PL189610B1 - Zastosowanie (+) norcisapridu do wytwarzania lekudo leczenia wymiotów i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego u człowieka oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca (+) norcisaprid - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie leczniczo skutecznej ilosci (+) norcisapridu lub jego farmaceutycz- nie dopuszczalnej soli zasadniczo wolnego od jego stereoizomeru (-) do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeniu osrodkowego ukladu nerwowego u czlowieka. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są zastosowanie optycznie czystego (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia wymiotów i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego („OUN”) u człowieka oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca (+) norcisaprid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Zaburzenia obejmują także dysfunkcję ruchliwości żołądkowo-jelitowej.

Wiele związków organicznych istnieje w postaciach optycznie czynnych, tj., mają zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego w płaszczyźnie. Przy opisywaniu związku optycznie czynnego stosuje się przedrostki D i L lub R i S do oznaczenia konfiguracji absolutnej cząsteczki na jej centrum(ach) chiralnym(ch). Przedrostki d i 1 lub (+) i (-) są wykorzystywane do oznaczenia znaku skręcania przez związek światła spolaryzowanego w płaszczyźnie, przy czym (-) lub 1 oznaczają, że związek jest lewoskrętny. Przedrostek (+) lub d wskazuje, że związek jest prawoskrętny. Dla danej struktury chemicznej te związki, nazywane stereoizomerami, są identyczne z tym wyjątkiem, że wzajemnie są swoimi zwierciadlanymi obrazami. Właściwy stereoizomer można również określać jako enancjomer, a mieszaninę takich enancjomerów często nazywa się mieszaniną enancjomeryczną lub racemiczną.

189 610

Czystość stereochemiczna ma znaczenie w dziedzinie farmaceutyków, gdzie wiele z najczęściej przepisywanych leków wykazuje chiralność. Dobitny przykład stanowi czynnik blokujący beta-adenergiczny, propranolol, o którym wiadomo, że enancjomer S jest 100 razy mocniejszy niż enancjomer R. Jednakże moc nie jest jedyną kwestią w dziedzinie farmaceutków.

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4962115, 5057525 i 5137896 (zbiorczo „Van Daele”) ujawniają N-(3-hydroksy-4-piperydenylo)benzamidy, w tym cisaprid. Te związki omawia się jako pobudzające ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego. Van Daele stwierdza, że racematy diastereomeryczne cis i trans tych związków można otrzymać osobno typowymi sposobami, i że racematy diastereomeryczne cis i trans można dalej rozdzielać na ich izomery optyczne.

Cisaprid jest jednym z klasy związków znanych jako pochodne benzamidu. (Patrz: Schapira i in., Acta Gastroenterolog. Belg. LIII: 446-457, 1990). Jako klasa, te pochodne benzamidu mają kilka wyróżniających się czynności farmakologicznych. Wyróżniające się czynności farmakologiczne pochodnych benzamidu następują dzięki ich wpływom na układy neuronowe, które są modulowane przez neurotransmiter serotoninę. Rola serotoniny, a więc farmakologia pochodnych benzamidu, szeroko domniemywana jest w rozmaitości stanów chorobowych od wielu lat (Patrz Phillips, J.W., „The Pharmacology of Synapses” Pergamon Press, Monografia 43, 1970; Frazer, A. i in., Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30: 307-348, 1990). Tak więc prace badawcze skupiły się na zlokalizowaniu miejsc wytwarzania i przechowywania serotoniny, jak również umiejscowienia receptorów serotoniny w organizmie ludzkim w celu określenia powiązania między tymi miejscami i rozmaitymi stanami chorobowymi.

W tym względzie odkryto, że głównym miejscem wytwarzania i przechowywania serotoniny jest komórka srebmochłonna błon śluzowych żołądka i jelit. Odkryto również, że serotonina ma silne działanie pobudzające ruchliwość jelit pobudzając mięsień gładki jelita, przyspieszając przebieg przez jelito, i zmniejszając czas wchłaniania, jak w przypadku biegunki. To działanie pobudzające jest również skojarzone z nudnościami i wymiotowaniem.

Ze względu na modulowanie układu neuronowego serotoniny w przewodzie żołądkowo-jelitowym wiele z pochodnych benzamidu jest często skutecznymi środkami przeciwwymiotnymi i jest powszechnie stosowanych do regulowania wymiotowania podczas chemioterapii lub radioterapii raka, zwłaszcza kiedy stosuje się wysoce wymiototwórcze związki takie jak cisplatyna (Patrz: Costall i in., Neuropharmacology 26: 1321-1326, 1987). To działanie jest niemal na pewno skutkiem zdolności związków do blokowania czynności serotoniny (5HT) w specyficznych miejscach działania, takich jak receptor 5HT3, który klasycznie oznaczano w literaturze naukowej jako receptor M serotoniny (Patrz: Clarke i in., Trends In Pharmacological Sciences 10: 385-386, 1989). Chemio- i radioterapia mogą wywoływać nudności i wymioty przez uwalnianie serotoniny ze zniszczonych komórek srebrochłonnych w przewodzie żoładkowo-jelitowym. Uwalnianie neurotransmitera serotoniny pobudza zarówno włókna doprowadzające nerwu błędnego (tak inicjując odruch wymiotny) i receptory serotoniny w strefie wyzwalającej chemoreceptora w polu rejonu postrema mózgu. Dotąd nie ustalono anatomicznego miejsca tego działania pochodnych benzamidu, ani czy to działanie jest ośrodkowe (OUN), obwodowe, czy łączne (Patrz: Barnes i in., J Pharm. Pharmacol. 40: 586-588,1988).

Drugie wyróżniające się działanie pochodnych benzamidu polega na wzmaganiu czynności mięśnia gładkiego żołądkowo-j elitowego od przełyku do bliższego jelita cienkiego, tak przyspieszając przebieg przez przełyk i jelito cienkie, jak również umożliwiając opróżnianie żołądka i zwiększając napięcie dolnego zwieracza przełyku (Patrz: Decktor i in., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). Chociaż pochodne benzamidu same nie są agonistami receptora cholinergicznego, to wyżej wymienione działania mięśnia gładkiego można zablokować środkami blokującymi receptor muskarynowy takimi jak atropina lub inhibitorami przenoszenia neuronalnego takimi jak typu tetrodotoksyny, które blokują kanały sodowe (Patrz: Fernandez i Massingham, Life Sei. 36: 1-14, 1985).

Podobne działanie blokujące relacjonowano dla działania kurczliwego serotoniny na jelito cienkie (Patrz: Craig i Clarke, Brit. J. Pharmacol. 96: 247P, 1989). Uważa się, że pierwotne działanie na mięśnie gładkie pochodnych benzamidu jest skutkiem działania agonistycznego na klasę receptorów serotoniny opisywanych jako receptory 5HT4, które są umiej189 610 scowione w neuronach wstawkowych splotu mięśniówki ściany jelita (Patrz Clarke i in. Trends in Pharmacological Sciences 10: 385-386, 1989 oraz Dumuis i in., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). Następnie aktywacja tych receptorów wzmaga uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwu przywspółczulnego umiejscowionych w pobliżu otaczających włókien mięśnia gładkiego. Rzeczywistym wyzwalaczem skurczu mięśnia jest połączenie acetylocholiny z jej receptorami na błonach mięśnia gładkiego.

Cisaprid posiada właściwości podobne do metoklopramidu, z tym wyjątkiem, że nie ma działania blokującego receptor dopaminy (Patrz: Reyntjens i in., Curr. Therap. Res:. 36: 1045-1046, 1984) i wzmaga ruchliwość okrężnicy jak również górnych części przewodu pokarmowego (Patrz: Milo, Curr. Therap.. Res. 36: 1053-1062, 1984). Jednak działanie na okrężnicę nie może być zupełnie zablokowane atropiną i może przedstawiać, co najmniej w części, bezpośrednie działanie leku (Patrz: Schuurkes i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234: 775-783, 1985). Stosując hodowane neurony wzgórków zarodka myszy i wytwarzanie cAMP jako punkt końcowy do oznaczania aktywności 5HT4 wyznaczono stężenie EC50 racemicznego cisapridu 7 x 10'8 M (Patrz: Dumuis i in., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). Leki tej klasy nie wpływają na wydzielanie kwasu żołądkowego i mają zmienne działanie na ruchliwość okrężnicy (Patrz: Reyntjens i in., Curr Terap. Res. 36: 1045-1046, 1984 i Milo, Curr Therap. Res. 36: 1053-1062, 1984).

Racemiczny cisaprid stosuje się w pierwszym rzędzie do leczenia choroby refluksu żołądkowo-przełykowego, która charakteryzuje się przepływem wstecznym zawartości żołądka do przełyku. Cisaprid jest dostępny tylko jako mieszanina racemiczna 1:1 izomerów optycznych, nazywanych enancjomerami, tj. mieszanina cis(-) i cis(+) cisapridu znana jako „Prepulsid™”.

Spostrzeżenie, że cisaprid trafia do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się do receptorów 5HT4 wskazuje, że cisaprid może mieć wpływy za pośrednictwem ośrodkowym. Jak pokazali Dumuis i in., N. S. Arch. Pharmacol.. 340: 403-410, 1989, cisaprid jest mocnym ligandem receptorów 5HT4, a te receptory są umiejscowione w kilku obszarach ośrodkowego układu nerwowego. Modulacja układów serotoninergicznych może mieć rozmaitość skutków behawioralnych.

Ze względu na swoją aktywność jako czynnik prokinetyczny, cisaprid może również być przydatny do leczenia niestrawności, niedowładu żołądka, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelita, i pozornej niedrożności jelita.

Niestrawność to stan charakteryzujący się zakłóceniem mocy lub funkcji trawienia, który może powstać jako objaw pierwotnej dysfunkcji żołądkowo-jelitowej lub jako powikłanie wskutek innych zaburzeń takich jak zapalenie wyrostka robaczkowego, zakłócenia pęcherzyka żółciowego, lub złe odżywianie. Niedowład żołądka to paraliż żołądka powodowany przez nieprawidłowość motoryczną żołądka lub jako powikłania chorób takich jak cukrzyca, twardzina uogólniona, jadłowstręt psychiczny lub dystrofia miotoniczna. Zaparcie to stan charakteryzujący się rzadkim lub trudnym wypróżnianiem kału wynikającym ze stanów takich jak brak napięcia mięśni jelitowych lub spastyczność jelitowa. Pooperacyjna niedrożność jelita to zatkanie jelita wskutek przerwania napięcia mięśnia po chirurgii. Pozorna niedrożność jelita to stan charakteryzujący się zaparciem, bólem kolkowym i wymiotowaniem, lecz bez oznak zatkania fizycznego.

Wspólne podawanie racemicznego cisapridu z innym środkiem leczniczym powoduje problemy hamowania metabolizmu cisapridu przez wątrobę. Na przykład ketokonazol ma wyraźny wpływ na kinetykę cisapridu wynikający z hamowania metabolicznego usuwania cisapridu i prowadzący do 8-krotnego wzrostu ustalonej zawartości w osoczu. (Patrz: Lavrijsen. K- i in. „The Role of CYP3A4 in the In-vitro Metabolism of Cisapride in the Human Liver Microsomes an In-vitro and In vivo Interactions of Cisapride with Co-administered Drugs”, Wydział Farmakokinetyki i Metabolizmu Leków, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgia). Oddziaływanie racemicznego cisapridu i innego środka leczniczego może również wzmagać efekty uboczne sercowo-naczyniowe, takie jak kardiotoksyczność. To wzmaganie występuje, kiedy inne leki obecne w układzie pacjenta zakłócają metabolizm racemicznego cisapridu, przez to nagromadzając racemiczny cisaprid w organizmie. Te oddziaływania są znaczącą wadą stosowania racemicznego cisapridu; w szczególności, ponieważ

189 610 racemiczny cisaprid jest często stosowany przed, podczas lub bezpośrednio po innym środku leczniczym.

Ponadto stwierdzono, że. podawanie cisapridu człowiekowi powoduje efekty szkodliwe, w tym tachykardię, skutki w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), zwiększone ciśnienie skurczowe, oddziaływania z innymi lekami, biegunkę, kurcze brzucha, i zahamowanie serca. Ponadto relacjonowano, że dożylne podawanie racemicznego cisapridu wykazuje występowanie dodatkowych efektów szkodliwych (ubocznych) nie doświadczanych po doustnym podaniu racemicznego cisapridu. (Patrz: Stacher i in., Digestive Diseases and Sciences 32(111): 1223-1230 (1987)).

Cisaprid jest niemal zupełnie wchłaniany po doustnym podaniu ludziom, lecz biodostępność związku macierzystego wynosi tylko 40-50%, wskutek szybkiego metabolizmu w wątrobie przy pierwszym przejściu (Patrz: Van Peer i in., w Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders:. The Role of Cisapride. Materiały sympozjum we Frankfurcie, listopad 1986. Johnson A. G i Lux, G. red. Excerpta Medica, Amsterdam, str. 23-29 (1988)). Ponad 90% dawki cisapridu metabolizuje się głównie przez utleniające N-dealkilowanie azotu piperydynowego lub przez aromatyczne hydroksylowanie następujące na pierścieniach albo 4-fluorofenoksylowym albo benzamidowym. Jako norcisaprid zidentyfikowano resztę piperydynylobcnzamidową zmetabolizowanego cisapridu. (Patrz: Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988 i Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988). Uważa się, że metabolizm cisapridu do norcisapridu zachodzi jak następuje:

Norcisaprid jest głównym metabolitem w moczu, stanowiącym 50-80% leku, stwierdzonym w moczu ludzi w 72 godziny po podaniu. (Patrz: Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 5 410-419, 1988). Krótkie trwanie działania, jak obserwuje się dla cisapridu, może często być związane z kapryśnymi skutkami farmakologicznymi po doustnym podaniu związków. Tak więc szczególnie pożądane byłoby znalezienie związku o zaletach cisapridu, który nie miałby wyżej wymienionych wad.

3. Podsumowanie wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe kompozycje materiałów zawierające optycznie czysty (+) norcisaprid, które są przydatne do leczenia zaburzeń OUN. Ponadto odkryto, że takie leczenie można osiągnąć istotnie ograniczając efekty szkodliwe związane z podawaniem racemicznego cisapridu, włączając, lecz bez ograniczenia, biegunkę, kurcze ^nlcnnhAurama i ηΛ/Ιητν^οτΆηΐΡ wiemAino

UiZjU.Vl.AU-5 ZiUlUUUUHUUiw JV1VU e pW »» j waumuwaiu ττχ

Stwierdzono również, że optycznie czysty (+) norcisaprid jest skutecznym środkiem przeciwwymiotnym, przydatnym jako leczenie wspomagające w leczeniu raka dla ulżenia przy nudnościach i wymiotach wywołanych przez środki chemio- i radioterapeutyczne. Ponadto optycznie czysty (+) norcisaprid można stosować do leczenia wymiotowania, zarazem istotnie ograniczając wyżej opisane efekty uboczne związane z podawaniem racemicznego cisapridu.

Ponadto stwierdzono, że te nowe kompozycje materiałów zawierające optycznie czysty (+) norcisaprid są przydatne do leczenia niestrawności i innych takich stanów, które mogą wią189 610 zać się z aktywnością (+) norcisapridu jako czynnika prokinetycznego, na przykład niedowładu żołądka, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelita, i pozornej niedrożności jelita. Ponadto optycznie czysty (+) norcisaprid można stosować do leczenia takich stanów, zarazem istotnie ograniczając wyżej opisane efekty uboczne związane z podawaniem racemicznego cisapridu.

Sposoby leczenia wyżej opisanych stanów u człowieka polegają na podawaniu optycznie czystego (+) norcisapridu temu człowiekowi. Niniejszym wynalazkiem objęte są również kompozycje, które wykazują ulepszoną biodostępność przewyższającą racemiczny cisaprid niezależnie od sposobu podawania. Ponadto niniejszym wynalazkiem objęte są kompozycje do leczenia stanów chorobowych człowieka mające nieoczekiwaną korzyść dostępności do podawania zarówno optycznie czystego (+) norcisapridu i innego środka leczniczego bez efektów hamowania zwykle związanych ze wspólnym podawaniem cisapridu i innego środka leczniczego, na przykład szkodliwego oddziaływania leków.

Stwierdzono, że optycznie czysty (+) norcisaprid góruje nad racemicznym cisapridem lub racemicznym norcisapridem przy leczeniu wyżej wymienionych stanów chorobowych.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe kompozycje materiałów zawierające optycznie czysty (+) norcisaprid. Te kompozycje posiadają aktywność przy leczeniu wymiotów.

Ponadto te nowe kompozycje materiałów zawierające optycznie czysty (+) norcisaprid można stosować do leczenia innych stanów, które mogą wiązać się z aktywnością (+) norcisapridu jako czynnika prokinetycznego, włączając, lecz bez ograniczenia, niestrawność, niedowład żołądka, zaparcie, i pozorną niedrożność jelita. Ponadto optycznie czysty (+) norcisaprid można stosować do leczenia takich stanów, zarazem istotnie ograniczając wyżej opisane efekty uboczne związane z podawaniem racemicznego cisapridu.

Następnie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie (+) norcisapridu, zasadniczo wolnego od swojego izomeru (-), do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego („OUN”), włączając, lecz bez ograniczenia, depresję, pobudzenie maniakalne, dwubiegunową psychozę maniakalno-depresyjną, lęk, i zaburzenia paniczne. Ujawnione są również sposoby leczenia wyżej opisanych stanów u ludzi, zarazem istotnie ograniczając efekty uboczne związane z cisapridem, włączając, lecz bez ograniczenia, biegunkę, kurcze brzucha, zahamowanie serca i podwyższenie ciśnienia krwi i tętna, metodą podawania izomeru (+) norcisapridu, zasadniczo wolnego od swojego izomeru (-), człowiekowi, któremu potrzeba takiego leczenia. Ponadto zgodnie z niniejszym wynalazkiem optycznie czysty (+) norcisaprid można stosować do leczenia zaburzeń OuN, zarazem unikając lub ograniczając efekty szkodliwe związane z lekami stosowanymi do leczenia zaburzeń OUN, na przykład takimi jak benzodiazepiny. Ponadto ujawnione są sposoby leczenia rozmaitych stanów chorobowych u ludzi metodą wspólnego podawania optycznie czystego (+) norcisapridu i innego środka leczniczego, zarazem nieoczekiwanie unikając efektów szkodliwych związanych z podawaniem cisapridu i środka leczniczego.

Związkiem aktywnym tych kompozycji i zastosowań jest optycznie czysty izomer metabolicznej pochodnej cisapridu, którą to metaboliczną pochodną opisali Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988 i Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988.

Chemicznie, związek aktywny ujawnionych niniejszym kompozycji i zastosowań to izomer (+) pochodnej metabolicznej cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2-metoksybenzamidu (niniejszym określanego dalej jako „cisaprid”), znany jako 4-amino-5-c.hloro-N-(3-m.etoksy-4-piper^⁷dynylo)-2-metoksybenzamid niniejszym określany dalej jako „(+) norcisaprid”. Określenie „izomer (+) norcisapridu” i w szczególności określenie „(+) norcisaprid” obejmują optycznie czysty i zasadniczo optycznie czysty (+) norcisaprid. Podobnie jak niniejszym stosowane, określenia „racemiczny cisaprid” lub „racemiczna mieszanina norcisapridu” odnoszą się do racematów diastereomerycznych cis.

Sposób leczenia zaburzeń OUN u człowieka zarazem istotnie ograniczając równocześnie występującą skłonność do efektów szkodliwych związanych z podawaniem racemicznego cisapridu obejmuje podawanie człowiekowi potrzebującemu takiego leczenia leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zasadniczo wolnej od jego stereoizomeru (+). W szczególności (+) norcisaprid może być stosowany do leczenia różnych zaburzeń OUN, włączając, lecz bez ograniczenia, (1) zaburzenia poznawcze takie

189 610 jak choroba Alzheimera, otępienie starcze; (2) zaburzenia zachowania, takie jak schizofrenia, pobudzenie maniakalne, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne i zaburzenia używania substancji psychoaktywnych; (3) zaburzenia nastroju takie jak depresja, dwubiegunowa psychoza maniakalno-depresyjna, lęk, i zaburzenia paniczne; (4) zaburzenia regulacji funkcji wegetatywnych takie jak nadciśnienie i zaburzenia snu; i (5) zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak zespół Gillesa de la Tourette'a i choroba Huntigtona. Te i inne związane zaburzenia są dobrze znane w nauce; przeto dla specjalisty na podstawie niniejszego ujawnienia będzie oczywiste, jakie inne zaburzenia można leczyć (+) norcisapridem zgodnie z niniejszym wynalazkiem.

W korzystnej odmianie (+) norcisaprid stosuje się do leczenia zaburzeń nastroju takich jak depresja, dwubiegunowa psychoza maniakalno-depresyjna, lęk, i zaburzenia paniczne, i zaburzeń zachowania takich jak schizofrenia, pobudzenie maniakalne, i korzystniej zaburzeń nastroju.

Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną do leczenia człowieka cierpiącego na zaburzenie OUN, która zawiera leczniczo skuteczną ilość (+) norcisapridu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zasadniczo wolną od jego stereoizomeru (-).

Sposób wzbudzania działania przeciwwymiotnego u człowieka obejmuje podawanie człowiekowi potrzebującemu takiego leczenia przeciwwymiotnego leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zasadniczo wolną od jego stereoizomeru (-).

Ponadto niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję przeciwwymiotną do leczenia człowieka, który potrzebuje leczenia przeciwwymiotnego, która zawiera (+) norcisaprid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolna od jego stereoizomeru (-).

Leczenia stanu spowodowanego przez dysfunkcję ruchliwości żołądkowo-jelitowej u człowieka obejmuje podawanie człowiekowi, któremu potrzeba leczenia dysfunkcji ruchliwości żołądkowo-jelitowej, leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zasadniczo wolnej od jego stereoizomeru (-). Stany powodowane przez dysfunkcję ruchliwości żołądkowo-jelitowej obejmują, lecz bez ograniczenia, niestrawność, niedowład żołądka, zaparcie, pooperacyjną niedrożność jelita, i pozorną niedrożność jelita.

Ponadto niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną do leczenia stanu powodowanego przez dysfunkcję ruchliwości żołądkowo-jelitowej, która zawiera (+) norcisaprid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolna od jego stereoizomeru (-).

Ponadto te nowe kompozycje można stosować do leczenia rozmaitości zaburzeń, jak opisano powyżej, zarazem istotnie ograniczając efekty szkodliwe, które są powodowane przez podawanie racemicznego cisapridu. Te nowe kompozycje mogą ewentualnie zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub ich połączenia, jak opisano poniżej.

Zwiększona biodostępność pozwala na bardziej skuteczny profil farmakodynamiczny niż racemicznego cisapridu lub racemicznego norcisapridu i bardziej skuteczne prowadzenie leczonej choroby. Na przykład bardziej skuteczne prowadzenie zaburzeń można osiągnąć przy podawaniu (+) norcisapridu, ponieważ można ograniczyć częstość podawania. To mogłoby ułatwić, na przykład leczenie przez noc, kiedy pacjent jest pogrążony we śnie. Podobnie mniejsza częstość podawania może być korzystna, kiedy (+) norcisaprid stosuje się zapobiegawczo lub jako leczenie wymiotów u pacjentów z rakiem.

Wynalazek obejmuje również ograniczenie efektów ubocznych sercowo-naczyniowych, które nasilają się przy wspólnym podawaniu cisapridu z innym środkiem leczniczym. Może istnieć oddziaływanie między cisapridem i innymi środkami leczniczymi. Na przykład środki lecznicze mogą zakłócać metabolizm racemicznego cisapridu, powodując gromadzenie się cisapridu w organizmie. To gromadzenie się może spowodować lub wzmóc szkodliwe efekty sercowo-naczyniowe znane jako związane z racemicznym cisapridem, takie jak kardiotoksyczność. Zatem obecność takich środków leczniczych albo ze wspólnego podawania albo kolejnego podawania przed lub po racemicznym cisapridzie może spowodować lub wzmóc szkodliwe efekty racemicznego cisapridu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie (+) norcisapridu ogranicza te szkodliwe efekty uboczne. Uważa się, że (+) norcisaprid zarówno ogranicza szkodliwe oddziaływania leków, które występują przy racemicznym norcisapridzie, przez to pośrednio ograniczając szkodliwe efekty jak również ograniczając szkodliwe efekty samego racemicznego cisapridu. Zatem (+) norcisaprid można podawać wspólnie z lekami takimi jak ketokonazoł, środek znany jako hamujący układ cytochromu P450, który odpo189 610 wiada za metabolizm cisapridu, bez powodowania lub zwiększania szkodliwych efektów ubocznych sercowo-naczyniowych racemicznego cisapridu.

Tak więc niniejszy wynalazek obejmuje sposoby leczenia powyżej opisanych zaburzeń u człowieka, które obejmują podawanie człowiekowi (a) leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zasadniczo wolnej od jego stereoizomeru (-); i (b) innego środka leczniczego. Problemy hamowania związane z podawaniem cisapridu i innego środka leczniczego można pokonać podając optycznie czysty (+) norcisaprid w połączeniu ze środkiem leczniczym. Przeto lekarz nie musi zwracać uwagi na kardiotoksyczne efekty uboczne racemicznego cisapridu przy podawaniu (+) norcisapridu z innym lekiem.

Inne środki lecznicze do stosowania w połączeniu, lub które można podawać podczas leczenia (+) norcisapridem obejmują, lecz bez ograniczenia, środki przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwnowotworowe lub przeciwhistaminowe lub selektywne inhibitory wychwytu serotoniny. Przykłady środków przeciwgrzybiczych obejmują, lecz bez ograniczenia, ketokonazol, itrakonazol i amfoterycynę B. Przykłady środków przeciwbakteryjnych obejmują, lecz bez ograniczenia, temafloksycynę, lomefloksycynę, cefadroksyl i erytromycynę. Przykłady środków przeciw-wirusowych obejmują, lecz bez ograniczenia, rybawirynę, rifamipicynę, AZT, DDI, acyklowir i gancyklowir. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują, lecz bez ograniczenia, doksorubicynę i cisplatynę. Inne środki, które można podawać wspólnie z (+) norcisapridem, obejmują, lecz bez ograniczenia, digoksynę, diazepam, etanol, acenokumarol, fluoksetynę, ranitydynę, paracetamol, terfenadynę, astemizol, propranolol i inne środki, o których wiadomo, że hamują układ cytochromu P450.

Stosowanie zasadniczo optycznie czystego lub optycznie czystego izomeru (+) norcisapridu daje wyraźniejsze określenia skuteczności związanej z dawką, zmniejszone efekty szkodliwe, i odpowiednio do tego polepszony wskaźnik terapeutyczny. Takie stosowanie umożliwia również leczenie różnych ludzkich stanów chorobowych zarówno optycznie czystym (+) norcisapridem i innym środkiem leczniczym.

Określenie „efekty szkodliwe” obejmuje, lecz bez ograniczenia, zaburzenia żołądkowo-j elito we takie jak biegunka, kurcze brzucha i burczenie w brzuchu; zmęczenie; ból głowy; zahamowanie serca; zwiększone ciśnienie skurczowe; zwiększoną częstość akcji serca; efekty neurologiczne i OUN; i efekty szkodliwe, które wynikają z oddziaływania cisapridu z innymi lekami, które hamują metabolizm cisapridu przez układ cytochromu P450, włączając, lecz bez ograniczenia, ketokonazol, digoksynę, diazepam, etanol, acenokumarol, cymetydynę, ranitydynę, paracetamol, fluoksetynę, terfenadynę, astemizol i propranolol.

Określenie „zasadniczo wolny od swojego stereoizomeru (-)”, jak niniejszym stosowane, oznacza, że kompozycje zawierają co najmniej około 90% wagowo (+) norcisapridu i około 10% wagowo lub mniej (-) norcisapridu. W bardziej korzystnej odmianie określenie „zasadniczo wolny od stereoizomeru (-)” oznacza, że kompozycja zawiera co najmniej około 95% wagowo (+) norcisapridu, i okało 5% lub mniej (-) norcisapridu. W najkorzystniejszej odmianie określenie „zasadniczo wolny od swojego stereoizomeru (-)”, jak niniejszym stosowane, oznacza, że kompozycja zawiera około 99% wagowo (+) norcisapridu. Te procenty odnoszą się do całkowitej ilości norcisapridu w kompozycji. Określenia „zasadniczo optycznie czysty izomer (+) norcisapridu” lub „zasadniczo optycznie czysty (+) norcisaprid” i „optycznie czysty izomer (+) norcisapridu” i „optycznie czysty (+) norcisaprid” są objęte przez powyżej opisane ilości.

Określenia „wzbudzający działanie przeciwwymiotne” i „leczenie przeciwwymiotne”, jak niniejszym stosowane, oznaczają zapewnianie ulgi od lub zapobieganie objawom nudności i wymiotów wywoływanych samorzutnie lub związanych z powodującą wymioty chemioterapią. lub radioterapią nowotworu.

Określenie „leczenie stanu spowodowanego przez dysfunkcję ruchliwości żołądkowo-jelitowej”, jak niniejszym stosowane, oznacza leczenie objawów i stanów związanych z tymi zaburzeniami, które obejmują, lecz bez ograniczenia, niestrawność, niedowład żołądka, zaparcie, pooperacyjną niedrożność jelita, i pozorną niedrożność jelita.

Określenie „prokinetyczny”, jak niniejszym stosowane, oznacza wzmożenie perystaltyki w, a przez to ruchu przez drogi żołądkowo-jelitowe.

189 610

Określenie „niestrawność”, jak niniejszym stosowane, oznacza stan charakteryzujący się zaburzeniem siły lub funkcji trawienia, który może wystąpić jako objaw pierwotnej dysfUnkcji żołądkowo-j elitowej lub jako powikłanie wskutek innych zaburzeń takich jak zapalenie wyrostka robaczkowego, zakłócenia pęcherzyka żółciowego, lub złe odżywianie.

Określenie „niedowład żołądka”, jak niniejszym stosowane, oznacza paraliż żołądka powodowany przez nieprawidłowość motoryczną żołądka lub jako powikłania chorób takich jak cukrzyca, twardzina uogólniona, jadłowstręt psychiczny lub dystrofia miotoniczna.

Określenie „zaparcie”, jak niniejszym stosowane, oznacza stan charakteryzujący się rzadkim lub trudnym wypróżnianiem kału wynikającym ze stanów takich jak brak napięcia mięśni jelitowych lub spastyczność jelitowa.

Określenie „pooperacyjna niedrożność jelita”, jak niniejszym stosowane, oznacza zatkanie jelita wskutek przerwania napięcia mięśnia po chirurgii.

Określenie „pozorna niedrożność jelita”, jak mniejszym stosowane, oznacza stan charakteryzujący się zaparciem, bólem kolkowym i wymiotowaniem, lecz bez oznak zatkania fizycznego. Określenie „wspólne podawanie”, jak niniejszym stosowane, oznacza podawanie dwóch środków leczniczych albo równocześnie, jednocześnie lub kolejno bez właściwych limitów czasowych, takie że oba środki są obecne w organizmie w tym samym czasie.

Mieszaninę racemiczną cisapridu można syntetyzować sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0076530A2 opublikowanym 13 kwietnia 1983, opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4962115, 5057525 i 5137896 orazuVan Daele i in., Drug Development Res. 8: 225-232 (1986), których ujawnienia niniejszym dołącza się jako odnośnik. Metabolizm cisapridu do norcisapridu opisuje Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988 i Meuldermans, W. i in., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988, których ujawnienia niniejszym dołącza się jako odnośnik. Norcisaprid można syntetyzować ze znanych dostępnych w handlu materiałów wyjściowych zgodnie z normalnymi technikami chemii organicznej. Specjalista może syntetyzować cisaprid i norcisaprid według wykładów europejskiego opisu patentowego 0076530A2 i opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137896 dla Van Daele.

Izomer (+) norcisapridu można otrzymać z jego mieszaniny racemicznej przez rozdzielenie enancjomerów stosując typowe sposoby, takie jak z optycznie czynnym kwasem rozdzielającym. Patrz na przykład „Enantiomers, Racemates and Resolutions”, J. Jacques, A. Collet, i S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, Nowy Jork, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, i J. Jacques, Tetrahedron, 33, 2725 (1977); i „Stereochemistry of Carbon Compounds”, E.L. Eliel (McGraw-Hill, Nowy Jork, 1962) oraz S. H. Wilen, strona 268, w „Tables of Resolving Acids and Optical Resolutions” (E.L. Eliel, red. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Wielkość dawki zapobiegawczej lub leczniczej (+) norcisapridu w ostrym lub chronicznym prowadzeniu chorób i/lub zaburzeń niniejszym opisanych będzie zmieniać się z ciężkością leczonego stanu, i drogą podawania. Dawka i być może częstość podawania będzie również zmieniać się odpowiednio do wieku, ciężaru ciała, i odpowiedzi poszczególnego pacjenta. Przydatne tryby dawkowania mogą łatwo wybrać specjaliści przy należytym rozważeniu tych czynników. W ogólności, zakres całkowitej dawki dziennej (+) norcisapridu dla niniejszym opisanych stanów wynosi od około 0,5 mg do około 500 mg, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Korzystnie zakres dawki dziennej powinien być pomiędzy około 1 mg do około 250 mg, w dawkach pojedynczych lub podzielonych, zaś najkorzystniej zakres dawki dziennej powinien być pomiędzy około 5 mg do około 100 mg, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Korzystne jest podawanie dawek od 1 do 4 razy dziennie.

Przy prowadzeniu pacjenta leczenie należy zacząć przy niższej dawce, zapewne około 5 mg do około 10 mg, i zwiększać do około 50 mg lub wyżej zależnie od ogólnej odpowiedzi pacjenta. Ponadto zaleca się, by dzieci i pacjenci powyżej 65 lat oraz ci o zaburzonych funkcjach nerek i wątroby początkowo otrzymywali niskie dawki, i by byli oznaczani na podstawie poszczególnej (ych) odpowiedzi i zawartości we krwi. W niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie dawkowania poza tymi zakresami, co będzie oczywiste dla specjalistów. Ponadto zauważa się, że klinicysta lub lekarz prowadzący będzie wiedzieć jak i kiedy przerwać, dostosować, lub zakończyć leczenie w powiązaniu z odpowiedzią poszczególnego pacjenta.

189 610

Do zapewnienia pacjentowi skutecznego dawkowania norcisapridu można zastosować dowolną przydatną drogę podawania. Na przykład można wykorzystać doustne, doodbytnicze, pozajelitowe (podskórne, domięśniowe, dożylne), przezskóme i tym podobne postacie podawania. Postacie dawkowania obejmują tabletki, kołaczyki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsułki, miękkie kapsułki z żelatyny elastycznej, plastry i tym podobne.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają jako składnik aktywny (+) norcisaprid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i mogą również zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i ewentualnie inne składniki lecznicze.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” lub Jego farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do soli wytwarzanych z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów lub zasad nietoksycznych, w tym kwasów i zasad nieorganicznych oraz kwasów i zasad organicznych. Ponieważ związek według niniejszego wynalazku jest zasadowy, to można wytwarzać sole z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nietoksycznych. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów dla związku według niniejszego wynalazku obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy (besylan), benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etenosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, solny, izentionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, pamoesowy {4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy)}, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy-; siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy, i tym podobne. Korzystnymi solami addycyjnymi kwasów są sole chlorek i siarczan. W najkorzystniejszej odmianie (+) norcisaprid podaje się jako wolną zasadę.

Kompozycje według niniejszego wynalazku obejmują kompozycje takie jak zawiesiny, roztwory i eliksiry; aerozole; lub nośniki taki jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, i tym podobne, w przypadku stałych preparatów doustnych (takich jak proszki, kapsułki, i tabletki), przy czym stałe preparaty doustne są korzystniejsze niż ciekłe preparaty doustne. Korzystne stałe preparaty doustne to kapsułki. Najkorzystniejszy stały preparat doustny to tabletki.

Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku przydatna do podawania doustnego może być przedstawiana jako osobne farmaceutyczne jednostkowe postacie dawkowania, takie jak kapsułki, opłatki, miękkie kapsułki z żelatyny elastycznej lub tabletki, albo aerozole, każda zawierająca określoną ilość składnika aktywnego, jako proszek lub granulki, lub jako roztwór albo zawiesina w cieczy wodnej, cieczy niewodnej, emulsji oleju-w-wodzie lub ciekłej emulsji wody-w-oleju.

Takie kompozycje można wytwarzać dowolnym sposobem farmacji, lecz wszystkie sposoby obejmują etap łączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który zawiera jeden lub więcej niezbędnych składników. W ogólności kompozycje wytwarza się przez jednorodne i gruntowne zmieszanie składnika aktywnego z nośnikami ciekłymi lub drobno rozdzielonymi składnikami stałymi lub jednymi i drugimi, a następnie, jeśli to konieczne, nadanie produktowi kształtu do pożądanej postaci.

Na przykład tabletkę można wytworzyć przez ściskanie lub prasowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami dodatkowymi. Tabletki ściskane można wytworzyć ściskając w odpowiedniej maszynie składnik czynny w postaci swobodnie płynącej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszany ze środkiem wiążącym, środkiem poślizgowym, rozcieńczalnikiem obojętnym, środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki prasowane można wytwarzać przez prasowanie, w odpowiedniej maszynie, mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego ciekłym rozcieńczalnikiem obojętnym.

Korzystnie każda jednostkowa postać dawkowania, taka jak tabletka lub miękka kapsułka z żelatyny elastycznej, zawiera od około 0,5 mg do około 250 mg składnika aktywnego, i korzystnie od około 1 mg do około 100 mg składnika aktywnego, a korzystniej od około 5 mg do około 50 mg. Tabletkę, opłatek lub kapsułkę jako jednostkowe postacie dawkowania można przygotować, by zawierały jedno z kilku dawkowań, na przykład około 5 mg, około 10 mg, lub około 25 mg składnika aktywnego. .

Dzięki swojej łatwości podawania tabletki i kapsułki przedstawiają najbardziej korzystną doustną jednostkową postać dawkowania, w którym to przypadku wykorzystuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Jeśli to pożądane, to tabletki można powlec normalnymi technikami

189 610 wodnymi lub niewodnymi, i można przygotować do regulowanego uwalniania technikami dobrze znanymi w technologii.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można przygotować w miękkiej kapsułce z żelatyny elastycznej jako jednostkowej postaci dawkowania stosując typowe sposoby, dobrze znane w technologii (patrz na przykład Ebert, Pharm. Tech., 1(5): 44-50 (1977)). Miękkie kapsułki z żelatyny elastycznej mają miękką, kulistą powłokę żelatynową nieco grubszą niż kapsułki z twardej żelatyny, gdzie żelatyna jest zmiękczona dodatkiem gliceryny, sorbitu lub podobnego poliolu. Twardość powłoki kapsułki można zmieniać zmieniając typ żelatyny i ilość zmiękczacza i wody. Powłoki z miękkiej żelatyny mogą zawierać środek konserwujący dla zapobieżenia wzrostowi grzybów, taki jak metylo- i propyloparaben i kwas sorbinowy. Składnik aktywny można rozpuścić lub zawiesić w nośniku ciekłym, takim jak oleje roślinne lub mineralne, glikole takie jak glikol polietylenowy i glikol propylenowy, triglicerydy, środki powierzchniowo czynne takie jak polisorbiniany, lub ich połączenie.

Oprócz zwykłych postaci dawkowania zestawionych powyżej, związki według niniejszego wynalazku można również podawać sposobami regulowanego uwalniania i/lub urządzeniami dawkującymi takimi jak opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 i 4008719, których ujawnienia dołącza się niniejszym jako odnośniki.

Wynalazek zostaje dalej zdefiniowany przez odniesienie do następujących przykładów, opisujących w szczegółach wytwarzanie związku i kompozycji według niniejszego wynalazku, jak również ich użyteczności. Dla specjalistów będzie oczywiste, że można wprowadzić wiele modyfikacji zarówno materiałów i sposobów bez odbiegania od celu i zakresu niniejszego wynalazku.

Przykłady

5.1.Przykład 1 Działanie przeciwwymiotne·

Względne aktywności optycznie czystych i racemicznych cisapridu i norcisapridu jako środków przeciwwymiotnych określa się badaniem farmakologicznym na fretkach. Ocenę tych związków opiera się na ich względnych mocach w teście dla zmierzenia działania przeciwwymiotnego.

Samce fretek (kastrowane, bezwonne, 1,0-2,0 kg) kupiono od Triple F Farms (Sayre, PA). Umieszczono je po cztery w klatce z cyklem światła dwunastogodzirmego i karmiono do woli karmą Ralston Purina Cat Chow'. Każdą fretkę stosowano bez głodzenia do testu co najmniej po 24 godzinach aklimatyzacji w zwierzyńcu.

Przygotowanie fretki. Każdą fretkę znieczulano mieszaniną 5% izofluranu-O2 w trakcie umieszczenia na 2-5 minut w komorze do znieczulania. Gaz znieczulający usuwano wężem wylotowym pod zmniejszonym ciśnieniem. Zwierzęta wyjmowano i ważono. Zastrzyki badanego związku lub nośnika robiono w żyłę grzbietową przedniej łapki (głowową) stosując opaskę uciskową i strzykawkę tuberkulinową 1 ml z igłą rozmiaru 25, utrzymując zwierzę w stanie znieczulenia przy użyciu małego stożka na nosie dostarczającego 5% izofluranu-Ch Każdą łapkę przednią ogolono dla łatwości zlokalizowania żyły. Czas powrotu ze znieczulenia wynosił 5-8 min.

Przygotowanie leku. Siarczan morfiny (15 mg/kg) otrzymano w handlu i rozcieńczano do 1 mg/ml w roztworze izotonicznym soli kuchennej przed każdym oznaczeniem. Cisplatynę w postaci proszku luzem odważono i rozpuszczono w roztworze izotonicznym soli kuchennej ogrzanym do 75°C wytwarzając roztwór 5 mg/ml (90 mg umieszczone w fiolce do scyntylacji i dopełnione 18 ml roztworu soli). Roztwór mieszano elementem mieszającym i utrzymywano w inkubatorze w 40°C do chwili wstrzyknięcia. Klarowny roztwór miał barwę bladożóhą. Związek badany, jeśli rozpuszczał się w wodzie, rozpuszczano w roztworze izotonicznym soli kuchennej w temperaturze pokojowej (10 mg zasady/10 ml) wytwarzając roztwór 1 mg/ml jako zasada. Do dawek 3,0 i 10,0 mg/kg wytworzono roztwór 5 mg/ml. Do dawki 0,001 mg/kg wytworzono roztwór 0,01 mg/ml.

Oznaczenie. Model wymiotowania morfinowy: Doświadczenie polegało na dawkowaniu pięciu fretkom dla każdej dawki związku badanego i jednej fretki jako ślepej próby z nośni189 610 kiem (tj. roztworem soli). Badany roztwór lub roztwór soli (0,5 ml) wstrzykiwano dożylnie w chwili zero. Po pięciu minutach podawano siarczan morfiny 0,3 mg/kg podskórnie w kark. Obserwacje zapisywano w okresie 30 min po wstrzyknięciu morfiny.

Model cisplatynowy. Cisplatynę 10 mg/kg wstrzykiwano dożylnie każdej znieczulonej fretce w chwili zero. Roztwór izotoniczny soli. kuchennej lub związek badany wstrzykiwano 30 min później w grupach po sześć fretek (C = 1; test = 5). Obserwacje zapisywano w okresie czterech godzin.

Początkowa dawka związku badanego w obu oznaczeniach wynosiła 1,0 mg/kg. Dawkowanie zwiększano lub zmniejszano wzrostami półlogarytmicznymi. Próbowano wykonać test co najmniej dla trzech dawek, tak że procentowe ograniczenie wymiotów wywoływanych przez morfinę lub wymiotów wywoływanych przez cisplatynę wynosiło 70% lub więcej przy jednej dawce, w przybliżeniu 50% przy jednej dawce, i mniej niż 50% przy jednej dawce. Te trzy dawki i skutki zastosowano do stworzenia wartości ED50.

Obserwacje doświadczalne i zbieranie danych. Stojak na klatki utrzymujący sześć klatek z fretkami zmodyfikowano stosując pleksiglasowe drzwiczki i podniesione dna klatek dla łatwości oglądania i fretki umieszczono osobno w klatkach. Liczbę zdarzeń wymiotnych i odruchów wymiotnych oraz czas, w którym się pojawiły, zapisywano w okresie trzydziestominutowym poczynając od chwili wstrzyknięcia badanego leku (model morfinowy). Liczbę zdarzeń wymiotnych i odruchów wymiotnych oraz czas, w którym się pojawiły, zapisywano w okresie 4 godzin poczynając od chwili wstrzyknięcia cisplatyny (model cisplatynowy). Zdarzenie wymiotne zdefiniowano jako wypchnięcie treści stałych lub ciekłych, lub odruch wymiotny powodujący otwarcie pyszczka bez wypchnięcia zawartości żołądka. Odruchy wymiotne zdefiniowano jako rytmiczny ruch mięśni klatki piersiowej. Łączną ilość zdarzeń wymiotnych i odruchów wymiotnych uśredniono dla każdej grupy pięciu fretek i skutek leczenia obliczono jako procentowe ograniczenie zdarzeń wymiotnych w porównaniu z wartościami porównawczymi zgodnie ze wzorem:

liczba zdarzeń (roztwór soli) - liczba zdarzeń (lek) * liczba zdarzeń (roztwór soli)

Średnie punkty danych % ochrony zastosowano do stworzenia wartości ED50 stosując analizę probit i pakiet statystyczny RS-1.

5.2. Przykład 2

Biodostępność

Pojedynczą dawkę substancji testowej lub nośnika podaje się samcom psów gończych albo dożylnie jako dużą dawkę przez jedną minutę stosując igłę motylkową rozmiaru 23 do żyły odpiszczelowej, albo jako pojedynczą dawkę doustnie. Od każdego psa pobiera się 2,0 ml krwi pełne przed i w odstępach równych 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, i 24 godziny po dożylnym lub doustnym podaniu izomerów optycznych lub mieszaniny racemicznej cisapridu lub norcisapridu. Psy umieszcza się w pasach przed podaniem substancji testowej i przenosi się do klatek metabolicznych po pobraniu próbki krwi po 0,083 godziny. Wszystkie próbki krwi pobiera się z cewnika naczyniowego umieszczonego w żyle głowowej na początku doświadczenia.

Krew wciąga się do strzykawki 3 cm³. Pierwsze 1,0-2,0 ml krwi odrzuca się. Następne 2,0 ml pełnej krwi szybko przenosi się do heparynizowanej probówki. Heparynizowane probówki trzyma się w lodzie aż do dodania krwi. Po dodaniu krwi do probówki zawartość probówki miesza się i odwirowuje dla otrzymania osocza. Osocze ostrożnie zlewa się znad osadu i przenosi do probówki oznaczonej: numerem zwierzęcia, dawką podanej substancji testowej, sposobem podania, datą podania i czasem pobrania krwi. Probówki przechowuje się w -30°C aż do analizy.

Analizę stężenia izomerów optycznych lub racematów norcisapridu w każdej próbce osocza określa się stosując wysokosprawną chromatografię cieczową. Dla każdej substancji testowej stężenie w osoczu względem chwili pobrania próbki wykreśla się dla obu sposobów podania. Biodostępność doustną każdej substancji testowej określa się porównując C_max

189 610 i AUC dla doustnej drogi podawania względem tych danych dla drogi dożylnej. T12 dla każdej substancji testowej oboma drogami oblicza się jako wskaźnik trwania działania.

5.3. PPzyyład 3 Aktywność receptora 5HT1A

Zastosowano (Receptor Technologies Inc., Winooski, VT) technologię wybierania receptora i wzmacniania (R-SAT) w celu określenia potencjalnej aktywności agonistycznej i/lub antagonistycznej racemicznego norcisapridu, cisapridu i ich enancjomerów na sklonowanych ludzkich podtypach receptorów 5-HTiA ulegających ekspresji w komórkach NIH 3T3 (Burstein i in., J. Biol. Chem., 270: 3141-3146 (1995); i Messier i in., Pharmacol. Toxicol, 76(5): 308-311 (1995)).

Oznaczenie obejmowało współekspresję enzymu markerowego, P-galaktoz-ydazy, z receptorem serotoniny, o który chodzi. Ligandy pobudzają rozmnażanie komórek, które powodują ekspresję receptora i, zatem, markera. Wywoływane przez ligand efekty można określić oznaczając marker.

Komórki NIH 3T3 inkubowano, hodowano na płytkach, a następnie transfekowano stosując ludzkie receptory 5HTja serotoniny, pSV-P-galaktozydazę i DNA z nasienia pstrąga. Środowisko zmieniono jeden dzień później, i po 2 dniach próbki trypsynizowanych komórek umieszczono w załębieniach płytki o 96 zagłębieniach. Po pięciu dniach hodowli w obecności ligandów, zmierzono stężenia P-galaktozydazy.

Komórki następnie przemyto i inkubowano z substratem, o-nitrofenylo-P-D-galaktopiranozydem. Po 16 godzinach płytki odczytano w czytniku płytek przy 405 nm. Każdy związek testowano na aktywność trzykrotnie przy siedmiu różnych stężeniach (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, .0,0098, i 0,0024 nM).

Żaden z testowanych związków nie wykazał aktywności agonistycznej dla ludzkich receptorów 5-HTiA serotoniny. Dane dla antagonistycznego hamowania związków dopasowano do równania:

Odpowiedź - Maks, odpowiedź + (Min, odpowiedź) + (Stężenie ligandu/EC50)

Wartości IC50 (stężenie wymagane do zahamowania 50% wiązania specyficznego) obliczono dla aktywności antagonistycznej wobec stężenia równego 2 pM 5-HT stosując nieliniową analizę najmniejszych kwadratów z KaleidaGraph, której wyniki są przedstawione w tabelach 1 i 2.

Aktywność Receptora 5HT2

Zastosowano (Receptor Technologies Inc., Winooski, VT) technologię wybierania receptora i wzmacniania (R-SAT) w celu określenia potencjalnej aktywności agonistycznej i/lub antagonistycznej racemicznego norcisapridu, cisapridu i ich enancjomerów⁷ na sklonowanych ludzkich podtypach receptorów 5-HT2 ulegających ekspresji w komórkach NIH 3T3 (Burstein i in., J. Biol. Chem., 270:3141-3146 (1995); i Messier i in., Pharmacol. Toxicol., 76(5): 308-311 (1995)).

Oznaczenie obejmowało współekspresję enzymu markerowego, P-galaktozydazy, z receptorem serotoniny, o który chodzi. Ligandy pobudzają rozmnażanie komórek, które powodują ekspresję receptora i, zatem, markera. Wywoływane przez ligand efekty można określić oznaczając marker.

Komórki NIH 3T3 inkubowano, hodowano na płytkach, a następnie transfekowano stosując ludzkie receptory 5HT1A serotoniny, pSV-P-galaktozydazę i DNA z nasienia pstrąga. Środowisko zmieniono jeden dzień później, i po 2 dniach próbki trypsynizowanych komórek umieszczono w załębieniach płytki o 96 zagłębieniach. Po pięciu dniach hodowli w obecności ligandów, zmierzono stężenia P-galaktozydazy'. Komórki następnie przemyto i inkubowano z substratem, o-nitrofenylo-P-D-galaktopiranozydem. Po 16 godzinach płytki odczytano w czytniku płytek przy 405 nm. Każdy związek testowano na aktywność trzykrotnie przy siedmiu różnych stężeniach (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098, i 0,0024 nM).

Żaden z testowanych związków nie wykazał aktywności agonistycznej dla ludzkich receptorów 5-HT2 serotoniny. Dane dla antagonistycznego hamowania związków dopasowano do równania:

Odpowiedź = Maks. odpowiedź + (Min. odpowiedź) + (Stężenie ligandu/EC50)

189 610

Wartości IC50 (stężenie wymagane do zahamowania 50% wiązania specyficznego) obliczono dla aktywności antagonistycznej wobec stężenia równego 2 gM 5-HT stosując nieliniową analizę najmniejszych kwadratów z KaleidaGraph, której wyniki są przedstawione w tabelach 1 i 2.

Tabela 1

Obliczone wartości IC50 (pM) dla receptorów SHT1A i 5HT₂

Związek	5-HT,a	5-HT2
(±) Norcisaprid	7,48	2,21
(+) Norcisaprid	0,0054	0,38
(-) Norcisaprid	1,30

Tabela 2

Obliczone wartości IC50 (gM) dla receptorów SHT1A i 5HT₂

Związek	5-HT,a	5-HT2
(±) Cisaprid	- —	0,26
(+) Cisaprid	—	0,0050
(-) Cisaprid	—	7,08

5.4 Przykład 4 Wiązanie receptora 5HT3

Testowano (Celerep, Celle 1'Evescault, Francja) racemiczny norcisaprid, racemiczny cisaprid i ich enancjomery (+) i (-) na wiązanie do podtypów receptorów 5HT3 pochodzących z komórek N1E-115.

Po inkubacji z odpowiednimi ligandami preparaty szybko przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez filtry z włókna szklanego GF/B i przemyto buforem ochłodzonym w lodzie stosując urządzenie do zbierania komórek Brandel lub Packard. Radioaktywność związaną oznaczano licznikiem scyntylacji cieczy (LS 6000, Beckman) stosując ciekły koktajl scyntylacyjny (Skład 989).

Wiązanie specyficznego radioligandu do receptora zdefiniowano jako różnicę między wiązaniem całkowitym i wiązaniem niespecyficznym oznaczonym w obecności nadmiaru nie znaczonego ligandu. Wyniki wyrażono jako procent hamowania wiązania specyficznego otrzymany w obecności związków. Wartości IC50 oznaczano stosując stężenia w zakresie od 3 x 10’³ do 10'⁵ M dla uzyskania pełnych krzywych konkurowania i obliczono metodą nieliniowej analizy regresji. Wyniki pokazano w tabelach 3 i 4 poniżej.

Receptor 5HT4

Testowano (Celerep, Celle 1Evescault, Francja) racemiczny norcisaprid, racemiczny cisaprid i ich enancjomery (+) i (-) na wiązanie do podtypów receptorów 5HT4 pochodzących z prążkowia świnki morskiej.

Po inkubacji z odpowiednimi ligandami preparaty szybko przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez filtry z włókna szklanego GF/B i przemyto buforem ochłodzonym w lodzie stosując urządzenie do zbierania komórek Brandel lub Packard. Radioaktywność związaną oznaczano licznikiem scyntylacji cieczy (LS 6000, Beckman) stosując ciekły koktajl scyntylacyjny (Skład 989).

Wiązanie specyficznego radioligandu do receptora zdefiniowano jako różnicę między wiązaniem całkowitym i wiązaniem niespecyficznym oznaczonym w obecności nadmiaru nie znaczonego ligandu. Wyniki wyrażono jako procent hamowania wiązania specyficznego otrzymany w obecności związków.

Wartości IC50 oznaczano stosując stężenia w zakresie od 3 x 10’ do 10 M dla uzyskania pełnych krzywych konkurowania i obliczono metodą nieliniowej analizy regresji. Wyniki pokazano w tabelach 3 i 4 poniżej.

189 610

Tabela 3

Wartości IC50 (nM) dla wiązania do miejsc 5HT3 i 5HT4

Związek	5HT3	5HT4	Proporcja 5HT3/5HT4
rac-Norcisaprid	8,2	686	0,012
(+) Norcisaprid	4,5	331	0,014 '
(-) Norcisaprid	30,4	1350	0,023

Tabela 4

Wartości IC50 (nM) dla wiązania do miejsc 5HT3 i 5HT4

Związek	5HT3	5HT4	Proporcja 5HT3/5HT4
rac-Cisaprid	365	169	2,2
(+) Cisaprid	310	340	0,9
(-) Cisaprid	2790	199	14,0

Aktywność agonistyczną w miejscach receptora 5HT4 można również ocenić stosując oznaczenie oparte na zdolności związków aktywnych do zwiększania wytwarzania cyklicznego AMP w hodowli komórkowej neuronów wzgórków zarodka myszy (Patrz: Dumuis i in., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989).

5.5. Przykład 5

Określanie efektów sercowo-naczyniowych

Stosowano nie znieczulone szczury o normalnym ciśnieniu lub o spontanicznym nadciśnieniu (SHR). Ciśnienie krwi rejestrowano pośrednio w otoczeniu o regulowanej temperaturze przed, oraz 1, 2, i 4 godziny po podaniu substancji testowej odpowiednią drogą. Substancjami testowymi są racemiczny, (+) i (-) cisaprid oraz racemiczny, (+) i (-) norcisaprid. Za znaczącą uważa się zmianę skurczowego ciśnienia krwi o więcej niż 10% (>10), w którychkolwiek dwóch z wyżej wymienionych trzech kolejnych punktów czasowych. Bada się również tachykardię. U tych samych szczurów o normalnym ciśnieniu lub o spontanicznym nadciśnieniu częstość akcji serca rejestruje się kardiografem bezpośrednio po zapisach ciśnienia krwi. Za znaczący uważa się wzrost częstości akcji serca większy niż 20% (>20) niż wyniki kontrolne przed leczeniem.

Podobne badania można wykonać stosując świnki morskie lub prosięta.

5.6. Przykład 6

Działanie na ośrodkowy układ nerwowy

Działanie racemicznych i optycznie czystych enancjomerów norcisapridu i cisapridu na pamięć można testować stosując sposób opisany przez Forstera i in., Drug Development Reseach, 11: 97-106 (1987). W tej technice działanie farmakologiczne leków na pamięć u myszy testuje się stosując paradygmat „rozróżnianej ucieczki”. Grupy myszy przeznacza się do leczenia nośnikiem lub lekiem, i każdą mysz uczy się do wchodzenia we właściwe docelowe ramię labiryntu T by uciec przed wstrząsami 0,8 rnA otrzymywanymi w stopy przez podłogę aparatu. Myszom dawkuje się nośnik lub związek testowy podczas okresu uczenia.

Myszom początkowo daje się próbę wyboru, w które wejście do któregokolwiek z ramion docelowych spowoduje zakończenie wstrząsów w stopy, lecz we wszystkich następnych próbach uczy się je ucieczki przed wstrząsem przez ramię przeciwne do ich wyboru. Myszy uczy się („trening minimalny”) aż spełnione zostanie kryterium nauczenia polegające na dwóch kolejnych poprawnych wyborach.

Po jednym tygodniu od uczenia testuje się wszystkie myszy na utrzymanie rozróżniania. Miarą utrzymania jest procent poprawnych prób wyboru, tj. tych, w których mysz wchodzi do ramienia labiryntu, w którym nie dostaje wstrząsu w stopy. Utrzymanie rozróżniania porównuje się dla grap myszy, którym dawkowano odpowiednio (+) norcisaprid, (-) norcisaprid, racemiczny norcisaprid, (+) cisaprid, (-) cisaprid, racemiczny cisaprid i nośnik.

189 610

Działanie racemicznych i optycznie czystych enancjomerów norcisapridu i cisapridu na sen można testować stosując analizę elektroencefalograficzną. Grupy szczurów lub psów przygotowuje się do zapisów elektroencefalograficznych implantując elektrody czaszkowe w znieczuleniu ogólnym, a następnie łącząc te elektrody z urządzeniem zapisującym elektroencefalowym po ustąpieniu działania znieczulenia. Te zapisy prowadzi się ciągle i stosuje się je do klasyfikowania stanu snu zwierzęcia. Stany snu klasyfikuje się jako „czuwanie”, „sen wolnofalowy”, lub „sen REM”. Procent każdego ze stanów snu po podaniu placebo, izomerów lub racematu norcisapridu albo izomerów lub racematu cisapridu, porównuje się dla oceny działania regulującego sen dla testowanego leku.

Blokadę uwarunkowanej odpowiedzi uniku (CAR, conditioned avoidance response) można zastosować do pokazania zdolności racemicznego i optycznie czystego norcisapridu lub cisapridu do leczenia objawów schizofrenii. Ta procedura testowa wykorzystuje szczury, które są uczone unikania wstrząsów w stopę przez naciskanie dźwigienki na początku okresu testu.

Początek okresu testowego sygnalizuje się przez bodziec nieszkodliwy (światło lub brzęczyk). Zwierzęta w pełni wyuczone w tej procedurze będą unikać wstrząsu w stopy przez więcej niż 90% czasu. Związki, które są skutecznymi środkami antypsychotycznymi, zablokują tę uwarunkowaną odpowiedź uniku. Tak więc (-), (+), i racemiczny norcisaprid i cisaprid testuje się podając wyuczonym szczurom ustalone dawki związków testowych i odniesienia, a następnie określając ich względne działanie na warunkowy unik.

Racemiczne i optycznie czyste cisaprid i norcisaprid testuje się na aktywność przeciwdepresyjną stosując test zawieszenia myszy za ogonek (Steru i in., Psychopharmacology 85: 367-370, 1985). Myszy podaje się stałą dawkę (-), (+) lub racemicznego norcisapridu albo dawkę (-), (+) lub racemicznego cisapridu albo leku odniesienia, i mysz zawiesza się około 15 cm ponad stołem na haczyku przyklejonym taśmą do ogonka. Ruchy zwierzęcia rejestruje się na poligrafie. Typowo mysz walczy przez parę minut, a następnie próby ruchu przeplatają się z okresami bezruchu („desperacja behawioralna”). Spadek łącznego trwania bezruchu podczas normalnej sesji testu oznacza potencjalną aktywność przeciwdepresyjną związku testowego.

Racemiczne i optycznie czyste cisaprid i norcisaprid testuje się na działanie na zaburzenia używania substancji psychoaktywnych podając związek testowy lub odniesienia zwierzętom laboratoryjnym, na przykład szczurom, które są nauczone naciskania dźwigienki spodziewając się otrzymania jednej z rozmaitości substancji psychoaktywnych („podawanie sobie narkotyku”). W tym badaniu wykorzystywano osobne zwierzęta, które nauczono podawania sobie kokainy, alkoholu, i morfiny. Dla ustalenia ilości naciśnięć dźwigienki, której wymaga się od zwierzęcia dla otrzymania substancji, stosowano stałe proporcje i rosnące proporcje, (-), (+), i racemiczne norcisaprid lub cisaprid podawano w ustalonych dawkach przed normalną sesją podawania sobie narkotyku. Spadek liczby razy podawania sobie narkotyku lub ograniczenie proporcji liczby naciśnięć/liczby nagród wskazuje, że związek testowy ma przydatność do leczenia zaburzeń używania substancji psychoaktywnych.

5.7. Przykład 7 Preparat doustny Tabletki

Skład	Ilość w mg na tabletkę
A	B	C
Składnik aktywny (+) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
I aktri7a RP	(o ,n	57,0	d? ,0
Skrobia BP	20,0	20,0	20,0
Celuloza mikrokrystaliczna	10,0	10,0	10,0
Uwodorniony olej roślinny	1,5	1,5	1,5
Poliwinylopirolidon	1,5	1,5	1,5
Waga do ściskania	100	100	100

Składnik aktywny, (+) norcisaprid, przesiewa się przez odpowiednie sito i miesza z laktozą aż do powstania jednorodnej mieszanki. Dodaje się odpowiednie ilości wody i granuluje

189 610 proszki. Po wysuszeniu granulki przesiewa się i miesza z pozostałymi zarobkami. Następnie powstałe granulki ściska się w tabletki o pożądanym kształcie. Tabletki o innych mocach można wytworzyć zmieniając proporcję składnika aktywnego do zarobek lub wagę do ściskania.

Dla specjalistów może być widoczne, że w świetle powyższego ujawnienia możliwe są modyfikacje i odmiany niniejszego wynalazku. Należy rozumieć, że takie modyfikacje objęte są duchem i zakresem wynalazku, który jest ograniczany i zdefiniowany tylko przez załączone zastrzeżenia patentowe.

Claims (37)

1. Zastosowanie leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadniczo wolnego od jego stereoizomeru (-) do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeniu ośrodkowego układu nerwowego u człowieka.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zaburzeniem jest zaburzenie nastroju.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zaburzeniem jest zaburzenie zachowania.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym zaburzeniem zachowania jest schizofrenia.

5. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym zaburzeniem zachowania jest pobudzenie maniakalne.

6. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym zaburzeniem zachowania jest zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne.

7. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym zaburzeniem zachowania jest zaburzenie używania substancji psychoaktywnych.

8. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym zaburzeniem nastroju jest depresja.

9. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym zaburzeniem nastroju jest lek.

10. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym zaburzeniem nastroju jest dwubiegunowa psychoza maniakalno-depresyjna.

11. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym zaburzeniem nastroju jest zaburzenie paniczne.

12. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym (+) norcisaprid podaje się pozajelitowo lub doustnie jako tabletkę, kapsułkę lub zawiesinę ciekłą.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym podawana ilość (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od około 0,5 mg do około 500 mg na dzień.

14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym podawana ilość wynosi od około 1 mg do około 250 mg na dzień.

15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym podawana ilość wynosi od około 5 mg do około 100 mg na dzień.

16. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym rzeczona ilość jest podawana w podzielonych dawkach od jednego do czterech razy na dzień.

17. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym ilość (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli stanowi co najmniej około 90% wagowo całkowitej wagi norcisapridu.

18. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym (+) norcisaprid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolny od jego stereoizomeru (-) podaje się z nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym.

19. Zastosowanie leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadniczo wolnego od jego stereoizomeru (-) do wytwarzania leku do wzbudzania działania przeciwwymiotnego u człowieka.

20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym (+) norcisaprid podaje się metodą wlewu dożylnego, dostarcza przezskórnie, lub doustnie jako tabletkę, kapsułkę, lub zawiesinę ciekłą.

21. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym podawana ilość (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od około 0,5 mg do około 500 mg na dzień.

22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym podawana ilość wynosi od około 1 mg do około 250 mg na dzień.

23. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym podawana ilość wynosi od około 5 mg do około 100 mg na dzień.

24. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym rzeczona ilość jest podawana w podzielonych dawkach od jednego do czterech razy na dzień.

189 610

25. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym ilość (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli stanowi co najmniej około 90% wagowo całkowitej wagi norcisapridu.

26. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym (+) norcisaprid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolny od jego stereoizomeru (-) podaje się z nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym.

27. Zastosowanie (a) leczniczo skutecznej ilości (+) norcisapridu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; i (b) innego środka leczniczego do wytwarzania leku do leczenia stanu chorobowego, w którym stanem chorobowym są nudności lub wymioty, dysfunkcja ruchliwości żołądkowo-jelitowej lub zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego.

28. Zastosowanie według zastrz. 27, w którym środkiem leczniczym jest środek przeciwgrzybiczy, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny, przeciwnowotworowy, przeciwhistaminowy albo selektywny inhibitor wychwytu serotoniny.

29. Zastosowanie według zastrz. 27, w którym środkiem leczniczym jest lek znany jako hamujący układ cytochromu P450.

30. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym środkiem przeciwgrzybiczym jest ketokonazol lub itrakonazol.

31. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego u człowieka, znamienna tym, że zawiera (+) norcisaprid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolny od jego stereoizomeru (-), i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

32. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera (+) norcisaprid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolny od jego stereoizomeru (-), i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, gdzie farmaceutyczną jednostkową postacią dawkowania jest tabletka.

33. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania według zastrz. 32, znamienna tym, że (+) norcisaprid jest obecny w ilości równej około 0,5 mg do około 250 mg.

34. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania według zastrz. 33, znamienna tym, że (+) norcisaprid jest obecny w ilości równej około 1 mg do około 100 mg.

35. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera (+) norcisaprid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zasadniczo wolny od jego stereoizomeru (-), i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, gdzie farmaceutyczną jednostkową postacią dawkowania jest miękka kapsułka z żelatyny elastycznej.

36. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania według zastrz. 35, znamienna tym, że (+) norcisaprid jest obecny w ilości równej około 0,5 mg do około 250 mg.

37. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania według zastrz. 36, znamienna tym, że (+) norcisaprid jest obecny w ilości równej około 1 mg do około 100 mg.