PL188910B1 - Sposób wytwarzania enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu przez rozdziałmieszaniny racemicznej - Google Patents
Sposób wytwarzania enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu przez rozdziałmieszaniny racemicznejInfo
- Publication number
- PL188910B1 PL188910B1 PL96321682A PL32168296A PL188910B1 PL 188910 B1 PL188910 B1 PL 188910B1 PL 96321682 A PL96321682 A PL 96321682A PL 32168296 A PL32168296 A PL 32168296A PL 188910 B1 PL188910 B1 PL 188910B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazole
- phenyl
- formula
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- ZMDMCKKOZJKHKG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=C(CO)C=C1C1=CC=CC=C1 ZMDMCKKOZJKHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 isoprenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical group C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAXITHHHFYZUGN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-methylpyrazole Chemical compound CCC=1C=CN(C)N=1 ZAXITHHHFYZUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CWFRWOTXGQKYEB-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl)methyl acetate Chemical compound CN1N=C(COC(=O)C)C=C1C1=CC=CC=C1 CWFRWOTXGQKYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NMTZQIYQFZGXQT-UHFFFAOYSA-N C[C]=C Chemical group C[C]=C NMTZQIYQFZGXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- XUNLAVXOUZHPMV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=NN1C XUNLAVXOUZHPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APHSPHOWFVWCHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]phenoxy]ethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=NN1C APHSPHOWFVWCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)N(C)C NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- BMDRYIFEJILWIP-UHFFFAOYSA-M butyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CC)(CC)CC BMDRYIFEJILWIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- SAXHIDRUJXPDOD-SECBINFHSA-N ethyl (2R)-hydroxy(phenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 SAXHIDRUJXPDOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzan ia enancjom eru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksym etylo-1-m etylo-1H -pirazolu z enancjomerycznym nadmia- r em, co najmniej 94%, przez rozdzial mieszaniny racemicznej (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-m etylo-1H-pirazolu o wzorze 1, zn a- m ienny tym, ze prowadzi sie kolejno etapy - selektywnej reakcji transestryfikacji miedzy alkoholem racemicznym o wzorze 1 1 estrem o wzorze 3, w którym R1 oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza winyl lub izoprenyl, która to reakcje prowadzi sie w obecnosci lipazy i ewentualnie rozpuszczalnika takie- go jak heksan, cykloheksan, toluen, aceton, dioksan, tetrahydrofuran, etanol, w temperaturze m iedzy 20°C 1 tem peratura refluksu, w okresie czasu miedzy 6 i 48 godzin, ewentualnie z dodatkiem sit m olekularnych do srodowiska reakcji, - rozdzielenie 1 odzyskanie nieprzereagowanego alkoholu (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-m etylo-1H-pirazolu 1 wytworzo- nego estru (S)-(-)-5-(fenylo)-(C1 -C2)alkilokarbonyloksymetylo-1-m etylo-1H-pirazolu o wzorze 4 za pom oca konwencjonalnych metod chemicznych takich jak chrom atografia lub krystalizacja, oraz - hydrolize otrzymanego estru (S)-(-)-5-(fenylo-(C1 -C2)alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, w srodowisku kwasowym dla uzyskania mieszaniny racem icznej o wzorze 1, lub w srodowi- sku zasadowym z utrzym aniem konfiguracji, dla odzyskania (S)-(-)-5-(fenylo)-(C 1 -C2)alkilokarbonyloksym etylo-1-metylo-1H- pirazolu, odpowiednio w temperaturze miedzy 60°C i tem peratura wrzenia, w czasie miedzy 2 1 24 godz PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu rozdzielania karbinolu o wzorze 1 na jego enancjomery, jak również sposobu racemizacji jednego z enancjomerów polegający na przeprowadzeniu złożonego z kilku kolejnych kroków procesu, którego celem jest otrzymanie żądanego enancjomeru z wysoką wydajnością. Stereoizomery związku 1 są kluczowymi związkami w syntezie enancjomerów związku o wzorze 2
(±)-5-{[N,N-Dimetyloaminoetoksy)fenylo]metylo}-1-metylo-1H-pirazol o wzorze 2 jest związkiem wykazującym właściwości przeciwbólowe będącym aktualnie w fazie badań klinicznych i opisanym w patencie europejskim European Patent EP 289 380. Oba enancjomery związku 2 zostały zsyntetyzowane i sprawdzone jako środki przeciwbólowe (znieczulające) [J.A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutierrez, A, J. Farre i J. Frigola, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1993,3,269-272], Rezultatem tych badań jest stwierdzenie, że enancjomer prawoskrętnyjest bardziej aktywny.
Enancjomery (+)-2 i (-)-2 otrzymano przez alkilowanie, odpowiednio, izomerów (+)-1 i (-)-1. Stereoizomer (+)-1 otrzymano z bardzo niską wydajnością z estru etylowego kwasu (R)-migdałowego, tak więc jego konfiguracja absolutna została w ten sposób ustalona jako (R) (+)-1. Enancjomery związku 1 otrzymano również w złożonych procesach rozdziału
188 910 na kolumnie chromatograficznej lub poprzez krystalizację frakcjonowaną diastereoizomerycznych estrów otrzymanych w reakcji z kwasem (+)-O-aeetylomigdałowym. Wydajności wynosiły 22% dla enancjomeru (-)-1 i 25% dla enancjomeru (+)-1.
Ponadto, opisano obszernie zastosowanie biokatalizatorów do rozdziału mieszanin racemicznych [(a) „Microbial reagents in organie synthesis” ed. Stefano Servi, Kluwer Academic Publishers, London, 1922. (b) „Enzymes in synthetic organie chemistry” ed. C.H. Wong i GM. Whitesides, Elsevier Science, Oxford, 1994. (c) „Biotransformations in Organic Chemistry” ed. K. Faber, Lange and Springer, 1995],
Istnieje wiele różnych klas enzymów stosowanych do rozdziału stereoizomerów w tym hydrolazy (zwłaszcza lipazy, proteazy i esterazy), liazy i oksydoreduktazy. Wśród nich najatrakcyjniejszymi stosowanymi enzymami są hydrolazy z uwagi na ich dostępność handlową po niskich cenach i na to, że niektóre z nich wykazują dostateczną odporność (tolerancję) na rozpuszczalniki organiczne.
Stosowanie rozpuszczalników organicznych w reakcjach katalizowanych enzymami ma wiele zalet: a) większość substratów organicznych lepiej rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych niż w wodzie; b) odzyskanie produktu reakcji jest w sposób widoczny ułatwione; c) enzymy można łatwo oddzielić i stosować ponownie; d) w pewnych przypadkach uzyskuje się wyższą enancjoselektywność. Pomimo zalet związanych ze stosowaniem enzymów w rozpuszczalnikach organicznych występują również pewne niedogodności: a) należy poszukać odpowiedniego rozpuszczalnika; b) niska szybkość reakcji; c) obniżenie czystości optycznej żądanego produktu w reakcjach o charakterze odwracalnym [patrz prace przeglądowe: a) A.M. Klibanov, Trends Biochem. S.ci., 1989,14,141. b) C.S. Chen. C.J. Sih, Angew. Chem. Int.Ed. Engl., 1989,28,695], Ostatecznie, stwierdzenie, iż enzymy mogą działać w rozpuszczalnikach organicznych spowodowało w ciągu ostatniej dekady spektakularny wzrost zastosowania biotransformacji w wytwarzaniu produktów terapeutycznych o znaczeniu przemysłowym [patrz prace przeglądowe; a) A.N. Collins, G.N. Sheldrake, S. Crosby, „Chirality in Industry, Wiley. London. 1992, b) S.C. Stinson, Chem & Eng. News, 1994,38, c) A.L. Margolin, Enzyme Microb. Technol. 1993,15,266].
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie dającego się zastosować komercyjnie procesu wytwarzania prawoskrętnego stereoizomeru (R)-(+)-1, który mógłby być również przydatny do otrzymywania lewoskrętnego stereoizomeru (S)-(-)-1.
Według wynalazku sposób wytwarzania enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1 -mctylo-lH-pirazolu z enancjomerycznym nadmiarem, co najmniej 94%, przez rozdział mieszaniny racemicznej (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 1, znamienny tym, że prowadzi się kolejno etapy
- selektywnej reakcji transestryfikacji między alkoholem racemicznym o wzorze 1 i estrem o wzorze 3, w którym R1 oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza winyl lub izoprenyl, którą to reakcję prowadzi się w obecności lipazy i ewentualnie rozpuszczalnika takiego jak heksan, cykloheksan, toluen, aceton, dioksan, tetrahydrofuran, etanol, w temperaturze między 20°C i temperaturą refluksu, w okresie czasu między 6 i 48 godzin, ewentualnie z dodatkiem sit molekularnych do środowiska reakcji,
- rozdzielenia i odzyskania nieprzereagowanego alkoholu (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu i wytworzonego estru (S)-(-)-5-(fenylo)-(C]-C2)alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu za pomocą konwencjonalnych metod chemicznych takich jak chromatografia lub krystalizacja, oraz
- hydrolizę otrzymanego estru (S)-(-)-5-(fenylo-(C1-C2)alkilokarbonyloksymetylo-1 -metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, w środowisku kwasowym dla uzyskania mieszaniny racemicznej o wzorze 1, lub w środowisku zasadowym z utrzymaniem konfiguracji, dla odzyskania (S)-(-)-5-(fenylo)-(C1-C2)alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, odpowiednio w temperaturze między 60°C i temperaturą wrzenia, w czasie między 2 i 24 godz.
188 910
χ
R2
Korzystnie stosuje się lipazę jako biokatalizator w reakcji transestryfikacji między estrem o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy i R2 oznacza rodnik winylowy lub izopropenylowy, a enancjomerem (S)-(-)-5-(fenyloj-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, w wyniku której tworzy się głównie (S)-(-)-5-(fenylo)alkilokarbonyl-oksymetylo-1-metylo-1H-pirazol o wzorze 4, gdzie R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, i odzyskuje się nieprzereagowany enancjomer (R)-(+)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazol,
R2
Korzystnie jako odczynnik reagujący i jako rozpuszczalnik w reakcji transestryfikacji stosuje się octan winylu o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza rodnik winylowy.
Korzystnie do krystalizacji enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu z roztworu zawierającego ponadto ester (S)-(-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazol o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, stosuje się rozpuszczalnik o niskiej polarności, korzystnie cykloheksan.
Korzystnie do rozdziału (R)-(+)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu od estru (S)-(-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4. w którym R1 oznacza rodnik metylowy wykorzystuje się metodę chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym.
188 910
Korzystnie hydrolizę estru (S)-(-)-5-(fenylo)alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, przeprowadza się w środowisku kwaśnym otrzymując mieszaninę racemiczną (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 1, którą z kolei ponownie poddaje się procesowi rozdziału jak podano w zastrz. 1 i 2.
Korzystnie hydrolizę estru (S)-(-)-5-(fenylo)alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, przeprowadza się w środowisku zasadowym otrzymując (S)-(-)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazol o wzorze 1, z retencją konfiguracji.
Proces, którego niniejszy wynalazek dotyczy, oparty jest na biokatalizie i wykorzystuje biokatalizator do przeprowadzenia selektywnej transestryfikacji pomiędzy racemicznym alkoholem 1 i estrem o wzorze 3, w którym Ri oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik winylowy lub izopropenylowy Stosując enzym, który zapewnia właściwy stereoselektywny przebieg procesu możliwe jest otrzymanie mieszaniny reakcyjnej, która zawiera nieprzereagowany enencjomer związku 1 i jednocześnie ester o wzorze 4, w którym Ri oznacza rodnik metylowy lub etylowy powstający z innego enancjomeru 1.
Rozdziału i odzyskania nieprzereagowanego alkoholu
oraz wytworzonego estru można dokonać względnie łatwo wykorzystując konwencjonalne metody chemiczne takie jak chromatografia lub krystalizacja. Innym aspektem wynalazku jest przeprowadzenie hydrolizy otrzymanego estru w warunkach kwaśnej lub zasadowej hydrolizy, tak więc w warunkach mogących prowadzić bądź do racemizacji i wówczas odzyskania związku 1, lub przebiegającej z retencją (utrzymaniem) konfiguracji. W przypadku uzyskania mieszaniny racemicznej 1 można ją poddawać ponownie działaniu wyżej wymienionego biokatalizatora w procesie estryfikacji opisanym powyżej, i tak dalej. W ten sposób można przeprowadzić prawie całkowite przekształcenie racemicznego substratu 1 uzyskując żądany enencjomer.
Zastosowana w niniejszym wynalazku strategia obejmuje kombinację, kolejno przeprowadzanych. enzymatycznej transestryfikacji karbinolu 1 i chemicznego przekształcania z racemizacją. Najkorzystniejszymi enzymami do przeprowadzenia transestryfikacji sąhydrolazy. zwłaszcza wytwarzane w mikroorganizmach· lipazy, przy czym można stosować wolne enzymy lub enzymy immobilizowane. Użyte jako czynniki acylujące estry są estrami enoli o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik winylowy lub izopropenylowy. Reakcję estryfikacji przeprowadza się bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak heksan, cykloheksan, toluen, aceton, dioksan, tetrahydrofuran, etanol i tym podobne, w temperaturze z zakresu od 20°C do temperatury wrzenia, w czasie potrzebnym do przeprowadzenia zasadniczo konwersji co zazwyczaj waha się w zakresie od 6 do 48 godzin. Dodanie sit molekularnych do środowiska reakcji podwyższa aktywność i /zawartość wody. Postęp reakcji acvlo\vania śledzi się łatwo techniką protonowego rezonansu magnetycznego. Nieprzereagowany enancjomer 1 oddziela się od drugiego enancjomeru (/estryfikowanego 4) metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym
188 910 lub przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika. Czystość optyczną analizuje się metodą chiralnej HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa).
Zestryfikowany enancjomer 4 poddaje się hydrolizie, w wyniku której tworzy się racemiczny karbinol 1 lub odpowiedni homochiralny karbinol. Hydrolizę przeprowadza się, odpowiednio, w środowisku kwaśnym lub zasadowym, w temperaturach pomiędzy 60°C a temperaturą wrzenia, w czasie od 2 do 24 godzin.
Po alkilowaniu streoizomerów (+)-1-(-)-1 dimetyloamino-chloroetanem w warunkach katalizy przeniesienia fazowego, a następnie zadanie kwasem cytrynowym otrzymuje się odpowiednie stereoizomeryczne cytryniany: (+)-2-cytrynian i (-)-2-cytrynian.
Powyższy opis procesu transestryfikacji racemicznego karbinolu prowadzący do uzyskania homochiralnego karbinolu i hydroliza powstałego homochiralnego estru prowadząca do otrzymania odpowiedniego homochiralnego alkoholu lub alternatywnie racemicznego alkoholu, jak również szczegółowy opis podany w poniższych przykładach stanowiących jedynie ilustrację
Przykład 1
Rozdział (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (±), z użyciem lipazy PS:
Mieszaninę 100 g karbinolu (±)-1, 50 g aktywowowanej lipazy PS, dostępnej na rynku z firmy Amano Pharmaceutical Company Ltd. (NAGOYA-JP), 50 g aktywowanych sit molekularnych 3 A i 1000 mL octanu winylu mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Po sprawdzeniu metodą 1 H-NMR, że substrat został zacylowany w 55% mieszaninę przesączono, aby oddzielić lipazę i sita molekularne i odparowano octan winylu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w cykloheksanie; z roztworu po krystalizacji otrzymano 36 g (72%) (+)-5-(fenylo)-hydroksymelylo-1-melylo-1H-pirazolu, (+)-1, o czystości optycznej powyżej 96% (nadmiar enancjomeryczny wyznaczony metodą HPLC wynosił 92%) i o temperaturze topnienia 80-83°C; IR (KBr) 3237, 1456, 1394, 1294, 1193, 1058, 1006, 785, 765, 708, 701 cm1; [α]ο = + 16,2° (c=l, CHCf). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 76,5 g produktu, stanowiącego w przewadze, (-)-5-(fenylo)metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (-)-4, gdzie R1 oznacza rodnik metylowy.
Przykład 2
Hydroliza i racemizacja (-)-5-(fenylo)metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (-)-4:
76,5 g (-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (-)-4, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 300 ml 6N kwasu solnego w ciągu 12 godzin; następnie mieszaninę przesączono na gorąco i roztwór zalkalizowano wodorotlenkiem amonu otrzymując 61,4 g racemicznego karbinolu (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu. (±)-1, o temperaturze topnienia 105-106°C; IR (KBr) 3225, 1457, 1398, 1208, 1200, 1018, 1009, 794, 751, 702 cm4; nadmiar enancjomeryczny wyznaczony metodą HPLC wynosił 0.
Przykład 3
Rozdział (±)-5-(fenylo)-hydroksymelylo-1-melylo-1H-pirazolu, (±)-1, przy użyciu lipazy PS:
Mieszaninę 61,4 g karbinolu (±)-1 otrzymanego według przykładu 2, 30,7 g aktywowanej lipazy PS, dostępnej na rynku z firmy Amano Pharmaceutical Company Ltd. (NAGOYA-JP), 30,7 g aktywowanych sit molekularnych 3A i 600 mL octanu winylu mieszano w temperaturze 56°C przez 36 godzin. Po sprawdzeniu metodą 1H NMR, ze substrat został zacylowany w 53% mieszaninę przesączono, aby oddzielić lipazę i sita molekularne i octan winylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w cykloheksanie; z roztworu po krystalizacji otrzymano 21,7 g (71%») (+)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu. (+)-1, o czystości optycznej powyżej 95% i o temperaturze topnienia 79-85°C; [a]D = + 16,0° (c=1, CHCI3). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 45,8 g produktu, będącego w przewadze. (-)-5-(fenylo)-melylokarbonyloksymelylo-1-melylo-1H-pirazolu, (-)-4, gdzie R1 oznacza rodnik metylowy.
188 910
Przykład 4
Rozdział (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (±)-1, przy użyciu lipazy PS:
Mieszaninę 3,5 g karbinolu (±)-1, 7,4 g aktywowanej lipazy PS, dostępnej na rynku z firmy Amano Pharmaceutical Company Ltd. (NAGOYA-JP) i 100 mL octanu winylu mieszano w temperaturze 62°C przez 13 godzin. Po sprawdzeniu metodą 1H NMR, że substrat został zacylowany w 50% mieszaninę przesączono, aby oddzielić lipazę i sita molekularne i octan winylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako układ eluujący mieszaninę eter dietylowy/heksan (2:1); otrzymano 2,1 g (98%) (-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu. (-)-4, gdzie R1 oznacza rodnik metylowy. Po elucji eterem dietylowym otrzymano 1,7 g (98%) (+)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (+)-1, dla którego nadmiar enancjomeryczny wyznaczony metodą HPLC wynosił 94%.
Przykład 5
Hydroliza z retencją konfiguracji (-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-ΙΗ-pirazolu, (-)-4:
2,3 g (-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (-)-4, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 4 mL 20% roztworu wodorotlenku sodu i 10 mL etanolu przez 2 godziny po czym etanol odparowano. Po dodaniu 10 mL wody mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym; fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i, po przesączeniu, otrzymano z roztworu 1,8 g (95%) (-)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu, (-)-1, o czystości optycznej powyżej 94%, [a]o= -16,1° (c=1, CHCL).
Przykład 6
Wytwarzanie cytrynianu (+)-5-{[(N,N-dimetyloaminoetoksy)fenylo]metylo}-1-metylo-1H-pirazolu, (+)-2-cytrynian.
Mieszaninę 12,7 g (+)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu. (+)-1, w 250 mL toluenu, 125 mL 50% roztworu wodorotlenku sodu, 3 g chlorku trietylobutyloamoniowego i 14,6 g chlorowodorku dimetyloaminochloroetanu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Po oziębieniu mieszaniny wyekstrahowano toluenem 16,2 g (92,6%) (+)-5-{[(N,N-dimetyloaminoetoksy)fenylo]metylo}-1-metylo-1H-pirazolu, (+)-2.
Mieszaninę 15 g (+)-5-{[(N,N-dimetyloaminoetoksy)fenylo]metylo}-1-metylo-1H-pirazolu, (+)-2, i 13,5 g jednowodzianu kwasu cytrynowego mieszano w etanolu w temperaturze 40°C aż do całkowitego rozpuszczenia. Z roztworu tego otrzymano po wykrystalizowaniu 24,7 g (94,5%) cytrynianu (+)-5-{[(N,N-dimetyloąminoetoksy)fenylo]metylo}-1-metylo-1H-pirazolu, (+)-2-cytrynian, o temperaturze topnienia 129-131°C, [a]D= + 8,3° (c=l, H2O).
Przykład 7
Wytwarzanie cytrynianu (-)-5-{ [(N,N-dimetyloaminoetoksy)fenylo]metylo} -1 -metylo-1H-pirazolu, (-)-2-cytrynian.
Biorąc do rozdziału enancjomer (-)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazol, (-)-1, i postępując według procedury podobnej do opisanej w przykładzie 6 otrzymano cytrynian (-)-5-{[(N,N-dimetyloaminoetoksy)fenyło]metylo}-1-metylo-1H-pirazolu, (-^-cytrynian, o temperaturze topnienia 128-130°C, [α]ο= - 8,2° (c=1, H2O).
Claims (7)
1. SposóS osówaryania enancjomecu CR)-(U5)(Tenylo)-lwdrohsdmetsyo-l-yietYlo-lll-pirazolu z enancjomerycznym nadmiarem, co najmniej 94%, przez rozdział mieszaniny racemicznej (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 1, znamienny tym, że prowadzi się kolejno etapy
- selektywnej reakcji transestryfikacji między alkoholem racemicznym o wzorze 1 i estrem o wzorze 3, w którym R1 oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza winyl lub izoprenyl, którą to reakcję prowadzi się w obecności lipazy i ewentualnie rozpuszczalnika takiego jak heksan, cykloheksan, toluen, aceton, dioksan, tetrahydrofuran, etanol, w temperaturze między 20°C i temperaturą refluksu, w okresie czasu między 6 i 48 godzin, ewentualnie z dodatkiem sit molekularnych do środowiska reakcji,
- rozdzielenie i odzyskanie nieprzereagowanego alkoholu (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylO(1(metylO(1H(pirazolu i wytworzonego estru (S)-(()-5-(fenylo)-(Cl(C2)alkilokarbonsloksym)tylo-1-m)tylO(lH-pirazolu o wzorze 4 za pomocą konwencjonalnych metod chemicznych takich jak chromatografia lub krystalizacja, oraz
- hydrolizę otrzymanego estru (S)-(-)-5((fenylo-(Cl-C2)alkilokarbonylo0symetylO(1( -metylo-1 H-pirazolu o wzorze 4, w którym RI oznacza rodnik metylowy lub etylowy, w srodowisku kwasowym dla uzyskania mieszaniny racemicznej o wzorze 1, lub w środowisku zasadowym z utrzymaniem konfiguracji, dla odzyskania (S)-(-)(5((fenylo)-(Cl(C2)alkilokarbO( nylokssmetylO(1(metylo-1H-pirazolu, odpowiednio w temperaturze między 60°C i temperaturą wrzenia, w czasie między 2 i 24 godz.
2. Sposób wedłuw zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się eipazę jidzo biokabilizator w reakcji transestryfikacji pomiędzy estrem o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy i R2 oznacza rodnik winylowy lub izopropenylony, a enancjomerem ^)-(-)5-(^nylo)hyZroksymetylO(1-metslo-1H-pirazklę, w wyniku której tworzy się głównie (S)-(-)-5-(fenylo)-Cl-C2al0ilo0arbonylo0sS(m)tylO(1(metylo-1H(pirazol o wzorze 4, gdzie R1 ozioczo rodnik metylowy lub etylowy, i odzyskuje się nieprzereagowany enancjomer (R)-(+)-5-(fenylotoydroksymetylo-1 -metylo-1 H-pirazol,
188 910
3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że jako odczynnik reagujący i jako rozpuszczalnik w reakcji transestryfikacji stosuje się octan winylu o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza rodnik winylowy.
4. Sposób według zastrz. 1 lub 2, lub 3, znamienny tym, że do krystalizacji enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu z roztworu zawierającego ponadto ester (S)-(-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazol o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, stosuje się rozpuszczalnik o niskiej polarności, korzystnie cykloheksan.
5. Sposób według zastrz. 1 lub 2, lub 3, znamienny tym, że do rozdziału (R)-(+)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu od estru (S)-(-)-5-(fenylo)-metylokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy wykorzystuje się metodę chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
6. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że hydrolizę estru (S)-(-)-5-(fenylo)alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, przeprowadza się w środowisku kwaśnym otrzymując mieszaninę racemiczną (±)-5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 1, którą z kolei ponownie poddaje się procesowi rozdziału jak podano w zastrz. 1 i 2.
7. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że hydrolizę estru (S)-(-)-5-(fenylo-C1-C2-alkilokarbonyloksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, przeprowadza się w środowisku zasadowym otrzymując (S)-(-)-5-(fenylo)-hydroksymetyło-1-metylo-1H-pirazol o wzorze 1, z retencją konfiguracji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514414A FR2742147B1 (fr) | 1995-12-06 | 1995-12-06 | Procede de separation de carbinols |
| PCT/EP1996/005596 WO1997020817A1 (fr) | 1995-12-06 | 1996-12-04 | Procede de separation de carbinols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321682A1 PL321682A1 (en) | 1997-12-22 |
| PL188910B1 true PL188910B1 (pl) | 2005-05-31 |
Family
ID=9485191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321682A PL188910B1 (pl) | 1995-12-06 | 1996-12-04 | Sposób wytwarzania enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu przez rozdziałmieszaniny racemicznej |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849931A (pl) |
| EP (1) | EP0808308B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11501943A (pl) |
| KR (1) | KR100452248B1 (pl) |
| CN (1) | CN1066716C (pl) |
| AT (1) | ATE199546T1 (pl) |
| AU (1) | AU703479B2 (pl) |
| CA (1) | CA2211156A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292548B6 (pl) |
| DE (1) | DE69611988T2 (pl) |
| DK (1) | DK0808308T3 (pl) |
| ES (1) | ES2128959B1 (pl) |
| FR (1) | FR2742147B1 (pl) |
| GR (1) | GR3035875T3 (pl) |
| HU (1) | HU221661B1 (pl) |
| IL (1) | IL121460A (pl) |
| NO (1) | NO318596B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324707A (pl) |
| PL (1) | PL188910B1 (pl) |
| PT (1) | PT808308E (pl) |
| RU (1) | RU2162464C2 (pl) |
| TR (1) | TR199700764T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997020817A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2130079B1 (es) * | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
| ES2150378B1 (es) * | 1998-08-07 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p. |
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2244326B1 (es) * | 2004-04-05 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de substancias activas. |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| US20120028340A1 (en) * | 2009-04-02 | 2012-02-02 | Piyush Suresh Lathi | Kinetic resolution of (4s) -- 4- phenyl -- 3- [(5rs)-5-(4-flurophenyl)-5- hydroxypentanoyl] --1,3-oxazolidin-2-one to the (5s) isomer via lipase catalyzed enantioselective esterification of the (5r) isomer |
| US20100291151A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
-
1995
- 1995-12-06 FR FR9514414A patent/FR2742147B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 TR TR97/00764T patent/TR199700764T1/xx unknown
- 1996-12-04 KR KR1019970705341A patent/KR100452248B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 AT AT96943113T patent/ATE199546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CZ CZ19972502A patent/CZ292548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CN CN96192450A patent/CN1066716C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 WO PCT/EP1996/005596 patent/WO1997020817A1/fr not_active Ceased
- 1996-12-04 EP EP96943113A patent/EP0808308B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CA CA002211156A patent/CA2211156A1/fr not_active Abandoned
- 1996-12-04 IL IL12146096A patent/IL121460A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 AU AU11945/97A patent/AU703479B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 JP JP9521006A patent/JPH11501943A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 RU RU97114840/04A patent/RU2162464C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DE DE69611988T patent/DE69611988T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 NZ NZ324707A patent/NZ324707A/en unknown
- 1996-12-04 PL PL96321682A patent/PL188910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 PT PT96943113T patent/PT808308E/pt unknown
- 1996-12-04 HU HU9800517A patent/HU221661B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DK DK96943113T patent/DK0808308T3/da active
- 1996-12-05 ES ES009602666A patent/ES2128959B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-01 NO NO19973566A patent/NO318596B1/no unknown
- 1997-12-04 US US08/875,806 patent/US5849931A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400728T patent/GR3035875T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188910B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomeru (R)-(+)5-(fenylo)-hydroksymetylo-1-metylo-1H-pirazolu przez rozdziałmieszaniny racemicznej | |
| US20070197788A1 (en) | Method for the preparation of enantiomer forms of cis-configured 3-hydroxycyclohexane carboxylic acid derivatives using hydrolases | |
| CA2695254A1 (en) | Process for the resolution of zopiclone and intermediate compounds | |
| DE102005044736A1 (de) | Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen | |
| JP2013223458A (ja) | 光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法 | |
| SK143793A3 (en) | The enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| JP2007519655A (ja) | 鏡像異性的に純粋なアミノアルコールの調製方法 | |
| Jacobsen et al. | Lipase catalysed kinetic resolution of stiripentol | |
| US5332674A (en) | Process for preparing (R) and (S)-1,2-isopropylideneglycerol by crystallizing racemic benzoyl ester | |
| EP2196458A1 (en) | Process for obtaining enantiomerically enriched pyrazole derivatives | |
| EP2069516B1 (en) | Specific hydrolysis of the n-unprotected (r) -ester of (3 ) -amin0-3-arylpr0pi0nic acid esters | |
| IL174219A (en) | Process for the preparation of enantiopure intermediates using yeast cholesterase | |
| EP1428888B1 (en) | Method for the production of (1S,4R)-(-)-4-Hydroxycyclopent-2-enyl esters | |
| US6878842B2 (en) | Process for the enantioselective synthesis of propargyl alcohol derivatives of R configuration from the racemic mixtures thereof | |
| EP2046967A1 (en) | Process for the production of fluorine containing alpha-hydroxy carboxylic acids | |
| WO2006009338A1 (en) | Process for preparing chiral substituted carboxylic acid | |
| JPH0751077A (ja) | Ｌ−α−アミノ酸の製造方法 | |
| JPH07303495A (ja) | 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法 | |
| EP1808492A1 (en) | Synthesis of intermediates for the preparation of pramipexol | |
| JPH04346795A (ja) | Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造法 | |
| WO1993002207A1 (en) | Stereoselective synthesis of alcohols | |
| JPH05276966A (ja) | 光学活性α，β−エポキシカルボン酸およびそのエステルの製造法 | |
| CA2090183A1 (en) | Additive assisted enzymatic esterification of 1,2-diol monosulfonates | |
| JPH05103690A (ja) | 光学活性２−シクロヘキセニル酢酸及びそのエステルの製造方法 | |
| JPWO1992014835A1 (ja) | 光学活性３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール及びその誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061204 |