PL189960B1

PL189960B1 - Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate and their using

Info

Publication number: PL189960B1
Application number: PL97368423A
Authority: PL
Inventors: Barbara Haeberlin; Ching Pong Mak; Armin Meinzer; Jacky Vonderscher
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2005-10-31
Also published as: PL189356B1; ZA973116B; PL329311A1; GB9607564D0

Abstract

1 . Kombinacja. znamienna tym, ze zawiera: i. Kompozycję farmaceutyczną zawierającą powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego, ii. oraz inny środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego. 3. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania łub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immuno-modulowanym lub/oraz zapalnym, znamienne tym, że lek stosowany jest w kombinacji z innym środkiem wybranym z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawaniajednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.1. A combination comprising: i. A pharmaceutical composition comprising an enteric-coated pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid, ii. and another immunosuppressive agent selected from the group consisting of cyclosporine and corticosteroids, for simultaneous, sequential or separate administration. 3. Use of a pharmaceutical composition comprising an enteric-coated pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid for the manufacture of an immunosuppressive medicament, especially for the prevention or treatment of rejection of a natural or transgenic allograft or xenograft of an organ, tissue or cells; or for the treatment or prevention of immunomodulated and/or inflammatory diseases, characterized in that the medicament is used in combination with another agent selected from the group consisting of cyclosporine and corticosteroids, for simultaneous, sequential or separate administration.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kombinacja.The subject of the invention is a combination.

Istotą wynalazku jest to, że kombinacja zawiera:The essence of the invention is that the combination comprises:

i. kompozycję farmaceutyczną zawierającą powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego, ii. oraz inny środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.i. a pharmaceutical composition comprising an enteric-coated pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid, ii. and another immunosuppressive agent selected from the group consisting of cyclosporine and corticosteroids, for simultaneous, sequential or separate administration.

Korzystnie, innym środkiem immunosupresyjnym jest cyklosporyna.Preferably, the other immunosuppressive agent is cyclosporine.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immuno-modulowanym lub/oraz zapalnym, znamienne tym, że lek stosowany jest w kombinacji z innym środkiem wybranym z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.The invention also relates to the use of a pharmaceutical composition comprising an enteric-coated pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid for the preparation of an immunosuppressive drug, especially for the prevention or treatment of rejection of a natural or transgenic allograft or xenograft of an organ, tissue or cell; or for the treatment or prevention of immunomodulated and/or inflammatory diseases, characterized in that the drug is used in combination with another agent selected from the group consisting of cyclosporine and corticosteroids, for simultaneous, sequential or separate administration.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasu mykofenolowego są solami kationowymi, np. metali alkalicznych, zwłaszcza solami sodowymi. Sodowe sole kwasu mykofenolowego są znane, np. z Południowo-Afrykańskiego dokumentu patentowego nr 68/4959. Korzystne są sole jednosodowe. Mogą one być otrzymane w postaci krystalicznej drogą przekrystalizowania z acetonu/etanolu, jeśli konieczne z wodą; t.t. 189-191 °C.Pharmaceutically acceptable salts of mycophenolic acid are cationic salts, e.g. of alkali metals, especially sodium salts. Sodium salts of mycophenolic acid are known, e.g. from South African Patent No. 68/4959. Monosodium salts are preferred. They can be obtained in crystalline form by recrystallization from acetone/ethanol, if necessary with water; mp 189-191 °C.

Powlekane dojelitowo kompozycje farmaceutyczne soli kwasu mykofenolowego stanowią jednostkowe formy dawkowania do podawania doustnego, przy czym rdzeń kompozycji zawiera sól sodową kwasu mykofenolowego w postaci stałej lub ciekłej.Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolic acid salts are unit dosage forms for oral administration, wherein the core of the composition comprises mycophenolic acid sodium salt in solid or liquid form.

Termin „rdzeń” obejmuje sól sodową kwasu mykofenolowego (lub inną sól kationową), jeśli żądane w mieszaninie z dodatkowym fizjologicznie dopuszczalnym materiałem, który może być otoczony przez powłokę dojelitową.The term "core" includes mycophenolic acid sodium salt (or other cationic salt), if desired, in admixture with additional physiologically acceptable material, which may be surrounded by an enteric coating.

Termin „rdzeń” obejmuje w szerokim znaczeniu nie tylko tabletki, pastylki lub granulki, ale również kapsułki, np. miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe lub skrobiowe. Rdzenie takie mogą być wytworzone w typowy sposób.The term "core" broadly encompasses not only tablets, lozenges, or granules, but also capsules, e.g., soft or hard gelatin or starch capsules. Such cores can be manufactured in conventional manner.

Stwierdziliśmy, że sole kwasu mykofenolowego, zwłaszcza sól sodowa są szczególnie interesujące do wytwarzania tabletek. Stosowane rdzenie tabletek korzystnie posiadają twardość od około 10 do 70 N.We have found that mycophenolic acid salts, especially the sodium salt, are particularly interesting for tablet production. The tablet cores used preferably have a hardness of about 10 to 70 N.

Pastylki lub granulki, po nałożeniu powłoki dojelitowej niniejszym ujawnionej, mogą być użyte jako takie lub do wypełnienia kapsułek, np. kapsułek z twardej żelatyny. Jeśli jest to pożądane, kapsułki mogą być alternatywnie powlekane dojelitowo, np. w typowy sposób.The pellets or granules, after application of the enteric coating disclosed herein, may be used as such or to fill capsules, e.g., hard gelatin capsules. If desired, the capsules may alternatively be enteric-coated, e.g., in a conventional manner.

W rdzeniach mogą być obecne inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, np. te tradycyjnie stosowane do przygotowywania kompozycji farmaceutycznych, np. wypełniacze, np. laktoza, środki poślizgowe, np. krzemionka i środki smarne, np. stearynian magnezu.Other pharmaceutically acceptable ingredients may be present in the cores, e.g. those traditionally used in the preparation of pharmaceutical compositions, e.g. fillers, e.g. lactose, glidants, e.g. silica, and lubricants, e.g. magnesium stearate.

Termin „powłoka dojelitowa” obejmuje jakąkolwiek farmaceutycznie przyjętą powłokę zabezpieczającą przed uwalnianiem środka aktywnego w żołądku i ulegającą dostatecznej dezintegracji w drogach jelitowych (wskutek zetknięcia się z, w przybliżeniu, obojętnymi lub alkalicznymi sokami jelitowymi) umożliwiając resorpcję środka aktywnego przez ścianki drogi jelitowej. W różnych krajach publikowano w farmakopeach rozmaite testy in vitro określające, czy dana powłoka będzie zaklasyfikowana powłoka dojelitowa.The term "enteric coating" encompasses any pharmaceutically acceptable coating that prevents release of the active agent in the stomach and that disintegrates sufficiently in the intestinal tract (upon contact with approximately neutral or alkaline intestinal juices) to allow resorption of the active agent through the intestinal walls. Various in vitro tests have been published in pharmacopoeias in various countries to determine whether a given coating is classified as enteric coating.

Bardziej konkretnie, termin „powłoka dojelitowa” używany w niniejszym opisie odnosi się do powłoki, która pozostaje nie naruszona przez co najmniej 2 godziny w styczności ze sztucznymi sokami żołądkowymi, takimi jak I-IC1 o pH = 1 w 36 do 38°C i korzystnie następnie ulega dezintegracji w czasie 30 minut w sztucznych sokach jelitowych takich jak buforowany roztwór KH2PO4 o pH 6,8.More specifically, the term "enteric coating" as used herein refers to a coating that remains intact for at least 2 hours in contact with artificial gastric juices such as I-IC1 at pH = 1 at 36 to 38°C and preferably then disintegrates within 30 minutes in artificial intestinal juices such as buffered KH2PO4 at pH 6.8.

Grubość powłoki może być różna i zależy między innymi od swej przepuszczalności w wodzie i kwasach. Typowa powłoka może ważyć około 16-30, np. 16-20 lub do 25 mg, przy rozmiarze 1 kapsułki żelatynowej. Podobna grubość może być stosowana w innych preparatach.The thickness of the coating can vary and depends, among other things, on its permeability to water and acids. A typical coating can weigh approximately 16-30 mg, e.g., 16-20 mg, or up to 25 mg, for a gelatin capsule. A similar thickness may be used in other formulations.

189 960189,960

Ogólnie, zadowalające wyniki otrzymano dla powłoki grubości 5-100 pm, korzystnie 20-80 pm. Materiał powłoki jest odpowiednio dobrany spośród polimerów wielkocząsteczkowych. Odpowiednie polimery są wyszczególnione w np. L. Lachman i współ., The Theory and Practice od Industrial Pharmacy, 3-cie wyd., 1986, str. 365-373, H. Sucker i współ., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, str. 355-359, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen. Praxis, 4-te wyd., t. 7, strony 739 do 742 i 766 do 778 (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-te wyd, strony 1689 do 1691 (Mack Publ., Co., 1970) i obejmują np. estrowe pochodne celulozy, etery celulozy, żywice akrylowe, takie jak kopolimery metakrylowe oraz kopolimery pochodnych kwasu maleinowego i kwasu ftalowego.In general, satisfactory results have been obtained with a coating thickness of 5-100 µm, preferably 20-80 µm. The coating material is suitably selected from high-molecular-weight polymers. Suitable polymers are listed in e.g. L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986, pp. 365-373, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, pp. 355-359, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen. Praxis, 4th ed., vol. 7, pages 739 to 742 and 766 to 778 (Springer Verlag, 1971) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th ed., pages 1689 to 1691 (Mack Publ., Co., 1970) and include e.g. ester derivatives of cellulose, cellulose ethers, acrylic resins such as methacrylic copolymers and copolymers of maleic acid and phthalic acid derivatives.

Korzystne warstwy są wykonane z ftalanu i benzeno-1,2,4-trikarboksylanu octanu celulozy; kopolimerów kwasu metakrylowego, np. kopolimery wywodzące się z kwasu metakrylowego i jego estrów, zawierające co najmniej 40% kwasu metakrylowego; a zwłaszcza ftalan hydroksypropylometylocelulozy.Preferred layers are made of cellulose acetate phthalate and benzene-1,2,4-tricarboxylate; methacrylic acid copolymers, e.g. copolymers derived from methacrylic acid and its esters containing at least 40% methacrylic acid; and especially hydroxypropylmethylcellulose phthalate.

Metakrylany obejmują te o masie cząsteczkowej przekraczającej 1,7 x 10'¹⁹ g (100000 daltonów), oparte na np. metakrylanie metylu lub/oraz etylu w proporcji około 1:1. Typowe produkty stanowią Endragit L, np. L 100-55, sprzedawane przez Rohm GmbH, Darmstadt, Niemcy.Methacrylates include those having a molecular weight exceeding 1.7 x ^10'19 g (100,000 daltons), based on e.g. methyl and/or ethyl methacrylate in a ratio of about 1:1. Typical products are Endragit L, e.g. L 100-55, sold by Rohm GmbH, Darmstadt, Germany.

Typowe ftalany octanu celulozy zawierają 17-26% składnika octanowego i od 30-40% składnika ftalanowego przy lepkości około 45-90 mPa s (45-90 cP).Typical cellulose acetate phthalates contain 17-26% acetate component and 30-40% phthalate component with a viscosity of approximately 45-90 mPa s (45-90 cP).

Typowe benzeno-1,2,4-trikarboksylany octanu celulozy zawierają 17-26% składnika octanowego i od 25-35% składnika benzeno-1,2,4-trikarboksylanowego przy lepkości około 15-20 mm7s (45-90 cS).Typical cellulose acetate benzene-1,2,4-tricarboxylates contain 17-26% acetate component and 25-35% benzene-1,2,4-tricarboxylate component with a viscosity of about 15-20 mm7s (45-90 cS).

Przykładem odpowiedniego benzeno-1,2,4-trikarboksylanu octanu celulozy jest wprowadzony na rynek produkt C AT (Eastman Kodak Company, USA).An example of a suitable cellulose acetate benzene-1,2,4-tricarboxylate is the commercially available product C AT (Eastman Kodak Company, USA).

Ftalany hydroksypropylometylocelulozy typowo mają masę cząsteczkową od 3,4 x 10'²⁰do 1,7 x 10’ ⁱ⁹ g (od 20000 do 100000 daltonów), np. od 1,4 x 10-9 do 2,2 x 10’9 g (od 80000 do 130000), np. zawierające od 5 do 10%, składnika hydroksypropylowego, od 18 do 24% składnika metoksylowego i od 21 do 35% składnika ftalanowego.Hydroxypropyl methylcellulose phthalates typically have a molecular weight of from 3.4 x ^10-20 to 1.7 x ^10-9 g (20,000 to 100,000 daltons), e.g., from 1.4 x 10-9 to 2.2 x 10-9 g (80,000 to 130,000), e.g., containing from 5 to 10%, a hydroxypropyl component, from 18 to 24% a methoxy component and from 21 to 35% a phthalate component.

Przykładem odpowiedniego ftalanu octanu celulozy jest dostępny handlowo produkt CAP® (Eastman Kodak Company, Rochester N.Y., USA).An example of a suitable cellulose acetate phthalate is the commercially available product CAP® (Eastman Kodak Company, Rochester N.Y., USA).

Przykładami odpowiednich ftalanów hydroksypropylometylocelulozy są dostępne handlowo produkty, zawierające od 6-10% składnika hydroksypropylowego, od 20-24% składnika metoksylowego i 21-27% składnika ftalanowego, masę cząsteczkową około 1,4 x 10-9 g (84000 daltonów), znane pod nazwą handlową HP5O i sprzedawane przez Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japonia oraz zawierające 5-9% składnika hydroksypropylowego, 18-22% składnika metoksylowego i 27-35% składnika ftalanowego i masę cząsteczkową 1,3 x 10-9 g (78000 daltonów), znane pod nazwą handlową HP55 i dostępne z tego samego źródła. Korzystną powłoką jest HP50.Examples of suitable hydroxypropyl methylcellulose phthalates are commercially available products containing from 6-10% hydroxypropyl component, from 20-24% methoxy component and 21-27% phthalate component, a molecular weight of about 1.4 x 10-9 g (84,000 daltons), known under the trade name HP5O and sold by Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japan, and containing 5-9% hydroxypropyl component, 18-22% methoxy component and 27-35% phthalate component, and a molecular weight of 1.3 x 10-9 g (78,000 daltons), known under the trade name HP55 and available from the same source. A preferred coating is HP50.

Powlekanie dojelitowe może być przeprowadzane w typowy sposób, np. tak, że rdzenie są natryskiwane roztworem powłoki dojelitowej.Enteric coating can be carried out in a conventional manner, e.g. by spraying the cores with an enteric coating solution.

Odpowiednie rozpuszczalniki do powłoki dojelitowej stanowią na przykład rozpuszczalniki organiczne, np. alkohole, takie jak etanol, ketony takie jak aceton, fluorowcopochodne węglowodorów, takie jak CH2CI2 lub mieszaniny takich rozpuszczalników, np. etanol/aceton, np. 1:1 do 10:1.Suitable solvents for the enteric coating are, for example, organic solvents, e.g. alcohols such as ethanol, ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as CH2Cl2 or mixtures of such solvents, e.g. ethanol/acetone, e.g. 1:1 to 10:1.

Dogodnie, do takiego roztworu jest dodawany plastyfikator, taki jak ftalan di-n-butylu lub trioctan glicerolu, np. w proporcji materiału powłokowego do plastyfikatora od 1: ok. 0,05 - ok. 0,3.Conveniently, a plasticizer such as di-n-butyl phthalate or glycerol triacetate is added to such a solution, e.g. in a ratio of coating material to plasticizer of 1: approx. 0.05 - approx. 0.3.

T~4i; j____ jeśli to pożądane, w przypadku ftalanu celulozy i imiych kwaśnych materiałów powłokowych, może być utworzona sól amonowa i może być zastosowany wodny roztwór.T~4i;j____ if desired, in the case of cellulose phthalate and other acidic coating materials, an ammonium salt may be formed and an aqueous solution may be used.

Do powlekania może być zastosowana maszyna do powlekania ze złożem fluidalnym. Dogodnie, rdzenie są obrabiane w temperaturze pokojowej lub ogrzewane przed powlekaniem do 40°C, np. działaniem ciepłego powietrza o temperaturze od 40°C do 70°C.A fluidized bed coating machine can be used for coating. Conveniently, the cores are processed at room temperature or heated to 40°C before coating, e.g., by exposure to warm air at a temperature of 40°C to 70°C.

W celu uniknięcia stykania się rdzeni, procedura natryskiwania jest korzystnie przerywana w pewnych odstępach czasowych i rdzenie są ponownie podgrzewane.In order to avoid contact between the cores, the spraying procedure is preferably interrupted at certain time intervals and the cores are reheated.

189 960189,960

Jednakże, jest również możliwe postępowanie bez przerywania procedury natryskiwania, np. poprzez automatyczne korygowanie natryskiwanej ilości, biorąc pod uwagę temperaturę wylotowego powietrza i/lub rdzeni.However, it is also possible to proceed without interrupting the spraying procedure, e.g. by automatically correcting the spray quantity, taking into account the temperature of the outlet air and/or cores.

Ciśnienie strumienia może różnić się w szerokich zakresach, na ogół zadawalające wyniki są otrzymywane przy ciśnieniu natryskiwania od ok. 100 do ok. 150 kPa (od około 1 do około 1,5 bar).The spray pressure can vary over wide ranges, but generally satisfactory results are obtained with a spray pressure of about 100 to about 150 kPa (about 1 to about 1.5 bar).

Kompozycje stosowane w kombinacji według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki immunosupresyjne, na co wskazują standardowe testy.The compositions used in the combination of the present invention are useful as immunosuppressive agents as indicated by standard tests.

Aktywność i charakterystyki kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku mogą być oznaczone w standardowych:The activity and characteristics of the composition used in the combination according to the invention can be determined by standard:

a) próbach klinicznych, np. obserwując zdarzenia pierwszego ostrego odrzucenia lub niepowodzenia leczenia sześć miesięcy po transplantacji nerek lub zachowywania stanu bez odrzucenia w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia według mniejszego wynalazku. Kompozycje według wynalazku są podawane w dawkach w zakresie od 0,5 do 2,0 g/dzień np. około 1,5 g/dzień i zmniejszają stopień ostrego odrzucenia jeśli są podawane w trakcie okresu bliskiego transplantacji chirurgicznej oraz zachowują stan bez odrzucenia u pacjentów, którzy są 3 miesiące lub więcej po transplantacji. A zatem, kompozycje według wynalazku mogą być podawane podczas pierwszych 72 godzin po transplantacji w dawce około 0,5 g podawanej dwa razy dziennie w połączeniu z tradycyjnym steroidem i cyklosporyną, np. jako NEORAL®, dla którego dawka cyklosporyny jest dawką typową np. 8 ± 3 mg/kg dla transplantacji nerkowych. Dawka steroidu jest podawana w ilości około 2,5 mg/kg przez 4 dni po transplantacji, następnie 1 mg/kg później przez 1 tydzień, po czym 0,6 mg/kg przez 2 tygodnie i następnie 0,3 mg/kg przez 1 miesiąc, w przypadku prednizonu; oraz wa) clinical trials, e.g., observing the occurrence of first acute rejection or treatment failure six months after renal transplantation or maintaining a non-rejection state for 6 months after initiating treatment according to the present invention. Compositions of the invention are administered at doses in the range of 0.5 to 2.0 g/day, e.g., about 1.5 g/day, and reduce the degree of acute rejection if administered during the period close to surgical transplantation and maintain a non-rejection state in patients who are 3 months or more post-transplant. Thus, compositions of the invention may be administered during the first 72 hours post-transplantation at a dose of about 0.5 g administered twice daily in combination with a traditional steroid and cyclosporine, e.g., as NEORAL®, for which the cyclosporine dose is a typical dose, e.g., 8 ± 3 mg/kg for renal transplants. The steroid dose is approximately 2.5 mg/kg for 4 days after transplantation, then 1 mg/kg later for 1 week, then 0.6 mg/kg for 2 weeks, and then 0.3 mg/kg for 1 month, for prednisone; and for

b) próbach zwierzęcych, np. obserwując reakcję na aloprzeszczep u szczura. W tym teście jedna nerka od samicy szczura Fisher 344 jest przeszczepiona do naczynia nerkowego szczura - biorcy WF mającego jednostronnie wyciętą nerkę (strona lewa), z użyciem anastomozy koniec-do-końca. Moczowodowa anastomoza jest również typu koniec-do-końca. Leczenie rozpoczyna się w dniu transplantacji i jest kontynuowane przez 14 dni. Kontralateralne wycięcie nerki jest dokonywane w siedem dni po transplantacji, z pozostawieniem biorcy skazanego na sprawność działania przeszczepionej nerki. Przeżycie biorcy przeszczepu jest traktowane jako parametr funkcjonowania przeszczepu. Typowe dawki kompozycji według wynalazku wynoszą od około 1 do 30 mg/kg doustnie.b) animal studies, e.g., observing the response to allograft transplantation in rats. In this assay, a single kidney from a female Fisher 344 rat is transplanted into the renal vessel of a unilaterally nephrectomy (left side) WF recipient rat using an end-to-end anastomosis. The ureteral anastomosis is also end-to-end. Treatment begins on the day of transplantation and continues for 14 days. Contralateral nephrectomy is performed seven days after transplantation, leaving the recipient dependent on the functioning of the transplanted kidney. Survival of the transplant recipient is considered a parameter for graft function. Typical doses of the compositions of the invention range from about 1 to 30 mg/kg orally.

Kompozycje stosowane w kombinacji według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne w następujących stanach:The compositions used in the combination of the present invention are particularly useful in the following conditions:

a) w leczeniu i zapobieganiu odrzucenia naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórki, np. w leczeniu biorców transplantowanego np. serca, płuc, łącznie serca-płuc, wątroby, nerki, trzustki, skóry, komórki wysp trzustkowych, komórki nerwowej lub rogówki; łącznie z leczeniem i zapobieganiem ostremu odrzuceniu; w leczeniu i zapobieganiu nadmiernie ostremu odrzuceniu, np. towarzyszącemu odrzuceniu heteroprzeszczepu; oraz w leczeniu i zapobieganiu przewlekłemu odrzuceniu, np. towarzyszącemu przeszczepowi naczyniowemu. Kompozycje według wynalazku są również wskazane w leczeniu i zapobieganiu schorzeniom przeszczep przeciw gospodarzowi, takim, jakie następują po transplantacji szpiku kostnego;a) in the treatment and prevention of rejection of a natural or transgenic allograft or xenograft organ, tissue or cell, e.g., in the treatment of recipients of a transplant of, e.g., heart, lung, combined heart-lung, liver, kidney, pancreas, skin, islet cell, neural cell or cornea; including the treatment and prevention of acute rejection; the treatment and prevention of excessively acute rejection, e.g., accompanying xenograft rejection; and the treatment and prevention of chronic rejection, e.g., accompanying vascular transplantation. Compositions of the invention are also indicated in the treatment and prevention of graft-versus-host disease, such as that following bone marrow transplantation;

b) w leczeniu i zapobieganiu chorób autoimmunizacyjnych, np. chorób immunomodulowanych i stanów zapalnych, w szczególności stanów zapalnych o etiologii obejmującej komponent immunologiczny, takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów przewlekłe postępujące i zapalenie stawów zniekształcające) i gościec. Konkretne choroby immunomodulowane, wobec których mogą być stosowane kompozycje według wynalazku, obejmują hematologiczne zaburzenia autoimmunizacyjne obejmujące, nie ograniczając zakresu, niedokrwistość hemolityczną, niedokrwistość aplastyczną, niedokrwistość czerwonokrwinkową i małopłytkowość, liszaj rumieniowaty układowy, zapalenie wielochrząstkowe, twardziel, ziarnistość Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, pierwotną żółciową marskość wątroby, miastenię, łuszczycę, zespół Stevena-Johnsona, pęcherzycę, psylozę, choroby zapalne jelita (obejmujące np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna), wytrzeszcz w cho6b) in the treatment and prevention of autoimmune diseases, e.g. immunomodulated diseases and inflammatory conditions, in particular inflammatory conditions with an etiology including an immune component, such as arthritis (e.g. rheumatoid arthritis, chronic progressive arthritis and arthritis deformans) and rheumatoid arthritis. Specific immunomodulated diseases for which the compositions of the invention may be used include hematological autoimmune disorders including, but not limited to, hemolytic anemia, aplastic anemia, red cell anemia and thrombocytopenia, systemic lupus erythematosus, polychondritis, scleroderma, Wegener's granulomatosis, dermatomyositis, polymyositis, chronic active hepatitis, primary biliary cirrhosis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, pemphigus, psilocybin, inflammatory bowel diseases (including, for example, ulcerative colitis and Crohn's disease), exophthalmos in the

189 960 robie Basedowa, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, cukrzycę młodzieńczą (cukrzyca typu I), nie infekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), zapalenie rogówki i spojówki suche, zapalenie rogówki i spojówki młodzieńcze, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, łuszczycę stawową, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych (z lub bez zespołu nerczycowego, np. obejmujący idiopatyczny zespół nerczycowy lub nefropatię z minimalnymi zmianami) oraz zapalenie skómo-mięśniowe młodzieńcze.189 960 Basedow's uveitis, Graves' disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, juvenile diabetes (type I diabetes), non-infectious uveitis (anterior segment and posterior segment), keratoconjunctivitis sicca, juvenile keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis, vasculitis, glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome, e.g., including idiopathic nephrotic syndrome or minimal change nephropathy), and juvenile dermatomyositis.

Właściwe dawki kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku oczywiście są zróżnicowane, np. w zależności od stanu, który ma być leczony (na przykład typu choroby lub rodzaju oporności), zastosowanej soli MPA, pożądanego efektu i drogi podawania.The actual dosage of the composition used in the combination according to the invention will of course vary, e.g. depending on the condition to be treated (e.g. type of disease or type of resistance), the MPA salt used, the effect desired and the route of administration.

Na ogół jednakże zadowalające wyniki otrzymano po podaniu np. doustnym dawek rzędu od około 1 do około 30 mg soli na kg ciała zwierzęcia na dzień, podanych jednorazowo lub w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie.In general, however, satisfactory results have been obtained after e.g. oral administration of doses of the order of about 1 to about 30 mg of salt per kg of animal body weight per day, administered once or in divided doses up to 4 times daily.

Odpowiednie dla pacjentów dawki dzienne, są zatem rzędu od 200 mg do 3 g doustnie podanej soli, np. od około 50 do 100% dawki typowej dla mykofenolanu mofetilu.Suitable daily doses for patients are therefore in the order of 200 mg to 3 g of orally administered salt, e.g. approximately 50 to 100% of the typical dose for mycophenolate mofetil.

Dla korzystnej soli sodowej dawka soli wynosi około dwie trzecie dawki dla mykofenolanu mofetilu.For the preferred sodium salt, the salt dose is approximately two-thirds that of mycophenolate mofetil.

Reprezentatywne postacie dawki jednostkowej zawierają od około 50 mg, np. 100 mg do około 1,5 g farmaceutycznie dopuszczalnej soli kwasu mykofenolowego.Representative unit dosage forms contain from about 50 mg, e.g., 100 mg, to about 1.5 g of a pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid.

Charakterystyki biodostępności kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku mogą być oznaczone w typowy sposób, np. poprzez doustnie podanie psom rasy Beagle. Dawki wynosiły typowo 50 mg soli dla zwierzęcia tj. około 3-5 mg soli/kg masy ciała zwierzęcia. Psy były dorosłe (ok. 10 kg, np. 6-14 kg) i wyposzczone.The bioavailability characteristics of the composition used in the combination according to the invention may be determined in a conventional manner, e.g. by oral administration to Beagle dogs. The doses were typically 50 mg of salt per animal, i.e. approximately 3-5 mg of salt/kg of animal body weight. The dogs were adult (approx. 10 kg, e.g. 6-14 kg) and fasted.

Trzy godziny po podaniu dostarczono im ok. 200 g pożywienia. Próbki krwi pobrano z żyły głowowej, przed podaniem i 10, 30 i 45 minut oraz 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu. Poziom wolnego MPA w surowicy określono za pomocą analizy HPLC (z detektorem UV). W próbach względnej biodostępności, jak opisano powyżej, psom rasy Beagle podano doustnie dawki 3,8 mg soli/kg masy ciała kompozycji z przykładu 1, opisanej poniżej oraz preparat MPA lub MMF odpowiadający kompozycji z przykładu 1, ale zawierającym identyczne ilości MPA lub handlowo dostępny MMF.Three hours after administration, they were provided with approximately 200 g of food. Blood samples were collected from the cephalic vein before administration and at 10, 30, and 45 minutes and at 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after administration. Free MPA levels in serum were determined by HPLC analysis (with UV detector). In the relative bioavailability trials as described above, Beagle dogs were orally administered doses of 3.8 mg of salt/kg body weight of the composition of Example 1, described below, and an MPA or MMF formulation corresponding to the composition of Example 1 but containing identical amounts of MPA or commercially available MMF.

Wyniki są następujące:The results are as follows:

MPA [AUC względna biodostępność, Fre1 (ng godz ml'¹)] MPA [AUC relative bioavailability, Fre1 (ng h ml' ¹ )] Przykład 1Example 1 MMF MMF MPA MPA Średnia Mean 4612(218) 4612(218) 3579(174) 3579(174) 2709(100) 2709(100) MedianaMedian 4204(168) 4204(168) 2911(182) 2911(182) 2513 (100) 2513 (100) SD SD 939 939 1889 1889 1363 1363 cv CV 20 20 53 53 50 50 Cm [ng/ml] (względny C_max) Cm [ng/ml] (relative C _m ax) Średnia Mean 5391 (313) 5391 (313) 3683 (227)3683 (227) 2052 (100) 2052 (100) MedianaMedian 5359 (367) 5359 (367) 2719(172) 2719(172) 1462(100) 1462(100) SD SD 1847 1847 2504 2504 945 945 CV (%) CV (%) 34 (46) 34 (46) 68 (87) 68 (87) 46 (0) 46 (0)

Współczynniki zmienności (CV) AUC (20%) i C_max (34%) kompozycji z przykładu 1 są znacząco mniejsze niż dla kompozycji odniesienia, wskazując na mniejsze inter-podmiotowe i intra-podmiotowe zmienności dla kompozycji z przykładu 1.The coefficients of variation (CV) AUC (20%) and C _ma x (34%) of the composition of Example 1 are significantly smaller than those of the reference composition, indicating smaller inter-subject and intra-subject variability for the composition of Example 1.

Obszar ograniczony krzywą (AUC) i C_max dla kompozycji z przykładu 1 jest większy niż dla kompozycji odniesienia.The area enclosed by the curve (AUC) and C _m ax for the composition of Example 1 is larger than for the reference composition.

189 960189,960

Naturalnie, dogodne charakterystyki biodostępności niniejszych kompozycji mogą być potwierdzone standardowymi klinicznymi testami biodostępności. Na przykład dawki od 200 mg do 1,5 g kompozycji z przykładu 1 i MPA oraz MMF mogą być podawane 12 zdrowym ochotnikom w pojedynczych dawkach w eksperymencie krzyżowym. Dla kompozycji z przykładu 1 można zaobserwować wzrost AUC i C_maxKompozycje stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku są niespodziewanie lepiej tolerowane niż MMF, wywołując mniej ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka i pieczenie. Wywołują mniej długotrwałych efektów ubocznych, np. w okrężnicy.Naturally, the favorable bioavailability characteristics of the present compositions can be confirmed by standard clinical bioavailability tests. For example, doses from 200 mg to 1.5 g of the composition of Example 1 and MPA and MMF can be administered to 12 healthy volunteers in single doses in a crossover experiment. For the composition of Example 1, an increase in AUC and _Cmax can be observed. The compositions used in the compositions of the present invention are surprisingly better tolerated than MMF, causing fewer gastrointestinal side effects, such as diarrhea and burning. They cause fewer long-term side effects, e.g. in the colon.

Kombinacje kompozycji farmaceutycznych według wynalazku są stosowane przy podawaniu jednoczesnym, kolejnym lub rozdzielnym, na przykład w zastosowaniach immunosupresyjnych, takich jak zapobieganie i leczenie schorzeń typu przeszczep przeciw gospodarzowi, odrzucenia przeszczepu lub immunomodulowanej choroby.The combinations of the pharmaceutical compositions of the invention are used when administered simultaneously, sequentially or separately, for example in immunosuppressive applications such as the prevention and treatment of graft-versus-host disease, transplant rejection or immunomodulated disease.

Inne środki immunosupresyjne mogą być wybrane z grupy obejmującej: cyklosporyny lub askomycyny, lub ich immunosupresyjne analogi, takie jak np. cyklosporyna A, FK-506 (takrolimus), itp., rapamycynę; kortykosteroidy; cyklofosfamidy; azatioprynę; metotreksat; brequinar; leflunomid; mizorybinaj deoksyspergualina; ich analogi oraz immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne, np. monokloname przeciwciała względem receptorów leukocytów, np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45 lub CS58 lub ich ligandy; lub inne związki immunomodulujące.Other immunosuppressive agents may be selected from the group consisting of: cyclosporins or ascomycins, or immunosuppressive analogues thereof, such as, for example, cyclosporin A, FK-506 (tacrolimus), etc., rapamycin; corticosteroids; cyclophosphamides; azathioprine; methotrexate; brequinar; leflunomide; mizoribina; deoxyspergualin; analogues thereof, and immunosuppressive monoclonal antibodies, e.g., monoclonal antibodies to leukocyte receptors, e.g., MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45, or CS58, or ligands thereof; or other immunomodulatory compounds.

Dawki innych środków immunosupresyjnych stosowanych w kombinacji według wynalazku mogą być obniżone np. od połowy do jednej trzeciej dawek, gdy są stosowane samodzielnie.The doses of other immunosuppressive agents used in the combination of the invention may be reduced, e.g., to one-half to one-third of the doses when used alone.

Stosowane reprezentatywne dawki cyklosporyny wynoszą np. 1 do 10, np. 1 do 2 mg/kg/dzień.Representative doses of cyclosporine used are e.g. 1 to 10, e.g. 1 to 2 mg/kg/day.

Jak dotychczas w niniejszym opisie nie ujawniono szczegółowo zarobek, gdyż te są znane lub dostępne, np. w Handbook of Pharmaceutical Excipients, drugie wydanie, ed. Ainley Wade i Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA i Pharmaceutical Press, Londyn; i Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and Angrezende Gebiete, ed. H. P. Fiedler, 4-te wydanie, Editio Cantor, Aulendorf i wcześniejsze wydania.So far, the present specification has not disclosed excipients in detail, as these are known or available, for example, in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, second edition, ed. Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and Pharmaceutical Press, London; and Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik i Angrezende Gebiete, ed. H. P. Fiedler, 4th edition, Editio Cantor, Aulendorf, and earlier editions.

Następnie ujawnione są przykłady kompozycji stosowanych w kombinacji według wynalazku.Next, examples of compositions used in the combination according to the invention are disclosed.

Przykład 1Example 1

KompozycjaComposition

Zawartość kapsułekCapsule contents

53,43 mg (=50 mg MPA)53.43 mg (=50 mg MPA)

256,57 mg256.57 mg

3,10 mg3.10 mg

1,55 mg1.55 mg

314,65 mg314.65 mg

MPA sól jednosodowaMPA monosodium salt

Laktoza (1:1 mieszanina 100/200 mesh) Krzemionka (Aerosil)Lactose (1:1 mixture 100/200 mesh) Silica (Aerosil)

Stearynian magnezuMagnesium stearate

Kapsułka ma rozmiar 1.The capsule is size 1.

Powłoka dojelitowa (ok. 17 mg)Enteric coated (approx. 17 mg)

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50) 9 częściHydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP50) 9 parts

Trioctan glicerolu 1 częśćGlycerol triacetate 1 part

MetodologiaMethodology

Składniki kapsułki zmieszano i napełniono nimi kapsułki o rozmiarze 1.The capsule ingredients were mixed and filled into size 1 capsules.

Kapsułki powlekano, w maszynie do powlekania ze złożem fluidalnym, etanolowym roztworem składników powłoki dojelitowej (zawierającym 10% acetonu).The capsules were coated in a fluidized bed coating machine with an ethanolic solution of the enteric coating ingredients (containing 10% acetone).

Powłoka każdej kapsułki waży około 17 mg.The shell of each capsule weighs approximately 17 mg.

Kapsułki spełniają test dla powłok dojelitowych opisany w mniejszym opisie i nie ulegają dezintegracji w czasie 2 godzin w sztucznych sokach żołądkowych (pH 1, HC1). Kompozycje są trwałe, np. przez 2 lata w temperaturze pokojowej. Jeśli to pożądane, w analogiczny sposób mogą być wykonane większe kapsułki, zawierające 534,3 mg jednosodowej soli MPA, o zmniejszonej zawartości laktozy. Są one dobrze tolerowane w próbach klinicznych.The capsules pass the enteric coating test described in this document and do not disintegrate within 2 hours in artificial gastric juice (pH 1, HCl). The compositions are stable, for example, for 2 years at room temperature. If desired, larger capsules containing 534.3 mg of the monosodium salt of MPA, with reduced lactose content, can be manufactured in a similar manner. They have been well tolerated in clinical trials.

189 960189,960

Przykład 2Example 2

Wykonano kapsułki o rozmiarze 1, jak w przykładzie 1. Roztwór powłoki dojelitowej wykonano następująco:Size 1 capsules were made as in Example 1. The enteric coating solution was made as follows:

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50) 270 gHydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP50) 270 g

Trioctan glicerolu 30 gGlycerol triacetate 30 g

Aceton 900 gAcetone 900 g

Etanol 1800 gEthanol 1800 g

600 g tego roztworu powłoki dojelitowej zużyto na 1 kg kapsułek (ok. 2400). Waga powłoki nałożonej na każdą kapsułkę wynosi około 25 mg, co daje warstwę o grubości 5-6 mg/cm².600 g of this enteric coating solution was used for 1 kg of capsules (approx. 2400). The weight of the coating applied to each capsule is approximately 25 mg, resulting in a layer thickness of 5-6 mg/ ^cm2 .

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.Publishing Department of the Polish Patent Office. Circulation: 50 copies. Price: PLN 2.00.

Claims

Patent claims

1. A combination characterized in that it comprises:

i. A pharmaceutical composition comprising an enteric coated pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid, ii. and another immunosuppressive agent selected from the group consisting of cyclosporin and corticosteroids, for simultaneous, sequential or separate administration.

2. The combination according to claim 1 The composition of claim 1, wherein the other immunosuppressive agent is cyclosporine.

3. Use of a pharmaceutical composition containing an enteric coated pharmaceutically acceptable salt of mycophenolic acid in the manufacture of an immunosuppressive medicament, especially for preventing or treating rejection of a natural or transgenic allograft or xenograft of an organ, tissue or cell; or for the treatment or prevention of immuno-modulated and / or inflammatory diseases, characterized in that the drug is used in combination with another agent selected from the group consisting of cyclosporin and corticosteroids, for simultaneous, sequential or separate administration.

4. Use according to claim 1 The pharmaceutical composition of claim 3, wherein the other immunosuppressive agent is cyclosporine.

The present invention relates to combinations of pharmaceutical compositions and uses of these combinations.

Mycophenolic acid, also referred to herein as MPA, was first isolated in 1896 and has been extensively investigated as a potential pharmaceutical of commercial importance. It is known for its anti-tumor, anti-viral, immunosuppressive, anti-psoriatic and anti-inflammatory activity [see, e.g., W. A. Lee et al., Pharmaceutical Research (1990), 7, pp. 161-166 and references cited therein].

There have been publications about MPA by Lilly scientists, see e.g. MJ Sweeney et al., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802, and ICI scientists, see e.g. GB 1 157 099 and 1 203 328, used as an anti-cancer agent and on MPA as an immunosuppressant, see, e.g., A. Mitsui et al., J. Antłbiotics (1969) 22, pp. 358-363. In the above-mentioned article by W. A. Lee et al, it was stated that attempts were made to increase the bioavailability or specificity of MPA by making derivatives thereof. It was believed that the poor bioavailability of the acid was due to undefined factors such as complexing of the drug in the gastrointestinal tract, narrow absorption band, metabolism leading to absorption, etc.

The preparation of the morpholinoethyl ester, also known as mycophenolate mofetil (sometimes referred to herein as MMF) was disclosed, which had a much higher bioavailability than MPA (100% for MMF and 43% for MPA). This derivative has recently been marketed as an immunosuppressant for the treatment or prevention of organ or tissue transplant rejection in daily doses of from about 200 mg to about 3 g orally, e.g., about 2 g orally. The effect of MMF on the patient is not ideal due to, inter alia, side effects, e.g. gastrointestinal side effects, the origin of which is unknown.

It has been surprisingly found that the salts of mycophenolic acid coated with an enteric coating, i.e. adapted to be released in the upper part of the intestine, e.g. to prevent rejection of allografts or xenografts of organs, tissues or cells, e.g. after transplantation,

189,960 or for the treatment or prevention of immunomodulated diseases (autoimmune diseases) and possess interesting bioavailability and stability characteristics. In addition, the unit dosage forms are required for administration than for MMF, which facilitates use.