PL190221B1 - Heteroaryloksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania,ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Heteroaryloksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania,ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL190221B1
PL190221B1 PL97332480A PL33248097A PL190221B1 PL 190221 B1 PL190221 B1 PL 190221B1 PL 97332480 A PL97332480 A PL 97332480A PL 33248097 A PL33248097 A PL 33248097A PL 190221 B1 PL190221 B1 PL 190221B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
ethyl
medicaments
Prior art date
Application number
PL97332480A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332480A1 (en
Inventor
Denis Bigg
Marie-Odile Galcera
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL332480A1 publication Critical patent/PL332480A1/xx
Publication of PL190221B1 publication Critical patent/PL190221B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Heteroaryloksyetyloaminy o wzo- rze ogólnym I, w którym Ar oznacza rodnik chinolinowy lub chinoksalinowy ewentual- nie podstawiony jednym lub wiecej podsta- wnikami wybranymi sposród grupy hydrok- sylowej, atomu fluorowca, rodnika (C1 -C6 )- -alkilowego, Y oznacza rodnik -C(O)NH- lub -NHC(O)-, R oznacza rodnik (C1 -C6 )alkilowy, rod- nik cykloheksylowy ewentualnie podstawio- ny jednym lub wieksz a liczba rodników (C1 -C6)alkilowych albo rodnik fenylowy, oraz sole tych zwiazków. WZÓR I WZÓR II WZÓR III WZÓR IV WZÓR V WZÓR VI PL

Description

Przedmiotem wynalazku są heteroaryloksyetylzaminy, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków i do wytwarzania leków oraz óawierąjące j'e kompozycje farmaceutyczne. Związki te mają duże powinowactwo w stosunku do receptora 5-HTia i stosowane są w szczególności jako środki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego lub żako środki przeciwwymiotne.
Ligandy 5-CTia mogą być użyteczne w leczeniu stanów lękowych, depresji i nadciśnienia [Brain 5-CTia Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacologa; redaktorzy: C.T.Dourish, S.Ahlenius, P.C.Couston; Ellis Corwod Ltd, Chischester (1987)].
Stwierdzono też, że ligandy 5-CTia hamują wydzielanie kwasu żołądkowego [D.C.Evans, J.S.Gidda: Gαstroenterolzga, 104, A76 (1993)], mają działanie przeciwwymiotne [F.Okada, Y.Torii, C.Saito, N.Matsuki: Jpn. J. Pharmacol., 64, 109 (1994)] i oddziaływują na czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego [Serotonin and Gastrointestinal Function; redaktorzy: T.S.Gaginella, J.J.Galligan: CRC Press, Boca Raton (1995)].
Ceteroarylolksyetyloaminy według wynalazku określone są wzorem ogólnym I, w którym:
Ar oznacza rodnik chinolinowy lub chinzksalinzwa ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy hydroksylowej, atomu fluorowca, rodnika (Ci-Cć) alkilowego,
Y zzadza zonn-k -C)0)ld- lbb-NHC(O)-,
R oznacza rodnik (Ci-C6)alkilzwy, rodnik cyklzheksylowy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą rodników (Ci-Cńjalkiiowych albo rodnikfenylowy, oraz sole tych związków.
Korzystnie podstawniki rodnika Ar są wybrane spośród grupy hydroksylowej, atomu chloru i rodnika metylowego.
W podanych powyżej określeniach wyrażenie „atom fluorowca” oózacóz atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom chloru. Wyrażenie „rodnik (Cy-Cć) alkilowy” oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izzbutylowa, sec-butylowy, tertbutylowy, izzpeztylowy, neopentylowy i heksylzzy.
190 221
Związki o wzorze I mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, w szczególności z kwasami dopuszczalnymi farmakologicznie. Przykłady soli są podane w dalszym tekście, w części doświadczalnej.
W szczególności, przedmiot wynalazku stanowią związki opisane w dalszym tekście w przykładach, zwłaszcza zaś następujące związki:
N-{4-[(2-(8-chinoliloksy)etylo)amino]butylo}tert-butanoamid,
N-{4-[(2-(8-chmoliloksy)etylo)amino] butylo} neopentanoanrid,
N-{4-[(2-(8-chinoilloksy)etylo);miino]butylo}cyk]oheks£moamid,
4-metylo-N-{4-[(2-(8-chnioilloksy)etylo)<miino)butylo};cyklohek;imoamid,
N-(4-[(2-(8-chinoliloksy)etylo)£mino]butylo}benzamid,
N-{4-[(2-(8((5-chloro-chmoilloksy)etylo)ίmlino]butylo} neopentanoamid,
N-(4-[(2-((-(2-metylo)chinoilloksy)etylo)amino]butylo}neopentanoamid,
N- {4- [(2-(5 -chinoliloksy)etylo)amino] butylo} benzamid,
N-{4- [(2-(5-chinoksailloksy)etylo)amino] butylo }benzamid,
N-{4-[(2-(8((2-hydroksy)chmolilol<sy)etylo)imiino]butylo}benzamid,
N-cykloheksylo^-^-iS-chinoilloksyjetylojaminoJpenamoamid,
N-neopentylo-5-{[2-(8-chinoilloksy)etylo]<miino}pentanoamid,
N-neopentylo-5-{[2-(5-chinoksaliloksy)etylo]amino}pentanoamid, oraz sole tych związków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Przedmiot wynalazku stanowi też sposób wytwarzania heteroaiyloksyetyloamin o podanym uprzednio wzorze ogólnym I, polegający na tym, że związek o wzorze II, w którym Y i R mają uprzednio podane znaczenia oraz X oznacza fluorowiec lub grupę pseudofluorowcową, poddaje się reakcji z N-benzyloetanoloaminą o wzorze VI otrzymując związek o wzorze III, który przekształca się w wyniku reakcji ze środkiem pseudofluorowcującym w obecności organicznej zasady w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia w związek o wzorze IV, w którym Z oznacza fluorowiec lub grupę pseudofluorowcową, po czym związek o wzorze IV przekształca się na drodze reakcji z anionem aryloksylowym uzyskiwanym z odpowiedniej pochodnej hydroksyarylowej o wzorze ArOH w obecności zasady w dipolarnym rozpuszczalniku w związek o wzorze V, gdzie Ar ma podane uprzednio znaczenie, i ze związku o wzorze V odszczepia się grupę benzylową z wytworzeniem związku o wzorze I, który to związek o wzorze I można przeprowadzić w sole kwasu pod wpływem odpowiedniego kwasu.
W przedstawionych powyżej syntezach X i Z niezależnie od siebie oznaczają grupę opuszczającą, taką jak atom chloru, bromu, jodu, grupa metanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, czyli oznaczają fluorowiec albo grupę pseudofluorowcową.
Związki o wzorze ogólnym III można otrzymać w wyniku zwykłego ogrzewania związku o wzorze ogólnym II z nadmiarem N-benzyloetanoloaminy w nieobecności rozpuszczalnika, korzystnie w atmosferze azotu i w temperaturze 70-(5°C. Inny sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym III polega na ogrzewaniu w temperaturze 60-70°C związku o wzorze ogólnym II z N-benzyloetanoloaminą w rozpuszczalniku polarnym, takim jak dimetyloformamid, w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan potasu i ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak jodek potasu.
Otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym III można przeprowadzić na przykład w chlorki o wzorze ogólnym IV (Z=Cl) w wyniku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze ogólnym V można otrzymać ze związków o wzorze ogólnym IV na drodze reakcji tych ostatnich z anionem aryloksylowym uzyskiwanym z odpowiedniej pochodnej hydroksyarylowej o wzorze ArOH, bądź pod wpływem zasady, takiej jak wodorek sodu, w dipolamym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, bądź też w wyniku ogrzewania do temperatury (0°C związków o wzorze ogólnym IV w dipolamym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, na przykład zasady nieorganicznej korzystnie węglanu potasu.
190 221
Związki o wzorze ogólnym I otrzymuje się w wyniku odszczepienia grupy ochronnej ze związków o wzorze ogólnym V zgodnie z ogólnie znanymi metodami odszczepiania grupy N-benzylowej na przykład w wyniku reakcji z chloromrówczanem, takim jak chloromrówczan α-chloroetylu i następnej metanolizy albo w wyniku katalitycznego uwodornienia pod warunkiem, że jest to odpowiednie w przypadku podstawników występujących w pierścieniach(pierścieniu) arylowych(arylowym) związków o wzorze ogólnym V. Można też zastosować inne metody odszczepiania grupy benzylowej, które są opisane w publikacji „Protective in Organie Synthesis” [T.W.Green, P.GM.Wuts; 2.wydanie, J.Wiley and Sons Inc., str. 364-6 (1991)].
Ewentualne przeprowadzenie w sole związków o wzorze I również realizuje się typowymi metodami na przykład tymi, które są przedstawione w dalszym tekście, w części doświadczalnej.
Związki według niniejszego wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi. Stwierdzono, że mają one duże powinowactwo do receptora 5-HTja· Związki według wynalazku mogą zatem znaleźć różnorodne zastosowania lecznicze.
Związki te mogą hamować wydzielanie kwasu żołądkowego oraz hamować wymioty powodowane na przykład przez cisplatinę. Związki według można więc stosować jako środki przeciwwymiotne albo do leczenia chorób, w których jest konieczne lub pożądane ograniczenie wydzielania kwasu żołądkowego, takich jak na przykład wrzód żołądka lub dwunastnicy, nieżyt żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność żołądkowa, zespół Zollingera-Ellisona, nudności. Związki według wynalazku mogą też skutecznie oddziaływać na opróżnienie żołądka i czynność ruchową jelit. Można je więc stosować do zwalczania zaparcia, atonii pooperacyjnej, niedowładu żołądka. Mogą też być stosowane do leczenia niektórych chorób układu nerwowego, takich jak stany lękowe, depresja, zaburzenia snu na przykład bezsenność, uzależnienie od niektórych leków, choroba Alzheimera, zawroty głowy, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu, takie jak anoreksja. Związki według wynalazku mogą również znaleźć zastosowanie do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego w szczególności nadciśnienia.
Przestawienie farmakologicznych właściwości związków według wynalazku jest zamieszczone w dalszym tekście, w części doświadczalnej. Właściwości te sprawiają, że związki o wzorze i są odpowiednie do zastosowań farmaceutycznych.
Przedmiotem niniejszego zgłoszenia są więc także heteroaryloksyetyloaminy według wynalazku oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi do zastosowania jako leki.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku albo jego sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycja farmaceutyczna może być ciałem stałym na przykład mieć postać proszków, granulek, tabletek, kapsułek lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być, na przykład: fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą też mieć postać cieczy, na przykład roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednie nośniki ciekłe to na przykład woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak głiceiyna lub glikole oraz ich mieszaniny w różnych stosunkach w wodzie dodawane do dopuszczalnych farmaceutycznie olejów albo tłuszczów. Jałowe kompozycje ciekłe można stosować do wstrzyknięć domięśniowych, śródotrzewnowych albo podskórnych; kompozycje jałowe można też podawać dożylnie.
Przedmiot wynalazku stanowi także zastosowanie związków o przedstawionym uprzednio wzorze I do wytwarzania leków przeciwwymiotnych, leków przeznaczonych do ograniczenia czynności wydzielniczych żołądka, leków przeznaczonych do przyspieszenia opróżniania żołądka, leków przeznaczonych do modyfikowania czynności transportowych jelit, leków przeznaczonych do leczenia stanów lękowych, depresji, zaburzeń snu oraz leków przeznaczonych do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia.
190 221
Wynalazek dotyczy także nowych produktów przemysłowych, stanowiących związki o wzorze V, w którym
Ar oznacza rodnik chinolinowy lub chinoksalinowy ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy hydroksylowej, atomu fluorowca, rodnika (C1-CC6 alkilowego,
Y oznacza rodnik -C(O)NH- lub -NHC(O)-,
R oznacza rodnik (Cj-Cójalkilowy, rodnik cykloheksylowy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą rodników (Cj-Cójalkilowych albo rodnik fenylowy, oraz sole tych związków.
Produkty te przeznaczone są do wytwarzania związków o wzorze I.
Zgodnie z wynalazkiem związki wyjściowe są produktami znanymi bądź takimi, które można wytworzyć ze znanych produktów typowymi metodami znanymi specjalistom. Jako przykład można tu przytoczyć N-benzylzetanzloaminę dostarczaną na rynek handlowy, na przykład przez firmę aCROS.
W przypadku, gdy Y = -NHC(O)-, związki o wzorze II można wytworzyć z ω-hydroksybutyloamidu typowymi metodami syntezy fluorowców lub pseudofluorowców; na przykład, gdy X oznacza rodnik mesylowy, to takie związki o wzorze II można otrzymać metodą opisaną w J.Org.Chem. 35/9/, 3l95-6 (1970). Sam ω-hydroksybutylzamid otrzymuje się znaną metodą w wyniku kondensacji odpowiedniego kwasu karboksylowego lub jego pochodnej, takiej jak chlorek kwasowy z 4-amino-l-butanolem, stanowiącym produkt handlowy na przykład firmy ACROS.
W przypadku, gdy Y = -C(O)NH- związki o wzorze II można wytworzyć działając odpowiednią aminą o wzorze RNH2 na kwas walerianowy zawierający w położeniu 5 fluorowiec lub grupę pseudofluorowcową na przykład atom bromu, bądź też na aktywowaną pochodną takiego kwasu na przykład na chlorek kwasowy.
Związki o wzorze ArOH są produktami handlowymi albo można je otrzymać metodami opisanymi w literaturze [J.Org.Chem. 33/3/, 1089-92 (1968); Helv. Chim. Acta 34/2,427-30 (1951)].
Poniższe przykłady mają za zadanie wyjaśnienie przedstawionych uprzednio sposobów postępowania i w żadnej mierze nie ograniczają zakresu wynalazku.
Część doświadczalna
Przykład 1
No{4-[(2·{8chmoliIolα5y>ttylo)^mlino]butylz}benzamid [we wzorze I Ar=8-chinzlil, R=fenyl, Y=-NHC(O)-; związek nr 5 w tabeli 1]
Etap pierwszy
No{4-[benzylz)-2-hydrzksyetylo)aminz]butylo}benzamid (we wzorze III R=fenyl, Y=NHC(O)-]
Mieszaninę 60,5 g (56,8 ml, 0,4 mola) N-benzylo-etanoloaminy i 51,5 g (0,19 mola) N-[4-(metanosulfo-nylzksy)butylo]benzamidu ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 75-80°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, wprowadza do 400 ml dichlorometanu, roztwór przemywa 3 porcjami po 100 ml wody, odwadnia nad siarczanem magnezu, sączy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się oleistą pozostałość, która kr^^^^Iizuje z eterem diizopropylowym. Otrzymuje się 51,5 g (83%) pożądanego związku w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia (Tt) 61-62°C.
Etap drugi
N-fd-brerzylo^chloroetykOamino^uty^benzamid [we wzorze IV R=fenyl, Y=NHC(O)-]
Do ochłodzonego do temperatury 5°C roztworu 35 g (0,11 mola) N-^-tbenzylo)^-hydroksyetylo)amino]butylo}benzamidu w 300 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając 14,8 g (10 ml, 0,13 mola) chlorku metanosulfonylu. Układ doprowadza się do temperatury pokojowej, po upływie 1,5 godziny dodaje się 13 g (18 ml, 0,13 mola) trietyloaminy i całość miesza jeszcze w ciągu 1,5 godziny.
Etap trzeci
N-{4o[benzylo)-2-(8-chinolilzksy)etylo)amino)butylz]-benzamid [we wzorze V Ar=8-chinolil, R=fenyl, Y=-NHC(O)-]
Dodaje się porcjami 0,63 g (16 mmoli) wodorku sodu do mieszanego i chłodzonego do temperatury 5°C roztworu 2,3 g (16 mmoli) 8-hydroksychinzliny w 80 ml bezwodnego dime190 221
Ί tyloformamidu. Układ miesza się w temperaturze otoczenia (25°C) w ciągu 30 minut, po czym wkrapla się roztwór .5 g (14 mmoli) N-{4-[benzylo-(2-chloroetyIo)amino]butylo}benzamidu w 80 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez 2 godziny w temperaturze 60°C, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza do 100 ml dichloerometanu, przemywa wodą, odwadnia nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu : heptan = 2:1. Otrzymuje się 6,1 g (95%) pożądanego związku w postaci oleju.
Widmo NMR *H (sulfotlenek dimetylowy = DMSO): 1,50-1,70 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J=5Hz), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=5Hz), 7,00-7,60 (m=10H), 7,70-7,90 (m, 2H), 8,30 (dd, 1H, J,=12 Hz), 8,45 (t, 2H, J=7Hz), 8,85 (dd, 1H, Ji=2Hz, J2=4Hz).
Etap czwarty
N-{4-[(2-(8-chinoliloksy)etylo)ammo]butylo}benzamid
Roztwór 2,5 g (1,9 ml, 17,5 mola) chloromrówczanu α-chloroetylu w 10 ml bezwodnego 1,2-dichloroetanu wkrapla się w temperaturze 5°C w atmosferze azotu do roztworu 4 g (8,8 mola) N-{4-[ben^Io)-2-(8-chmoliloksy)etylo)ammo]butylo}-benzamidu w 40 ml bezwodnego 1,2-dichloroetanu i całość ogrzewa w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość wprowadza się do 40 ml metanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadza do mieszaniny 50 ml dichlorometanu i 50 ml wody. Oddziela się fazę wodną i prreprrwaiba. w nasadę za pomocą nasyconego rozttvoiri wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahuje trzema porcjami po 30 ml dichlorometanu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny dichlorometan : metanol = 90:10, do której dodaje się kilka kropel trietyloaminy. Otrzymuje się 1,8 g (58%) pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Poddanie etanolowego roztworu 1,7 g tej wolnej zasady działaniu gorącego roztworu 0,57 g kwasu fumarowego prowadzi do otrzymania 1,5 g fumaranu związku nr 5 w postaci białych kryształów o Tt = 144-149°C.
Widmo NMR ’H (DMSO) : 1,60 (m, 4H), 3,00 (t, 2H, J=7,4Hz), 3,30 (m, 4H), 4,40 (t, H, J=7,4Hz), 6,50 (s, H), 7,30 (dd, H, J,=l,3Hz, J2=6,23Hz), 7,40-7,60 (m, H), 7,85 (dd, H), 8,35 (dd, H), 8,55 (t, H), 8,90 (dd, H).
Widmo NMR 13C (DMSO): 24,53; 26,55; 46,46; 47,64; 66,55; 112,73; 10,66; 13,98; 16,45; 127,09; 18,39; 19,1; 131,29; 14,64; 16,13; 139,82; 149,35; 153,88; 166,15; 167,59.
Widmo IR (Nujol), cm1: 3302 (NH), 1709 (C=O), 1630 (C=O) 1577 (C=C), 1546 (N-N). Przykład 2
N-cykloheksylo-5-{[2-(8-chmoliloksy)etylo]amino}pentanoamid [we wzorze I Ar=8-chinolil, R=cykłoheksyl, Y=-C(0)NH; związek nr 11 w tabeli 1]
Etap pierwszy
N-cykloheksylo-5-[benzylo)-2-hydroksyetylo)ammo|pertίsnoamid [we wzorze III R=cykloheksyl, Y=-C(O)NH-]
Mieszaninę 10,14 g (67 mmoli) N-benzyloetanoloaminy, 18,53 g (134 mmola) węglanu potasu i 0,5 g (3 mmole) jodku potasu w postaci zawiesiny w 100 ml bezwodnego dimetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 60°C w ciągu 15 minut, po czym wkrapla się roztwór 17,6 g (67 mmoli) N-cykloheksylo-5-bromopertaroαmidu w 35 ml dimetyloformamidu. Układ reakcyjny miesza się w temperaturze 60°C przez 2 godziny, z zawiesiny odsącza się stały osad i do układu dodaje się 70 ml octanu etylu oraz 60 ml wody. Oddziela się fazę organiczną, odwadnia ją nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan:metanol:amornak = 90:10:1. Otrzymuje się 12,7 g (57% pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo NMR-H (CDClj): 1,00-1,90 (m, 14H), 2,05 (t, 2H), J=6,4Hz), 2,40-2,65 (m, 4H), 3,50-3,85 (m, 5H), 5,30 (m, 1H), 7,30 (s, 5H).
190 221
Etap drugi
N-cykloheksylo-5-[benzylo)-2-chloroetylo)amino]pentanoamid [we wzorze IV R=cykloheksyl, Y=-C(O)NH-]
Roztwór 3,8 g (2,56 ml, 33 mmole) chlorku metanosulfonylu w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając do ochłodzonego do temperatury 5°C roztworu 9,15 g (27,5 mmola) N-cyklo-heksylo-5-[benzylo(2-hydroksyetylo)amino]pentanoamidu w 30 ml dichlorometanu w obecności 3,62 g (5 ml, 36 mmoli) trietyloaminy. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20°C w ciągu 1 godziny, po czym układ przemywa się porcją 50 ml wody z lodem, odwadnia nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 9,60 g (99%) pożądanego produktu w postaci żółtego oleju, który stosuje się na następnym etapie bez oczyszczania.
Etap trzeci
N-cykloheksylo-5-{benzylo[2-(8-chinoliloksy)etylo]amino}pentanoamid [we wzorze V Ar=8-chinolil, R=cykloheksyl, Y=-C(O)NH-]
Do chłodzonego do temperatury 5°C roztworu 0,83 g (5,7 mmola) 8-hydroksychinoliny w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodaje się porcjami, mieszając 0,23 g (5,7 mmola) wodorku sodu. Roztwór miesza się w temperaturze 20°C w ciągu 15 minut, po czym wkrapla się roztwór 2 g (5,7 mmola) N-cykloheksylo-4-[benzylo]2-chloroetylo)amino]butanoamidu w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Układ utrzymuje się w temperaturze 50°C przez 3 godziny, dodaje do niego 10 ml octanu etylu i 10 ml wody, oddziela fazę organiczną, przemywają IN roztworem wodorotlenku sodu, odwadnia nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny dichlorometan:metanol = 95:5. Otrzymuje się 1,1 g (41%) pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Etap czwarty
N-cykloheksylo-5 - {[2-(8-chinoliloksy)etylo]amino} pentanoamid
W atmosferze azotu w temperaturze 5°C wkrapla się roztwór 0,67 g (0,51 ml, 4,7 mmola) chloromrówczanu α-chloroetylu w 3 ml bezwodnego 1,2-dichloroetanu do roztworu 1,08 g (2,35 mmola) N-cykloheksylo-5-{benzylo(2-(8-chinoliloksy)etylo]amino}pentanoamidu. Całość ogrzewa się w temperaturze 40°Ć w ciągu 2 godzin, rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza się do 30 ml metanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza do 30 ml dichlorometanu i przemywa 2N roztworem wodorotlenku sodu. Oddziela się fazę organiczną, odwadnia ją nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny dichlorometan:metanol:amoniak = = 80:20:2. Otrzymuje się 0,24 g (28%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Poddanie roztworu 0,2 g tej wolnej zasady w acetonie działaniu acetonowego roztworu kwasu fumarowego prowadzi do otrzymania 0,12 g fumaranu związku nr 11 w postaci beżowych kryształów o Tt = 113-119°C.
Widmo NMR 'H (DMSO): 1,00-1,30 (m, 5H), 1,50-1,75 (m, 10H), 2,10 (t, 2H, J=6,4Hz), 3,00 (t, 2H, J=7,2Hz), 3,30 (t, 2H), J=5,2Hz), 3,50 (m, 1H), 4,40 (t, 2H, J=5,2Hz), 6,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,55 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=7, 8Hz), 8,35 (dd, 1H, J,-l,3Hz, J2=8,2Hz), 8,85 (dd, 1H, J,=l,4Hz, J2=4Hz).
Widmo NMR 13C (DMSO): 22,89; 24,79; 25,42; 26,32; 32,71; 35,12; 46,37; 47,47; 47,64; 66,44; 111,36; 120,87; 122,16; 127,05; 129,32; 135,11; 136,28; 1140,00; 149,36; 153,99; 167,76; 170,90.
Widmo IR (Nujol), cm1: 3308 (N-H), 1704 (C=O), 1641 (C=O), 1540 (C-N).
Opisane powyżej sposoby postępowania prowadzą do związku według wynalazku mającego postać wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Jeżeli związek według wynalazku otrzymuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem można uzyskać wolną zasadę w wyniku przeprowadzenia roztworu soli addycyjnej w zasadę za pomocą zasady. I odwrotnie, gdy otrzymany produkt stanowi wolną zasadę, można uzyskać sól addycyjną z kwasem, w szczególności sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem na drodze rozpuszczenia wolnej
190 221 zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i poddania roztworu działaniu kwasu zgodnie z tapzwami sposobami wytwarzania z wolnych zasad soli addycyjnych z kwasem.
Przykładami soli addycyjnych z kwasem są sole pochodzące z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, bromowodorowy lub fosforowy albo z kwasów organicznych, takich jak kwas winowy, fumarowy, maleinowy, cytrynowy, kaprylowy, benzoesowy, met;zlosulfonowy, p-toluenzsulfzzzwy, bezzenosulfzzzwa, bursztynowy lub octowy.
W przypadku związków według wazzlαzkb zawierających centrum asymetryczne, zakresem wynalazku są objęte mieszaniny racemiczze oraz poszczególne optycznie czynne izomery.
Tabela 1 zawiera zestawienie głównych związków wytworzonych zgodZie z uprzednio przedstawionymi sposobami, które ilustrują wynalazek, nie ograniczając j‘ego zakresu. Związki nr 5 i zr 11 odpowiadają opiszzym powyżej produktom z przykładów 1 i 2. Pozostałe związki zostały wytworzone w tZki sam sposób.
Tabela 1
Nr związku Ar Y R Sól Tt(°C)
1 2 3 4 5 6
1 8-chinolil -NHC(O)- tert-butyl fumaran 141-143,5
2 8-chinolil -NHC(O)- neopentyl fumaran 110,5-111
3 8-chinolil -NHC(O)- cykloheksyl fumaran 125-127,5
4 8-chinolil -NHC(O)- 1 -metylocykloheksyl fumaran 113,5-114,5
5 8-chinolil -NHC(O)- fenyl fumaran 146-149
6 5-Cl-chinolil -NHC(O)- neopentyl 1,5-ftimaran 122,5-125
7 2-Me-8-chinolil -NHC(O)- neopentyl fumaran 95-97
8 5-chinolil -NHC(O)- fenyl hemifumaran 168-170
9 5-chinoksalil -NHC(O)- fenyl dichlorohydrat 178-180
10 2-OH-8-chinolil -NHC(O)- fenyl hemifumaran 177-180
11 8-chinolil -C(0)NH- cykloheksyl fumaran 113-119
12 8-chinolil -C(0)NH- neopentyl fumaran 109,5-111
13 5-chinoksalil -C(0)NH- neopentyl 0,75-fumaran 131-133
Przykład 3
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można wytwarzać kznwencjznzlzami metodami, takimi jak opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences. Można je wytwarzać w formie tabletek, kapsułek, zawiesin lub roztworów. Sporządzono tabletki, stosując konwencjonalne techniki tabletkowania, o zastępującym składzie:
substancja czynna z przykładu 1 (jako wolna zasada lub korzystnie w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem 20 mg
Krzemionka koloidalna (Aerosil) : 1 mg
Mikrokrystahczza celuloza (Avicel) : 50 mg
Guma celulozowa : 5 mg
Stearynian magnezu : 1 mg
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
Powinowactwo związków według wynalazku do receptora 5-CTia Powinowactwo związków do serotozinergicznych receptorów 5-CTia określa się na podstawie pomiaru hamowania wiązania [3C]8-hydroksy-2(di-n-propylozminztetrzlina)([3CJ8-OC-DPAT) przez korę mózgową szczurów, według metody Peroutka i współpracowników [J.Neurochem. 47, 529 (1986)].
Korę mózgową samców szczurów rasy Sprague Dawley homogenizuje się w 50 mM Tris-CCl przy pC = 7,4 i wiruje w warunkach 40 000 g w temperaturze 4°C w ciągu 10 minut.
190 221
Ponownie zawiesza się osad w takim samym buforze, inkubuje w temperaturze 37°C wciągu 10 minut i zhomogenizowany preparat znowu poddaje wirowaniu w warunkach 40000 g w temperaturze 4°C przez 10 minut.
Trzykrotnie przeprowadza się kompetycyjne testy hamowania wiązania [3H]8-OH-DPAT z zastosowaniem nieznaczonych czynników konkurujących, w warunkach stężeń od 100 pM do 100 μΜ. Błony kory mózgowej szczurów (10 mg masy w stanie wilgotnym na 1 ml) inkubuje się z [3HJ8-OH-DPAT (1 nM) w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C w 50 mM Tris-HCl przy pH=7,4 zawierającym 4 mM CaCF, 10 M pargiliny i 0,1% kwasu askorbinowego.
Związaną [3H]8-OH-DPAT oddziela się od wolnej [3HJ8-OH-DPAT w wyniku natychmiastowego przesączenia przez filtry Whatman GF/B z włókien szklanych z zastosowaniem urządzenia Brandela do odzysku komórek. Filtry przemywa się trzykrotnie tym samym buforem w temperaturze 0-4°C i określa ich radioaktywność za pomocą ciekłego spektrometru scyntylacyjnego.
Wartość wiązania swoistego otrzymuje się odejmując wartość wiązania określonego w obecności 1M 8-OH-DPAT od całkowitej wartości wiązania. Charakterystykę wiązania analizuje się komputerowo na podstawie analizy iteracyjnej nieliniowej regresji, wykorzystując program Ligand [Munson i Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 (1980)].
Tabela 2 zawiera wyniki dotyczące przykładowych związków według wynalazku.
Tabela 2
Nr związku Ki (nM)
1 0,081
2 0,12
3 0,15
4 0,11
5 0,055
6 0,98
7 0,35
9 0,75
11 0,072
12 0,09
13 0,48
190 221
190 221
ArO
Η
WZÓR II
WZÓR I
WZÓR III
WZÓR IV
xR
WZÓR V
WZÓR VI
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Heteroaryloksyetyloaminy o wzorze ogólnym I, w którym Ar oznacza rodnik chinolinowy lub chinoksalinowy ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy hydroksylowej, atomu fluorowca, rodnika (C1-C6)alkilowego,
    Y oonaczaroddik - C(0)NH-Iub -NHC(O)-,
    R oznacza rodnik (Ci-Cćjalkilowy, rodnik cykloheksylowy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą rodników (Ci-C6)alkilowych albo rodnik fenylowy, oraz sole tych związków.
  2. 2. Heteroaryloksyetyloaminy o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których podstawniki rodnika Ar są wybrane spośród grupy hydroksyldwej, atomu chloru i rodnika metylowego.
  3. 3. Heteroaryloksyetyloaminy o wzorze ogólnym I według zastrz. 1 albo 2, stanowiące następujące związki:
    N-{4-((2((8-chinolllokyy)elylo)amino-buyylotter--butαadαmid,
    N-{4-((2((8-chinoillokyy)elylo)mnino-butylo]nęopen1aιnoamid,
    N-{4-[(2-(8-ch.mdliloksy)etylo)amiao]bbtylo}cykk)heksaaoamid,
  4. 4-metyld-N-{4-[(2((8-chinollloksy)etylo)ίmńno)bbtylo}cykloheksaadamid,
    N-{4-[(2-(8 -chinoliloksy)etylo)amino] butylo} benzamid,
    N-{4-((2((8((5-chlodo)cłύnolllokyy)elylo)ίmlino]bbtylo}neopen1amdamid,
    N-{4-[(2((8((2-melylo)chmolllokly)etylo)ίM:iino-butylo}neopentonoαmid,
    N-{4-((2((5-chinoliloksy)elylo)amiao]bbtylo}beazamid,
    N-(4-[(2-(5-chinoksaliloksy)etylo)amino]bbtyld}beaz.amid,
    N-(4-[(2-(8-(2-hydroksy)chiaoliklksy)etylo)αmiad]butylo}benzamid,
    N-cykloheksylo-5-{[2-(8-chinoliloksy)etylo]amino}pentan!oamid,
    N-neopentylo-5-{[2-(8-chindliloksy)etyld]amino]peatαadamid,
    N-neopeatylo-5-{('2-(5-cłiinoksalllc>ksy)etylojamiao}pentaadαmid, oraz sole tych związków' z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    4. Sposób wytwarzania heteroar^^^kisyetyloamin o wzorze ogólnym I określonym jak w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II, w którym Y i R mają uprzednio podane znaczenia a X oznacza fluorowiec lub grupę pseudofluorowcową poddaje się reakcji z N-beanyloetanoldαminą o wzorze VI, otrzymując związek o wzorze III, który przekształca się w wyniku reakcji ze środkiem pseudofluorowcującym w obecności organicznej zasady w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia w związek o wzorze IV, w którym Z oznacza fluorowiec lub grupę pseudofluordwcdw¾ po czym związek o wzorze IV przekształca się na drodze reakcji z anionem aryloksylowym uzyskiwanym z odpowiedniej pochodnej hydroksyarylowej o wzorze ArOH w obecności zasady w dipolamym rozpuszczalniku w związek o wzorze V, gdzie Ar ma podane uprzednio znaczenie, i ze związku o wzorze V odszczepia się grupę benzylową z wytworzeniem związku o wzorze I, który to związek o wzorze I można przeprowadzić w sole kwasu pod wpływem odpowiedniego kwasu.
  5. 5. Heterdaryloksyetyloamiay o wzorze I określony jak w zastrz. 1 oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi do zastosowania jako leki.
  6. 6. Heteroaryloksyetyloaminy o wzorze I określony jak w zastrz. 2 do zastosowania jako leki.
  7. 7. Heteroaryloksyetyloaminy o wzorze I określony jak w zastrz. 3 do zastosowania jako leki.
  8. 8. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają jeden ze związków
    190 221 określonych jak w zastrz. 1 lub jego soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  9. 9. Zastosowanie związków’ okówroe I określook jakw zastrz. 1 do wytworzania leków przeciwwymiotnych.
  10. 10. Zastosowanie związków o wzorze I określony jak w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do ograniczania czynności wydzielniczych żołądka.
  11. 11. Zastosowanie związków o wzorze I określony jak w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do przyspieszania opróżniania żołądka.
  12. 12. Zastosowanie związków o wzorze I określony jak w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do modyfikowania czynności transportowych jelit.
  13. 13. Zastosowanie związków o wzorze I określony jak w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia stanów lękowych, depresji i zaburzeń snu.
  14. 14. Zastosowanie związków o wzorze I określony jak w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia.
  15. 15. Nowe produkty przemysłowe stanowiące związki o wzorze V, w którym
    Ar oznacza rodnik chinolinowy lub chinoksalinowy ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy hydroksylowej, atomu fluorowca, rodnika (C[-C6) alkilowego,
    Y ozracza aodnik -CCOjDNl·! ub -NNC(O)-,
    R oznacza rodnik (C|-C6)alkilzzy, rodnik cykloheksalzwa ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą rodników (Cy-Cć) alkilowych albo rodnik fenylowy, oraz sole tych związków.
PL97332480A 1996-09-27 1997-09-26 Heteroaryloksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania,ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL190221B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9611798A FR2753968B1 (fr) 1996-09-27 1996-09-27 Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/001691 WO1998013349A2 (fr) 1996-09-27 1997-09-26 Heteroaryloxyethylamines en tant que ligands 5-ht¿1a?

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332480A1 PL332480A1 (en) 1999-09-13
PL190221B1 true PL190221B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=9496126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332480A PL190221B1 (pl) 1996-09-27 1997-09-26 Heteroaryloksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania,ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6063784A (pl)
EP (1) EP0929525B1 (pl)
JP (1) JP2001503393A (pl)
AR (1) AR008486A1 (pl)
AT (1) ATE223380T1 (pl)
AU (1) AU731459B2 (pl)
BR (1) BR9711560A (pl)
CA (1) CA2267247C (pl)
DE (1) DE69715223T2 (pl)
DK (1) DK0929525T3 (pl)
ES (1) ES2182120T3 (pl)
FR (1) FR2753968B1 (pl)
HU (1) HUP0001189A3 (pl)
IL (1) IL128917A (pl)
MY (1) MY118992A (pl)
NO (1) NO311935B1 (pl)
NZ (1) NZ334623A (pl)
PL (1) PL190221B1 (pl)
RU (1) RU2176639C2 (pl)
TW (1) TW425390B (pl)
WO (1) WO1998013349A2 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4507398B2 (ja) * 1999-12-06 2010-07-21 宇部興産株式会社 ３−ハロメチルオキセタン化合物の合成方法
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
RU2234315C1 (ru) * 2003-06-30 2004-08-20 Государственный научный центр - Институт биофизики Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2073673C1 (ru) * 1987-10-19 1997-02-20 Пфайзер Инк. Рацемические и оптические активные производные тетралина и 7-гидрокситетралина
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
US5240800A (en) * 1991-07-29 1993-08-31 Eastman Kodak Company Near-infrared radiation sensitive photoelectrographic master and imaging method
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
GB9507288D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors

Also Published As

Publication number Publication date
IL128917A (en) 2003-10-31
NZ334623A (en) 1999-09-29
NO991481L (no) 1999-03-26
EP0929525B1 (fr) 2002-09-04
ES2182120T3 (es) 2003-03-01
NO311935B1 (no) 2002-02-18
RU2176639C2 (ru) 2001-12-10
WO1998013349A3 (fr) 1998-11-05
WO1998013349A2 (fr) 1998-04-02
IL128917A0 (en) 2000-02-17
NO991481D0 (no) 1999-03-26
AR008486A1 (es) 2000-01-19
CA2267247C (fr) 2009-05-05
PL332480A1 (en) 1999-09-13
CA2267247A1 (fr) 1998-04-02
EP0929525A2 (fr) 1999-07-21
AU731459B2 (en) 2001-03-29
DE69715223D1 (de) 2002-10-10
US6063784A (en) 2000-05-16
ATE223380T1 (de) 2002-09-15
TW425390B (en) 2001-03-11
FR2753968A1 (fr) 1998-04-03
DK0929525T3 (da) 2002-12-02
FR2753968B1 (fr) 1998-11-27
HUP0001189A3 (en) 2001-12-28
JP2001503393A (ja) 2001-03-13
MY118992A (en) 2005-02-28
AU4463797A (en) 1998-04-17
DE69715223T2 (de) 2003-04-30
HUP0001189A2 (hu) 2000-10-28
BR9711560A (pt) 1999-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5091913B2 (ja) キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
AU2008254585B2 (en) Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
WO2001070731A1 (en) Decahydro-isoquinolines
JP2002504926A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体
SK152998A3 (en) Racemic separation of ketamine
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
PL190221B1 (pl) Heteroaryloksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania,ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
NZ286340A (en) Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions
US20080058523A1 (en) Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds
US6150417A (en) Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
TWI827866B (zh) 有光學活性的1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法
MXPA99002917A (en) Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them
JPH02157282A (ja) 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
WO2005105784A1 (en) Diastereoselective synthesis process for the preparation of imidazole compounds
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
JP2012517411A (ja) Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびこれらの治療使用
CZ395992A3 (en) NEUROLEPTIC PERHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES OF THE PROCESS AND THEIR USE
MXPA97010530A (en) Benzo (a) quinol derivatives
KR20060097504A (ko) 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100926