony po 4 tygodniach leczenia według trybu postępowania A, 9 z 21 pacjentów wykazało zamknięcie CNY w ponad 50%, ale pogorszenie ostrości widzenia o -0,2.
188 888
Dziewięciu z 21 wykazało zamknięcie CNV o mniej niż 50% i poprawę ostrości widzenia o +0,9. Trzech z 21 leczonych pacjentów, którzy wykazali klasyczny nawrót CNV nie wykazało zmian ostrości widzenia.
Po 3 miesiącach wyniki były jak przedstawiono w tabeli 1, gdzie odnotowano zmianę ostrości widzenia.
Tabela 1
Tryb postępowania A Tryb postępowania B Tryb postępowania C
klasyczne +0,7 +3 -
CNV
>50% (3/20) (4/13) (0/12)
zamknięcia
klasyczne +0,14 0 +1,75
CNV
<50% (7/20) (3/13) (4/12)
zamknięcia
nawrót -0,1 -0,3 -1,4
klasycznego (10/20) (6/13) (8/12)
CNY
Tak więc wydaje się, że jest pewna, ale daleka od ścisłej, korelacja pomiędzy zamknięciem CNV a poprawą ostrości widzenia. Tak więc najbardziej pewne jest zastosowanie według niniejszego wynalazku w stosunku do pacjentów wykazujących niepożądane układy naczyniowe, szczególnie w naczyniówce oka. Odpowiednie wskazanie do leczenia obejmowałoby wiec zwyrodnienie plamki, zespół histoplazmozy ocznej, krótkowzroczność i choroby zapalne.
Figura 2 ukazuje graficzne przedstawienie przebiegu w czasie zmiany ostrości widzenia poszczególnych pacjentów poddanych trybowi postępowania B. Wszyscy pacjenci wykazali poprawę, chociaż w niektórych przypadkach poprawa zmniejszyła się w okresie po leczeniu.
Przykład 3
Wpływ ponawianego leczenia.
Poszczególnych pacjentów leczono według trybu postępowania B jak opisano w przykładzie 1, a następnie leczono ponownie w 2 i 6 tygodni od początkowego leczenia. Powtarzanie leczenia wydaje się poprawiać stopień wzrostu ostrości widzenia. Wyniki podsumowano na figurze 3.
Jak przedstawiono na figurze 3, na przykład pacjent nr 901 startujący z linii podstawowej 20/126 wykazał wzrost ostrości widzenia o +2 po dwóch tygodniach; dwa tygodnie po drugim leczeniu wzrost wynosił +5 ponad linię podstawową. Dla pacjenta 906 wzrost po pierwszym leczeniu w drugim tygodniu wynosił +2; jeden tydzień po drugim leczeniu nastąpił wzrost do +3. Chociaż niektórzy pacjenci wykazali słabe nawroty, na ogół powtarzający się tryb postępowania utrzymywał lub poprawiał ostrość widzenia.

Claims (13)

1. Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawienia ostrości widzenia u pacjenta poddanego naświetleniu światłem absorbowanym przez związek światłoczuły po podaniu i umieszczeniu wymienionego środka w oku pacjenta, przy czym związek światłoczuły wybiera się z grupy obejmującej zieloną porfirynę, pochodną hematoporfiryny, chlorynę, purpurynę lub florynę.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wymieniony lek formułuje się tak, aby zapewnić skuteczne stężenie w docelowej tkance ocznej pacjenta zawierającej niepożądany układ naczyniowy.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym układ naczyniowy jest naczyniówkowym układem naczyniowym.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym środek światłoczuły jest zieloną porfiryną.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym zielona porfiryną ma wzór 1-3 lub 1-4 z figury 1, w którym każdą grupę R i R wybiera się niezależnie z grupy składającej się z grupy karbalkoksylowej (2-6C), alkilowej (1-6C), arylosulfonylowej (6-10C), cyjanowej i -CONroCO, w której grupa R5 jest grupą arylową (6-10C) lub alkilową (1-6C); każda grupa R3 jest niezależnie grupą karboksylową, karboksyalkiiową (2-6C) lub jej solą, amidem, estrem lub acylohydrazonem, lub jest grupą alkilową (1-6C);
grupa R4 jest -CH=CH2 lub -CH(ORjCH3, w której grupa R4 jest H, lub grupą alkilową (1-6C) ewentualnie podstawioną podstawnikiem hydrofilowym.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym zielona porfiryną ma wzór przedstawiony na figurach 1-3 lub 1-4 figury 1, w którym każda grupa R1 i R2 jest niezależnie grupą karbalkoksylową (2-6C);
jedna grupa r3 jest grupą karboksyalkiiową (2-6C), a druga grupa R3 jest estrem podstawnika karboksyalkiłowego (2-6C); a grupa R4 jest -CH=CH2 lub -CH(OH)CH3.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym zielona porfiryną ma wzór przedstawiony na figurze 1-3 i w którym grupy R1 i r2 są grupami metoksykarbonylowymi;
jedna grupa R3 jest -CH2CH2COOCH3, a druga grupa R3 jest -CH2CH2COOH, a grupa R4 jest -CH=CH2, to jest BPD-MA.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek zawiera związek światłoczuły skompleksowany z lipoproteiną o niskiej gęstości.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest preparatem liposomowym.
10 Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wymieniony lek formułuje się dla aktywacji światłem o całkowitej fluencji od 50 J/cm2 do 150 J/cm2.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym u pacjenta zdiagnozowano stan wybrany z grupy składającej się ze związanej z wiekiem zwyrodnienia plamki (AMD), innego zwyrodnienia plamki, zespołu histoplazmozy ocznej, krótkowzroczności i chorób zapalnych.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym u pacjenta zdiagnozowano związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD).
13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wymieniony lek zawiera światłoczuły związek sprzężony ze specyficznym ligandem który wiąże się z docelową tkanką oczną.
PL97328796A 1996-03-11 1997-02-25 Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia PL188888B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/613,420 US5756541A (en) 1996-03-11 1996-03-11 Vision through photodynamic therapy of the eye
PCT/CA1997/000134 WO1997033619A1 (en) 1996-03-11 1997-02-25 Improved vision through photodynamic therapy of the eye

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328796A1 PL328796A1 (en) 1999-02-15
PL188888B1 true PL188888B1 (pl) 2005-05-31

Family

ID=24457246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328796A PL188888B1 (pl) 1996-03-11 1997-02-25 Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia

Country Status (21)

Country Link
US (6) US5756541A (pl)
EP (1) EP0894009B1 (pl)
JP (2) JP2000506173A (pl)
KR (1) KR100433507B1 (pl)
CN (1) CN1104908C (pl)
AR (2) AR004422A1 (pl)
AT (1) ATE301473T1 (pl)
CA (1) CA2248087C (pl)
CZ (1) CZ299301B6 (pl)
DE (1) DE69733943T2 (pl)
DK (1) DK0894009T3 (pl)
ES (1) ES2246505T3 (pl)
FI (1) FI981954A7 (pl)
HU (1) HU227978B1 (pl)
IL (4) IL126099A (pl)
NO (1) NO984163L (pl)
NZ (1) NZ331736A (pl)
PL (1) PL188888B1 (pl)
TW (1) TW448045B (pl)
WO (1) WO1997033619A1 (pl)
ZA (1) ZA971820B (pl)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265039A (zh) * 1996-12-11 2000-08-30 环状药物公司 泰克萨菲瑞在制备用于诊断和治疗眼部疾病的药物中的应用
US6270749B1 (en) 1996-12-11 2001-08-07 Pharmacyclics, Inc. Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy
US6274614B1 (en) 1997-02-11 2001-08-14 Qlt Inc. Methods, compositions and articles for reducing or preventing the effects of inflammation
EP0996465B1 (en) * 1997-02-11 2004-06-30 QLT Inc. Compositions and articles for reducing the effects of inflammation
ES2590912T3 (es) 1997-12-08 2016-11-24 Merck Patent Gmbh Proteínas de fusión heterodiméricas útiles para inmunoterapia dirigida y estimulación general del sistema inmunitario
US6117862A (en) * 1998-10-09 2000-09-12 Qlt, Inc. Model and method for angiogenesis inhibition
US7022843B1 (en) 1999-04-14 2006-04-04 The University Of British Columbia β,β′-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
US20020022032A1 (en) * 1999-04-23 2002-02-21 Curry Patrick Mark Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors
US7067110B1 (en) 1999-07-21 2006-06-27 Emd Lexigen Research Center Corp. Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
MXPA02001417A (es) 1999-08-09 2002-08-12 Lexigen Pharm Corp Complejos multiples de citosina-anticuerpo.
CA2391080A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Erythropoietin forms with improved properties
US6443976B1 (en) 1999-11-30 2002-09-03 Akorn, Inc. Methods for treating conditions and illnesses associated with abnormal vasculature
US7078014B2 (en) * 1999-12-23 2006-07-18 Health Research, Inc. Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
US6534040B2 (en) 1999-12-23 2003-03-18 Health Research, Inc. Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
US7097826B2 (en) 1999-12-23 2006-08-29 Health Research, Inc. Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
US7897140B2 (en) 1999-12-23 2011-03-01 Health Research, Inc. Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents
US20020049247A1 (en) * 2000-01-12 2002-04-25 Chen James C. Novel treatment for eye disease
AU2006203034B2 (en) * 2000-02-10 2006-09-07 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
WO2001058240A2 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Photodynamic therapy for treating conditions of the eye
HUP0204475A2 (en) 2000-02-11 2003-04-28 Merck Patent Gmbh Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins
IL151833A0 (en) * 2000-03-24 2003-04-10 Novartis Ag Improved treatment of neovascularization
KR20030064275A (ko) 2000-06-29 2003-07-31 메르크 파텐트 게엠베하 면역싸이토카인 흡수 증강제와의 조합 치료에 의한항체-싸이토카인 융합 단백질 매개 면역 반응 증강
US20030082183A1 (en) * 2000-11-01 2003-05-01 Wheeler Larry A. Methods and compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury
WO2002058730A2 (en) * 2000-11-01 2002-08-01 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
US7753943B2 (en) * 2001-02-06 2010-07-13 Qlt Inc. Reduced fluence rate PDT
CA2437557C (en) 2001-02-06 2012-07-24 Qlt Inc. Reduced total fluence photodynamic therapy of choroidal neovasculature in amd
WO2002064163A2 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Qlt Inc. Reduction or prevention of pdt related inflammation
RU2003129528A (ru) 2001-03-07 2005-04-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Способ экспрессии белков, содержащих в качестве компонента гибридный изотип антитела
WO2002079415A2 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Lexigen Pharmaceuticals Corp. Reducing the immunogenicity of fusion proteins
EP1383785B1 (en) 2001-05-03 2011-03-16 Merck Patent GmbH Recombinant tumor specific antibody and use thereof
WO2003007944A1 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Qlt, Inc. Treatment of macular edema with photodynamic therapy
JP2005511576A (ja) * 2001-11-09 2005-04-28 アイテック・ファーマシューティカルズ 眼球血管新生病を治療する方法
DK1454138T3 (da) 2001-12-04 2012-02-13 Merck Patent Gmbh Immunocytokiner med moduleret selektivitet
EP1467760A2 (en) * 2002-01-23 2004-10-20 Light Sciences Corporation Systems and methods for photodynamic therapy
PT1485007E (pt) * 2002-03-20 2007-10-11 Novadaq Technologies Inc ''sistema e método para visualização do fluxo de fluido através de vasos''
EP1539222A1 (en) * 2002-07-02 2005-06-15 The Regents Of The University Of California Treatment for eye disorder
US7364574B2 (en) * 2002-07-17 2008-04-29 Novadaq Technologies Inc. Combined photocoagulation and photodynamic therapy
US7288106B2 (en) * 2002-10-03 2007-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. System and method for excitation of photoreactive compounds in eye tissue
AU2003301267A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 The Regents Of The University Of California Photodynamic therapy for ocular neovascularization
WO2004055056A1 (en) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Humanized antibody (h14.18) of the mouse 14.18 antibody binding to gd2 and its fusion with il-2
US20060141470A1 (en) * 2003-02-14 2006-06-29 Kalayoglu Murat V Chlamydia pneumoniae associated chronic intraocular disorders and treatment thereof
ATE442861T1 (de) * 2003-03-07 2009-10-15 Univ Texas Gegen antikörper gerichtete photodynamische therapie
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
NZ543565A (en) * 2003-05-14 2008-12-24 Univ Sherbrooke Amphiphilic trisulfonated porphyrazines for photodynamic applications in medicine
CN100534428C (zh) * 2003-08-25 2009-09-02 上海复旦张江生物医药股份有限公司 血卟啉单甲醚在治疗眼科疾病中的应用
US20050048109A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Ceramoptec Industries, Inc. Non-polar photosensitizer formulations for photodynamic therapy
ES2305886T3 (es) 2003-12-30 2008-11-01 Merck Patent Gmbh Proteinas de fusion de il-7 con porciones de anticuerpo, su preparacion y su empleo.
RU2370276C2 (ru) 2003-12-31 2009-10-20 Мерк Патент Гмбх Fc-ЭРИТРОПОЭТИН СЛИТЫЙ БЕЛОК С УЛУЧШЕННОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ
EP1702069A2 (en) 2004-01-05 2006-09-20 EMD Lexigen Research Center Corp. Interleukin-12 targeted to oncofoetal fibronectin
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US7727544B2 (en) * 2004-05-07 2010-06-01 The Regents Of The University Of California Treatment of myopia
WO2006020979A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Yale University Factor vii conjugates for selectively treating neovascularization disorders
US20070213693A1 (en) * 2004-08-27 2007-09-13 Ellex Medical Pty Ltd Selective ophthalmic laser treatment
WO2006036176A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Light Sciences Corporation Extended treatment of tumors through vessel occlusion with light activated drugs
EP1824496A4 (en) * 2004-11-17 2008-07-16 Joanne Mclaurin COMPOSITIONS OF SCYLLO-INOSITOL DERIVATIVES AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN AGGREGATION DISORDERS
RU2437893C2 (ru) 2004-12-09 2011-12-27 Мерк Патент Гмбх Варианты il-7 со сниженной иммуногенностью
WO2006065727A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Light Sciences Corporation Enhanced occlusive effect photodynamic therapy
US7803375B2 (en) * 2005-02-23 2010-09-28 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
US20070122344A1 (en) 2005-09-02 2007-05-31 University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer Intraoperative determination of nerve location
WO2007041855A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Scyllo-inositol derivatives and their use in the treatment of diseases characterised by abnormal protein folding or aggregation or amyloid formation, deposition, accumulation or persistence
US20070248646A1 (en) * 2006-02-16 2007-10-25 Ali Hafezi-Moghadam Use of azurocidin inhibitors in prevention and treatment of ocular vascular leakage
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
US20070197452A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Mclaurin Joanne Treatment of amyloid-related diseases
US20070197453A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Mclaurin Joanne Compositions and methods for treatment of disorders of protein aggregation
CN103054837A (zh) * 2006-03-09 2013-04-24 瓦拉塔药品公司 用于治疗蛋白积聚病症的环己烷多元醇制剂
US20110028719A1 (en) * 2006-05-19 2011-02-03 Jacek Slon-Usakiewicz Screening methods for amyloid beta modulators
US20080161744A1 (en) 2006-09-07 2008-07-03 University Of Rochester Medical Center Pre-And Intra-Operative Localization of Penile Sentinel Nodes
US20100173960A1 (en) * 2006-09-21 2010-07-08 Antonio Cruz The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
US8562595B2 (en) 2006-10-25 2013-10-22 Ellex R&D Pty Ltd Retinal regeneration
WO2008061373A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination treatments for alzheimer's disease and similar diseases
WO2008103299A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-28 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for prognosing, detecting, and treating age-related macular degeneration
JP2010523602A (ja) 2007-04-12 2010-07-15 ワラタ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼疾患の治療におけるシクロヘキサンヘキソール誘導体の使用
CA2683580A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
WO2008124930A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases
CA2683546A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of .alpha.-synucleinopathies
AU2008255642B2 (en) * 2007-05-30 2013-03-07 Alpharet Pty Ltd Retinal rejuvenation laser
US20090170770A1 (en) * 2007-11-06 2009-07-02 Ali Hafezi-Moghadam Methods and compositions for treating conditions associated with angiogenesis using a vascular adhesion protein-1 (vap 1) inhibitor
US8406860B2 (en) 2008-01-25 2013-03-26 Novadaq Technologies Inc. Method for evaluating blush in myocardial tissue
WO2009126894A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for the diagnosis and treatment of angiogenic disorders
US10219742B2 (en) 2008-04-14 2019-03-05 Novadaq Technologies ULC Locating and analyzing perforator flaps for plastic and reconstructive surgery
EP3372250B1 (en) 2008-05-02 2019-12-25 Novadaq Technologies ULC Methods for production and use of substance-loaded erythrocytes for observation and treatment of microvascular hemodynamics
CA2740124A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 Waratah Pharmaceuticals Inc. Use of scyllo-inositols for the treatment of macular degeneration-related disorders
KR101018785B1 (ko) * 2008-11-28 2011-03-03 삼성전기주식회사 전자기 밴드갭 구조물 및 회로 기판
SG175233A1 (en) 2009-04-22 2011-11-28 Merck Patent Gmbh Antibody fusion proteins with modified fcrn binding sites
US10492671B2 (en) 2009-05-08 2019-12-03 Novadaq Technologies ULC Near infra red fluorescence imaging for visualization of blood vessels during endoscopic harvest
US20140004510A1 (en) 2010-09-24 2014-01-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for prognosing and/or detecting age-related macular degeneration
IN2014CN02153A (pl) * 2011-08-23 2015-05-29 Yeda Res & Dev
US9211214B2 (en) 2012-03-21 2015-12-15 Valeant Pharmaceuticals International, Inc Photodynamic therapy laser
JP6028096B2 (ja) 2012-06-21 2016-11-16 ノバダック テクノロジーズ インコーポレイテッド 血管造影及びかん流の定量化並びに解析手法
US9962251B2 (en) 2013-10-17 2018-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for delivering implants
CN107209118B (zh) 2014-09-29 2021-05-28 史赛克欧洲运营有限公司 在自体荧光存在下生物材料中目标荧光团的成像
EP3203902B1 (en) 2014-10-09 2021-07-07 Novadaq Technologies ULC Quantification of absolute blood flow in tissue using fluorescence-mediated photoplethysmography
CN106620893B (zh) 2015-07-23 2021-07-30 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 用于眼部疾病光治疗的材料
KR102434879B1 (ko) 2016-05-26 2022-08-22 유니버시티 오브 피츠버그 - 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 폐혈관 질환 치료용 조성물 및 방법
CA3049922A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Novadaq Technologies ULC Open-field handheld fluorescence imaging systems and methods
KR20190056758A (ko) 2017-11-17 2019-05-27 주식회사 지뉴브 종양줄기세포 특성의 암을 치료하기 위한 항암 병용 요법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179120A (en) 1991-06-28 1993-01-12 Cytopharm, Inc. Porphycene compounds for photodynamic therapy
US5776966A (en) 1992-05-27 1998-07-07 University Of British Columbia Selective cell inactivation in blood
CA2185644C (en) * 1994-03-14 2011-04-12 Joan W. Miller Use of green porphyrins in ocular diagnosis and therapy
JP2961074B2 (ja) 1995-09-06 1999-10-12 明治製菓株式会社 光化学療法用の新生血管閉塞剤

Also Published As

Publication number Publication date
HU227978B1 (en) 2012-07-30
US6548542B1 (en) 2003-04-15
US20120310144A1 (en) 2012-12-06
EP0894009A1 (en) 1999-02-03
NO984163D0 (no) 1998-09-10
IL220143A0 (en) 2012-07-31
WO1997033619A1 (en) 1997-09-18
JP2006273853A (ja) 2006-10-12
ATE301473T1 (de) 2005-08-15
DK0894009T3 (da) 2005-10-31
ZA971820B (en) 1997-10-10
CN1104908C (zh) 2003-04-09
US8239978B2 (en) 2012-08-14
US20030149012A1 (en) 2003-08-07
FI981954L (fi) 1998-11-10
IL187758A0 (en) 2008-03-20
CZ299301B6 (cs) 2008-06-11
FI981954A7 (fi) 1998-11-10
DE69733943T2 (de) 2006-06-01
TW448045B (en) 2001-08-01
FI981954A0 (fi) 1998-09-11
AU705100B2 (en) 1999-05-13
HK1018203A1 (en) 1999-12-17
AR004422A1 (es) 1998-12-16
DE69733943D1 (de) 2005-09-15
AR042931A2 (es) 2005-07-06
KR100433507B1 (ko) 2004-12-23
AU1762697A (en) 1997-10-01
EP0894009B1 (en) 2005-08-10
ES2246505T3 (es) 2006-02-16
JP2000506173A (ja) 2000-05-23
PL328796A1 (en) 1999-02-15
NZ331736A (en) 2000-06-23
CN1213314A (zh) 1999-04-07
CA2248087A1 (en) 1997-09-18
HUP9902012A3 (en) 2000-04-28
US5756541A (en) 1998-05-26
KR19990087682A (ko) 1999-12-27
US20080058403A1 (en) 2008-03-06
CA2248087C (en) 2007-10-16
IL126099A0 (en) 1999-05-09
CZ278998A3 (cs) 1999-05-12
IL220210A0 (en) 2012-07-31
IL126099A (en) 2012-08-30
NO984163L (no) 1998-11-11
US5910510A (en) 1999-06-08
HUP9902012A2 (hu) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0894009B1 (en) Improved vision through photodynamic therapy of the eye
US5798349A (en) Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye
US5707986A (en) Angiographic method using green porphyrins in primate eyes
CA2185644C (en) Use of green porphyrins in ocular diagnosis and therapy
CN1420788A (zh) 新血管形成的改进治疗方法
AU705100C (en) Improved vision through photodynamic therapy of the eye
JP2012092145A (ja) 眼の光力学的治療による視力改善用組成物
Levy et al. Use Of Green Porphyrinsto Treat Neovasculature In The Eyes
HK1018203B (en) Improved vision through photodynamic therapy of the eye
EP1570859A2 (en) Improved treatment of neovascularization