PL189960B1 - Kombinacje kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowania tych kombinacji - Google Patents

Abstract

1 . Kombinacja. znamienna tym, ze zawiera: i. Kompozycję farmaceutyczną zawierającą powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego, ii. oraz inny środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego. 3. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania łub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immuno-modulowanym lub/oraz zapalnym, znamienne tym, że lek stosowany jest w kombinacji z innym środkiem wybranym z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawaniajednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kombinacja.

Istotą wynalazku jest to, że kombinacja zawiera:

i. kompozycję farmaceutyczną zawierającą powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego, ii. oraz inny środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.

Korzystnie, innym środkiem immunosupresyjnym jest cyklosporyna.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immuno-modulowanym lub/oraz zapalnym, znamienne tym, że lek stosowany jest w kombinacji z innym środkiem wybranym z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasu mykofenolowego są solami kationowymi, np. metali alkalicznych, zwłaszcza solami sodowymi. Sodowe sole kwasu mykofenolowego są znane, np. z Południowo-Afrykańskiego dokumentu patentowego nr 68/4959. Korzystne są sole jednosodowe. Mogą one być otrzymane w postaci krystalicznej drogą przekrystalizowania z acetonu/etanolu, jeśli konieczne z wodą; t.t. 189-191 °C.

Powlekane dojelitowo kompozycje farmaceutyczne soli kwasu mykofenolowego stanowią jednostkowe formy dawkowania do podawania doustnego, przy czym rdzeń kompozycji zawiera sól sodową kwasu mykofenolowego w postaci stałej lub ciekłej.

Termin „rdzeń” obejmuje sól sodową kwasu mykofenolowego (lub inną sól kationową), jeśli żądane w mieszaninie z dodatkowym fizjologicznie dopuszczalnym materiałem, który może być otoczony przez powłokę dojelitową.

Termin „rdzeń” obejmuje w szerokim znaczeniu nie tylko tabletki, pastylki lub granulki, ale również kapsułki, np. miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe lub skrobiowe. Rdzenie takie mogą być wytworzone w typowy sposób.

Stwierdziliśmy, że sole kwasu mykofenolowego, zwłaszcza sól sodowa są szczególnie interesujące do wytwarzania tabletek. Stosowane rdzenie tabletek korzystnie posiadają twardość od około 10 do 70 N.

Pastylki lub granulki, po nałożeniu powłoki dojelitowej niniejszym ujawnionej, mogą być użyte jako takie lub do wypełnienia kapsułek, np. kapsułek z twardej żelatyny. Jeśli jest to pożądane, kapsułki mogą być alternatywnie powlekane dojelitowo, np. w typowy sposób.

W rdzeniach mogą być obecne inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, np. te tradycyjnie stosowane do przygotowywania kompozycji farmaceutycznych, np. wypełniacze, np. laktoza, środki poślizgowe, np. krzemionka i środki smarne, np. stearynian magnezu.

Termin „powłoka dojelitowa” obejmuje jakąkolwiek farmaceutycznie przyjętą powłokę zabezpieczającą przed uwalnianiem środka aktywnego w żołądku i ulegającą dostatecznej dezintegracji w drogach jelitowych (wskutek zetknięcia się z, w przybliżeniu, obojętnymi lub alkalicznymi sokami jelitowymi) umożliwiając resorpcję środka aktywnego przez ścianki drogi jelitowej. W różnych krajach publikowano w farmakopeach rozmaite testy in vitro określające, czy dana powłoka będzie zaklasyfikowana powłoka dojelitowa.

Bardziej konkretnie, termin „powłoka dojelitowa” używany w niniejszym opisie odnosi się do powłoki, która pozostaje nie naruszona przez co najmniej 2 godziny w styczności ze sztucznymi sokami żołądkowymi, takimi jak I-IC1 o pH = 1 w 36 do 38°C i korzystnie następnie ulega dezintegracji w czasie 30 minut w sztucznych sokach jelitowych takich jak buforowany roztwór KH2PO4 o pH 6,8.

Grubość powłoki może być różna i zależy między innymi od swej przepuszczalności w wodzie i kwasach. Typowa powłoka może ważyć około 16-30, np. 16-20 lub do 25 mg, przy rozmiarze 1 kapsułki żelatynowej. Podobna grubość może być stosowana w innych preparatach.

189 960

Ogólnie, zadowalające wyniki otrzymano dla powłoki grubości 5-100 pm, korzystnie 20-80 pm. Materiał powłoki jest odpowiednio dobrany spośród polimerów wielkocząsteczkowych. Odpowiednie polimery są wyszczególnione w np. L. Lachman i współ., The Theory and Practice od Industrial Pharmacy, 3-cie wyd., 1986, str. 365-373, H. Sucker i współ., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, str. 355-359, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen. Praxis, 4-te wyd., t. 7, strony 739 do 742 i 766 do 778 (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-te wyd, strony 1689 do 1691 (Mack Publ., Co., 1970) i obejmują np. estrowe pochodne celulozy, etery celulozy, żywice akrylowe, takie jak kopolimery metakrylowe oraz kopolimery pochodnych kwasu maleinowego i kwasu ftalowego.

Korzystne warstwy są wykonane z ftalanu i benzeno-1,2,4-trikarboksylanu octanu celulozy; kopolimerów kwasu metakrylowego, np. kopolimery wywodzące się z kwasu metakrylowego i jego estrów, zawierające co najmniej 40% kwasu metakrylowego; a zwłaszcza ftalan hydroksypropylometylocelulozy.

Metakrylany obejmują te o masie cząsteczkowej przekraczającej 1,7 x 10'¹⁹ g (100000 daltonów), oparte na np. metakrylanie metylu lub/oraz etylu w proporcji około 1:1. Typowe produkty stanowią Endragit L, np. L 100-55, sprzedawane przez Rohm GmbH, Darmstadt, Niemcy.

Typowe ftalany octanu celulozy zawierają 17-26% składnika octanowego i od 30-40% składnika ftalanowego przy lepkości około 45-90 mPa s (45-90 cP).

Typowe benzeno-1,2,4-trikarboksylany octanu celulozy zawierają 17-26% składnika octanowego i od 25-35% składnika benzeno-1,2,4-trikarboksylanowego przy lepkości około 15-20 mm7s (45-90 cS).

Przykładem odpowiedniego benzeno-1,2,4-trikarboksylanu octanu celulozy jest wprowadzony na rynek produkt C AT (Eastman Kodak Company, USA).

Ftalany hydroksypropylometylocelulozy typowo mają masę cząsteczkową od 3,4 x 10'²⁰ do 1,7 x 10’ ⁱ⁹ g (od 20000 do 100000 daltonów), np. od 1,4 x 10-9 do 2,2 x 10’9 g (od 80000 do 130000), np. zawierające od 5 do 10%, składnika hydroksypropylowego, od 18 do 24% składnika metoksylowego i od 21 do 35% składnika ftalanowego.

Przykładem odpowiedniego ftalanu octanu celulozy jest dostępny handlowo produkt CAP® (Eastman Kodak Company, Rochester N.Y., USA).

Przykładami odpowiednich ftalanów hydroksypropylometylocelulozy są dostępne handlowo produkty, zawierające od 6-10% składnika hydroksypropylowego, od 20-24% składnika metoksylowego i 21-27% składnika ftalanowego, masę cząsteczkową około 1,4 x 10-9 g (84000 daltonów), znane pod nazwą handlową HP5O i sprzedawane przez Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japonia oraz zawierające 5-9% składnika hydroksypropylowego, 18-22% składnika metoksylowego i 27-35% składnika ftalanowego i masę cząsteczkową 1,3 x 10-9 g (78000 daltonów), znane pod nazwą handlową HP55 i dostępne z tego samego źródła. Korzystną powłoką jest HP50.

Powlekanie dojelitowe może być przeprowadzane w typowy sposób, np. tak, że rdzenie są natryskiwane roztworem powłoki dojelitowej.

Odpowiednie rozpuszczalniki do powłoki dojelitowej stanowią na przykład rozpuszczalniki organiczne, np. alkohole, takie jak etanol, ketony takie jak aceton, fluorowcopochodne węglowodorów, takie jak CH2CI2 lub mieszaniny takich rozpuszczalników, np. etanol/aceton, np. 1:1 do 10:1.

Dogodnie, do takiego roztworu jest dodawany plastyfikator, taki jak ftalan di-n-butylu lub trioctan glicerolu, np. w proporcji materiału powłokowego do plastyfikatora od 1: ok. 0,05 - ok. 0,3.

T~4i; j____ jeśli to pożądane, w przypadku ftalanu celulozy i imiych kwaśnych materiałów powłokowych, może być utworzona sól amonowa i może być zastosowany wodny roztwór.

Do powlekania może być zastosowana maszyna do powlekania ze złożem fluidalnym. Dogodnie, rdzenie są obrabiane w temperaturze pokojowej lub ogrzewane przed powlekaniem do 40°C, np. działaniem ciepłego powietrza o temperaturze od 40°C do 70°C.

W celu uniknięcia stykania się rdzeni, procedura natryskiwania jest korzystnie przerywana w pewnych odstępach czasowych i rdzenie są ponownie podgrzewane.

189 960

Jednakże, jest również możliwe postępowanie bez przerywania procedury natryskiwania, np. poprzez automatyczne korygowanie natryskiwanej ilości, biorąc pod uwagę temperaturę wylotowego powietrza i/lub rdzeni.

Ciśnienie strumienia może różnić się w szerokich zakresach, na ogół zadawalające wyniki są otrzymywane przy ciśnieniu natryskiwania od ok. 100 do ok. 150 kPa (od około 1 do około 1,5 bar).

Kompozycje stosowane w kombinacji według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki immunosupresyjne, na co wskazują standardowe testy.

Aktywność i charakterystyki kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku mogą być oznaczone w standardowych:

a) próbach klinicznych, np. obserwując zdarzenia pierwszego ostrego odrzucenia lub niepowodzenia leczenia sześć miesięcy po transplantacji nerek lub zachowywania stanu bez odrzucenia w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia według mniejszego wynalazku. Kompozycje według wynalazku są podawane w dawkach w zakresie od 0,5 do 2,0 g/dzień np. około 1,5 g/dzień i zmniejszają stopień ostrego odrzucenia jeśli są podawane w trakcie okresu bliskiego transplantacji chirurgicznej oraz zachowują stan bez odrzucenia u pacjentów, którzy są 3 miesiące lub więcej po transplantacji. A zatem, kompozycje według wynalazku mogą być podawane podczas pierwszych 72 godzin po transplantacji w dawce około 0,5 g podawanej dwa razy dziennie w połączeniu z tradycyjnym steroidem i cyklosporyną, np. jako NEORAL®, dla którego dawka cyklosporyny jest dawką typową np. 8 ± 3 mg/kg dla transplantacji nerkowych. Dawka steroidu jest podawana w ilości około 2,5 mg/kg przez 4 dni po transplantacji, następnie 1 mg/kg później przez 1 tydzień, po czym 0,6 mg/kg przez 2 tygodnie i następnie 0,3 mg/kg przez 1 miesiąc, w przypadku prednizonu; oraz w

b) próbach zwierzęcych, np. obserwując reakcję na aloprzeszczep u szczura. W tym teście jedna nerka od samicy szczura Fisher 344 jest przeszczepiona do naczynia nerkowego szczura - biorcy WF mającego jednostronnie wyciętą nerkę (strona lewa), z użyciem anastomozy koniec-do-końca. Moczowodowa anastomoza jest również typu koniec-do-końca. Leczenie rozpoczyna się w dniu transplantacji i jest kontynuowane przez 14 dni. Kontralateralne wycięcie nerki jest dokonywane w siedem dni po transplantacji, z pozostawieniem biorcy skazanego na sprawność działania przeszczepionej nerki. Przeżycie biorcy przeszczepu jest traktowane jako parametr funkcjonowania przeszczepu. Typowe dawki kompozycji według wynalazku wynoszą od około 1 do 30 mg/kg doustnie.

Kompozycje stosowane w kombinacji według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne w następujących stanach:

a) w leczeniu i zapobieganiu odrzucenia naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórki, np. w leczeniu biorców transplantowanego np. serca, płuc, łącznie serca-płuc, wątroby, nerki, trzustki, skóry, komórki wysp trzustkowych, komórki nerwowej lub rogówki; łącznie z leczeniem i zapobieganiem ostremu odrzuceniu; w leczeniu i zapobieganiu nadmiernie ostremu odrzuceniu, np. towarzyszącemu odrzuceniu heteroprzeszczepu; oraz w leczeniu i zapobieganiu przewlekłemu odrzuceniu, np. towarzyszącemu przeszczepowi naczyniowemu. Kompozycje według wynalazku są również wskazane w leczeniu i zapobieganiu schorzeniom przeszczep przeciw gospodarzowi, takim, jakie następują po transplantacji szpiku kostnego;

b) w leczeniu i zapobieganiu chorób autoimmunizacyjnych, np. chorób immunomodulowanych i stanów zapalnych, w szczególności stanów zapalnych o etiologii obejmującej komponent immunologiczny, takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów przewlekłe postępujące i zapalenie stawów zniekształcające) i gościec. Konkretne choroby immunomodulowane, wobec których mogą być stosowane kompozycje według wynalazku, obejmują hematologiczne zaburzenia autoimmunizacyjne obejmujące, nie ograniczając zakresu, niedokrwistość hemolityczną, niedokrwistość aplastyczną, niedokrwistość czerwonokrwinkową i małopłytkowość, liszaj rumieniowaty układowy, zapalenie wielochrząstkowe, twardziel, ziarnistość Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, pierwotną żółciową marskość wątroby, miastenię, łuszczycę, zespół Stevena-Johnsona, pęcherzycę, psylozę, choroby zapalne jelita (obejmujące np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna), wytrzeszcz w cho6

189 960 robie Basedowa, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, cukrzycę młodzieńczą (cukrzyca typu I), nie infekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), zapalenie rogówki i spojówki suche, zapalenie rogówki i spojówki młodzieńcze, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, łuszczycę stawową, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych (z lub bez zespołu nerczycowego, np. obejmujący idiopatyczny zespół nerczycowy lub nefropatię z minimalnymi zmianami) oraz zapalenie skómo-mięśniowe młodzieńcze.

Właściwe dawki kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku oczywiście są zróżnicowane, np. w zależności od stanu, który ma być leczony (na przykład typu choroby lub rodzaju oporności), zastosowanej soli MPA, pożądanego efektu i drogi podawania.

Na ogół jednakże zadowalające wyniki otrzymano po podaniu np. doustnym dawek rzędu od około 1 do około 30 mg soli na kg ciała zwierzęcia na dzień, podanych jednorazowo lub w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie.

Odpowiednie dla pacjentów dawki dzienne, są zatem rzędu od 200 mg do 3 g doustnie podanej soli, np. od około 50 do 100% dawki typowej dla mykofenolanu mofetilu.

Dla korzystnej soli sodowej dawka soli wynosi około dwie trzecie dawki dla mykofenolanu mofetilu.

Reprezentatywne postacie dawki jednostkowej zawierają od około 50 mg, np. 100 mg do około 1,5 g farmaceutycznie dopuszczalnej soli kwasu mykofenolowego.

Charakterystyki biodostępności kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku mogą być oznaczone w typowy sposób, np. poprzez doustnie podanie psom rasy Beagle. Dawki wynosiły typowo 50 mg soli dla zwierzęcia tj. około 3-5 mg soli/kg masy ciała zwierzęcia. Psy były dorosłe (ok. 10 kg, np. 6-14 kg) i wyposzczone.

Trzy godziny po podaniu dostarczono im ok. 200 g pożywienia. Próbki krwi pobrano z żyły głowowej, przed podaniem i 10, 30 i 45 minut oraz 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu. Poziom wolnego MPA w surowicy określono za pomocą analizy HPLC (z detektorem UV). W próbach względnej biodostępności, jak opisano powyżej, psom rasy Beagle podano doustnie dawki 3,8 mg soli/kg masy ciała kompozycji z przykładu 1, opisanej poniżej oraz preparat MPA lub MMF odpowiadający kompozycji z przykładu 1, ale zawierającym identyczne ilości MPA lub handlowo dostępny MMF.

Wyniki są następujące:

MPA [AUC względna biodostępność, Fre1 (ng godz ml'1)]	Przykład 1	MMF	MPA
Średnia	4612(218)	3579(174)	2709(100)
Mediana	4204(168)	2911(182)	2513 (100)
SD	939	1889	1363
cv	20	53	50
Cm [ng/ml] (względny Cmax)
Średnia	5391 (313)	3683 (227)	2052 (100)
Mediana	5359 (367)	2719(172)	1462(100)
SD	1847	2504	945
CV (%)	34 (46)	68 (87)	46 (0)

Współczynniki zmienności (CV) AUC (20%) i C_max (34%) kompozycji z przykładu 1 są znacząco mniejsze niż dla kompozycji odniesienia, wskazując na mniejsze inter-podmiotowe i intra-podmiotowe zmienności dla kompozycji z przykładu 1.

Obszar ograniczony krzywą (AUC) i C_max dla kompozycji z przykładu 1 jest większy niż dla kompozycji odniesienia.

189 960

Naturalnie, dogodne charakterystyki biodostępności niniejszych kompozycji mogą być potwierdzone standardowymi klinicznymi testami biodostępności. Na przykład dawki od 200 mg do 1,5 g kompozycji z przykładu 1 i MPA oraz MMF mogą być podawane 12 zdrowym ochotnikom w pojedynczych dawkach w eksperymencie krzyżowym. Dla kompozycji z przykładu 1 można zaobserwować wzrost AUC i C_maxKompozycje stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku są niespodziewanie lepiej tolerowane niż MMF, wywołując mniej ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka i pieczenie. Wywołują mniej długotrwałych efektów ubocznych, np. w okrężnicy.

Kombinacje kompozycji farmaceutycznych według wynalazku są stosowane przy podawaniu jednoczesnym, kolejnym lub rozdzielnym, na przykład w zastosowaniach immunosupresyjnych, takich jak zapobieganie i leczenie schorzeń typu przeszczep przeciw gospodarzowi, odrzucenia przeszczepu lub immunomodulowanej choroby.

Inne środki immunosupresyjne mogą być wybrane z grupy obejmującej: cyklosporyny lub askomycyny, lub ich immunosupresyjne analogi, takie jak np. cyklosporyna A, FK-506 (takrolimus), itp., rapamycynę; kortykosteroidy; cyklofosfamidy; azatioprynę; metotreksat; brequinar; leflunomid; mizorybinaj deoksyspergualina; ich analogi oraz immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne, np. monokloname przeciwciała względem receptorów leukocytów, np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45 lub CS58 lub ich ligandy; lub inne związki immunomodulujące.

Dawki innych środków immunosupresyjnych stosowanych w kombinacji według wynalazku mogą być obniżone np. od połowy do jednej trzeciej dawek, gdy są stosowane samodzielnie.

Stosowane reprezentatywne dawki cyklosporyny wynoszą np. 1 do 10, np. 1 do 2 mg/kg/dzień.

Jak dotychczas w niniejszym opisie nie ujawniono szczegółowo zarobek, gdyż te są znane lub dostępne, np. w Handbook of Pharmaceutical Excipients, drugie wydanie, ed. Ainley Wade i Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA i Pharmaceutical Press, Londyn; i Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and Angrezende Gebiete, ed. H. P. Fiedler, 4-te wydanie, Editio Cantor, Aulendorf i wcześniejsze wydania.

Następnie ujawnione są przykłady kompozycji stosowanych w kombinacji według wynalazku.

Przykład 1

Kompozycja

Zawartość kapsułek

53,43 mg (=50 mg MPA)

256,57 mg

3,10 mg

1,55 mg

314,65 mg

MPA sól jednosodowa

Laktoza (1:1 mieszanina 100/200 mesh) Krzemionka (Aerosil)

Stearynian magnezu

Kapsułka ma rozmiar 1.

Powłoka dojelitowa (ok. 17 mg)

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50) 9 części

Trioctan glicerolu 1 część

Metodologia

Składniki kapsułki zmieszano i napełniono nimi kapsułki o rozmiarze 1.

Kapsułki powlekano, w maszynie do powlekania ze złożem fluidalnym, etanolowym roztworem składników powłoki dojelitowej (zawierającym 10% acetonu).

Powłoka każdej kapsułki waży około 17 mg.

Kapsułki spełniają test dla powłok dojelitowych opisany w mniejszym opisie i nie ulegają dezintegracji w czasie 2 godzin w sztucznych sokach żołądkowych (pH 1, HC1). Kompozycje są trwałe, np. przez 2 lata w temperaturze pokojowej. Jeśli to pożądane, w analogiczny sposób mogą być wykonane większe kapsułki, zawierające 534,3 mg jednosodowej soli MPA, o zmniejszonej zawartości laktozy. Są one dobrze tolerowane w próbach klinicznych.

189 960

Przykład 2

Wykonano kapsułki o rozmiarze 1, jak w przykładzie 1. Roztwór powłoki dojelitowej wykonano następująco:

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50) 270 g

Trioctan glicerolu 30 g

Aceton 900 g

Etanol 1800 g

600 g tego roztworu powłoki dojelitowej zużyto na 1 kg kapsułek (ok. 2400). Waga powłoki nałożonej na każdą kapsułkę wynosi około 25 mg, co daje warstwę o grubości 5-6 mg/cm².

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kombinacja, znamienna tym, że zawiera:

   i. Kompozycję farmaceutyczną zawierającą powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego, ii. oraz inny środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.
2. 2. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że innym środkiem immunosupresyjnym jest cyklosporyna.
3. 3. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immuno-modulowanym lub/oraz zapalnym, znamienne tym, że lek stosowany jest w kombinacji z innym środkiem wybranym z grupy obejmującej cyklosporynę i kortykosterydy, do podawania jednoczesnego, kolejnego lub rozdzielnego.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że innym środkiem immunosupresyjnym jest cyklosporyna.

   Niniejszy wynalazek dotyczy kombinacji kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowań tych kombinacji.

   Kwas mykofenolowy, określany w niniejszym opisie również jako MPA, został po raz pierwszy wyizolowany w roku 1896 i był szczegółowo badany jako potencjalny farmaceutyk o handlowym znaczeniu. Znana jest jego czynność przeciwnowotworowa, przeciwwirusowa, immunosupresyjna, przeciwłuszczycowa i przeciwzapalna [patrz np. W. A. Lee et al., Pharmaceutical Research (1990), 7, str. 161-166 oraz odnośniki tam cytowane].

   Pojawiły się publikacje o MPA naukowców z Lilly, patrz np. M. J. Sweeney et al., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802 oraz naukowców z ICI, patrz np. GB 1 157 099 i 1 203 328, stosowanym jako środek przeciwrakowy i o MPA stosowanym jako środek immunosupresyjny, patrz np. A. Mitsui i współ., J. Antłbiotics (1969) 22, str. 358-363. W wyżej wymienionym artykule autorstwa W. A. Lee i współ, stwierdzono, że czyniono próby zwiększenia biodostępności lub specyficzności MPA poprzez otrzymywanie jego pochodnych. Sądzono, iż słaba biodostępność kwasu była wywołana nieokreślonymi czynnikami, takimi jak kompleksowanie leku w przewodzie żołądkowo-jelitowyni, wąskie pasmo absorpcji, metabolizm wyprzedzający absorpcję itp.

   Ujawniono otrzymanie estru morfolinoetylowego, znanego również jako mykofenolan mofetilu (czasami określanego tu jako MMF), który posiadał znacznie wyższą biodostępność niż MPA (100% dla MMF i 43% dla MPA). Pochodna ta została ostatnio wprowadzona na rynek jako środek immunosupresyjny do leczenia lub zapobiegania odrzucaniu przeszczepu organów lub tkanek, w dawkach dziennych od około 200 mg do około 3 g doustnie, np. około 2 g doustnie. Oddziaływanie MMF na pacjenta nie jest idealne, między innymi ze względu na efekty uboczne np. uboczne efekty żołądkowo-jelitowe, których pochodzenie nie jest znane.

   Nieoczekiwanie stwierdzono, że sole kwasu mykofenolowego pokryte powłoką dojelitową tzn. dostosowane do uwalniania w górnej części jelit, np. w dwunastnicy, jelicie czczym i/lub jelicie krętym, są skutecznymi, dobrze tolerowanymi farmaceutykami, szczególnie do wskazań immunosupresyjnych, a zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania odrzucaniu aloprzeszczepów lub heteroprzeszczepów organów, tkanek lub komórek, np. po transplantacji,

   189 960 lub do leczenia lub zapobiegania chorób immunomodulowanych (choroby autoimmunizacyjne) i posiadają interesującą charakterystykę biodostępności oraz trwałości. Ponadto, do podawania wymagane są niniejsze jednostkowe formy dawki niż dla MMF, co ułatwia stosowanie.