CZ292548B6 - Způsob přípravy enantiomeru (R)-(+)-5- (fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu - Google Patents
Způsob přípravy enantiomeru (R)-(+)-5- (fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292548B6 CZ292548B6 CZ19972502A CZ250297A CZ292548B6 CZ 292548 B6 CZ292548 B6 CZ 292548B6 CZ 19972502 A CZ19972502 A CZ 19972502A CZ 250297 A CZ250297 A CZ 250297A CZ 292548 B6 CZ292548 B6 CZ 292548B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- pyrazole
- formula
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- ZMDMCKKOZJKHKG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=C(CO)C=C1C1=CC=CC=C1 ZMDMCKKOZJKHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 alkylcarbonyloxy methyl-1-methyl-1H-pyrazole Chemical compound 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CWFRWOTXGQKYEB-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl)methyl acetate Chemical compound CN1N=C(COC(=O)C)C=C1C1=CC=CC=C1 CWFRWOTXGQKYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 3
- XUNLAVXOUZHPMV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=NN1C XUNLAVXOUZHPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APHSPHOWFVWCHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]phenoxy]ethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=NN1C APHSPHOWFVWCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWMHLCBIUIASU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC(Cl)N(C)C GVWMHLCBIUIASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)N(C)C NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MPDDDPYHTMZBMG-UHFFFAOYSA-N butyl(triethyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CC)(CC)CC MPDDDPYHTMZBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- SAXHIDRUJXPDOD-SECBINFHSA-N ethyl (2R)-hydroxy(phenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 SAXHIDRUJXPDOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Abstract
Způsob přípravy obohaceného enantiomeru (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu, (R)-(+)-sloučeniny strukturního vzorce I, dělením racemické směsi (.+-.)-5-(fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu, sloučeniny strukturního vzorce I, který zahrnuje použití lipázy nebo materiálu odvozeného od lipázy, který má enzymatickou aktivitu při transesterifikační reakci, a hydrolýzu vzniklého esteru (S)-(-)-5- (fenyl)alkylkarbonyloxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu, (S)-(-)-sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R.sup.1.n. je methyl nebo ethyl.ŕ
Description
Způsob přípravy enantiomeru (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu dělení karbinolu strukturního vzorce I:
(I) na enantiomery a racemizace jednoho z enantiomerů, provedením postupného procesu, kterým se získá žádaný enantiomer ve vysokém výtěžku. Stereoizomery sloučeniny strukturního vzorce I jsou klíčové sloučeniny pro syntézu enantiomerů sloučeniny strukturního vzorce II:
/CH>
N 'CH3 (II)
Dosavadní stav techniky (±)-5-{[(N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]methyl}-l-methyl-lH-pyrazol strukturního vzorce II je sloučenina, která má analgetické účinky, v současnosti je ve fázi klinického testování a byla popsána v evropském patentu EP 289 380. Oba enantiomery sloučeniny strukturního vzorce II byly syntetizovány a testovány jako analgetika [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré a J. Frigola, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 269-272] a výsledkem bylo, že pravotočivý enantiomer je aktivnější.
Enantiomery (+) a (-) sloučeniny strukturního vzorce II se získávají z (+) a (-) enantiomerů sloučeniny strukturního vzorce I. (+) stereoizomer sloučeniny strukturního vzorce I byl ve velmi slabém výtěžku získán z ethyl-(R)-mandelátu, kterým byla stanovena absolutní konfigurace (R)-(+}- sloučeniny strukturního vzorce I. Enantiomery sloučeniny strukturního vzorce I byly také získány komplexním procesem dělení kolonovou chromatografií nebo frakční krystalizací diastereomemích esterů vzniklých reakcí sloučeniny strukturního vzorce I a (+)-O-acetylmandlovou kyselinou. Výtěžky byly 22 % pro (-) enantiomer sloučeniny strukturního vzorce I a 25 % pro (+) enantiomer sloučeniny strukturního vzorce I.
Použití biokatalyzátorů pro dělení racemických směsí bylo ve velké míře popsáno [a) „Microbial Reagents in Organic Synthesis“, editováno Stefanem Servi, Kluwer Academie Publishers, Londýn, 1992; b) „Enzymes in synthetic organic chemistry“, editováno C. H. Wongem a G. M. Whitesidesem, Elsevier Science, Oxford, 1994; c) „Biotransformations in Organic Chemistry“, editováno K. Faberem, Lange a Springer, 1995],
Existuje mnoho různých druhů enzymů pro dělení stereoizomerů, včetně hydroláz (zejména lipázy, proteázy a esterázy), liáz a oxidoreduktáz. Hydrolázy jsou nej atraktivnější enzymy pro použití při dělení, protože jsou komerčně dostupné, jsou levné a některé z nich vykazují rozumnou odolnost proti organických rozpouštědlům.
-1 CZ 292548 B6 '4
Použití organických rozpouštědel v enzymově katalyzovaných reakcích má různé výhody: a) mnoha organických substrátů je rozpustnějších v organických rozpouštědlech než ve vodě; b) usnadnění opětovného získání reakčních produktů; c) enzymy jsou snadno oddělitelné pro opětovné použití; d) v některých případech je enantioselektivita vysoká. Navzdory výhodám 5 použití enzymů v organických rozpouštědlech existují také určité nevýhody: a) určení vhodného rozpouštědla; b) nízká rychlost reakce; c) snížení optické čistoty žádaného produktu při reakcích reverzibilní povahy [pro přehled viz: a) A. M. Klibanov, Trends Biochem. Sci., 1989, 14, 141; b) C. S. Chen, C. J. Sih, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1989,28, 695], Nezvratné zjištění, že některé enzymy mohou působit v organických rozpouštědlech bylo jedním z hlavních důvodů významnéío ho zvýšení, během posledního desetiletí, použití biotransformací pro přípravu produktů terapeutického a průmyslového použití [pro přehled viz: a) N. A. Collins, G. N. Sheldrake, S. Crosby, „Chirality in Industry“, Wiley, Londýn, 1992; b) S. C. Stinson, Chem. & Eng. News, 1994, 38: c) A. L. Margolin, Enzyme Microb. Technol., 1993, 15, 266].
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí průmyslově využitelného způsobu získávání pravotočivého stereoizomeru (R)-(+) sloučeniny strukturního vzorce I, který je také využitelný 20 pro získávání levotočivého stereoizomeru (S)—(—) sloučeniny strukturního vzorce I.
Způsob přípravy enantiomerů (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl)-l-methyl-lH-pyrazolu vzorce I, dělením racemické směsi (±)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu tohoto vzorce I se postupně provede následujícími kroky,
- využije se lipáza produkovaná mikroorganismem, která dovoluje vhodnou stereotypní selektivitu v transesterifikační reakci za získání směsi (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-lmethyl-1 H-pyrazolu a (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonyloxym-ethyl-l-methyl-lH-pyrazolu,
- oddělí se a získá nezreagovaný alkohol (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lHpyrazolu a vytvořený ester (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lHpyrazolu, jakož i hydrolyzuje se vytvořený ester (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonyloxym-ethyl-lH-methyl35 pyrazolu, obecného vzorce IV:
ve kterém R1 je methyl nebo ethyl za získání racemické směsi vzorce 1.
Způsob, který popisuje předkládaný vynález, je založen na biokatalýze, použití biokatalyzátoru 40 pro provedení selektivní transesterifikace racemického alkoholu sloučeniny strukturního vzorce I a esteru obecného vzorce III:
X*2 (ni>’ ve kterém R1 je methyl nebo ethyl a R2 je vinyl nebo izoprenyl. Pomocí enzymu, který umožňuje vhodnou stereoselektivitu, je možné získat reakční směs, která obsahuje nezreagovaný 45 enantiomer sloučeniny strukturního vzorce I zároveň s esterem obecného vzorce IV:
-2CZ 292548 B6
(IV), ve kterém R1 je methyl nebo ethyl, tvořený druhým enantiomerem sloučeniny strukturního vzorce I.
Dělení a opětovné získání nezreagovaného alkoholu a esteru jím tvořeného je možné běžnými chemickými postupy, jako je chromatografie nebo krystalizace, které lze relativně snadno pro tento účel použít. Další aspekt předkládaného vynálezu sestává z provedení hydrolýzy získaného esteru pomocí kyselého nebo bazického katalyzátoru tak, že dojde k racemizaci a tím k opětovnému získání sloučeniny strukturního vzorce I, nebo k zachování konfigurace. V případě, že je 10 získána racemická směs sloučeniny strukturního vzorce 1, je možné provést reakci pomocí uvedeného biokatalyzátoru, čímž dojde k popsanému transesterifikačnímu procesu, a tak dále. Tímto způsobem může dojít téměř k úplnému převedení racemické sloučeniny strukturního vzorce I na žádaný enantiomer.
Strategie použitá v předkládaném vynálezu sestává z postupné kombinace enzymatické transesterifikace, karbinolu strukturního vzorce I a chemické přeměny s racemizaci. Nejvhodnější enzymy pro provedení transesterifikace jsou hydrolázy, zejména lipázy produkované mikroorganismy, přičemž tyto enzymy jsou buď volné nebo imobilizované. Estery použité jako acylační činidla jsou enolestery obecného vzorce III, ve kterých R1 je methyl nebo ethyl a R2 je 20 vinyl nebo izoprenyl. Transesterifikace se provádí bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle jako je hexan, cyklohexan, toluen, aceton, dioxan, tetrahydrofuran, ethanol a podobně, při teplotě v rozsahu 20 °C až teplota varu rozpouštědla, po dobu potřebnou ke konverzi, což je 6 hodin až 48 hodin. Přídavek molekulových sít do reakční směsi zvýší aktivitu a sníží obsah vody. Postup acylace lze snadno měřit protonovou nukleární magnetickou rezonancí. Nezreago25 váný enantiomer sloučeniny strukturního vzorce I se oddělí od druhého, nezreagovaného enantiomeru sloučeniny strukturního vzorce IV, kolonovou chromatografii na silikagelu nebo krystalizací ve vhodném rozpouštědle. Optická čistota je stanovována chirální HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).
Esterifikovaný enantiomer sloučeniny strukturního vzorce IV se hydrolyzuje tak, aby poskytl racemický karbinol strukturního vzorce I nebo příslušný homochirální karbinol. Hydrolýza se provádí v kyselém nebo bazickém médiu při teplotě 60 °C až teplota varu rozpouštědla, po dobu 2 hodin až 24 hodin.
Alkylací stereoizomerů (+)-sloučenina strukturního vzorce I a (-)-sloučenina strukturního vzorce I pomocí dimethylaminochlorethanu za podmínek fázového přenosu a následným působením kyseliny citrónové byly získány stereoizomeiy (+)-sloučeniny strukturního vzorce II a (-)-sloučeniny strukturního vzorce II v podobě citrátů.
Předcházející popis transesterifikace racemického karbinolu strukturního vzorce I, kterým byl získán homochirální karbinol, a hydrolýzy vzniklého homochirálního esteru, kterou byl získán příslušný homochirální alkohol nebo alternativně racemický alkohol, stejně jako podrobný popis příkladů uvedený dále, jsou zde uvedeny pouze za účelem ilustrace a žádným způsobem neomezují rámec předkládaného vynálezu.
' 45'
-3CZ 292548 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oddělení (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny strukturního vzorce I, lipázou PS:
io Směs 100 g (±)-karbinolu strukturního vzorce I, 50 g aktivované lipázy PS prodávané firmou AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NAGOYA-JP), 50 g aktivovaných 3 L molekulových sít a 1000 ml vinylacetátu bylo mícháno při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Po ověření pomocí 'HNMR, že substrát byl acetylován z 55 %, byla směs přefiltrována, aby se oddělila lipáza a molekulová síta, a vinylacetát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v cyklohexanu, ze kterého bylo krystalizací získáno 36 g (72 %) (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny strukturního vzorce I, o optické čistotě vyšší než 96 % (enantiomemí přebytek stanovený HPLC = 02 %); teplota tání: 80 °C až 83 °C; IČ (KBr) 3237, 1456, 1394, 1294, 1193, 1058, 1006, 785, 765, 708, 701 cm’1; [a]D +16,2 (c= 1, CHC13). Odpařením rozpouštědla bylo získáno 76,5 g obohaceného, (-)-5-(fenyl)methyl20 karbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl.
Příklad 2
Hydrolýza a racemizace (-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny obecného vzorce IV:
76,5 g (-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny obecné30 ho vzorce IV bylo zahříváno kvaru pod zpětným chladičem ve 300 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 12 hodin, směs byla za horka přefiltrována a roztok byl zalkalizován pomocí hydroxidu amonného, čímž bylo získáno 61,4 g racemického karbinolu (±)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (±)-sloučeniny obecného vzorce I, o teplotě tání 105 °C až 106 °6C; IČ (KBr) 3225, 1457, 1398, 1208, 1200, 1018, 1009, 794, 751, 702 cm’1; enantio35 měrní přebytek stanovený HPLC = 0.
Příklad 3
Oddělení (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny strukturního vzorce I, lipázou PS:
Směs 61,4 g (±)-karbinolu strukturního vzorce I získaného v příkladu 2, 30,7 g aktivované lipázy PS prodávané firmou AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NAGOYA-JP), 30,7 g 45 aktivovaných 3 L molekulových sít a 600 ml vinylacetátu bylo mícháno při teplotě 56 °C po dobu hodin. Po ověření pomocí ’HNMR, že substrát byl acetylován z 53%, byla směs přefiltrována, aby se oddělila lipáza a molekulová síta, a vinylacetát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v cyklohexanu, ze kterého bylo krystalizací získáno 21,7 g (71 %) (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny strukturního vzorce I, 50 o optické čistotě vyšší než 95 %; teplota tání: 79 °C až 85 °C; [a]D +16,0 (c = 1, CHCI3).
Odpařením rozpouštědla bylo získáno 45,8 g, obohaceného, (-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl.
-4CZ 292548 B6
Příklad 4
Oddělení (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-l H-pyrazolu. (+)-sloučeniny strukturního vzorce I, lipázou PS:
Směs 3,5 g (±)-karbinolu strukturního vzorce I, 7,4 g aktivované lipázy PS prodávané firmou AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NAGOYA-JP) a lOOml vinylacetátu bylo mícháno při teplotě 62 °C po dobu 13 hodin. Po ověření pomocí ’HNMR, že substrát byl acetylován z 50 %, byla směs přefiltrována, aby se oddělila lipáza, a vinylacetát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně mobilní fází diethylether/ hexan (2 : 1), čímž bylo získáno 2,1 g (98 %) (-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-lmethyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl. Mobilní fází diethyletherem bylo získáno 1,7 g (98 %) (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny strukturního vzorce I s enantiomemím přebytkem stanoveným HPLC = 94 %.
Příklad 5
Hydrolýza (-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-l H-pyrazolu, (~)-sloučeniny obecného vzorce IV, se zachováním konfigurace:
2,3 g (-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny obecného vzorce IV, bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem ve 4 ml 20% (hmotnostních) hydroxidu sodného a 10 ml ethanolu po dobu 2 hodin, pak byl odpařen ethanol, přidáno 10 ml vody a směs byla extrahována diethyletherem, organická část by la vysušena síranem hořečnatým a odfiltrována a z roztoku bylo získáno 1,8 g (95 %) (-)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (-)-sloučeniny strukturního vzorce I o optické čistotě vyšší než 94 %, [a]D -16,1 (c = 1, CHCI3).
Příklad 6
Výroba citrátu (+)-5-{[(N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]-methyl}-l-methyl-lH-pyrazolu, citrátu (+)-sloučeniny obecného vzorce II.
Směs 12,7 g (+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny strukturního vzorce I, ve 250 ml toluenu, 125 ml 50% (hmotnostních) hydroxidu sodného, 3 g triethylbutylamonia a 14,6 g hydrochloridu dimethylaminochlor- ethanu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Z chladné směsi bylo toluenem vyextrahováno 16,2 g (92,6 %) (+)-5-{[(N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]methyl}-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny obecného vzorce II.
Směs 15 g (+)-5-{[(N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]methyl}-l-methyl-lH-pyrazolu, (+)-sloučeniny obecného vzorce II, a 13,5 g monohydrátu kyseliny citrónové v ethanolu bylo mícháno při 40 °C dokud nedošlo k úplnému rozpuštění pevných látek. Z tohoto roztoku bylo krystalizaci získáno 24,7 g (94,5 %) citrátu (+)-5-( [(N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]methyl}1-methyl-lH-pyrazolu, citrátu (+)-sloučeniny obecného vzorce II, o teplotě tání 129 °C až 131 °C, [a]D+8,3 (c=l,H2O).
Příklad 7
Výroba citrátu (-)-5-( [(N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]-methyl}-l-methyl-l H-pyrazolu, citrátu (-)-sloučeniny obecného vzorce II.
-5CZ 292548 B6
Stejným postupem jako v příkladu 6 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (-)-5(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazol, (-)-sloučenina strukturního vzorce I, jako produkt dělení, byl získán citrát (-)-5-{[(N,N-dimethylamino-ethoxy)fenyl]methyl}-l-methyl-lHpyrazolu, citrát (-)-sloučeniny obecného vzorce II, o teplotě tání 128 °C až 130 °C, [a]D -8,2 (c=l,H,O).
Průmyslová využitelnost
Postup podle předkládaného vynálezu lze použít pro převedení racemické směsi karbinolu strukturního vzorce I na žádaný enantiomer, který má analgetické účinky a lze jej průmyslově využít pro výrobu léků s těmito účinky.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy enantiomeru (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu dělením racemické směsi (±)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu vzorce I (I), vyznačující se tím, že se- transesterifikuje racemický alkohol vzorce I a ester vzorce IIIOXR2 (™)· ve kterém R1 je methyl nebo ethyl, a R2 je vinyl nebo izoprenyl, pomocí lipázy produkované mikroorganismem, která dovoluje vhodnou stereotypní selektivitu, za získání směsi (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-l H-pyrazolu a (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonylmethyl-l-methyl-1 H-pyrazolu,- oddělí nezreagovaný enantiomer vzorce I a vzniklý ester (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonylmethy 1-1 -methyl-1 H-pyrazolu, cI- hydrolyzuje vytvořený ester (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonylmethyl-l-methyl-l H-pyrazolu obecného vzorce IV (IV), ve kterém R1 je methyl nebo ethyl k opětovnému získání racemické směsi sloučeniny vzorce I.-6CZ 292548 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se transesterifikační reakce případně provede mezi esterem obecného vzorce III:(III) ve kterém R1 je methyl nebo ethyl a R2 je vinyl nebo izoprenyl a enantiomerem (S)-(-)-5-(fenyl)hydroxymethyI-l-methyl-lH-pyrazolu, obecného vzorce I, při tvorbě (S)-(-)-5-(fenyl)alkylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl nebo ethyl, a opětovně se získá nezreagovaný enantiomer (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, vzorce I.
- 3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se případně použije vinylacetát obecného vzorce III, ve kterém R1 je methyl a R2 je vinyl, jako reaktant a jako rozpouštědlo při transesterifikační reakci.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se případně použije rozpouštědlo nízké polarity, jako je například cyklohexan, pro krystalizaci enantiomeru (R)-(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1 H-pyrazolu, (R)-(+)-sloučeniny strukturního vzorce I, z roztoku, který obsahuje navíc ester (S)-(-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-lmethyl-1 H-pyrazolu, obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl.
- 5. Způsob podle nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se pro oddělení karbinolu (R) -(+)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, obecného vzorce I od esteru (S) -(-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl, případně použije kolonová chromatografie na silikagelu.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků la2, vyznačující se tím, že se hydrolýza esteru (S)-(-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-ethyl-lH-pyrazolu, obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl nebo ethyl, případně provede v kyselém médiu, čímž se získá racemická směs (±)-5-(fenyl)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, sloučeniny strukturního vzorce I, kterou lze podrobit způsobu dělení postupem podle nároků 1 a 2, přičemž se tento cyklus opakuje podle potřeby.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza esteru (S)-(-)-5-(fenyl)methylkarbonyloxymethyl-l-methyl-lH-pyrazolu, obecného vzorce IV, ve kterém R1 je methyl nebo ethyl, provádí v bazickém médiu, čímž se získá (S)-(—)—5—(fenyI)hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazol, vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514414A FR2742147B1 (fr) | 1995-12-06 | 1995-12-06 | Procede de separation de carbinols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ250297A3 CZ250297A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ292548B6 true CZ292548B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=9485191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972502A CZ292548B6 (cs) | 1995-12-06 | 1996-12-04 | Způsob přípravy enantiomeru (R)-(+)-5- (fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849931A (cs) |
| EP (1) | EP0808308B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501943A (cs) |
| KR (1) | KR100452248B1 (cs) |
| CN (1) | CN1066716C (cs) |
| AT (1) | ATE199546T1 (cs) |
| AU (1) | AU703479B2 (cs) |
| CA (1) | CA2211156A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292548B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611988T2 (cs) |
| DK (1) | DK0808308T3 (cs) |
| ES (1) | ES2128959B1 (cs) |
| FR (1) | FR2742147B1 (cs) |
| GR (1) | GR3035875T3 (cs) |
| HU (1) | HU221661B1 (cs) |
| IL (1) | IL121460A (cs) |
| NO (1) | NO318596B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324707A (cs) |
| PL (1) | PL188910B1 (cs) |
| PT (1) | PT808308E (cs) |
| RU (1) | RU2162464C2 (cs) |
| TR (1) | TR199700764T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997020817A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2130079B1 (es) * | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
| ES2150378B1 (es) * | 1998-08-07 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p. |
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2244326B1 (es) * | 2004-04-05 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de substancias activas. |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| US20120028340A1 (en) * | 2009-04-02 | 2012-02-02 | Piyush Suresh Lathi | Kinetic resolution of (4s) -- 4- phenyl -- 3- [(5rs)-5-(4-flurophenyl)-5- hydroxypentanoyl] --1,3-oxazolidin-2-one to the (5s) isomer via lipase catalyzed enantioselective esterification of the (5r) isomer |
| US20100291151A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
-
1995
- 1995-12-06 FR FR9514414A patent/FR2742147B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 TR TR97/00764T patent/TR199700764T1/xx unknown
- 1996-12-04 KR KR1019970705341A patent/KR100452248B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 AT AT96943113T patent/ATE199546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CZ CZ19972502A patent/CZ292548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CN CN96192450A patent/CN1066716C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 WO PCT/EP1996/005596 patent/WO1997020817A1/fr not_active Ceased
- 1996-12-04 EP EP96943113A patent/EP0808308B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CA CA002211156A patent/CA2211156A1/fr not_active Abandoned
- 1996-12-04 IL IL12146096A patent/IL121460A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 AU AU11945/97A patent/AU703479B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 JP JP9521006A patent/JPH11501943A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 RU RU97114840/04A patent/RU2162464C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DE DE69611988T patent/DE69611988T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 NZ NZ324707A patent/NZ324707A/en unknown
- 1996-12-04 PL PL96321682A patent/PL188910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 PT PT96943113T patent/PT808308E/pt unknown
- 1996-12-04 HU HU9800517A patent/HU221661B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DK DK96943113T patent/DK0808308T3/da active
- 1996-12-05 ES ES009602666A patent/ES2128959B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-01 NO NO19973566A patent/NO318596B1/no unknown
- 1997-12-04 US US08/875,806 patent/US5849931A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400728T patent/GR3035875T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292548B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomeru (R)-(+)-5- (fenyl)hydroxymethyl-1-methyl-1H-pyrazolu | |
| US8420683B2 (en) | 5 substituted hydantoins | |
| AU617747B2 (en) | Enzymatic process for the preparation of optically active cyanohydrins | |
| KR20220084102A (ko) | (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법 | |
| JP2004113245A (ja) | 立体異性体濃縮３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体およびエナンチオマー濃縮３−ヘテロアリール−１−アミノプロパン−１−アミノプロパン−３−オールの製造方法 | |
| WO2003106689A1 (ja) | 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法 | |
| EP0939135A1 (en) | Substantially pure hetero-bicyclic alcohol enantiomers | |
| MX2007000996A (es) | Metodo para producir las formas enantiomeras de derivados de acido 3-hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis. | |
| EP1686114B1 (en) | Process for producing optically active 2-alkylcysteine, derivative thereof, and processes for production | |
| JPH06256278A (ja) | 光学活性α−カルバモイルアルカン酸誘導体およびその製法 | |
| CA2089626C (en) | Process for separating 1,2-isopropylideneglycerol benzoyl ester enantiomers | |
| KR20060060730A (ko) | 효모로부터 유래한 콜레스테롤에스터라제에 의한엔안티오퓨어 중간체의 효소적 합성 | |
| US5677168A (en) | Enantiomeric separation of (RS)1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol by lipase catalyzed hydrolysis of its acetate | |
| HK40068366A (en) | Process for producing acyloxymethyl esters of (4s)-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylic acid | |
| WO2008042389A1 (en) | Specific hydrolysis of the n-unprotected (r) -ester of (3 ) -amin0-3-arylpr0pi0nic acid esters | |
| JPH1087613A (ja) | 光学活性アジリン類およびその製造法 | |
| JPS63245695A (ja) | 光学活性含硫カルボン酸エステル及びその対掌体含硫カルボン酸の製法 | |
| JPS6349099A (ja) | 光学活性な３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法 | |
| KR19990022841A (ko) | 아미노 알킬아미노페닐 프로파노산 에난티오머 형태의 제조방법 | |
| JP2007185190A (ja) | プラミペキソールの製造のための中間体の合成 | |
| JP2006021999A (ja) | 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061204 |