PL188968B1 - Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny - Google Patents
Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycynyInfo
- Publication number
- PL188968B1 PL188968B1 PL99331156A PL33115699A PL188968B1 PL 188968 B1 PL188968 B1 PL 188968B1 PL 99331156 A PL99331156 A PL 99331156A PL 33115699 A PL33115699 A PL 33115699A PL 188968 B1 PL188968 B1 PL 188968B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- oxime
- erythromycin
- solvents
- methoxyethoxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 2-methoxyethoxymethyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 17
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- IMSWEHIZVIKMQK-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOC(Cl)Cl IMSWEHIZVIKMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPXIMZRDAHTAW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxymethanamine Chemical class COCCOCN HKPXIMZRDAHTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny zwa- nego roksytromycyna na drodze reakcji pomiedzy 9-oksymem erytromycyny a halogen- kiem 2-metoksyetoksymetylu korzystnie chlorkiem, znamienny tyra, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej temperatury pokojowej, korzystnie ponizej -10°C wobec stale- go wodorotlenku metalu alkalicznego korzystnie wodorotlenku potasu w srodowisku roz- puszczalnika organicznego, przy czym zawartosc wody w mieszaninie reakcyjnej jest niz- sza niz 30%, korzystnie 0,5%, po czym produkt oczyszcza sie w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne sto- suje sie rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmujacej ketony, korzystnie aceton, etery, korzystnie THF, chlorowcowane weglowodory, korzystnie chlorek metylenu, nitryle ko- rzystnie acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, korzystnie DMF i DMSO, we- glowodory, korzystnie toluen oraz mieszaniny wyzej wymienionych rozpuszczalników. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-|O-(2-metoksvetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny zwanego roksymtromycyną.
Roksytromycyną jest nowoczesną pochodną erytromycyny o dużo korzystniejszych właściwościach przeciw bakteryjnych od macierzystego antybiotyku.
Związek ten zastrzeżono oraz podano sposoby jego syntezy w patencie francuskim firmy Roussel Uclaf nr 2473525 (odpowiednik US 4349545). W patencie tym podano metodę syntezy polegającą na reakcji chlorku 2-metoksyetoksymetylu z 9-oksymem erytromycyny w temperaturze wrzenia acetonu wobec węglanu sodu.
Podano również metodę syntezy analogów roksytromycyny w reakcji odpowiedniego chlorku z 9-oksymem erytromycyny w różnych rozpuszczalnikach organicznych wobec wodorku sodu w temperaturze pokojowej.
Metody syntezy roksytromycyny podano w trzech patentach hiszpańskich firmy Prodesfarma.
W patencie ES 2024371 zastrzeżono reakcję 9-oksymu erytromycyny z chlorkiem 2-metoksyetoksymetylu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą w układzie dwu faz ciekłych : rozpuszczalnika oraz wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego w temperaturze otoczenia w obecności katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak np. bromek tetrabutyloamoniowy.
Zgodnie z opisem patentowym ES 2026824 9-oksym erytromycyny poddaje się reakcji z czwartorzędową solą amoniową lub fosfoniową utworzoną uprzednio w wyniku działania halogenku 2-metoksyetoksymetylu na aminę lub fosfinę trzeciorzędową.
Reakcję 9-oksymu z aminą lub fosfiną czwartorzędową prowadzi się wobec węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w temperaturze wrzenia acetonu.
W patencie ES 2036472 opisano otrzymywanie soli 2-metoksyetoksymetyloamoniowej 9-oksymu z halogenkiem 2-metoksyetoksymetylu w temperaturze obniżonej w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie acetonu, bez dodatku substancji alkalizujących, następnie izolację tej soli, która wykrystalizowała ze środowiska reakcji oraz przekształcenie wyizolowanej soli czwartorzędowej 9-oksymu erytromycyny w roksytromycynę w refluksie acetonu wobec kwaśnego węglanu metalu alkalicznego łub metalu ziem alkalicznych.
188 968
Sól ta powstaje również w niewielkich ilościach w warunkach syntezy opisanej w patencie FR 2473525 podczas reakcji chlorku 2-metoksyetoksymetylu z 9-oksymem w temperaturze wrzenia acetonu wobec węglanu sodu. Natomiast jest głównym produktem reakcji jeżeli do reakcji nie dodano węglanu sodu.
Nieoczekiwanie okazało się, że sposobem według wynalazku, można otrzymać roksytromycynę, w wyniku reakcji zachodzącej z wydajnością ponad 90 %, zawierającą bardzo niewielkie ilości zanieczyszczeń.
Sposób wytwarzania roksytromycyny w reakcji 9-oksymu erytromycyny z halogenkiem 2-metoksyetoksymetylu w rozpuszczalniku organicznym, według wynalazku polega na tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, korzystnie w temp. poniżej -10°C wobec stałego wodorotlenku sodu lub potasu, korzystnie w postaci sproszkowanej, poczym produkt oczyszcza się w znany sposób.
W sposobie według wynalazku środowisko reakcji zawiera korzystnie poniżej 5% rozpuszczonej w rozpuszczalniku organicznym wody, najkorzystniej poniżej 0,5 %.
W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton, etery, korzystnie THF, chlorowcowane węglowodory, korzystnie chlorek metylenu, nitryle korzystnie acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, korzystnie DMF i DMSO, węglowodory, korzystnie toluen oraz mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników.
W sposobie według wynalazku produkt oczyszcza się korzystnie poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację z uwodnionego acetonu. Korzystna jest również krystalizacja z bezwodnego lub uwodnionego metanolu.
Nieoczekiwanie okazało się, że w powyższych warunkach sól czwartorzędowa 9-oksymu erytromycyny powstaje w minimalnych ilościach, a głównym produktem jest roksytromycyna.
Należy zaznaczyć, w temperaturach obniżonych bez dodatku wodorotlenku sodu lub potasu zachodzi reakcja otrzymywania czwartorzędowej soli 9-oksymu erytromycyny opisana w patencie ES 2036472.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się produkt z wysoką wydajnością około 90% zawierający niewielką ilość zanieczyszczeń wymienionych w farmakopei EP-97.
Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach organicznych takich jak ketony np. aceton, etery np. THF, nitryle np. acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe jak DMF i DMSO, a nawet w rozpuszczalnikach nie mieszających się z wodą takich jak np. chlorek metylenu, czy toluen.
Reakcja zachodzi w warunkach bezwodnych z bardzo dobrą wydajnością i przy niewielkim zużyciu halogenku 2-metoksymetylu.
W niektórych rozpuszczalnikach w temperaturze obniżonej może krystalizować sól metalu alkalicznego 9-oksymu erytromycyny. Dlatego też korzystny jest niewielki dodatek wody zapobiegający tej krystalizacji. Bardzo duże ilości wody zwiększają zużycie halogenku 2-metoksyetoksymetylu oraz obniżają czystość produktu. Dlatego też korzystna jest zawartość wody w rozpuszczalniku organicznym około 0,5%.
W każdym przypadku mieszanina reakcyjna składa się z fazy stałej, wodorotlenku metalu alkalicznego i jednej fazy ciekłej.
Sposób otrzymywania roksytromycyny zgodnie z wynalazkiem posiada wiele zalet technologicznych, gdyż prowadzi do produktu z wysoką wydajnością zawierającego niewielkie ilości zanieczyszczeń. Końcowe oczyszczanie produktu można prowadzić znanymi sposobami np. poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację z uwodnionego acetonu. Korzystna jest również krystalizacja z bezwodnego lub uwodnionego metanolu.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
Przykład I.
2,5 g wodorotlenku sodu i 1 ml chlolku metoksyetoksymetslu (MEM) dodano do roztworu 5 g oksymu EMC w 75 ml acetonu w temperaturze -25°C. Następnie dodano do niej 75 ml wody. Całość zatężono pod próżnią do objętości 75 ml. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono.
188 968
Otrzymano 4 g roksytromycyny surowej o zawartości 91%. Rekrystalizacja z metanolu daje produkt o zawartości roksytromycyny 98%.
Przykład II.
Do roztworu 5 g oksymu EMC w 100 ml THF dodano w temp. -20°C 2,5 g wodorotlenku potasu i 1,1 ml MEM-u. Następnie dodano 100 ml wody. Oddzielono warstwę organiczną, oddestylowano THF pod próżnią a pozostałość krystalizowano z metanolu. Otrzymano 3,5 g roksytromycyny surowej o zawartości 95%.
Przykład III.
2.5 g oksymu rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano w temp. około 25°C 1,25 g wodorotlenku potasu i 0,6 ml MEM-u. Następnie dodano 100 ml wody. Rozdzielono fazy i warstwę organiczną powtórnie wymyto 100 ml wody. Warstwę organiczną zatężono do sucha. Otrzymano 2,4 g roksytromycyny surowej, którą przekrystalizowano z układu aceton - woda. Otrzymano 2,05 g roksytromycyny o czystości 97,2%.
Przykład IV.
g oksymu EMC rozpuszczono w 100 ml acetonu i 0,3 ml wody. Roztwór ochłodzono do temp.-15°C i dodano do niego 2,5 g wodorotlenku potasu i 1,1 ml MEM-u. Następnie dodano 400 ml wody i 50 ml toluenu. Oddzielono warstwę toluenową i wymyto ją 100 ml wody. Toluen oddestylowano do sucha w postaci azeotropu z metanolem.
Otrzymano 4,8 g roksytromycyny surowej o czystości 92%.
Przykład V.
W 100 ml acetoniirylu rozpuszczono 5 g oksymu EMC. Roztwór ochłodzono do temp. -10°C i następnie dodano do niego 2,5 g KOH i 1,1 ml MEM-u. Następnie dodano 100 ml wody. Rozdzielono fazy i warstwę organiczną powtórnie wymyto 100 mi wody. Warstwę organiczną zatężono do sucha. Otrzymano 2,4 g roksytromycyny surowej o czystości 91%.
Przykład VI.
4.5 g oksymu EMC rozpuszczono w 18 ml DMF, dodano 1 g KOH i w temp. około 30°C dodano 0,9 ml MEM-u. Roksytromycynę krystalizowano z układu DMF/aceton/woda otrzymując 3 g produktu o czystości 96%.
Przykład VII.
W 75 ml acetonu i 5 ml DMF rozpuszczono 5 g oksymu. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano do niego 2,5 g KOH i 1,1 ml MEM-u. Roksytromycynę surową wytrącono przez wkroplenie 400 ml wody Otrzymano 3,2 g produktu, który oczyszczono poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym otrzymując 2,8 g produktu o czystości 97,5%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 9-[O-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny zwanego roksytromycyną na drodze reakcji pomiędzy 9-oksymem erytromycyny a halogenkiem 2-metoksyetoksymetylu korzystnie chlorkiem, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej temperatury pokojowej, korzystnie poniżej -10°C wobec stałego wodorotlenku metalu alkalicznego korzystnie wodorotlenku potasu w środowisku rozpuszczalnika organicznego, przy czym zawartość wody w mieszaninie reakcyjnej jest niższa niż 30%, korzystnie 0,5%, po czym produkt oczyszcza się w znany sposób.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton, etery, korzystnie THF, chlorowcowane węglowodory, korzystnie chlorek metylenu, nitryle korzystnie acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, korzystnie DMF i DMSO, węglowodory, korzystnie toluen oraz mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników'.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt oczyszcza się poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację z uwodnionego acetonu albo z bezwodnego lub uwodnionego metanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL99331156A PL188968B1 (pl) | 1999-02-02 | 1999-02-02 | Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL99331156A PL188968B1 (pl) | 1999-02-02 | 1999-02-02 | Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331156A1 PL331156A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL188968B1 true PL188968B1 (pl) | 2005-05-31 |
Family
ID=20073689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99331156A PL188968B1 (pl) | 1999-02-02 | 1999-02-02 | Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL188968B1 (pl) |
-
1999
- 1999-02-02 PL PL99331156A patent/PL188968B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL331156A1 (en) | 2000-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| EP0111058B1 (en) | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof | |
| KR920002142B1 (ko) | 에리트로마이신 a 유도체의 선택적인 메틸화 방법 | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| CA2733591C (en) | Process for making 5-azacytosine nucleosides and their derivatives | |
| EP2197892B1 (en) | Method of producing nucleosides | |
| JP7248209B2 (ja) | ３’－デオキシアデノシン－５’－ｏ－［フェニル（ベンジルオシキ－ｌ－アラニニル）］ホスフェート（ｎｕｃ－７７３８）の合成 | |
| JPH08239374A (ja) | ２，２−ジフルオロ−３−カルバモイルリボーススルホネート化合物およびβ−ヌクレオシドの製造方法 | |
| CA2856609C (en) | Process for the preparation of sterol derivatives | |
| KR100317907B1 (ko) | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 | |
| JPH07206856A (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 | |
| CN102199180B (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| HK116997A (en) | Process for large scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideonucleosides | |
| PL188968B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny | |
| EP0072977A1 (en) | Process for the production of 2-beta-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide | |
| KR100495556B1 (ko) | 데옥시유리딘 유도체 제조방법 | |
| JPS61263995A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| CN112661802B (zh) | 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法 | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| KR100361397B1 (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| WO1998041532A1 (en) | Erythromycin a oxime dihydrate | |
| JPH031317B2 (pl) | ||
| TW491850B (en) | Process for preparing etoposide | |
| CA1076566A (en) | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| ES2232414T3 (es) | Metodo para preparar un aza-macrolido con 4" (r)-nh2. |