PL190547B1 - Pochodne arylo-pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposoby ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych - Google Patents

Abstract

). Pochodne arylo-pirymidyny, będące antagonistami receptora 5-HT2B, o wzorze I I PL 190547 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę C2-C|2-aIkilową, grupę hydroksyI-C|-C|2-alkilową, grupę C3-C8- -cykloalkilową, grupę C2-C|2-alkenylową, grupę CrC6-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-C-C|-- -alkilową, grupę fenylo-CrC6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C-C6-aikoksyIową, hydroksylową i Ci-Ce-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)„R9, w której n oznacza 1,2 Iub 3, R’ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę C|-C6-alkilową; R3 oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę C-C6-alkilową, C-Ce-alkoksylową i atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru, grupę C--C6-alkilową, grupę fenylo-C-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C-C6-alkilową, C--C6-alkoksylową i hydroksylową; dalej oznacza grupę hydroksy-C-C6- -alkilową, grupę C(O)-C-C6-alkilową albo grupę -(CH2)mNR6R7 w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a R6 i r7 oznaczają atomy wodoru albo grupy C|-C6-alkilowe, a R5 oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków.

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne arylo-pirymidyny będące antagonistami receptora 5-HT2B' o wzorze I,

w którym R¹ oznacza atom wodoru, grupę C2-C12-alkilową, grupę hydroksy-C i-C 12-alkilową, grupę C3-Cg-cykloalkilową, grupę C2-Ci2-alkenylową, grupę CrC6-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-C rCn-alkilową, grupę fenylo-C 1-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę CrC6-alkoksylową, hydroksylową i C1-C6-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)„R⁹, w której n oznacza 1, 2 lub 3,

Ri oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; r2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową;

R³ oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilow:ą C1-C6-alko^^^l<^\^^ i atom

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę CrCe-alkilową, grupę fenylo-C _rC6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C_rC6-alkilową, C^-alkoksylową i hydroksylową; dalej oznacza grupę hydroksy-C1-C6-alkiIowćą grupę C(O)-Ci ^-alkilową albo grupę -(CH2)mNR6R⁷, w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, aR iR oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-C6-alkilowe, a

R⁵ oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków.

190 547

W opisie niniejszego wynalazku stosuje się następujące definicje.

„Alkil” oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-12 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, t-butyl, n-heksyl, n-oktyl, n-dodecyl i tym podobne.

„Alkeny” oznacza nienasycony jednowartościowy rodnik węglowodorowy o 1-12 atomach węgla. Jako przykłady takiego rodnika wymienia się winyl, prop-2-enyl, pent-3-enyl, heks-5-enyl, okt-2-enyl i tym podobne.

„Cykloalkil” oznacza jednowartościowy nasycony rodnik karbocykliczny nie zawierający wiązań nienasyconych i zawierający 3-8 atomów węgla, np. cyklopropyl, 2-metylocyklopropyl, cyklobutyl, 3-etylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl.

„Niższy alkil” oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, butyl, n-heksyl i tym podobne, jeśli nie podano inaczej.

„Fluoroalkil” oznacza rodnik alkilowy, jak wyżej określono, podstawiony przez 1-5 atomów fluoru w dowolnej pozycji, na przykład trifluorometyl, pentafluoroetyl, 1,1,1-trifluoro-n-propyl, 1-fluoro-n-butyl, 1,2-difluoro-3-metylopentan, 1-fluoro-oktan i tym podobne.

„Acyl” oznacza grupę -C(O)-R’, w której R' oznacza niższy rodnik alkilowy, jak wyżej określono.

„Niższa grupa alkoksylowa” oznacza grupę -O-R', w której R' oznacza niższy rodnik alkilowy, jak wyżej określono.

„Chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, jeśli nie podano inaczej.

„Ewentualny” lub „ewentualnie” oznacza, że opisywany przypadek lub okoliczności mogą występować lub nie występować i że opis obejmuje sytuacje, w których dany przypadek lub okoliczności występują, oraz sytuacje, w których nie występują. Na przykład „ewentualnie podstawiony fenyl” albo „ewentualnie podstawiony aryl” oznacza, że fenyl lub aryl mogą być albo nie być podstawione, i pojęcia te obejmują niepodstawiony rodnik fenylowy i niepodstawiony rodnik arylowy oraz wszystkie możliwe izomeryczne rodniki fenylowe i arylowe, które są mono-, di- lub tripodstawione.

Stosowane tu określenie „aryl” oznacza grupy o wzorze tj. grupę naft-1-ylową i naft-2-ylową, ewentualnie podstawione przez grupę CrCe-alkilową CrCó-alkoksylowąi atom chlorowca.

Określenie „obojętny rozpuszczalnik organiczny” albo „obojętny rozpuszczalnik” oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisanej w związku z nim (taki jak na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), chloroform (CHCl₃), chlorek metylenu (albo dichlorometan lub CH2C12), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, dioksan, pirydyna i tym podobne). Jeśli nie podano inaczej, rozpuszczalniki stosowane w reakcjach według wynalazku są obojętnymi rozpuszczalnikami.

„Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmują sole, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości wolnych zasad i nie są biologicznie lub w inny sposób niepożądane, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, i z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne.

„N-Tlenki” oznaczają trwałe tlenki amin utworzone przy jednym z atomów azotu pirymidyny.

190 547

Stosowane tu określenie „leczenie” oznacza każde leczenie chorób u ssaków, zwłaszcza ludzi, i obejmuje:

(i) zapobiegame wystąpieniu choroby u osobnika mającego predyspozycje do choroby, lecz u którego jeszcze nie postawiono takiej diagnozy;

(ii) hamowanie choroby, to jest zatrzymanie jej rozwoju; albo (iii) łagodzenie choroby, to jest powodowanie cofania się choroby.

Określenie „ilość skuteczna terapeutycznie” oznacza taką ilość związku o wzorze I, która jest wystarczająca do skutecznego leczenia, jak wyżej podano, przy podawaniu ssakom wymagającym takiego leczenia. Terapeutycznie skuteczna ilość zmienia się w zależności od osobnika i leczonej choroby, powagi schorzenia i sposobu podawania i można ją określić rutynowo przez fachowców.

Stosowane tu określenie „stan chorobowy, który można polepszać drogą leczenia za pomocą antagonisty 5HT2b” obejmuje wszelkie stany chorobowe, o których wiadomo, że korzystnie leczy się je za pomocą związków wykazujących ogólnie powinowactwo do receptorów 5ΗΤ2Β, oraz stany chorobowe, o których stwierdzono, że korzystnie leczy się je za pomocą specyficznych związków według wynalazku, a mianowicie związków o wzorze I. Takie stany chorobowe obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, stany lękowe (np. uogólnione zaburzenia lękowe, panika i obsesyjne natręctwa), alkoholizm i nałogowe nadużywanie leków, depresję, migrenę, nadciśnienie, zaburzenia snu, zaburzenia w odżywianiu (np. jadłowstręt psychiczny) i priapizm.

Przedstawione poniżej związki o wzorze I uzyskują nazwy z zastosowaniem następującego układu numerowania:

Związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę izopropylową, R², R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru, aR³ oznacza grupę 1-naftylową, uzyskuje nazwę 2-amino-6-izopropylo-4-(naft-1 -ylo)-pirymidyna.

Wśród rodziny związków według wynalazku korzystna kategoria obejmuje związki o wzorze I, w którym R⁴ oznacza atom wodoru albo grupę C2-C6 alkilową. W ramach tej kategorii korzystna grupa obejmuje związki, w których R¹ oznacza grupę C2-C6-alkilową fluoroCi-Ci2-alkilowąalbo hydroksy-Ci-Cp-alkilową, a R³ oznacza grupę 1-naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę Cj-Cć-alkilową Cj-Có-alkoksyIową i atomy chlorowca; albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków.

Korzystne związki według wynalazku stanowią:

związek o wzorze I, w którym R* oznacza grupę izopropylową R² i R³ oznaczają atomy wodoru, aR³ oznacza grupę 4-fluoronaft-l-ylową a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku; bardziej korzystnie związek jak wyżej, w którym N-tlenek występuje w pozycji 1, a mianowicie 1-N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyny;

związek o wzorze I, w którym R* oznacza grupę 1-fluoro-l-metyloetylową R² i R⁴ oznaczają atomy wodoru, a R³ oznacza grupę 4-fluoronaft-l-ylową a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-(l-fluoro-l-metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku;

związek o wzorze I, w którym R oznacza grupę 1-hydroksy-l-metyloetylową R² iR⁴ oznaczają atomy wodoru, a R³ oznacza grupę 4-fluoronaft-l-ylową a mianowicie 2-amino-4(4-fluoronaft-l-ylo)-6-(l-hydroksy-l-metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku;

związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę 1-fluoro-l-metyloetylową, R² iR⁴ oznaczają atomy wodoru, a R³ oznacza grupę 4,6-difluoronaft-1 -ylową a mianowicie

190 547

2-amino-4-(4,6-difluoronaft-) -ylo)-6-( 1 -fluoro-) -metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku;

związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę izopropylową, R² oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę metylową, a r3 oznacza grupę 4-fluoronaft-)-ylową, a mianowicie 2-metyloamino-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.

związek o wzorze I, w którym R) oznacza grupę 2-metylopropylową, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru, aR3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-6-(2-metylopropylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku;

związek o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę t-butylową, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru, aR3 oznacza grupę 4-fluoronaft-)-ylową, a mianowicie 2-amino-6-(t-butylo)-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.

Dalsze korzystne związki stanowią:

2-amino-4-(2-metylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna;

2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-metylopropylo)pirymidyna; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków.

Szczególnie korzystne związki według wynalazku stanowią:

2-amino-5-fluoro-6-metylo-4-(naft-) -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(naft-) -ylo)-6-fenylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-) -ylo)-(2,2,2-trifluoroetoksy)pirymidyny,

2-amino-4-(6-metyloacenaften-5-ylo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-(8-hydroksymetylonaft-) -ylo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-( ) H-indol^-ilojró-izopropyłopirymidyna,

2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-izopropylopiiymidyna,

2-ammo-4-(acenaft-5-ylo)-6-metylopirymidyna, kwas 2-amrno-5-(6-metyło-4-naft-) -ylo)pirymidyn-2-yloamino)-pentanowy,

2-(2-metoksyetyloamino)-4-(4-fluoronaft-) -ylo)-6-izopropylopirymrdyna,

2-ałłrłoamino-4-(4-fłuoronaft-)-ylo)-6-izopropyłopirymrdyna,

2-cykłopropyloamino-4-(4-fluoronaft-) -yło)-6-lzopropyłoprrymldyna,

4-(4-fluoronaft-1 -yło)-6-rzopropyło-2-morfołinoplry^nldyna, chlorowodorek 6-tert-butyło-4-(4-fluoronaft-) -ylo)-2-(2-metoksyetylo)aminopir'ymidyny,

4-(4-fluoronaft-ł-ylo)-6-izopropylo-2-(pilydyn-4-yło)metyłoamlnoprrymidyna, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-) -ylo)-6-izopropylo-2-(4-meto-ksyfenylo)metyłoaminopirymidyny, sól sodowa 4-(4-fluoronaft-) -yło)-2-(tetrahydro-2-furylo)-metyloamino-6-izopropyłopirymidyny, bromowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-hydroksyetoksy)-etyloamino-6-izopropyłopirymidyny, maleinian 2-amino-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-6-(2-metoksy)etyłopirymidyny,

4-(fluoronaft-) -yło)-6-izopropylo-2-fenyłoammopirymidyna,

2-(bis-metanosułfonyło)amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-rzopropyłopirymidyna,

2-(metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna,

4-(4-fluoronaft-) -ylo)-6-izopropyło-2-fenyloureidopirymidyna,

2-ammo-5,6-dimetylo-4-(naft-) -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2,6-diamino-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny,

2-amino-4-(4,5-dimetylonaft-1 -ylo)-6-metyłoplrymldyna,

2-amino-4-(4,5-difluoronaft-1 -yło)-6-metylopirymldyna,

2-amino-4-()Η,3Η-Βenzo[de]izochromen-6-ylo)-6-metyłopirymidyna,

2-amlno-6-metyło-4-(fenantren-9-yIo)plIymπdyna,

2-amino-4-(4-metylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-(izochinolin-4-ylo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-(chinolin-8-^j^l^)-ć^-m^£^iy4opiiymidyna,

190 547

2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(2-metylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(6-fluoro-3 ,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyny, dichlorowodorek 2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)pirymidyny, 2-amino-4-(2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chmolin-1 -ylo)-6-etylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-chinołin-1 -ylo)-pirymidyna, 2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]oksazyn-4-ylo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-(3 1 -ilo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-(2-metylo-2,3-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chmolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(3 1 H-izochinolin-2-ylo)-6-metylopirymidyna,

2-amino-4-( 1 H-indol-4-ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-ammo-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-6-metylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-metoksynaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, chlorowodorek 2-butyloamino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-metylopirymidyny, oraz 1 -N-tlenek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny.

Związki o wzorze I można wytwarzać w następujący sposób.

W jednej z metod wychodzi się ze związków pośrednich o wzorze (4), których sposób wytwarzania przedstawia poniższy schemat I.

Schemat

O O

(1)

NH

Λ h₂n nr r (2)

w którym R oznacza niższą grupę alkilową, r1 i R² mają znaczenie podane dla wzoru I, a R i R⁵ oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe.

Wyjściowy ketoester o wzorze (1) jest dostępny w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo można go otrzymywać znanymi metodami. Związki o wzorze (2) są dostępne w handlu albo można je otrzymywać w znany sposób.

W celu uzyskania związków o wzorze ketoester o wzorze (1) traktuje się nadmiarem pochodnej guanidyny o wzorze (2) wprotycznym rozpuszczalniku, korzystnie etanolu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 6-24 godzin, korzystnie około 16 godzin. Produkt o wzorze (3), czyli pochodną 2-amino-4-hydroksypirymidyny, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie poddaje reakcji w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Pochodną 2-amino-4-hydroksypirymidyny o wzorze (3) przeprowadza się w odpowiedni związek 4-chlorowy o wzorze (4) drogą reakcji związku o wzorze (3) ze środkiem chlorującym, korzystnie tlenochlorkiem fosforawym, korzystnie bez rozpuszczalnika. Reakcję prowa190 547 dzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 30 minut do 8 godzin, korzystnie w ciągu około 2 godzin. Produkt o wzorze (4), czyli pochodną 2-amino-4-chloropirymidyny, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie przekrystalizowuje się przed dalszą reakcją.

Jedną z metod przeprowadzania związków o wzorze (4) w związki o wzorze I przedstawia schemat II.

Schemat II

w którym R¹, R² i R³ mają znaczenie podane dla wzoru I, a R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe.

Pochodne 2-amino-4-chloropirymidyny o wzorze (4) poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5) w wodnym rozpuszczalniku, korzystnie w mieszaninie etanolu, wody i dimetoksyetanu, w obecności katalizatora palladowego, korzystnie tetrakis-(trifenylofosfina)palladu, i w obecności zasady nieorganicznej, korzystnie węglanu sodu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, zwłaszcza w temperaturze około 80-90°C, w ciągu około 5-30 godzin, korzystnie około 14 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza przez przekrystalizowanie.

Inny sposób przeprowadzania związku o wzorze (4) w związek o wzorze I przedstawia schemat III.

Schemat III

a) RLi -►

b) B(OCH₃)₃

R³B(OCH₃)₂ (7) + (7)

w którym R oznacza grupę Cj-Cć alkilową, R¹, R² i R³ mają znaczenie podane dla wzoru I, a R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe.

Pochodną bromoarylową o wzorze (6) poddaje się reakcji z mocną zasadą, na przykład z niższym alkilolitem, korzystnie n-butylolitem. Reakcję prowadzi się w eterowym rozpuszczalniku (na przykład w eterze dietylowym, dimetoksyetanie, dioksanie lub tetrahydrofuranie, korzystnie w tetrahydrofuranie), w temperaturze od około -50°C do -150°C, zwłaszcza około 95°C, w ciągu około 5-30 minut, po czym dodaje się około 1 równoważnika trialkoksyboru,

190 547 korzystnie trimetoksyboru i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Produkt o wzorze (7), czyli kompleks dimetoksyborowodorowy, wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika i stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Pochodną 2-amino-4-chloropirymidyny o wzorze (4) poddaje się reakcji z wyżej otrzymanym kompleksem boru o wzorze (7) w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku aromatycznym, zwłaszcza w toluenie, w obecności katalizatora palladowego, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)palladu i w obecności wodnej zasady nieorganicznej, korzystnie węglanu sodu/wody. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, zwłaszcza w temperaturze około 80-90°C, wciągu 10 minut do 10 godzin, korzystnie wciągu około 1 godziny. Produkt o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny, zwłaszcza drogą chromatografii.

Inny sposób przeprowadzania związku o wzorze (4) w związek o wzorze I, w którym R³ oznacza bicykliczny układ pierścieniowy zawierający N jako punkt połączenia z pierścieniem pirymidyny, to jest R³ oznacza grupę o wzorze:

w którym n oznacza 0, 1 albo 2, Y oznacza CH2, O, S albo NH, a pierścienie są ewentualnie podstawione, jak wyżej podano, przedstawia poniższy schemat IV.

Schemat IV

w którym n oznacza 0, 1 albo 2, Y oznacza CH2, O, S albo NH, a R , R , R i R mają znaczenie podane dla wzoru I.

Pochodną 2-amino-4-chloropirymidyny o wzorze (4) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (8) w mieszaninie wody i mocnego kwasu, korzystnie kwasu siarkowego, jako rozpuszczalniku. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 100°C w ciągu około 20 minut do 10 godzin, korzystnie około 2 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza przez przekrystalizowanie.

Inaczej związki o wzorze (4) i (8) poddaje się reakcji w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 70-90°C w ciągu około 12-72 godzin, korzystnie około 24 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza się drogą chromatografii.

190 547

Związki o wzorze I można też wytwarzać, wychodząc z pochodnych acyloarylowych o wzorze (9), jak przedstawiono poniżej na schemacie V.

Schemat V (9)

Π zasada + R¹ OR -► (10)

NH

X.

^{(11) +} h₂n^nr⁴r⁵ (2)

w którym R oznacza niższą grupę alkilową, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a R1, r2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I.

Pochodna acyloarylowa o wzorze (9) jest dostępna w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo można ją wytwarzać znanymi metodami, na przykład drogą reakcji Friedela-Craftsa. Na ogół pochodną arylową o wzorze r3h poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego, korzystnie z bezwodnikiem kwasu octowego w obecności kwasu Lewisa, na przykład chlorku glinu. Proces prowadzi się w temperaturze od około -20°C do 20°C, korzystnie w temperaturze 0°C, wciągu około 5 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 20 minut. Pochodną acyloarylową o wzorze (9) wyodrębnia się w znany sposób i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii.

Pochodną acyloarylową o wzorze (9) poddaje się reakcji z dużym nadmiarem estru o wzorze (10) w obecności mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 80°C aż do zużycia związku o wzorze (9). Dion o wzorze (11) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii.

Wytwarzanie związków o wzorze I

Dion o wzorze (11) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2), korzystnie w nieobecności rozpuszczalnika. Proces prowadzi się w temperaturze około 100-180°C, korzystnie około 150°C, w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie około 5 godzin. Produkt o wzorzeJ wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii.

Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, z pochodnych acyloarylowych o wzorze (9) przedstawia schemat VI.

190 547 (9)

Schemat VI ,Jb^R2 ₊ (13) +

w którym r4 i r5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a R4 i r3 mają znaczenie podane dla wzoru I.

Pochodną acyloarylową o wzorze (9) poddaje się reakcji z t-butylyksybis(dimetylol amino)metanem (odczynnik Brederecka) w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w etanolu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 80°C wciągu około 12 godzin do 5 dni, korzystnie około 2 dni. Związek o wąyrąe (13) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Enon o wzorze (13) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2), korzystnie bez obecności rozpuszczalnika. Proces prowadzi się w temperaturze około 100-i80°C, korzystnie około 120°C, wciągu około 5-24 godzin, korzystnie około 14 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza przez prąekrystalizywanie.

Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I ze związków pośrednich o wzorze (1ó) przedstawia poniższy schemat VII.

O O

(1)

Schemat VII

w którym R oznacza niższą grupę alkilową, a

Ri i R² mają znaczenie podane dla wzoru I.

190 547

Wyjściowy ketoester o wzorze (1) jest dostępny w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., hic., albo można go wytwarzać znanymi metodami. Związki o wzorze (14) są dostępne w handlu albo można je wytwarzać znanymi metodami.

W celu otrzymania związków o wzorze (15), ketoester o wzorze (1) traktuje się około 2 równoważnikami molowymi pochodnej izotiomocznika o wzorze (14) w roztworze wodnym zawierającym nadmiar zasady nieorganicznej, korzystnie węglanu sodu. Proces prowadzi się w temperaturze około 5-60°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, wciągu około 10-100 godzin, korzystnie 60 godzin. Produkt o wzorze (15), czyli pochodną 4-hydroksy-2-metylotiopirymidyny, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie poddaje reakcji w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Pochodną 4-hydroksy-2-metylotiopirymidyny o wzorze (15) przeprowadza się w odpowiedni związek 4-chlorowy o wzorze (16) w warunkach zbliżonych do tych, które omówiono w przypadku wytwarzania związków o wzorze (4) w schemacie I. Produkt o wzorze (16), czyli pochodną 4-chloro-2-metylotiopirymidynę, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny.

Sposób przeprowadzania związków o wzorze (16) w związek o wzorze I przedstawia poniższy schemat VIII.

Schemat VIII

SCH₃

-1[(6) lub (7)] etap 2 (17) -► etap 3 (18) -► etap

sch₃

w którym R¹, R² i R³ mają znaczenie podane dla wzoru I.

W etapie 1, związki o wzorze (17) można wytwarzać w sposób następujący.

6-(Niższą alkilo- lub niższą alkoksy)-2-metylotio-pirymidynę o wzorze (16) w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, poddaje się reakcji z nadmiarem zasady z przeszkodą steryczną korzystnie z diizopropyloamidkiem litu, w bezwodnym eterowym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuranie, w temperaturze od około -90°C do 10°C, korzystnie około -70°Ć, wciągu około 30 minut. Dodaje się nadmiar pochodnej bromoarylowej o wzorze (6) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Produkt o wzorze (17), czyli 2-metylotiopirymidynę o wzorze (17) wyodrębnia się następnie i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie drogą chromatografii.

Inaczej, stosując sposób przedstawiony w schemacie III, związek o wzorze (16) można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze (7), otrzymując związek o wzorze (17).

190 547

W następnym etapie 2, związki o wzorze (18) można wytwarzać w sposób następujący. Pochodną 2-metylotiopirymidyny o wzorze (17) poddaje się reakcji z około 1-4 równoważnikami molowymi, korzystnie około 2 równoważnikami molowymi, mocnego środka utleniającego, na przykład kwasu meta-chloronadbenzoesowego. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze około 0-50°C, korzystnie około 25°C, wciągu około 1-30 godzin, korzystnie około 16 godzin. Otrzymaną pochodną 2-metylosulfonylopirymidyny o wzorze (18) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny.

W następnym etapie 3, związki o wzorze I można wytwarzać w sposób następujący. Pochodną 2-metylosulfonylopirymidyny o wzorze (18) poddaje się reakcji z nadmiarem pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład etanolu. Proces prowadzi się w temperaturze około 10-100°C, korzystnie 45°C, w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie 6 godzin. Otrzymany produkt o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.

Różne drogi wytwarzania związków o wzorze I przedstawia poniższy schemat IX. Schemat IX

gdzie Rl oznacza hydroksy gdzie Rl oznacza chlor

gdzie R¹ oznacza chlor gdzie R¹ oznacza NR⁶R⁷

gdzie R^ oznacza wodór »2 _; n3 gdzie R¹ oznacza chlor w którym R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a R i R mają znaczenie podane dla wzoru I.

190 547

Związki o wzorze I, w którym R* oznacza chlor, można wytwarzać ze związków o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę hydroksylową, w sposób analogiczny, jak opisano powyżej w schemacie I etap 2.

Inaczej, związki o wzorze I, w którym R¹ oznacza chlor, można wytwarzać ze związków o wzorze (4), w którym R¹ oznacza chlor, (to jest z pochodnych 4,6-dichloro-pirymidyny) przez reakcję pochodnych dichlorowych w sposób analogiczny, jak opisano powyżej dla schematów II lub ΙΠ.

Związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza chlor, poddaje się reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą o wzorze R⁶R⁷NH, w którym R⁶ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R⁷ oznacza niższą grupę alkilową, w wysokowrzącym protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w glikolu etylenowym. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 100°C w ciągu około 12 godzin do 5 dni, korzystnie około 2 dni. Związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę -NR k⁷, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny.

Związek o wzorze I, w którym R* oznacza chlor, poddaje się katalitycznej redukcji za pomocą wodoru w obecności katalizatora palladowego lub platynowego, korzystnie w obecności palladu osadzonego na węglu. Reakcję prowadzi się w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie metanolu lub etanolu, w obecności mocnej zasady, korzystnie wodnego wodorotlenku sodu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 10-40°C, korzystnie w temperaturze w przybliżeniu pokojowej, pod ciśnieniem około 1 atmosfery, aż do zakończenia redukcji, w ciągu około 1 godziny. Związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza atom wodoru, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny.

Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R* oznacza grupę tioalkilową, przedstawia niżej schemat X.

Schemat X —

(9)

NH <¹⁹> ⁺ h₂nXr'r⁵ (2)

(19)

R⁴

w którym R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, a R⁴ i R³ mają znaczenie podane dla wzoru I.

Pochodną acyloarylową o wzorze (9), która jest dostępna w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo którą można wytwarzać znanymi metodami, miesza się z dwusiarczkiem węgla w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter dietylowy, benzen, toluen, korzystnie eter dietylowy, w obecności mocnej zasady, korzystnie t-butanolanu potasu, w temperaturze około 10-12°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym ponownie chłodzi do temperatury około 10-12°C i wkrapla się 2 równoważniki molowe jodku metylu. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze około 10-80°C, korzystnie w temperaturze w przybliżeniu pokojowej, w ciągu około 5-24 godzin, korzystnie około 16 godzin. Związek bis-metylosulfanylowy o wzorze (19) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą krystalizacji.

Związek o wzorze (19) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2) w obecności mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie. Proces prowadzi się w temperaturze pokojowej wciągu około 1 godziny,

190 547 a następnie w temperaturze około 100-180°C, korzystnie około 150°C wciągu około 1-10 godzin, korzystnie około 5 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii.

Związek o wzorze (19) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2) w obecności mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w ciągu około 1 godziny, a następnie w temperaturze około 100-180°C, korzystnie około 150°C, wciągu około 1-10 godzin, korzystnie około 5 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii.

Sposób wytwarzania N-tlenków związków o wzorze I przedstawia poniżej schemat XI.

Schemat XI

w którym R^l, R², R³, R⁴ i R⁵ mają znaczenie podane dla związków o wzorze I.

Związek o wzorze I poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie z kwasem m-chloronadbenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chloroformie lub dichlorku metylenu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze około 30-60°C, korzystnie około 40°C, wciągu około 10 minut do 2 godzin, korzystnie około 30 minut. N-Tlenki związków o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny.

Pozycja N-utleniania zmienia się w zależności od przeszkody sterycznej grupy R¹. Na przykład, gdy R1 oznacza grupę metylową, N-utlenianie zachodzi prawie wyłącznie przy pozycji 1 (wzór la). Jednak gdy grupa R1 ma większy rozmiar, powstają większe ilości 3-N-tlenku (wzór Ib). Na przykład, gdy R1 oznacza grupę t-butylową, przeważająca część utleniania kieruje się do pozycji 3. W przypadku procesów utleniania, w których otrzymuje się mieszaninę N-tlenków, 1-N-tlenki i 3-N-tlenki można rozdzielać chromatograficznie albo drogą selektywnej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład z mieszaniny etanol/eter.

Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R ¹ oznacza grupę hydroksyalkilową lub alkenylową, z N-tlenków o wzorze I przedstawia poniższy schemat XII.

190 547

Schemat XII

(I) oznacza grupę hydroksyalkilową lub alkenylową, a R², R³, R⁴ i Rmają znaczenie podane dla wzoru I.

N-Tlenek związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę alkilową, podaje się reakcji z nadmiarem bezwodnika kwasu karboksylowego, korzystnie bezwodnika kwasu trifluorooctowego, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu. Proces prowadzi się w temperaturze około 5-60°C, korzystnie około 25 °C, w ciągu około 10-60 godzin, korzystnie 48 godzin. Otrzymaną mieszaninę związków o wzorze I, w którym R oznacza grupę 6-hydroksyalkilową albo 6-alkenylową, wyodrębnia się, rozdziela i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie drogą chromatografii.

Związki o wzorze I, w którym R1 r2 i R³ mają znaczenie wyżej podane, a R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru, można przeprowadzać w inne związki o wzorze I przez zastąpienie jednego lub obydwu atomów wodoru stanowiących R4 i r5 innymi grupami.

A. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę acetylową, można wytwarzać drogą reakcji ze środkiem acylującym, korzystnie z bezwodnikiem kwasu octowego, ewentualnie w obecności 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 0-100°C wciągu około 4 godzin. Produkt diacetylowy wyodrębnia się w sposób konwencjonalny, rozpuszcza w protycznym rozpuszczalniku, takim jak metanol, i traktuje wodorowęglanem sodu w ciągu około 1-24 godzin. Otrzymany produkt monoacetylowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.

B. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 i r5 oznaczają grupę metanosulfonylową, można wytwarzać drogą reakcji z trietyloaminą i środkiem sulfonylującym, korzystnie z chlorkiem metanosulfonylu. Proces prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, w temperaturze około 0°C w ciągu około 5 minut do 3 godzin, korzystnie 30 minut. Otrzymany produkt bis-metylosulfonylowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.

C. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę metanosulfonylową, a r4 oznacza atom wodoru, można wytwarzać ze związku bis-metanosulfonylowego opisanego wyżej w punkcie (B) w warunkach zasadowych, korzystnie w obecności wodorotlenku sodu. Proces prowadzi się w protycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej w ciągu około 30 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 1 godziny. Otrzymany produkt mono-metanosulfonylowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.

190 547

D. Na przykład związek o wzorze I, w którym r4 i R5 oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać przez reakcję z izocyjanianem fenylu. Proces prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w benzenie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 10-ń0 godzin, korzystnie 48 godzin. Uzyskany produkt mocznikowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.

E. Na przykład związek o wzorze I, w którym r4 oznacza grupę 2l(dimetylyαminy)ininyw¾ a R5 oznacza atom wodoru, można wytwarzać przez reakcję z pochodną guanidyny, takąjak 1,1-dimetyloguanidyna, po czym postępuje się w sposób opisany w schemacie I.

Wyodrębnianie i oczyszczanie opisanych tu związków końcowych i związków pośrednich można prowadzić, jeśli to pożądane, za pomocą dowolnego odpowiedniego sposobu wyodrębniania lub oczyszczania, takiego jak na przykład sączenie, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia grubywatl stwowa, preparatywną nisko- lub wysoko-ciśnieniowa chromatografia cieczowa albo za ponyca kombinacji tych sposobów. Specyficzne odpowiednie sposoby rozdzielania i wyodrębniania podane są w przykładach. Można jednak stosować inne równoważne sposoby rozdzielania lub wyodrębniania.

Związki o wzorze I są zasadowe i w związku z tym można je przeprowadzać w odpowiednie sole addycyjne z kwasami.

Przeprowadzanie w sole prowadzi się drogą traktowania za pomocą co najmniej stechiymetrycąnej ilości odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny, kwas bromywodyrywy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fysfyrywy i tym podobne, i kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronywy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas maiynowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas netαnysulfynowy, kwas etanosuifynywy, kwas p-tyluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. Zazwyczaj wolną zasadę rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, octan etylu, chloroform, etanol Iub metanol i tym podobne i dodaje kwas w podobnym rozpuszczalniku. Utrzymuje się temperaturę 0-50°C. Otrzymana sól wytrąca się spontanicznie albo wytrąca się ją z roztworu za pomocą mniej polarnego rozpuszczalnika.

Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I można przeprowadzać w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie co najmniej stechimetryczną ilością odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, amoniak i tym podobne.

Związki o wzorze I można wytwarzać w sposób następujący.

1. Zwiiązk o wzooze 444:

w którym Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, a R⁴ i R' oznaczają atomy wydyru lub niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5), to jest R³B(OH)₂, w którym R3ma znaczenie podane dla związku o wzorze I.

190 547

2. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze l polega na tym, że związek o wzorze (4):

w którym r1 i r2 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, a R⁴ i r5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji z kompleksowym związkiem boru o wzorze (7), to jest R⁷B(OCH3)2, w którym R³ ma znaczenie podane dla związków o wzorze I.

3. Ponadto aposób só/twaiytmia awiązków o wzorze I potega na tym, ze zweązek o wzorze:

w którym R1 r2 mają znaczenie podane dla wzoru I, a R4 i r5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (8) ^NH

J^CH2>n w którym Y i n mają znaczenie wyżej podane.

4. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że związek o wzorze:

ne dla wzoru I.

5. Pomadto ssp^i^sób zwyt^iarauna zwiąków o wzorze Z polega zua Zym, Ae związek o wzorze:

_R ^3/y^_N{_CH3)₂

R² w którym R2 i r3 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się, reakcji ze związkiem o wzorze NH2C(:NH)NR4r5 (związek o wzorze (2)), w którym R4 i R⁵ mają znaczenie podane dla wzoru I.

190 547

6. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że związek o wzorze:

O

SCH

R'

SCHR w którym R2 i R³ mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH2C(:NH)NR⁴R⁵ (związek o wzorze (2)), w którym R⁴ i r5 mają znaczenie podane dla wzoru I.

7. Ponadto spotob wyówawytua zwitków z wzorze I pzlega oa tym, że mwiieek o wzorze I, w którym R ’ oznacza atom chloru:

w którym r2 i R³ mają znaczenie podane dla wzoru I, a r4 i r5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji

A) ze środkiem redukującym, otrzymując związek o wzorze I, w którym R- oznacza atom wodoru, albo

B) z aminą drugorzędową o wzorze HNR6r7, w którym R6 i R7 mają znaczenie podane dla wzoru I, otrzymując związek o wzorze I, w którym R- oznacza grupę -NR6r7.

8. ewywiarzaua związków o wzorze e polega na eym, że związek o wzorze:

2*3 · w którym R , R i R mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o wzorze HNR⁴R_e, w którym R₄ i R₅ mają znaczenie podane dla wzoru I, otrzymując związek o wzorze I, w którym R₄ i R₅ mają znaczenie podane dla wzoru I.

9. Inny sponśy wztwarzaniz zzpszPów o wzwrze w w ztórym R¹ ymac-a gnad hydrokyyalkilzwą albo plkenylzmo, polega na tym, że N-tlenek związku o wzorze I, w którym R oznacza grupę alkilową, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, otrzymując związek o wzorze I.

- 0. Ponadto sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że związek o wzorze I poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, otrzymując N-tlenek związku o wzorze I, albo związek o wzorze I poddaje się reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól kmiąkku o wzorze I.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem sposób wytwarzania związków o wzorze I

w którym R- oznacza atom wodoru, grupę C2-C|2-alkilzmo, grupę hydroksy-C--Ci 2-alkilową grupę C3-C8-cyklzαlkilzwo, grupę C2-C|2-alkenylzwo, grupę C--C6-tizalkilzmo, atom chlo190 547 rowca, grupę fluoro-C-C ^-alkilową, grupę fenylo-CrC^-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę CrCń-alkoksylową, hydroksylową i C1-C6-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)_nR⁹, w której n oznacza 1, 2 lub 3,

R^v oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;

R² oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-aikilową;

R oznacza grupę naftylową, antracenową, fenantrenową, chinolinową, izochinolinową, indolową, 2,3-dihydroindolową, 3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazynową, 1H,3H-benzo[de]izochromenową lub 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanową, ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilową, CpC6-alkoksylową i atom chlorowca;

R2 oznacza atom wodoru, grupę C^-alkilową, grupę fenylo-CrC6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilową, C^-alkoksylową i hydroksylową; grupę hydroksy-CrCYalkilową, grupę C(O)-C1-C6-alkilową, albo grupę -(CH2)mNR6R⁷, w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a r6 i r7 oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-C6-alkilowe, a

R2 oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub N-tlenków tych związków, polegający na tym, że związek o wzorze (4)

poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5), to jest z R³B(OR^H)2, otrzymując związek o wzorze I, w którym R1 r2, r3 i r5 maią znaczenie podane dla wzoru I, r2 oznacza atom wodoru albo grupę C1 ^-alkilową, a R 2* oznacza atom wodoru albo grupę metylową.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym związek o wzorze (18) tu ^so₂ch₃ poddaj R1, R2, e się reakcji z drugorzędową aminą o wzorze otrzymując związek o wzorze I, w którym

R3, r4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I.

Ewentualnie, zgodnie z wynalazkiem, związek o wzorze I poddaje się następnie reakcji ze środkiem utleniającym, otrzymując N-tlenek związku o wzorze I.

Ewentualnie, zgodnie z wynalazkiem, związek o wzorze I poddaje się następnie reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I.

Ewentualnie, zgodnie z wynalazkiem, N-tlenek związku o wzorze I, w którym R ¹ oznacza grupę alkilową, poddaje się następnie reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, otrzymując związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę hydroksyalkilową albo alkenylową po czym ewentualnie związek o wzorze I poddaje się reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I.

Związki według wynalazku są wybiórczymi antagonistami receptora 5-HT2B· Powinowactwo do receptorów 5-HT2b wykazano stosując test wiązania in vitro wykorzystujący klonowane receptory 5-HT2B znakowane radioaktywnie [3H]-5HT, tak jak pokazano poniżej w Przykładzie 17. Wybiórczość w stosunku do receptora 5-HT2B wykazano przez badanie przesiewowe względem receptorów 5-HT2A i 5-HT2C (szczegóły w poniższym Przykładzie 18). Własności antagonistyczne określano w mięśniu podłużnym dna żołądka szczura (dalsze szczegóły w poniższym Przykładzie 19).

190 547

Tak więc, związki według wynalazku są przydatne do leczenia chorób, których przebieg można poprawić przez zablokowanie receptorów 5-HT_2B. Ze względu na podobieństwa w farmakologii wzajemnych oddziaływań z ligandem w przypadku receptorów 5-HT_2C i 5-HT₂b wiele zastosowań leczniczych proponowanych dla antagonistów receptora 5-HT₂c odnosi się również do antagonistów receptora 5-HT_2B. Szczególnie wiele klinicznych obserwacji podnosi leczniczą rolę antagonistów receptora 5-HT_2B w zapobieganiu migrenie, gdzie uruchomienie 5-HT do surowicy może jest czynnikiem przyspieszającym wystąpienie migreny. Dodatkowo, nieselektywne agonisty receptora 5-HT_2B wywołują ataki migreny u wrażliwych osobników, a nieselektywne antagonisty receptora 5-HT_2B są skuteczne w zapobieganiu wystąpieniu migreny [Kalkman (1994), Life Sciences, 54, 641-644].

Kliniczne i eksperymentalne dowody podnoszą leczniczą rolę antagonistów receptora 5-HT₂c w leczeniu lęku. Agonista receptora 5-HT₂c l-(3-chlorofenylo)-piperazyna (mCPP) w trakcie podawania ochotnikom wywołuje lęk (Chamey i in., (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24). mCPP również powoduje wystąpienie lęku we wzajemnych oddziaływaniach socjalnych u szczura (SI) i podnosi poziom lęku w modelowym teście labiryntu-X, które to skutki są blokowane przez nieselektywnych antagonistów receptora 5-HT₂c/2a, lecz nie przez selektywnych antagonistów receptora 5-HT_2A [Kennett i in., (1989), Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454 i Kennett (1993), powyżej). Dodatkowo, nieselektywne antagonisty receptora 5-HT₂c/2a same wywołują lęk w testach oddziaływań socjalnych i teście konfliktu Geller Seifter'a, podczas gdy selektywne antagonisty receptora 5-HT_2A nie posiadają takich właściwości. Terapeutyczny cel antagonistów receptora 5-HT₂c jest identyczny z celem terapeutycznym antagonistów receptora 5-HT_2B.

Następnie, gdy mCPP jest podawany pacjentom z napadami lęku i nerwicą natręctw zwiększa poziom paniki i/lub lęku [Chamey i in., (1987), powyżej i Zohar i in., (1987), Arch. Gen. Psychiat., 44, 946-951). Tak więc najnowsze dowody potwierdzają zgłoszenie wybiórczych antagonistów receptora 5-HT₂c do leczenia przewlekłego lęku, ostrych napadów lęku, nerwicy natręctw. Te cele terapeutyczne antagonistów receptora 5-HT2C są identyczne z celami terapeutycznymi antagonistów receptora 5-HT_2B.

Aktywność przeciwlękowa może być oceniana doświadczalnie przy użyciu uznanego dwukomorowego modelu eksploracji Crawleya i Goodwina [np. patrz Kilfoil i in., (1989), Neuropharmacology, 28(9), 901-905], W skrócie, metoda mierzy wydłużenie złożonych skutków naturalnego lęku myszy przed nową jasno oświetloną przestrzenią (dalsze szczegóły patrz Przykład 21, poniżej).

Kliniczne i doświadczalne dowody potwierdzają terapeutyczną rolę selektywnych antagonistów receptora 5-HT₂c w leczeniu uzależnień. Agonista receptora 5-HT2C mCPP wywołuje pragnienie alkoholu u alkoholików powstrzymujących się od picia alkoholu [Benkelfat i in., (1991), Arch. Gen. Psychiat., 48, 383). W przeciwieństwie do tego nieselektywny antagonista receptora 5-HT₂c/2a ritanseryna zmniejsza chęć przyjmowania alkoholu u szczurów [Meert i in., (1991), Drug Development Res. 24, 235-249], podczas gdy selektywny antagonista receptora 5-HT_2A ketanseryna nie wywiera żadnego wpływu na przyjmowanie alkoholu [Kennett i in., 91992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26]. Ritanseryna zmniejsza również potrzebę przyjmowania kokainy ifentanylu w szczurzym modelu uzależnienia [Meert i in., (1991), Drug Development Res. 25, 39-53; Meert i in., (1991), Drug Development Res. 25, 55-66]. Badania kliniczne wykazują że ritanseryna zmniejsza przyjmowanie alkoholu u nałogowych alkoholików [Monti i in., (1991) Lancet, 337 60] i jest przydatna u pacjentów wychodzących z innych uzależnień lękowych [Sadzot i in., (1989) Psychopharmacology, 98, 495-499], Tak więc najnowsze doniesienia wspierają zgłoszenie wybiórczych antagonistów receptora 5-HT2C do leczenia alkoholizmu i innych uzależnień lękowych. Ten cel terapeutyczny antagonistów receptora 5-HT2C jest identyczny z celem antagonistów receptora 5-HT_2B.

Łagodzące efekty związków podczas odstawienia leków uzależniających można określić doświadczalnie na myszach uznanym testem lęku odstawienia (Carboni i in., (11988) Eur.

J. Pharmacol. 151, 159-160). Procedura ta wykorzystuje model doświadczalny opisany wyżej do pomiaru stopnia, w jakim związek łagodzi objawy odstawienia występujące po przewlekłym traktowaniu substancją uzależniającą i nagłym odstawieniu leczenia (dalsze szczegóły, patrz Przykład 22, niżej).

190 547

Dowody kliniczne popierają terapeutyczną rolę wybiórczych antagonistów receptora 5-HT2C w leczeniu depresji. Przykładowo, niewybiórcze antagonisty receptora 5-HT2c/2a wykazują skuteczność kliniczną w leczeniu depresji (Murphy (1978) Brit. J. Pharmacol. 5, 81S85S; Klieser i in., (1988) Pharmacopsychiat. 21, 391-393; Camara (1991) Biol. Psychiat. 29, 201 A). Ponadto, wyniki doświadczalne wskazują, że mechanizm, w jaki konwencjonalne leki przeciwdepresyjne wywierają swoje działanie terapeutyczne, zachodzi przez adaptacyjne zmiany w układzie serotoninergicznym (Anderson (1983) Life Sci. 32, 1791-1801). Przykładowo, przewlekłe leczenie inhibitorami monoaminooksydazy zmniejsza reakcje funkcjonalną wywołaną mCPP/zachodzącą za pośrednictwem 5-HT2c na różne bodźce. Podobne efekty wykazują wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT. Odkrycia te wskazują, że leczenie, które zwiększa zewnątrzneuronalne poziomu 5-HT odczula działanie receptora 5-HT2C co z kolei powoduje, albo przyczynia się do działania antydepresyjnego (Kennett (1993), wyżej). Ten cel terapeutyczny dla antagonisty receptora 5-HT2c jest również celem dla antagonistów receptora 5-HT2bDowody kliniczne wspierają terapeutyczną rolę antagonistów receptora 5-HT2c w leczeniu zaburzeń snu. Agonista receptora 5-HT2C mCpP, po podaniu ochotnikom zmniejszał całkowity czas snu, skuteczność snu, fazę snu o wolnych falach (SWS) i fazę szybkich ruchów gałek ocznych (Lawlor i in., (1991) Biol. Psychiat. 29, 281-286). W przeciwieństwie, nie wybiórczy antagonista receptora 5-HT2c/2A, ritanseryna, zwiększa SWS, zmniejsza opóźnienie wystąpienia snu i polepsza subiektywną jakość snu u ochotników (Idzikowski i in., (1986) Brain Res., 378, 164-168; Idzikowski i in., (1987) Psychopharmacology 93, 416-420; Declerck i in., (1987) Curr. Therap. Res. 41, 427-432; Adam i in., (1989) Psychopharmacology 99, 219-221). Tak więc, w oparciu o przeciwstawne efekty pobudzenia receptora 5-HT2C i antagonizmu receptora 5-HT2C, wybiórcze antagonisty receptora 5-HT2C mogą mieć szczególną wartość terapeutyczną w leczeniu zaburzeń snu (Kennett (1993), wyżej). Ten cel terapeutyczny dla antagonisty receptora 5-HT2c jest również celem dla antagonistów receptora 5-HT2B.

Dowody kliniczne wspierają terapeutyczną rolę antagonistów receptora 5-HT2c w leczeniu zaburzeń odżywiania. Wykazano, że nieswoiste antagonisty receptora 5-HT2cĄa powodują zwiększenie apetytu i przyrost ciężaru ciała. Tak więc, istnieją pewne dowody kliniczne wspierające zastosowanie wybiórczych antagonistów receptora 5-HT2C w leczeniu jadłowstrętu. Ten cel terapeutyczny dla antagonisty receptora 5-HT2C jest również celem dla antagonistów receptora 5-HT2B.

Dowody doświadczalne wspierają terapeutyczną rolę antagonistów receptora 5-HT2c w leczeniu priapizmu. MCPP powoduje erekcję członka u szczurów, którą można zablokować niewybiórczymi antagonistami receptora 5-HT2c/2a, ale nie można wybiórczymi antagonistami 5-HT2A (Hoyer (1989) w: Fozard J. (red.) Peripherial actions of 5-HT, Oxford University Press, Oxford, 72-99). Ten cel terapeutyczny dla antagonisty receptora 5-HT2c jest również celem dla antagonistów receptora 5-HT2B.

Wynalazek obejmuje zatem zastosowanie związków o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub N-tlenków do wytwarzania środków leczniczych do leczenia stanów chorobowych, które można polepszać przez traktowanie antagonistą 5HT2B, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, panika, obsesyjne natręctwa, alkoholizm, depresja, migrena, nadciśnienie, zaburzenia snu, jadłowstręt psychiczny i priapizm.

Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik aktywny w mieszaninie z jednym Iub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym nośnikiem, które jako składnik aktywny zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli Iub N-tlenku.

Przy leczeniu powyższych stanów podawanie składnika czynnego może zachodzić dowolną przyjętą drogą podawania, w tym doustnie, pozajelitowo i innymi układowymi drogami podawania. Można zastosować dowolny dopuszczalny sposób podawania, w tym postaci dawkowania stałe, pół-stałe i płynne, jak np. tabletki, czopki, pigułki, kapsułki, proszki, płyny, zawiesiny itp., korzystnie w jednostkowych postaciach dawkowania przydatnych do pojedynczego podawania precyzyjnych dawek, albo w postaciach dawkowania o przedłużonym albo kontrolowanym uwalnianiu, do przewlekłego podawania związku w ustalonym tempie.

190 547

Kompozycje zwykle obejmują konwencjonalny nośnik farmaceutyczny albo zaróbkę oraz składnik czynny o wzorze I albo jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i, oprócz tego, mogą obejmować inne środki medyczne, nośniki, adiuwanty itp.

I|ość podawanego składnika czynnego powinna oczywiście zależeć od leczonego osobnika, ciężkości stanu, sposobu podawania i oceny lekarza prowadzącego. Jednakże, skuteczna dawka do podawania doustnego zawiera się w granicach od 0,01 -20 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-10 mg/kg/dzień. Dla średniej wielkości 70 kg człowieka wynosi to 0,7-1400 mg/dzień, albo korzystnie 7-700 mg/dzień.

Specjalista w dziedzinie leczenia takich chorób będzie zdolny bez niepotrzebnego eksperymentowania i polegając na własnej wiedzy i ujawnieniu tego zgłoszenia, ocenić terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I dla danej choroby.

Dla kompozycji stałych, konwencjonalne, nie toksyczne nośniki stałe obejmują, przykładowo, mannitol, laktozę, celulozę, pochodne celulozy, sól sodową usieciowanej karmelozy, skrobie, stearynian magnezu, sól sodową sacharyny, talk, glukozę, sacharozę, węglan magnezu itp. o czystości farmaceutycznej. Składnik czynny jak wyżej, można wytwarzać w postaci czopków stosując, przykładowo, poliglikole etylenowe, acetylowane triglicerydy itp., jako nośniki. Płynne kompozycje farmaceutyczne można, przykładowo, wytwarzać przez rozpuszczenie albo rozproszenie itp., składnika czynnego jak określono wyżej i ewentualnie adiuwantu farmaceutycznego w nośniku, takim jak, przykładowo, woda, roztwór soli, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna, etanol itp., tworząc w ten sposób roztwór albo zawiesinę. Jeżeli to konieczne, kompozycje farmaceutyczne do podawania mogą również zawierać niewielkie ilości nie toksycznych substancji pomocniczych takich jak środki zwilżające albo emulgujące, bufory pH itp., przykładowo octan sodu, sorbitan monolaurylanu, sól sodową octanu trietanoloaminy, oleinian trietanoloaminy itp. Sposoby wytwarzania takich postaci są znane, albo oczywiste dla specjalisty, patrz, przykładowo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, wyd. 15, 1975. Kompozycje albo postaci do podawania powinny w każdym przypadku zawierać składnik czynny (składniki czynne) w ilości skutecznej do łagodzenia objawów u leczonego osobnika.

Można wytwarzać postaci dawkowania albo kompozycje zawierające składnik czynny (związki o wzorze I albo ich sole) w zakresie od 0,25 do 95%, przy czym resztę stanowi nie toksyczny nośnik.

Do podawania doustnego, nietoksyczne kompozycje farmaceutyczne wytwarza się przez włączenie dowolnej normalnie stosowanej zaróbki, takiej jak, np. mannitol, laktozę, celulozę, pochodne celulozy, sól sodową usieciowanej karmelozy, skrobie, stearynian magnezu, sól sodową sacharyny, talk, glukozę, sacharozę, węglan magnezu itp. o czystości farmaceutycznej. Kompozycje takie mogą mieć postać roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, postaci do przedłużonego uwalniania itp. Kompozycje takie mogą zawierać 1-95% składnika czynnego, korzystnie 2-50%, najkorzystniej 5-8%.

Podawanie pozajelitowe charakteryzuje się ogólnie wstrzykiwaniem podskórnym, domięśniowym albo dożylnym. Środki do wstrzykiwania można wytworzyć w postaci konwencjonalnej, jako płynne roztwory albo zawiesiny, postaci stałe przydatne do rozpuszczenia albo zawieszenia w płynie przed wstrzyknięciem albo jako emulsje. Odpowiednimi nośnikami jest np. woda, roztwór soli, dekstroza, gliceryna, etanol itp. Oprócz tego, jeżeli to pożądane, można podawać kompozycję farmaceutyczną zawierającą niewielkie ilości nie toksycznych substancji pomocniczych takich jak środki zwilżające albo emulgujące, bufory pH itp., przykładowo octan sodu, sorbitan monolaurylanu, sól sodową octanu trietanoloaminy, oleinian trietanoloaminy itp.

Ostatnio opracowane podejście do pozajelitowego podawania wykorzystuje wszczepianie układu do powolnego uwalniania albo przedłużonego uwalniania, w taki sposób, że zapewniony jest stały poziom dawkowania (patrz, np. opis patentowy USA nr 3,7)0,795).

Zawartość procentowa składnika czynnego w takich kompozycjach pozajelitowych zależy ściśle od jego natury, jak również od aktywności związku i zapotrzebowania osobnika. Jednakże, można zastosować zawartość składnika czynnego od 0,1% do 10% w roztworze i może być wyższa, jeżeli kompozycja ma postać stałą i ma być rozcieńczona do powyższego stężenia. Korzystnie, kompozycja zawierać będzie 0,2-2% składnika czynnego w roztworze.

190 547

Przy zastosowaniu związków według wynalazku do leczenia chorób albo zaburzeń oczu, które są związane z nieprawidłowo wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym, podawanie można przeprowadzić dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym sposobem podawania, który zapewni odpowiednie miejscowe stężenie w celu wywołania pożądanej reakcji. Obejmuje to bezpośrednie podawanie do oka w kroplach oraz wkładki albo wszczepy do kontrolowanego uwalniania, jak również podawanie ogólnoustrojowe, jak to opisano wcześniej.

Krople i roztwory podawane bezpośrednio do oka są zwykle sterylnymi roztworami wodnymi zawierającymi 0,1% do 10%, korzystnie 0,5% do 1% składnika czynnego, wraz z odpowiednim buforem, stabilizatorem i konserwantem. Całkowite stężenie substancji rozpuszczonych powinno, jeżeli to możliwe, zapewnić izotoniczność powstałego roztworu z płynem łzowym (jakkolwiek nie jest to konieczne) i ma pH w zakresie 6-8. Typowe konserwanty obejmują sól rtęciową octanu fenylu, tiomersal, chlorobutanol i chlorek benzalkoniowy. Typowe układy bufora i soli oparte są na, przykładowo, cytrynianie, boranie albo fosforanie, odpowiednie stabilizatory obejmują glicerynę i polisorbat 80. Wodne roztwory wytwarza się przez proste rozpuszczenie substancji w odpowiedniej ilości wody, ustalenie pH na około 6,8-8,0, ustalenie końcowej objętości dodatkową wodą i sterylizację preparatu z użyciem znanych sposobów.

Dawkowanie powstałej kompozycji powinno oczywiście zależeć od stężenia kropli, stanu osobnika i indywidualnej reakcji na leczenie. Jednakże, typowe kompozycje oczne powinny być stosowane w ilości około 2-10 kropli na dzień 0,5% roztworu substancji czynnej.

Kompozycje według wynalazku można również wytwarzać w dowolny wygodny sposób do podawania przez analogię z innymi kompozycjami miejscowymi zaadaptowanymi do stosowania u ssaków. Kompozycje te mogą być stosowane w dowolny wygodny sposób przy użyciu licznych nośników farmaceutycznych. Do takiego podawania nie toksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie kompozycje mogą mieć postać półstałą, płynną albo stałą, przykładowo żele, kremy, lotiony, roztwory, zawiesiny, maści, proszki itp. Przykładowo, składniki czynne mogą mieć postać żelu wykonanego przy użyciu etanolu, glikolu propylenowego, węglanu propylenowego, poliglikoli etylenowych, adypinianu diizopropylowego, gliceryny, wody itp. z odpowiednimi środkami żelującymi takimi jak karbomery, Klucele, itp. Jeżeli to konieczne, kompozycje mogą również zawierać niewielkie ilości nie toksycznych substancji pomocniczych, takich jak konserwanty, przeciwutleniacze, bufory pH, środki powierzchniowo czynne itp. Sposoby wytwarzania takich postaci są znane, albo oczywiste dla specjalisty, patrz, przykładowo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980.

Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne podaje się w postaci dawek jednostkowych do podawania ciągłego, albo w postaci dawek jednostkowych ad libitum, gdy konieczne jest złagodzenie objawów. Reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I opisano w Przykładach 12-17.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Związki, których nazwy w opisie są poprzedzone gwiazdką (*), nie są objęte zakresem wynalazku, ponieważ nie wykazują dostatecznej selektywności wobec receptora 5-HT₂b, ale pozostały w opisie jako przykłady odniesienia.

Przykład I. Wytwarzanie związków o wzorze (3)

A. Wytwarzanie związku o wzorze (3), w którym R¹ oznacza grupę t-butylową, a R oznacza atom wodoru

Ester metylowy kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopentanowego (15,82 g) i węglan guanidyny (20,0 g) miesza się w 80 ml etanolu i roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do 50 ml usuwając rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem i dodaje 20 ml wody. Uzyskaną mieszaninę zakwasza się do pH 5 za pomocą kwasu octowego, przy czym wytrąca się biały osad. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w piecu próżniowym, otrzymując 2-amino-4-hydroksy-6-t-butylopirymidynę (12,6 g) o temperaturze topnienia 285-288°C (rozkład). ₍

B. Wytwarzanie związków o wzorze (3), w którym R² oznacza atom wodoru, a R ma różne znaczenia

Analogicznie zastępując ester metylowy kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopentanowego przez:

190 547 ester etylowy kwasu 3-oksopentanowego, ester etylowy kwasu 4-metylo-3-oksopentanomego, ester etylowy kwasu 3-cyklobutylr-3-oksoaroairnrmego, ester etylowy kwasu 3-cyklopentylo-3-oksoproairnomego, ester etylowy kwasu 4-metylo-3-oksoheksanowego, ester etylowy kwasu 2-metylo-3-oksobutanomegr, ester etylowy kwasu S-okso^-fenylopentanowego, ester etylowy kwasu 3-cykloprrpylo-3-oksoproaionomego, ester etylowy kwasu 2-fluoro-3-oksobutanomego, ester etylowy kwasu 2-aminoka.rbonylooctomegr, ester etylowy kwasu 4,4,4-trifluoro-3-oksobutanrwego i ester etylowy kwasu 3-fenylo-3-oksoaroaionomego, (w niektórych reakcjach syntezy stosuje się ester metylowy zamiast estru etylowego z równie dobrym wynikiem) i postępując w sposób opisany powyżej w przykładzie LA, otrzymuje się następujące związki o wzorze (3):

2-amino-6-etylo-4-hydroksyairymidyna,

2-amino-4-hydroksy-6-izoaropylopirymidynu, temperatura topnienia 238-241°C,

2-amino-6-cyklrbutylo-4-hydroksypirymidynu, temperatura topnienia 253-254°C,

2-amino-6-cyklopentylo-4-hydroksypirymidyna, temperatura topnienia 237-241 °C (rozkład),

2-amino-6-(but-2-ylo)-4-hydroksypirymidyna, temperatura topnienia 195-198°C,

2-amino-5,6-dimetylo-4-hydroksypirymidyna,

2-amino-6-benzylo-4-hydroksypirymidyna,

2-amino-6-cyklrproaylo-4-hydrokSyairymidyna,

2-ammo-5-flurro-4-hydroksy-6-metylopirymidyna,

2.6- diamino-4-hydroksypirymidyna,

2-amino-4-hydrrksy-6-trifluorometyloairymidyna i

2-amino-4-hydroksy-6-fenylopirymidyna.

C. Analogicarnei zwentewlnie aasiepuaąc eująr metylowy kwćyu w,4^141,6-^^^80pentanowego innymi związkami o wzorze (1) i ewentualnie zastępując węglan guanidyny innymi związkami o wzorze (2) i postępując w sposób opisany w przykładzie IA, otrzymuje się inne związki o wzorze (3).

Przykład II. Wytwarzanie związków o wzorze (4)

A. Wytwarzanie związku o wzorze (4), w którym r1 oznacza grupę t-butylową, a R2 oznacza atom wodoru

2-Amino-4-hydroksy-6-t-butylopirymidynę (8,35 g) rozpuszcza się w 50 ml tlenochlorku fosforu i roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu usuwa się pod zmniejszonym ciścieciem, a pozostałość rozpuszcza się w 100 ml etanolu. Roztwór doprowadza się do pH 8 za pomocą chłodzonego lodem stężonego wodorotlenku amonu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość sączy się, otrzymując biały osad, który pruekrystalizomuje się z etanolu-wody, otrzymując 2-amiM-4-rhlrro-6-t-butylopirymidycę (3,66 g) o temperaturze tracienia 87,7-88,9°C.

B. Analogicznie, zastępując 2-amico-4-hydroksy-6-t-butylopirymidycę innymi związkami o wzorze (3) i postępując według przykładu IIA, otrzymuje się następujące związki o wzorze (4):

2-amino-4-chlrro-6-etylopirymidyna,

2-amino-4-chlrro-6-iuopropylrpirymidyca, temperatura topmema 94-97°C,

2-amicr-4-chlorr-6-ryklopropylrmetylopirymidyca, temperatura topnienia 116,5-120,0°C,

2-amico-4-chloro-6-cyklobutylopirymidyca, temperatura topnienia 98-99°C,

2-amino-6-(but-2-ylo)-4-chloropirymidyna, temperatura topnienia 63-65°C,

2-amino-4-chlrrr-6-cyklopentylopirymidyca, temperatura topnienia 101,5-103°C,

2-amino-4-chlrro-5,6-dimetylrpirymidynu,

2-amino-6-becuylo-4-chloropirymidyca,

2-amico-4-chlrro-6-cyklrpropylrpirymidyca,

2-amino-4-chlrro-5-fluoro-6-metylopirymidyca,

2.6- diammo-4-chIoropirymidyna,

190 547

2-amino-4-chloro-6-trifluorometylopirymidynp i 2-amino-4-chloro-6-fenyloprymu0yna.

C. Podobnie, zastępując 2-amino-4-hydroksy-6-t-butylo-pirymidynę innymi związkami o wzorze (3) i postępując według przykładu IIA, otrzymuje się inne zmiokki o wzorze (4).

Przykład IH. Wytwarzanie związków o wzorze (9)

A. Wytwarzanie związku o wzorze (9), w którym R³ oznacza grupę 4,7-difluoronaft--ylowo p r2 oznacza atom wodoru

-,6-Dif^uzrznaftalen (0,164 g, -,0 mmol) rozpuszcza się w -©-dichloroetanie (5 ml) i chłodzi do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje się trichlorek glinu (0,264 g, 2,0 mmole) w postaci stałej. Następnie do roztworu dodaje się powoli bezwodnik kwasu octowego (0,- ml, -,0 mmol) wciągu 20 minut, utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę wprowadza się do chłodzonego lodem -0% wodnego kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu (2 x -0 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymując i-(4,7-difluoronaft---ylo)-etanzn w postaci oleju (0,-65 g, 80%).

B. Podobnie, zastępując -,6-difluoronaftalen innymi związkami o wzorze r3h i postępując według przykładu III, otrzymuje się inne związki o wzorze (9).

Przykład IV. Wytwarzanie związków o wzorze (- 5)

A. Wytwarzanie kmiozku o wzorze (-5), w którym R ‘ oznacza grupę metylową, aR2 oznacza atom wodoru

5- Metylzizotiomocznik (22,26 g, -60 mmol) wprowadza się do roztworu węglanu sodu (-6,9 g, -60 mmol) w wodzie (50 ml) i miesza w temperaturze pokojowej aż do zakończenia rozpuszczania S-metyloikOtiomocznikP. Do mieszaniny dodaje się acetylooctan etylu (-0,4- g, 80 mmol) w jednej porcji. Miesza się wciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zobojętnia się kwasem octowym, przy czym wytrąca się biały osad. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ^hydroksy-ó-metylo-©-(^^^^l^^i^j-pirymidynę (9,38 g, 75%) o temperaturze topnienia 2-8-22-°C.

B. Wytwarzanie związku o wzorze (-5), w którym r2 oznacza atom wodoru, a R- ma różne znaczenia

Analogicznie, zastępując acety^et^ etylu estrem etylowym kwasu 4-metylo-3-zksopentpnomego Iub estrem metylowym kwasu 4,4-0imetylz-3-okszpentPsowego i postępując według przykładu IVA, otrzymuje się następujące związki o wzorze (-5):

4-hyOroksy-6-izoprooylo-2-(metylztio)-oirymiOynα i

6- t-butylo-4-hydroksy-2-(metylztiz)-pirymi0ysp.

C. Wytwarzanie związków o wzorze (-5), w którym R2 oznacza atom wodoru, a R- ma różne znaczenia

Podobnie, zastępując acetylooctan etylu innymi związkami o wzorze (-) i postępując według przykładu IVA, otrzymuje się inne związki o wzorze (-5).

Przykład V. Wytwarzanie kmiąkkóm o wzorze (-6)

A. Wytwarzanie zmiąkku o wzorze (-6), w którym R- oznacza grupę metylową, aR2 oznacza atom wodoru

4-HyOrokyy-6-metylz-2-(metylztiz)-oirymiOynę (9,20 g, 59 mmol) i tlenochlorek fosforawy (60 ml) łączy się i ogrzewa pod chłodnico zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się 0o temperatury pokojowej i przenosi na skruszony lód. Uzyskano wodno mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu, a następnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chlzro-6-metyIo-2-(metylotio)-pirymi0ynę (8,27 g, 80%) o temperaturze topnienia 37-38°C.

B. Analogicznie, zastępując 4-hydroksy-6-metylo-2-(metylotio)-pirymidynę innymi związkami o wzorze (-5) i postępując według przykładu Va, wytwarza się następujące związki o wzorze (-6):

4-chloro-6-izzprooylzz-2-(metylztio)-pirymidynp, temperatura wrzenia -27--28°C,/0,5 tor (67 Pa) i

6-t-butylo-4-chloro-2-(metylotiz)-oirymidynp, temperatura topnienia 46-48°C.

190 547

C. Podobnie,:bniepując 4-hydr4lhy-r-nsetylo-2-(met2lotiot-pirionipynę idnymizwiązkami o wzorze (15) i postępując według przykładu VA, wytwarza się inne związki o wzorze (16).

Przykład VI. Wytwarzanie związków o wzorze (17)

A. Wytwarzame związku o wzorze (17), w którym R1 oznacza grupę izopropylową R oznacza atom wodoru, a R³ oznacza grupę 4-fluoro-1-yafitylowy

Roztwór 1-bromo~4ifluoronaftalenu (4,95 g) w 100 ml tetrahydrofuranu, mieszając, chłodzi się do temperatur -80°C, miesza i wkrapla 2,5 M n-butylolit (10 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje tΓlmetoksnbyrσyodór (3 ml), mieszayiyę miesza się w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się benzen (100 ml), 4ichloroi6-izopropyloi2i(metylotio)i4irymidyyę (4,04 g), tetrgkis(trifeyylyfosfmα)-pallad (0) (500 mg) i węglan sodu (20 ml 2M roztworu) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną (około 80-90°C) w ciągu 14 godzin. Mieszaninę sączy się, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 2% octanu etylu/heksanu i otrzymuje się zanieczyszczoną 4-(4ifluoryygft-1-nly)-6iiuopro4nloi2i(metnlotio)-pirymidnnę (4,87 g), którą stosuje się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

B. Analogicznie, zastępując 4-chloro-6-iuopro4nlo-2i(metylotio)ipirnmidyyę innymi związkami o wzorze (16) i postępując według przykładu VIA, otrzymuje się następujące związki o wzorze (17):

4-04ifluoronaft-1inlon-6-metylOi2i0metnlotio)-pirnmidena, temperatura topnienia 140-142°C i

4i(4-fluoroyaft-1 -ylo)-6-motoksn-2-(metylytio)-4irnmidnya, ‘H-NMR 8,19 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=8,10 Hz), 6,45 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,55 (3H, s).

C. Podobnie, zastępując 4-chloro-6-izopro4ylo-2-(motn]otio)-pirymidnyę innymi związkami o 3vzorze (o6( i {x⁾stępp-ącwedłuep-zuge4duVaA., otrAτo^iksięinnezwiyzk- owzoyee (ϋ).

D. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze (17), w którym R1 oznacza grupę aralkilową, ze związków o wzorze (17), w którym R1 oznacza grupę alkilową

Roztwór 4-(4ifluoronaft-2-ylo)-6-metylOi2-(motnlotlo)ipirnmldeyy (0,500 g, 1,76 mmol) w tetrahydrofuranie (2 ml) wkrapla się do roztworu diizopropyloamidku litu (1,2 równoważników) w tetrahndrofUrayie (10 ml) ochłodzonego do temperatury -70°C. Miesza się wciągu 30 minut, po czym do roztworu dodaje się bromek benzylu (0,251 ml, 2,11 mmol) w jednej porcji. Roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i wprowe4zo w^<- wodo ^0 ml5- Warstwę oreenizrgg oddzieoa -żi. mszy sżę yas sinrczanem magnezu i aatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrznmeyn olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej, otrzymując 4-(4-fluoroyaft-1-elo)-2-metnlotio-6ifeyyloetnlo4irymidynę (0,342 g, 52%).

E. Analogicznie, zastępując 4-(4-fluyroypft-2-ely)-6-metnlo-2-(metnlotio)ipiinmideyę innymi związkami o wzorze (16), w którym R1 oznacza grupę alkilową, i postępując według przykładu VID, otrzymuje się następujące związki o wzorzo (17):

4-(4-fluoroyaft-1 -ylo)-6-(2-hydroksyfeyyloetyly)-2-(metylotio)-piIymidyya i

4i(4-fluoroyaft-1 -ylo)i6-(3ihydroksn4ropylo)-2-(metylotio)ipirymideya.

F. Podobnie, zastępując 4-04ifluoronefti2inlo)-6-metnlo-2i(metnlotio)i4irnmideyę innymi związkami o wzorze (16) i postępując według przykładu VIC, przy czym R oznacza niższą grupę alkilową, otrzymuje się inne związki o wzorzo (17).

Przykład VII. Wytwarzanie związków o wzorzo (18)

A. Wylwwymia zwiozkw y^kzo-ee (18., wktóiym R mznacza g^pę izopeopylową R2 okygdkg atom wodoru, a R3 okyadkg grupę 4ifluyro-1iypftylowy

4i(4-Flzoroyαft-l-ylo)-2imetylotio-6ifenylye1nly-4irymideyę (0,342 g, 0,914 mmol) ryz4uskckg się w chlorku metylenu w temperaturze 4zkojyyej. Następnie dodaje się kwas metaidhlyrynadbeyzoesyyn (55-60%, 0,554 g. 1,83 mmol) w małych porcjach. Po upływie 16 godzin mieszsyiyę reakcyjną przemywa się nasyconym wodnym wodyrosisrcknyem sodu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym yydyym yodyrowęglanom sodu i —dą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod kmniehszonnm ciśnieniem, otrzymując 4-(4ifluyryyaft-1-nlo)i2-metnlysulfoyyloi6-feyyloetnlopirnmidynę (0,402 g, 97%) w postaci oleju;

190 547 'H-NMR 8,07 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,13 (7H, m), 3,29 (2H, m), 3,07 (2H, m).

B. Analogicznie, zastępując 4-(4lfluyronaft-1lylo)-2-metylotio-6lfenyloetylypirynidynę innymi związkami o wzorze (17) i postępując według przykładu VUA, otrzymuje się następujące związki:

4l(4-fluoronaft-1 -yly)-6l(2lhydroksyfenyioetyly)-2-metylo-sulfonyly-pirymidynα, temperatura topnienia 88,1-90,0°^

4l(4-fluoronaft-1 -yloj-ó-^ -hydroksypropyly)l2-netylosul-fonylo-pirymidyna, 'H-NMR 8,21 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J=5,3, 8,2 Hz), 7,68 (1H, s), 7,61 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J=8,10 Hz), 3,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,11 (2H, m);

4l(Zlflęyronaft-1 lyly)l6-netyksy-2-metylysulfynylo-pirymidyna, ‘H-NMR 8,20 (2H, m), 7,64 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=8,10 Hz), 7,15 (1H, s), 4,20 (3H, s), 3,39 (3H, s) i

4l(Z-fluorynaf:-1 lyly)-6-iąyprypylOl2lmetylosęlfonylylpirymidyna, temperatura topnienia 96,1-97,1°C

C. Podobnie, zastępując 4-(Z-fluoronaft-1-ylo)l2-metylotio-6-fenylyetylopirymidynę innymi związkami o wzorze (17) i postępując według przykładu VIIA, otrzymuje się inne związki o wzorze (18).

Następujące przykłady dotyczą wytwarzania związków końcowych.

Przykład 1. Wytwarzanie związków o wzorze I

A. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym Ri i R2 oznaczają grupy metylowe, r3 oznacza grupę na^-i-ylową, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru

Niejednorodny roztwór kwasu 1lnaftylo-byrywrdorowego (0,382 g), 2-aniny-4-chlotOl l5,6-dimetylopirymidyny (0,350 g), tettakis(trifenylyfosfma)pαlladu(0) (0,153 g), alkoholu etylowego (8 ml), wody (4 ml), 1,2-dinetyksyetanę (8 ml) i węglanu sodu (0,85 g) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną (około 80-90°C) wciągu 14 godzin. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymaną żółtą substancję stałą przekrystalizowuje się, otrzymując 2laminOl5,6-dimetylolZ-(nαft-1-yly)-pitynidynę (0,213 g) o temperaturze topnienia 213,5-215,1 °C.

B. Podobnie, ewentualnie zastępując 2-aminOlZ-chloro-5,6-dimetylypirynidynę innymi związkami o wzorze (4) i ewentualnie zastępując kwas 1-naftylo-borowodorowy innymi związkami o wzorze (5) i postępując według przykładu 1A, otrzymuje się następujące związki:

2lammyy6lCyklypentylo-Z-(nαf:-1lylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 146,8-147,4°C,

2yamino-6l(but-2-ylo)-4-(naft-1lylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 109,6-110,8°C, bromowodorek 2laminyl6-(2-netylopropylo)lZ-(naft-1 -ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia 147,0-151,5°C,

2lanιiny-6l(tlbutyly)-4-(nαfi-1 -yly)-pirymidynal temperatura topnienia 1 61,O-161,3°C,

2laminy-6-benzylo-4-(nαft-1-ylo)lpirynidyna, temperatura topnienia 147,9-148,2^,

2-aminy-6-cyklobutylo-4-(naft-1-yly)-pirymidynα, temperatura topnienia 147-148°^

2lamino-6lCykiypropylo-4-(nall:-1lylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 182,8-184,0°C,

2lamino-4-(nαft-1lyly)l6-n-propylopirymidynal temperatura topnienia 119,5-120,5°C,

2lammo-6-iąopropylo-4-(naft-1-ylo)-pitymidynal temperatura topnienia 124-126°C,

2-amino-5-liuyro-6lmetylo-Z-(naft-1 lyly)lpitymidynal temperatura topnienia 155-157°C, chlorowodorek 2lamino-6letylOlZ-(naft-1-yIy)-pirymidyny, temperatura topnienia

157-160°C, chlorowodorek 2,6ldiamino-4-(naft-1-ylo)-pirynidyny, temperatura topnienia >290°C,

2lαmino-6-trifluorymetyio-Z-(nαft-1-ylo)-pirynidyna, temperatura topnienia 152-154°^ chlorowodorek 2lamino-4l(nαft-1-yly)l6lfenylypirymidyny, temperatura topnienia

232-236°C, (*) 2-aminOy4-(3-fiuyryfenyly)-6-nlety|ypiiymidynal temperatura topnienia 140,6-141,4°^ (*) 2laminOlZ-(3-metoksylenylo)-6-metylopirynidyna, temperatura topnienia 125,8-129,6°C, (*) 2-aminyl6lmety4o-Z-(3-nitrofenylo)-pirymlidyna, temperatura topnienia 198,5-199,6°^

190 547 (*) 2-αmino-4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-metyiopirymidynα, temperatura topnienia 163,8“ 165,5°C, (*) 2-amino-4-(3,5-dichlorofenyio)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 187,0-187,9°C, (*) 2-amino-6-metylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 122,0-122,8°C, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1-ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia 226°C, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(3,3,3-trifluoropropyloj-pirymidyny, temperatura topnienia 152-155°C,

2-amino-4-(5-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidyna, temperatura topnienia 86-88°C, chlorowodorek 2-αmino-4-(2-fiuoronaft-1-ylo)-6-izopropyiopirymidyny, temperatura topnienia 205-206°C, chlorowodorek 2-amino-4-(2-fluoronaft-1 -ylo)-6-metoksypirymidyny, temperatura topnienia 189-190°C, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-metoksypirymidyny, temperatura topnienia >280°C, chlorowodorek 2-ammo-4-44-flu_Oronaft-1 -ylo)-6-22,2,2trrifluoroetoksy)-prrymidyny, temperatura topnienia 206,1 -208°C, chlorowodorek 2)ammO)6-t-butdio-4--2-fluoronaft-1)ylo)-pirdmiddnd, temperatura topnienia 230-233°C,

2)amino-4-(2-auoronaft-1)ylo)-6)metdioprrdmidyna, temperatura topnienia 149-150°C, chlorowodorek 2)amme-4--2-metylonaat-1 )dlo)-6-rzopropylopirdmrddny, temperatura topnienia 193-194°C,

2)aminO)4-(6-meedioacenafeen-5-ylo)-6-metdlopirdmrddna, temperatura topnienia 198-199°C, chlorowodorek 2)αmrno-6-cykiopropylO)4)- 1 H-indol-4)ilo)-pirdmiddnd, temperatura topnienia >280°C,

2)αmino-6-t-butylo-4-(1H-indoi)4-ilo)-p^dmrddna, temperatura topnienia 171-173°C,

2-amino-4-(8-hydroksymetylonaft-1 -yio)-6-metyIopirdmiddnα, temperatura topnienia 206-208°C,

2)amino-4-(1H-indoi)7-ilo))6)izopropdlopirdmidyna, temperatura topnienia 143-145°C, chlorowodorek 2)amino-4--4)aminO)5-chiorO)2)metoksdfendlo)-6)izopropdiopirymi) dyny, temperatura topnienia 187,1-190,6°C,

2)-mrno-6-Cdklobutylo-4-(1H)indol)4-iio)-pirdmiddna, temperatura topnienia 225-226°C, chlorowodorek 2-amino-6--3-metylobutylo)-4)(naft-1 )dio)-pirdmiddny, temperatura topnienia 151,5-153°C i

2)ayino-4--4-αmmo-5-chloro-2)metoksdaenylo)-6-metdlopirdmiddnα, temperatura topnienia 183-184°C.

C. Podobnied owentualene uamtępując 2-amino-4-cnloro-5,6-dime-yiimeeymlPydy inyymi związkami o wzorze (4) i ewentualnie zastępując kwas 1-naatdlo-berowederowy ryndmr związkami o wzorze (5) i postępując według pruskłαnu 1A, otrzymuje się inne związki o wzorze I.

Przykład 2. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I

A. WytWMytm^ir znieariw uwzorza o, wktównt R' ORiacoz grnpę u-prony-ową, R2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę 4-flueronaft-1)ylewą, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru

Do roztworu l-brome-4)fluoronα-taienu (0,5 g) w 10 ml tetrahddrofurαnu w temperaturze -78°C w atmosferze azotu wkrapla się, mieszając, n)butdlelit (1,6M, 1,53 ml). Roztwór miesza się przez 5 minut i następnie wkrapla trrmetoksdborewedór (0,33 ml). Roztwór pezo) stawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując stały dimetoksd)(4)fluoronαft-1-dio))berowedór stanowiący związek o wzorzw (o).

Osad ten rozpuszcza się w 5 ml benzenu i dodaje 2-αmiye-4-chloro-6)n-propylO) pi)dmindnę (0,381 g), tet)akrs-trifendlefesalya)pallad(0) (0,100 g) i 6 ml 2M wodnego węglanu sodu. Niejednorodny roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną (około 80-90°C) przez 1 godzinę, po czym roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu

190 547 i sączy. Przesącz za^ża się pod zmrnejszonym ϋϊέηίεηίεΓπ, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu/octanu etylu i otrzymuje się 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-n-propylopirymidynę (0,110 g) o temperaturze topnienia 136,9-)37,4°C.

B. Podobnie, ewentualnie zastępując 1-bromo-4-fluoronaftalen innymi związkami o wzorze (6) i ewentualnie zastępując 2-amino-4-chloro-6-n-propylopirymidynę innymi związkami o wzorze (4) i postępując według przykładu 2A, otrzymuje się następujące związki o wzorze I:

chlorowodorek 2-amino-4-(4-chloronaft-1 -ylo)-6-(2-metylopropylo)-pirymidyny, temperatura topnienia )98,2-)99,8°C, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-metylopropylo)-pirymidyny, temperatura topnienia )9),3-)93,0°C,

2-amino-4-(4-chloronaft-)-ylo)-6-etylopirymidyna temperatura topnienia 142,7-143,2°C,

2-tmino-4-(4-metylonaft-)-ylo)-6-lzopropylopirymidyna, temperatura topnienia 143,9-)45,0°C, chlorowodorek 2-amino-6-(t-butylo)-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia )93-)94°C,

2-amino-4-(4,5-dimetylonaft-)-ylo)-6-metylopiiymidyna, temperatura topnienia )94-)95°C,

2-amino-4-(4,5-difluoronaft-1 -yło)-6-lzopropyłoplrymidyna, teimperatura topniema

123-)24°C, chlorowodorek 2-amino-4-(4-chloronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia )83,2-)85,6°C,

2-amino-6-cyklopropylo-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-pirymidyna, tempejrłurr ίορηϊεηία )50,7-151,5°C, chlorowodorek 2-amino-6-cyklopropylometylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia )28,4-)29,4°C, chlorowodorek 2-amino-6-cyklobutylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia )68-)7)°C,

2-tmino-4-(4,5-difluoronaft-)-ylo)-6-metyloprrymldyna, temperatura topnienia 200°C,

2-amino-4-( 1 H,3H-benzo[de] izochromen-6-ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 216-218°C,

2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-izopropyIoplrymidynt, temperatura topnienia )67-)68°C,

2-tmmo-6-metylo4-(fenantren-9-ylo)-pirymidyna temperatura topnienia )9),3-)9),8°C,

2-amino-4-(4-metylonaft-1-ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 175,2-)76,6°C, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia )56-)58°C, maleinian 2-tmino-4-(4-fluoronaft-)-yło)-6-izopropylopirymldyny, temperatura topnienia )55-)57°C,

2-amino-6-etylo-4-(2-metylo-4-fluoronaft-1 -ylo)-pirymidyna, temperatura topnienia )2)-)22°C,

2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-metylopirymidyna temperatura topnienia 2))-2)3°C,

2-amino-4-(lzochinolin-4-ylo)-6-mletylopliymrdyna temperatura topnienia 2)2,0-2)3,5°C,

2-amino-4-(chinolin-8-ylo)-6-metylopirymidyna temperatura topnienia )94,8-)95,5°C,

2-amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 203,4-204,)°C, chlorowodorek 2-amino-6-etylo-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia )98-199°C, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-6-metylopirymidyny, temperatura topnienia 238,3-238,6°C i chlorowodorek 2-amino-4-(2-metylonaft-)-ylo)-6-metylopirymidyny, temperatura topnienia 2)6,6-2)9,4°C.

C. Analogicznie, ewentualnie 1 --Βromo-4--llloronaftałen innymi związkami o wzorze (6) i ewentualnie zastępując 2-tmino-4-chłoro-6-n-propyloplrymidynę innymi związkami o wzorze (4) i postępując według przykładu 2A, otrzymuje się inne związki o wzorze I.

190 547

Przykład 3. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I

A. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę 6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylową, a r4 i r5 oznaczają atomy wodoru

Kolbę zawierającą 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę (1,33 g), 2-amino-4-chloro-6-metylopirymidynę (1,00 g), kwas siarkowy (0,6 g) i 100 ml wody ogrzewa się na łaźni parowej w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i traktuje wodorotlenkiem amonu aż do zalkalizowania roztworu (pH 8-9). Uzyskany osad wytrącony z roztworu odsącza się i przekrystalizowuje się z alkoholu etylowego, otrzymując 2-amino-4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-6-metylopirymidynę (0,93 g) o temperaturze topnienia 175,2-175,9°C.

B. Analogicznie, ewentualnie zastępując 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę innymi związkami o wzorze (8) i ewentualnie zastępując 2-amino-4-chloro-6-metylopirymidynę innymi związkami o wzorze (4) i postępując według przykładu 3A, otrzymuje się następujące związki o wzorze I:

2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 156-157°C, chlorowodorek 2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia >180°C (rozkład),

2-amino-4-(indol-1-ilo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 256-260°C, dichlorowodorek 2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia 196-197°C,

6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-9H-puryn-2-yloamina, temperatura topnienia 203,5-204,0°C,

2-amino-4-(2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 141-144°C,

2-amino-4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-trifluorometylopirymidyna, temperatura topnienia 175,6-177,5°C,

2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-6-etylopirymidyna, temperatura topnienia 141,4-142,1°C,

2-amino-6-metylo-4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 170,6-171,4°C,

2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-trifluorometylopirymidyna, temperatura topnienia 162-164°C,

2-amino-4-(6-fluoro-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 154,9-155,6°C,

4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-2-(metyloamino)-pirymidyna, [2-(3,4-dihydro-2H-chinoIin-1 -ylo)-pirymidyn-4-ylo]-metyloamina, (*) 2-amino-6-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-1 -ylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 182,6-184,2°C, (*) 2-amino-4-(7,8-dihydro-6H-5-oksa-9-benzocyklohepten-9-ylo)-6-metyIopirymidyna, temperatura topnienia 189,9-192,0°C,

2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]oksazyn-4-ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 177,7-178,5°C,

2-amino-4-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 247,7-248,0°C,

2-amino-4-(2-metylo-2,3 -dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 182,9-183,4°C, chlorowodorek 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-6-metylopirymidyny, temperatura topnienia 261,5-262,3°C i

2-amino-4-(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-ylo)-6-metylopirymidyna, temperatura topnienia 142,2-143,3°C.

C. Wytwarzanie związku o wzorze 1, w którym R i oznacza chlor, Ri oznacza wodór, R3 oznacza grupę 3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylową, a R4 i r5 oznaczają wodór

190 547

1,2,3,4-Tetrahydrochmolmę (2,66 g, 20 mmol) i 2-ammo-4,6-dichIoropirymidynę (3,30 g, 20 mmol) rozpuszcza się w 10 ml N,N-dimetyloformamidu (DMF) i roztwór ogrzewa się do temperatury 70-90°C w ciągu 24 godzin. dMf usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z octanem etylu, otrzymując 4,0 g osadu. Osad ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i otrzymuje się 2-<unino-6-chlorz-4-(3,4-dihydro-2H-chinohn-l-ylo)-pirymidynę (400 mg) o temperaturze topnienia 167,1-167,5°C; chlorowodorek 2-ammo-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-pirymidyny wykazuje temperaturę topnienia 179°C (rozkład).

D. PodoPrne, civenew^ecte ^tępaj^c ująnetoksytI,2,3,4-te3rahydrochmorinc ίηπγηιί związkami o wzorze (8) i ewentualnie zastępując 2-umico-4-chloro-6-metylopirymidynę innymi związkami o wzorze (4) i postępując według przykładu 3A lub 3C, otrzymuje się inne związki o wzorze I.

Przykład 4. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I

A. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym r1 oznacza grupę N,N-dietyloammową, R² oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę 3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylzm¾ a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru

Nadmiar dietyloaminy wprowadza się do roztworu 2-amino-6-chłoro-4-( 1,2,3,4-tetrahydroclύnolin-1-yIo)-airymidycy (250 mg) w 5 ml glikolu etylenowego. Mieszaninę ogrzewa się wciągu 2 dni do 1O0°C. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii, otrzymując 300 mg substancji stałej. Substancję tę traktuje się kwasem chloromodoromymalkoholem etylowym, otrzymując chlorowodorek 2-amino-6-dietyloamino-4-(3,4-dihydro-2H-rhinolin-1-ylo)-airymidycy, temperatura topnienia 167-170°C.

B. Podobnie, ewentualnie zastępując dietyloaminę innymi aminami o wzorze HNR⁶R⁷ i ewentualnie zastępuj ąc 2-amino-6-rhloro-4-( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -ylo)-pirymidynę innymi związkami o wzorze I, w którym R1 oznacza atom chloru, i postępując według przykładu 4A, otrzymuje się inne związki o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę -Nr6r7.

Przykład 5. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I

A. WytWWytwa uwiązUk o wzoza z, w klówin R¹ (^mnacza nauza metylewe, Rw ązna^dz atom wodoru, R3 oznacza grupę 1H-icdzl-4-iIzw¾ a r4 i r5 oznaczają atomy wodoru

4-AcetylzindzI (0,101 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 5 ml octanu etylu. Do mruacegz roztworu dodaje się porcjami wodorek sodu (0,20 g, 60% dyspersja w oleju) aż do chwili, gdy analiza drogą chromatografii rieckzmarstmowej wykaże całkowite zużycie substancji wyjścizmej. Mieszaninę reakcyjną wygasza się wodą i zakwasza do pH 3. Warstwę octanu etylu suszy się (siarczan magnezu) i zatęża, otrzymując surowy produkt. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 4:1 heksacu/octacu etylu i otrzymuje się 1-(1H-indol-4-iio)-I,3-butaczdizc (0,104 g) o wzorze I o temperaturze topnienia 104-105°C.

(*) B. 1-(1H-IcdzI-4-ilo)-1,3-butaczdioc (0,096 g) miesza się z węglanem guanidyny (0,070 g) i mieszaninę ogrzewa się do 150°C w ciągu 3 godzin. Dodaje się dodatkowo węglan guanidyny (0,070 g) i mieszaninę ogrzewa się dalej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się z octanem etylu, sączy i warstwę octanu etylu zatęża, otrzymując osad (0,090 g). Za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1: 1 heksacu/octacu etylu, otrzymuje się (*) 2-amino-4-( 1H-indol-4-ilo)-6-metyIzpirymidynę (0,029 g) o temperaturze topmema 242-243,5°C. . .

C. Analogicznie, zastępując 4-acetylzicdol 1-aretylocaftulecem w etapie 5A i zastępując węglan guanidyny 1 -a^ininą w etapie B i postępując według przykładu 5A i 5B, otrzymuje się kwas 2-umicz-5-(6-metyIz-4-caft-1-yIz)-pirymidyn-2-yloamino)-pentuczwy o temperaturze topnienia 264-266°C.

D. Podobnie, zastępując 4-acetyIzicdzI 1-aretylocaftaIecem w etapie 5A i postępując według przykładu 5A i 5b, otrzymuje się chlorowodorek 2-ammo-6-metylo-4-(naft-1-ylo)-pirymidyny, temperatura tzpcienia 270-272°C.

(*) E. Podobnie, zastępując 1-(1H-mdzl-4-ilo)-1,3-butacodioc 1-(3-chIzrzfenylo)-1,3-butacodizcem i postępując według przykładu 5B, otrzymuje się

190 547 (*) 2-amino-4-(3-chlorofenyIo)-6-metylopirymidynę o temperaturze topnienia 131,6-132,3°C.

F. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę metylową R² oznacza atom wodoru, R oznacza grupę 2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-5-ylową aR⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru l-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioksyn-5-ylo)-etanon (1,2 g) rozpuszcza się w20 ml octanu etylu i dodaje wodorek sodu (0,33 g, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°Ć przez noc, wygasza wodą i zobojętnia dwutlenkiem węglą otrzymując oleisty produkt stanowiący l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-5-ylo)-butano-l,3-dion (0,37 g).

l-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioksyn-5-ylo)-butano-l,3-dion (0,37 g) miesza się z węglanem guanidyny (0,22 g) i mieszaninę ogrzewa się do 135°C przez 1 godzinę. Ciemny produkt roztwarza się w chlorku metylenu, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 3:2 octanu etylu/heksanu i otrzymuje się osad (0,16 g), który traktuje się kwasem chlorowodorowym-etanolem, otrzymując chlorowodorek

2-amino-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-5-yIo)-6-metyIopirymidyny (0,125 g) o temperaturze topnienia 240-242°C.

G. Wytwarzanie związku o wzorze L w którym R¹ iR² oznaczają atomy wodoru, R³ oznacza grupę l-metyIoindol-3-iłową a R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru

3-Acetylo-l-metyloindol (0,870 g) rozpuszcza się w 3 ml absolutnego etanolu. Do tego roztworu dodaje się t-butoksy-bis-(dimetyloamino)-metan (odczynnik Brederecka) (0,960 g) w 3 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną Roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni i rozpuszczalnik usuwa w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z mieszaniną 7:3 heksanu/octanu etylu, otrzymując osad (0,094 g).

Osad ten miesza się z węglanem guanidyny (0,037 g) i mieszaninę ogrzewa się do 120°C wciągu 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w gorącym absolutnym alkoholu etylowym, sączy i przekrystalizowuje, otrzymując białą krystaliczną substancję stałą stanowiącą 2-amino-4-(l-metylo-indol-3-ilo)-pirymidynę (0,039 g). Krystaliczną substancję stałą traktuje się kwasem chlorowodorowym-alkoholem etylowym i przekrystalizowuje się sól z etanolu, otrzymując chlorowodorek 2-amino-4-(l-metyloindol-3-ilo)-pirymidyny (0,0098 g) o temperaturze topnienia 274-276°C.

H. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę izopropylową, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę 4,7-difluoronaft-l-ylową aR⁴ i R’ oznaczają atomy wodoru l-(4,7-Difluoronaft-l-ylo)-etanon (0,150 g, 0,72 mmol) rozpuszcza się w bezwodnym dioksanie (1 ml) i chłodzi do temperatury 0°C. Dodaje się wodorek sodu (0,145 g, 3,6 mmol, dyspersja 60% wagowo) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się ester etylowy kwasu izomasłowego (1,0 ml, 7,2 mmol) w jednej porcji roztwór ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 10% wodnego kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej, otrzymując l-(4,7-difluoronaft-l-ylo)-4-metylopentano-1,3-dion (0,120 g, 72%).

I. Do l-(4,7-difluoronaft-l-ylo)-4-metylopentano-l,3-dionu (0,114 g, 0,5 mmol) dodaje się węglan guanidyny (0,180 g, 0,5 mmol) i ogrzewa do 150°C w ciągu 6 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i bezpośrednio oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej, otrzymując 2-amino-4-(4,7-difluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidynę (0,052 g, 34%) o temperaturze topnienia 1O3-1O5°C.

J. Podobnie, zastępując I-(4,7-difIuoronaft-l-ylo)-etanon l-(4,6-difluoronaft-l-ylo)-etanonem, l-(4,8-difluoronaft-l-ylo)-etanonem, l-(4-metoksynaft-l-ylo)-etanonem lub 1-(1-metylo-lH-indol-4-ilo)-etanonem w etapie 5H i ewentualnie zastępując ester etylowy kwasu izomasłowego estrem kwasu 4,4-dimetyIo-3-oksopentanowego lub estrem kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopentanowego albo estrem etylowym kwasu 2-fluoroizomasłowego, i zastępując guanidynę solami podstawionej guanidyny w etapie 51 i postępując według przykładu 5H i 51, otrzymuje się następujące związki:

190 547 chiorowydyrek 2lZmino-4-(Z,6ldifluoronaft-1 -ylo)l6-izopropylypirymidyny, temperatura topnienia 136-138°C, chlorowodorek 2lammo-Z-(4,8-difluyronzft-1 -ylo)-6-izoprypylypirymidyny, temperatura topnienia 216-219°C, chiyrowydyrek 2laminoy-y(4lnetoksynaft-1 -yly)-6-izoptopylopirymidynyl temperatura topnienia 196-197°C, chlytywydyrek 2yammyy6ltybutyIyyZ-(4lmetoksynaft-1lylo)lpitymedyny, temperatura topnienia 219-220,5°C, chlorowodorek 2-amino-4-( 1H-indoI-4-ilo)-6liąopropylypirymidyny, temperatura topnienia 211-212°C,

2laminOlZl( 1 -metylo-1 H-indyl-Zlilo)l6-izopt^opylypirynidyna, temperatura topnienia 128-130°C,

2lammyl4l·(Z-fluyrynalt-1 -yloEi^ 1 -fluoro-1 lnetyloetylo)-pirymidyna, temperatura topnienia 135,5-137,0°C, chiyrowydorek 2lZmino-Zl(4-fluoronaft-1 lyly)l6-( 1 -fluoro-1 -metyloetyloj-pii-ymidyny, temperatura topnienia 186,6-187,8°C,

Zl(4lfluyrynαft-1 lyiy)l6-( 1 -fluoro-1 -metyloetyly)l2-metyloaminypirynidyna, temperatura topnienia 149-151 °C, chlyrowydyrek 2lammo-Z-(4-metoksynaft-1-y|y)-6-metylopirymidyny, temperatura topnienia 2Z7,0l249,5°C, chlorowodorek 2lZmmo-6-etylo-Z-(4-metyksynaft-1-ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia 218,5-218,9°C i chlyrowydyrek 2lZmmo-4l(Z,6ldifluyronaft-1 -ylo)-6-( 1 -fluoro-1 -metyloetyly)-pirymil dyny, temperatura topnienia 129,6- 131,3°C.

Przykład 6. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I

A. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym Ri oznacza atom chloru, r2 oznacza atom wodoru, r3 oznacza grupę naft-1lylowal a r4 i r5 oznaczają atomy wodoru

2lAminOl6-hydroksy-4-(naft-1ly|y)-pirynidynę (900 mg) wprowadza się do roztworu kwasu chlorosulfynowegy (0,05 ml) w 2,5 ml tlenochlorku fosforu i mieszaninę miesza się w temperaturze 95°C w ciągu 6 godzin. Mieszaninę przenosi się na lód, zobojętnia węglanem potasu i ekstrahuje octanem etylu. Surowy produkt (70 mg) oczyszcza się drogą chromαtygrαl fii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i traktuje kwasem chlorowodorawyn-etanylem, otrzymując chlorowodorek 2-amino-6lChloro-4-(naft-1-ylo)lpirymidyny (25 mg) o temperaturze topnienia 248-250°C.

B. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę naftl1lylow¾ a R4 i R⁵ oznaczają atomy wodoru

2lAminyl6-chloro-4l(nαlt-1-ylo)-pirymidynę (170 mg) rozpuszcza się w 10 ml alkoholu metylowego w temperaturze 0°C. Do roztworu dodaje się 10% pallad osadzony na węglu aktywnym (70 mg) i około 1 ml 20% wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę uwydyt·nia się (1 atmosfera) wciągu 1 godziny, otrzymując skαą2-amino-4-(naft-1-yiy)-pirymidynę (80 mg). Ten stały produkt traktuje się kwasem chlorowodorowym - alkoholem etylowym, otrzymując chlyrowydorek 2lαmino-4-(naft-1-yly)-pirymidyny (25 mg) o temperaturze topnienia 181-184°©

Przykład 7. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I

A. Wytwarytwie zweązzw o wzora f w kiótym R¹ Gonacoz jczipę metoknetyw^y R² oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę naft-1-ylywal z r4 i R5 oznaczają atomy wodoru

-Acetonaftalen (33 g) w disizrcąku węgla (15 g) wprowadza się wciągu 15 minut w temperaturze 12°C do roztworu zawierającego 195 ml iM tlbutαnolznu potasu w 400 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, ponownie chłodzi do temperatury i0-12°C, po czym wkrapla jodek metylu (55,0 g) wciągu 45 minut. Mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej wciągu 16 godzin, sączy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z 125 ml alkoholu metylowego, otrzymując 3,3-(bis-metylosulfanylor-1l-nalt-1lylo)-ptyp-2len-1lynu (20,1 g) o temperaturze topnienia 73-79°©

190 547

B. 3,3-(Bis-metylosulfanylo)-(i-spftalen---ylo)-przp-2-en---zs (-,28 g) wprowadza się Oo -0 ml metanolowego roztworu wodorku sodu (640 mg, 60% dyspersja w oleju) i węglanu guanidyny (630 g). Mieszaninę reakcyjno ogrzewa się pod chłoOmco zwrotną w ciągu 6 godzin, mprzmaOkP do octanu etylu i przemywa nasyconym wodorowęglanem sodu, wodą i solanką Warstwę orgarnczną suszy się nad węglanem potasu i zatęża do około 5 ml, o^rzy^ mując krystaliczną stalą 2-pminz-6-metokyy-4-(naft-i-ylo)-pirymidynę o temperaturze topnienia -59,6--59,8°C. Po traktompniu tej krystalicznej stałej substancji kwasem chloromzOzrzmym-alkzholem etylowym otrzymuje się chlorowodorek 2-pmino-4-metoksy-6-(naft---ylo)-pirymiOyny (300 mg) o temperaturze topnienia -84--85°C.

C. Podobnie, zastępując roztwór metanolowy odpowiednim alkoholem (glikol etylenowy, alkohol izopropylowy, alkohol etylowy) i postępując według przykładu 7B, otrzymuje się następujące związki:

chlorowodorek 2-amino-6-(2-hydrokyyetoksy)-4-(naft---ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia -99-20-°C, chlorowodorek 2-amino-6-izopropyIoksy-4-(naft---ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia -65--67°C i chlorowodorek 2-pmiso-6-etoksy-4-(naft---ylo)-oirymiOyny, temperatura topnienia -94--95°C.

(*) D. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R- oznacza grupę metylotio, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę naft- Dylową a R4 i R5 oznaczajo atomy wodoru

3,3-(Bis-metylosulfanylo)-(Dnaft-Dylz)-prop-2-es-3-on (-,-3 g) mprompOzp się Oo mieszaniny wodorku sodu (0,38 g, 60% dyspersja w oleju) i węglanu guanidyny (0,40 g) w -0 ml N,N-dimetyloformamidu (DMF) w temperaturze pokojowej. Po upływie - godziny mieszaninę ogrzewa się do -50°C wciągu 5 godzin. Po ekstrakcyjnej obróbce otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszanino 6:- heksanu/octanu etylu i otrzymuje się 2-pminz-4-metylotio-6-(--naftylo)-oirymiOynę (-40 mg). Po traktowaniu wolnej zasady kwasem chlorowodorowym-alkoholem etylowym otrzymuje się (*) chlorowodorek 2-amino-6-metylotio-4-(naft-Dylo)-pirymidyny (80 mg) o temperaturze topnienia 255-259°C (rozkład).

Przykład 8. Inny sposób wytwarzania zmiąkków o wzorze I

A. Wytwarzanie kmiąkku o wzorze I, w którym R- oznacza grupę izopropylową, r2 oznacza atom wodoru, Re oznacza grupę naft- - -ylową, r4 oznacza grupę etylową a r’ oznacza atom wodoru

4-(4-Fluoronaft---ylo)-6-izoprooylz-2-metyloyulfznylopirymidynę (0,-00 g, 0,29 mmol) woromaOkP się do roztworu etyloaminy (0,33 ml, 5,8 mmol) w etanolu (- ml). Naczynie reakcyjne umieszcza się w kąpieli ultradźwiękowej w ciągu 6 godzin w temperaturze łaźni 45°C. Etanol usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując lepki olej. Olej ten krystalizuje się z etanolu i wody, otrzymując 2-etylzpmino-4-(4-fIuoronaft-Dylz)-6-izopropylooirymidynę (49%) o temperaturze topnienia 77-78°C.

B. Analogicznie, zastępując etyloaminę innymi aminami o wzorze NHR R i ewentualnie zastępując 4-(4-fluoronaft-Dylo)-6-izopropylo-2-metyloyulfznylopirymidynę innymi związkami o wzorze (-8) i postępując według przykładu 8A, otrzymuje się następujące związki o wzorze I:

Chlorowodorek 4-(4-fluoronaft- - -ylo)-2-hydrpkynz-6-izopropylopirymiOyny, temperatura topnienia -4---45°C, (*) fumaran 4-(4-fluoronaft-Dylo)-6-ikopropylo-2-(piperazyn-Dylo)-pirymidyny, temperatura topnienia -96,D-96,6°C,

2-(2-metokyyetyloaminz)-4-(4-fluoronaft- - -ylo)-6-ikoprooylzpirymidyną temperatura topnienia 87, - -87,7°C,

4-(4-fluoronaft- - -ylo)-6-izoprooylz-2-s-oropylopminopirymiOyna, temperatura topnienia 99,6-99,9°C, ,

2-alliloamino-4-(4-fluoronaft- - -ylo)-6-ikopropylopirymiOyna, temperatura topnienia

92,8-93,4°C, (*) 4-(4-fluoronaft- - -ylo)-6-ikoorzoylz-2-(piperyOyn- - -y^-pirymidyna, temperatura topnienia 70-72°C,

190 547

2-Βenzyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-lzopropyIoprrymidynt, temperatura topnienia 73-74°C,

2-cyklopropyloamino-4-(4-fluoronaft-)-ylo)-6-izopropylopirymidyna temperatura topnienia )00,)-)00,8°C, chlorowodorek 2-(2-hydroktyetyloamino)-4-(4-fluoronaίt-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia 70-7) °C,

4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-lzopropyło-2-morfolinopirymrdyna, jempetatιrła o^j^ne^nm

8)-83°C,

2-butyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-izopropylopirymidyna, temperatura topnienia 87-88°C, chlorowodorek 2-ΒutyIotmino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, temperatura topnienia )37-)39°C,

2-dimetyloamino-4-(4-fluoronaft-) -ylo)-6-izopropylopirymidyna, temperatura topnienia 4)-42°C,

4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-izopropyIo-2-metyloamlnoprrymidyna, temperatura topnienia ))5-))6°C,

4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-(2-hydrokty-2-fenyIoetylo)-2-metyloaminopirymldyna, temperatura topnienia )38,)-)39,2°C, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-fenyloetylo-2-metyloaminopirymidyny, temperatura topnienia 130,7-131,2°C, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-izopropyloamino-6-metoktypirymidyny, temperatura topnienia 191,3-19) ,6°C, chlorowodorek 2-(dimetyloamino)-etyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-izopropyIopiIymidyny, temperatura topnienia )76,5°C, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-(metyloamino)-etyloaninopirymidyny, temperatura topnienia 152-153°C, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-hydroksypropylo)-2-(metyloamino)-etyloamino-pirymidyny, temperatura topnienia )25-)30°C, chlorowodorek 2-(2-hydroktyetylo)-amino-4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-netoktyplrymldyny, temperatura topnienia 191,3-19) ,6°C,

6-t-butylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-netyIoamlnoplrymidyna, temperatura topnienia )29,4-130,0°C,

2-benzyloamino-6-t-butylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-pirymidyna, temperatura topnienia )06,2-)06,9°C, bromowodorek 6-t-ΒutyIo-4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-2-izopropyIotminopirymidyny, temperatura topnienia )96,5-)97,2°C, chlorowodorek 6-t-butylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-metoksyetylo)-aminopirymidyny, temperatura topnienia 1) 4,5-1 )7,8°C,

4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-6-lzopropyIo-2-(plrydyn-4-ylo)-metylo-aminopirynldyna, temperatura topnienia )49,1-149,5°C, fumaran 2-(2-amino)-etyIotmlno-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-pirymidyny, temperatura topnienia )72,4-)72,6°C, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-(4-metoksyfenylo)-metyIoanlnopirymidyny, temperatura topnienia 65-67°C,

4-(4-fluoronaft-)-yIo)-2-(tetrthydro-2-fUryIo)-netyloammo-6-izopropyIo-pirymidyna, temperatura topnienia 72,7-73,8°C, maleinian 4-(4-fluoronaft-1 -yIo)-2-(2-hydrokty)-etyloamino-6-rzopropyIo-prrymidyny, temperatura topnienia 101,9-104,1 °C, bromowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-hydroksyetoksy)-etyloammo-6-izopropylo-pirymidyny, temperatura topnienia ))5,3-))6,7°C, maleinian 2-{ 1,3 -dihydroksyprop-2-yIo)-anino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-pirymidyny, temperatura topnienia )25,3-)26,6°C, maleinian 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-^et^i^^sy)-etylopirymidyny, temperatura topnienia 94-)00°C,

190 547 (*) maleinian 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-fenyloetylopirymidyny, temperatura topnienia 145-146°C.

C. Podobnie, ewentualnie zastępując etyloaminę innymi aminami o wzorze NHR⁴R⁵ i ewentualnie zastępując 4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylo-2-metylosulfonylopirymidynę innymi związkami o wzorze (18) i postępując według przykładu 8A, otrzymuje się inne związki o wzorze I.

Przykład 9. Wytwarzanie N-tlenków związków o wzorze I ₂ A. Wytwarzanie N-tlenku związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę metylową,

R oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę naft-l-ylową, a R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru.

2- Amino-6-metylo-4-(naft-1-ylo)-pirymidynę (0,28 g) rozpuszcza się w 15 ml chloroformu w temperaturze 0°C. Do roztworu dodaje się porcjami w ciągu 5 minut kwas m-chloronadbenzoesowy (0,54 g). Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się do 40°C w ciągu 30 minut. Roztwór przemywa się 10% wodnym tiosiarczanem sodu, IM wodorotlenkiem sodu i wodą. Warstwę chloroformową suszy się (siarczan sodu) i zatęża. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z alkoholu etylowego-eteru dietylowego, otrzymując 1-N-tlenek 2-amino-6-metylo-4-(naft-l-ylo)-pirymidyny (0,07 g) o temperaturze topnienia 228,7-229,5°C.

B. Analogicznie, zastępując 2-amino-6-metylo-4-(naft-l-ylo)-pirymidynę innymi związkami o wzorze I i postępując według przykładu 9A, otrzymuje się następujące N-tlenki związków o wzorze I:

3- N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia 188-189°C, (*) 3-N-tlenek 2-amino-6-t-butylo-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-pirymidyny, temperatura topnienia 188,6-190,9°C, chlorowodorek 1 -N-tlenku 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia 207-208°C,

1-N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia 153-155°C,

-N-tlenek 2-acetyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny, 'H-NMR (200 MHz), J 1,39 (d, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 3H), 8,10-8,23 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H) i

-N-tlenek 2-metyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny, temperatura topnienia 181-182,5°C.

C. Podobnie, zastępując 2-amino-6-metylo-4-(naft-l-ylo)-pirymidynę innymi związkami o wzorze I i postępując według przykładu 9A, otrzymuje się inne N-tlenki związków o wzorze I.

Przykład 10. Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę hydroksyalkilową lub alkenylową

A. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę 1-hydroksy-l-metyloetylową albo izopropenylową, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę naft-1-ylową, a R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru

Bezwodnik kwasu trifluorooctowego (0,211 ml, 1,50 mmol) wprowadza się do roztworu

3-N-tlenku 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyny (0,148 g, 0,498 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przenosi do IN wodnego wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną usuwa się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej i otrzymuje się mieszaninę 2-amino-4-(4-fluoronaftl-ylo)-6-(l-hydroksy-l-metyloetylo)-pirymidyny (0,043 g, 29%), temperatura topnienia 181-184°C i 2-amino-4-(4-fluoro-naft-l-ylo)-6-izopropenylopirymidyny (0,051 g, 36%), temperatura topnienia 138-140°C.

B. Podobnie, zastępując 3-N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyny innymi N-tlenkami związków o wzorze I i postępując według przykładu 10A, otrzymuje się inne związki o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę hydroksyalkilową lub alkenylową.

Przykład 11. Wytwarzanie związków o wzorze I z innych związków o wzorze I

A. Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R⁴ oznacza grupę acetylową, a R⁵ oznacza atom wodoru

190 547

2-Amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropyIopirymidynę (0,5 g) rozpuszcza się w bezwodniku kwasu octowego (10 ml) i dodaje 4-dimetyloaminopirydynę (0,125 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do temperatury 75-80°C w ciągu 4 godzin i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu i następnie suszy nad siarczanem magnezu. Związek diacetylowy wyodrębnia się w postaci oleju drogą odparowania i następnie rozpuszcza w metanolu (20 ml). Roztwór traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 ml) i miesaa przez noc. Uzyskaną pochodną monoacetylową wyodrębnia się przez odparowanie do sucha i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się we wrzącym heksanie i dekantuje znad niewielkiej ilości nierozpuszczalnej pozostałości, po czym krystalizuje i otrzymuje się 2-acetyloamino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidynę o temperaturze topnienia 115,^^116,7°C.

B. WytWWzama zwiezku ą wzorze I, w któwzk r1 oznacoa gmpę fenyloanunoimrbokylową, a R5 oznacza atom wodoru

2-Amino-4-(4-fluorobaft-1-ylo)-6-rzopropyloprrymidybę (288,3 mg) rozpuszcza się w Bebaenre (50 ml) i dodaje izocyjanian fenylu (119,1 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 80:20 heksa^^ta^ etylu i otrzymuje się 4-(4-fluoro:^iafl^-1-ylo)-6-izopropylo-2-fenylo-ureido-pirymidynę (49,1 mg) o temperaturze topnienia 117-178°C.

Przykład 12. Przykład ten przedstawia wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej substancję czynną o wzorze I, np.

-ylo)-6-iaopropylopirymidybę.

Składniki Ilość na tabletkę, mg

Substancja czynna Laktoza, suszona rozpyłowo Stearynian magnezu

Powyższe składniki zmieszano i wprowadzono do kapsułki z twardej żelatyny.

Inne związki o wzorze I, takie jak wytworzone według przykładów 1-10, można zastosować jako substancję czynną do wytwarzania kompozycji do podawania doustnego według tego przykładu.

Przykład 13. Przykład ten przedstawia wytwarzanie innej reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej substancję czynną o wzorze I, np. 2-ammo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-iaopropylopirymidybę.

Składniki Ilość na tabletkę, mg

200

148

Substancja czynna 400

Skrobia kukurydziana 50

Laktoza ¹⁴⁵

Stearynian magnezu ⁵

Powyższe składniki zmieszano dokładnie i sprasowano na pojedyncze tabletki.

Inne związki o wzorze I, takie jak wytworzone według przykładów 1-10, można stosować jako substancję czynną do wytwarzania kompozycji do podawania doustnego według tego przykładu.

Przykład 14. Przykład ten przedstawia wytwarzanie innej reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję czynną o wzorze I, np. 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo^ó-izopropylopirymidynę.

190 547

Wytwarza się kgyiesinę do pydαyαyla doustnego o następującym składzie. Składniki

Substancja czynna	1,0 g
Kwas fzmsryyn	0,5 g
Chlorek sodu	2,0 g
Metyly4αrαbey	0,1 g
Cukier grsnulyyann	25,5 g
Sorbitol (roztwór 70%)	12,85 g
Veegum K (Vayderbilt Co.)	1,0 g
Substancje srzmptekujyco	0,035 ml
Środki barwiące	0,5 mg
Woda dostnlyyana	q.s. do 100 ml
Inne ayiąaki o yayrae I, takie jak yntyorayne według przykładów 1-10, można stysywać jako substancję czynną do wytwarzania kompozycji do 4ydαwanip doustnego według tego przykładu. Przykład 15. Przykład ten przedstawia yntwarapyie innej reproaontatyyyej kom4yancji farmaceutycznej agyierajycej substancję czynną o yaorae I, np. 2-amiyy-4i04-fluyronaft-1 -nly)-6iiaypropnlopirnmidnnę. Wytyprzp się preparat do wstrzykiwania buforoysyn do pH 4 o następującym składzie:
Składniki
Substancja czynna	0,2 g
Roztwór bufyrzyn octanu sodu (0,4 M)	2,0 ml
HCl (1 N)	q.s. do pH 4,0
Woda (destylyyaya, sterylna)	q.s. do 22 ml
Inne ayiyakl o yaoiae I, takie jak yntyorayne według przykładów 1-10, można stosoysć jako substancję czynną do yntyarapniα kym4oancji do wstrzykiwania według tego przykładu. Przykład 16. Przykład ten przedstawia yntysraαyie repreaeytgtnwyej kympyzndji fαrmαceutydayej do stosoyayia miejscowego agyierajycej substancję czynną o ykyrae I, np. 2iαmiyo-4i(4-fluyronaft-1-nIo)i6-iaypry4nlo4irymidnnę.
Składniki	ramy
Substancja czynna Span 602 Tween 602	0,2-10
Olej mineralny	5
Wazelina żółta	10
Metyloparaben	0,15
nro4nlyparabey	0,05
BHA (butyloypny hedroksysyiayl)	om
Woda q. s.	do 100

190 547

Wszystkie powyższe związki, z wyjątkiem wody, łączy się i podgrzewa do 60°C mieszając. Następnie energicznie mieszając dodaje się odpowiednią ilość wody w temperaturze 60°C w celu zemulgowania składników, a następnie dodaje się wodę q.s. 100 g.

Inne związki o wzorze I, takie jak wytworzone według przykładów 1-10, można stosować jako substancję czynną do wytwarzania kompozycji do leczenia miejscowego według tego przykładu.

Przykład 17. Przykład ten przedstawia wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję czynną o wzorze I, np. 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropyłopiiymidynę.

Wytwarza się czopek o całkowitej masie 2,5 g o następującym składzie:

Składniki

Substancja czynna 500 mg

Witepsol Η-15 * reszta * triglicerydy nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, produkt Riches-Nelson, Inc., Nowy York, NY.

Inne związki o wzorze I, takie jak wytworzone według przykładów 1-10, można stosować jako substancję czynną do wytwarzania kompozycji do czopków według tego przykładu.

Przykład 18. Test wiązania klonowanego szczurzego receptora 5-HT2B

Poniżej opisano test wiązania in vitro z wykorzystaniem klonowanych receptorów 5-HT2B znakowanych radioaktywnie [3HJ-5HT.

Mysie fibroblasty NIH3T3 wyrażające klonowany receptor 5-HT2B hodowano w pożywce Eagle'a w modyfikacji Dulbecco z 10% surowicą płodową cielęcą i 250 mg/ml G418 w atmosferze 95/5% O2/CO2. Komórki zebrano stosując 2 mM EDTA w roztworze soli buforowanym fosforanem (bez wapnia i magnezu) i odwirowano (500 g). Osad komórek homogenizowano stosując urządzenie Połytron P10 disrupter (ustawienie 5, 5 sekund) w buforze do homogenizacji (Tris, 50 mM, Na2EDTA, 5 mM), po czym homogenat odwirowano przy 19500 obrotów na minutę stosując wirówkę Sorvall/DuPont RC5C z rotorem SS34 (3000048000 g, 15 minut). Osad homogenizowano (ustawienie 5, 5 sekund) w buforze do homogenizacji i homogenat poddano wirowaniu (30000-48000 g, 15 minut). Osad homogenizowano (ustawienie 5, 5 sekund) w buforze do ponownego zawieszania (tris, 50 mM, EDTA 0,5 mM) i homogenat odwirowano (30000-48000 g, 15 minut). Osad homogenizowano (nastawienie 5, sekund) w niewielkiej objętości buforu do ponownego zawieszenia, otrzymując około 1,5 x

10^{8 *} komórek/ml). Membrany podzielono na porcje po około 1 ml i przechowywano w temperaturze -70°C.

Membrany rozmrożono w temperaturze pokojowej i rozcieńczono buforem do testu (chlorek wapnia · 2H2O, 4,5 mM; Tris, 50 mM; 0,1% kwas askorbinowy). Wiązanie swoiste jest wiązaniem co najmniej 90% całkowitej liczby 1,5x10⁶ komórek w probówce testowej. Membrany homogenizowano (ustawienie 5, 5 sekund), a następnie homogenat dodano do probówek zawierających [3H]-5HT (2xl0^l0M) badanego związku (ΙχΚΓ’θ-ΙχΚΕ’Μ) i bufor testowy (q.s. do 500 μλ). Mieszaninę testową inkubowano w40°C przez 2 godziny, a następnie filtrowano przez filtry z włókna szklanego wstępnie traktowane 0,1% polietylenoiminą stosując urządzenie do zbierania komórek Brandel. Probówki testowe płukano zimnym buforem testowym i suszono powietrzem na filtrze przez 10 sekund. Radioaktywność zatrzymaną na filtrach oznaczano przez scyntylację cieklo-fazową. Dla każdego związku badanego stężenie wywołujące 50% ziarnowanie wiązania (IC50) określono stosując powtarzającą się technikę dopasowania krzywej.

W oparciu o przykład 18 stwierdzono, że związki według wynalazku mają powinowactwo do receptora 5-HT2B·

Przykład 19. Metody wiązania receptora 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C

Poniżej opisano sposoby wiązania receptorów, w których ligandy o wysokim powinowactwie do receptorów 5-HT2B badano w stosunku do receptorów 5-HT₂a i 5-HT2C w celu wykazania wybiórczości.

190 547

Receptory 5-HT₂a znakowano ^HJ-ketanseryną w ludzkiej korze mózgu, w komórkach Cos-? wyrażających klonowany ludzki receptor 5-HT2A i komórkach NIH3T3 wyrażających szczurzy receptor 5-HT₂z. Do badań wiązania kompetycyjnego stężenie liganda wynosiło około 0,1 nM. Do badań wysycenia stężenia liganda znakowanego radioaktywnie wynosiły od 0,01 nM do 2,0 nM. Testy przeprowadzano w 0,5 ml buforu testowego zawierającego 50 mM Tris-HCl, 4 mM chlorku wapnia i 0,1% kwasu askorbinowego (pH 7,4 w 4°C). Wiązanie nieswoiste określono 10 mM nieznakowaną ketanseryną. Po 60 minutach inkubacji w32°C membrany zebrano na filtry traktowane 0,1 % polietylenoiminą i określano związaną rαdiozkl tywność.

Ludzkie receptory 5-HT2b znakowano w komórkach Cos-7 jak to opisano wyżej, z takim wyjątkiem, że ligandem radioaktywnym była [3HJ5-HT oraz bufor testowy zawierał 10 mM pargylinę i 0,1% kwas askorbinowy. Do badań kompetycyjnych stężenie liganda radioaktywnego wynysiły około 0,4 nM, podczas gdy do badań wysycania stężenie [3H]5-HT wynosiło od 0,05 do 8 nM. Wiązanie nieswoiste określono za pomocą 10 mM 5-HT. Inkubacja trwała 120 minut w 4°C.

Receptory 5-^20 znakowano w splocie pajęczym, komórkach €^-7 wyrażających ludzkie receptory 5-HT2c oraz komórkach NIH3T3 wyrażających szczurzy receptor 5-HT2c. Testy przeprowadzono jak to opisano dla receptora 5-HT2z z takim wyjatk:een, że ligandem radioaktywnym była [3H]mesulergina. Stężenie liganda radioaktywnego do badań wiązania wysycającego wynosiło w zakresie od 0,1 do 18 nM. Wiązanie nieswoiste ykreślyny przy użyciu i0 pM niazyWowanne mesgierginy.

Dane dotyczące wiązania w teście kompetycyjnym analizowano stosując cąteroparamel trowe równanie i powtarzającą się technikę dopasowania krzywej w celu uzyskania wartości IC50 i nachylenia Hilla. Wartości Kd, określone na podstawie badań wiązania wysycenia, stosowano następnie do oznaczenia stałej dysocjacji hamowania (Ki).

W oparciu o przykład 19 stwierdzono, że związki według wynalazku mają powieywαcl two do receptora 5-HT2b.

Przykład 20. Test funkcjonalny oparty na tkankowych receptorach 5-HT2b

Poniżej opisano funkcjonalny test in vitro charakteryzujący receptory 5-HT (domniemany 5-HT2b w mięśniu długim dna żołądka.

Dno żołądka szczura przygotowano jak to opisano w Baxter i in., (1994) Brit. J. Pharmacol., 112:323-331. Paski mięśnia długiego otrąymαey z dna żołądka samców szczurów Sprague-Dawley. Śluzówkę usunięto, zaś paski ązwiesąoey pod napięciem spoczynkowym równym 1 g w natlenianym roztworze Tyrode'a. Temperaturę utrzymywano przy 37°C, zaś doświadczenia przeprowadzono w obecności parafiny (100 pM).

W celu zbadania działania zetagoeistycąeego wykreślono krzywe zależności stężenia od dawki 5-HT w obecności i pod nieobecność domniemanego antagonisty. W celu określenia pywinywαctwz antagonisty wykreślono krzywą Shilda. W celu zbadania działania agonistycznego, określono ilościowo działanie samego związku badanego na izolowane paski tkanki.

Stwietdzyny, że związki według wynalazku badane tą metodą są antagonistami receptora 5-HT2b.

Przykład 21. Test działania przeciwlękowego

Poniżej opisano metodę in vivo określania działania ptąeciwlękywegy przez pomiar działania leku wpływającego na naturalny lęk myszy eksponowanej na nowe, jasno oświetlone środowisko.

Naiwne samce myszy C5B1/6J, 18-20 gramów, trzymano w grupach po 10 myszy w kwaterach o kontrolowanym dopływie dźwięków, temperaturze i wilgytnyści. Pożywienie i woda dostępne były ad libitum. Myszy trzymano w cyklu dziennym obejmującym 12 godzin ciemności i 12 godzin jasności, przy czym światła włączały się o 6:00 i wyłączały o 18:00. Wszystkie doświadczenia rozpoczęły się przynajmniej 7 dni po przybyciu myszy na miejsce.

Automatyczne urządzenie do wykrywania zmian eksploracji otrzymano z Omni-Tech Elektronics Columbus Ohio, i jest ono podobne do opisanego u Crawleya i G-dwina (1980), jak to opisali Kilfoil i in., cytowane wyżej. Pokrótce, komora obejmowała pleksiglasowe pudło (44 x 21 x 21 cm) podzielone na dwie komory przegrodą z czarnego pleksiglasu. Przegroda posiadała otwór 13 x 5 cm, przez któiy mysz mogła przejść z łatwością. Komora ciemna

190 547 miała przejrzyste boki i białą 4ydłygę. Jedeynę oświetleniem komór była żarówka fluoresdeydnjyα (40 wat) umiesacayya powyżej komór. UrayOaeyie Digiscan Animal Act^ty Monitor System RKYZCM16 (Omni-Tech Eledtryyids) rejestrowało sktyyyyść myszy w komorach bsdsycznch.

Przed ryapodaęciem badania, myszy 4yaystayiyyy na 60 minut w celu aklimatyzacji do środowiska laboratoryjnego. Po wstrzyknięciu doytiaeynoynm (i.p.) badanego ayiyaku albo nośnika, mysz umiesacapyy w jej klatce na 15 minut. Następnie mysz umiesadaayy w środku komory jasnej i śledzono ją 4iaea 10 minut.

Anksjolizę obserwowano jako ogólne zwiększenie aktywności eksploracyjnej w komorze jasnej. Wzrost aktywności eksploracyjnej ydayierdiedla ayięksaoya latoncia (okres, aanim mysz uda się do komory ciemnej po 4ieiysaem umiesacaeyiu w środku pomiosadaoyia oświetlonego), wzrost aktywności wahadłowej, ayięksayna albo yieamieniyya aktywność lykymydnjyα (liczba piaekrodaonndh linii siatki) i skrócenie czasu piaebnyayls w ciemności.

Związki według wynalazku badane tą metodą polepszają aschoyayie snksjylitydaye.

Przykład 22. Tost lęku ydstαyienis

Poniżej opisano procedurę in vivo określania ałagodaenia objawów spywydyypynch odstawieniem substancji uzależniającej 4iaea pomiar stopnia, w jakim lek wpływa na lęk powstały u myszy po przewlekłym traktyysylu jej substancją uaαleżyiąjydą, a następnie nagłym 4izeryayiu leczenia.

Naiwne samce myszy BKW (25-30 g) traymsyy w grupach po 10 myszy w kwaterach 0 koytroloyaynm dypłnyie dźwięków, temperaturze i yllgotyośdi. nożnyieyie i woda dostępne były ad libitum. Myszy tranmayy w cyklu daieyynm obejmującym 12 gydaiy ciemności i 12 godzin jasności, przy caym światła włączały się o 6:00 i ynłydaαły o 18:00. Wszystkie 0yświadcaeyia roa4ydaęłn się przynajmniej 7 dni po przybyciu myszy na miejsce.

Pyaiom lęku ykreślayw za pymydy 0yukomyroyegy testu eksploracyjnego Crαwlenα i Goodwina przykład 21). Anksjolizę obserwowano jako ogólne zwiększenie aktywności eksploracyjnej w komorze jasnej. Wzrost sktyyyyśdi eksploracyjnej odayiercie0la ayiękjayya l atencja (okres asyim meja uda się do kymyre ciemnej po pieryjanm umiesadaeniu w środku 4ymiejadaeyia ośyletlynegy), ayiękjaoyα albo nie zmieniona aktywność lykymyi cyjna (liczba 4raekrwdaynydh linii siatki), aylękjayya liczba wspinania się i skrócenie czasu przebywania w ciemności.

Wzrost aktywności ekj4lyrαdyjnej w oświetlonym obszarze iy0ukowaye jest przez trskΙ—ρ^ϊο mnjan przez 14 dni etanolem (8,0% yagoyy/ybjętośdloyydh w yodale pitnej), nikotyną (0,1 mg/kg, i.p., dwa rapy daieynie) albo kokainą (1,0 mg/kg, i.p., dwa rszy 0aieyyie). Aykjjoliaę ydenisyy 1, 3, 7 i 14 dni po roapydaęciu 4y0sypyia substancji. Traktowanie praeiyysny nagle i określano aktywność eksploracyjną w oświetlonym obszarze w 8, 24 i 48 go0ain później. Nośnik albo tejtyyαye ayiyaki podsyαyo 4yddaaj fazy odstawienia 4raea wjtrankyiędie dootiaeyyywe. Reakcje praedstayiyyy jako zahamowanie (mniejszenia aa^—α^α pyksjyhtydayogo po odjtayieyiu etanolu, kokainy albo nikotyny.

W badaniu tą metodą ayiyakϊ według wynalazku wykazywaty polepszenie objawów j4yyodoyρyndh y0jtawiemem substancji uapleżmajądndh.

190 547

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne mytó-pirymidyny, będące antagonistiom 5-HT21?, o wzorze I w którym R ¹ oznacza atom wodoru, grupę C2-Ci₂-alkilową, grupę hydroksyl-Ci-Ci₂-alkilową, grupę Ca-Cg-cykloalkilową, grupę C2-Ci₂-alkenylową, grupę C,-C₆-tioalkilową atom chlorowca, grupę fluoro-Ci-Ci₂-alkilową, grupę fenylo-Ci-C₆-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-C₆-alkoksylową, hydroksylową i Ci-Ce-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)nR⁹, w której n oznacza 1, 2 lub 3, oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;

   R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cń-alkilową;

   R3 oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-C₆-alkilową, C i-Cf,-alkoksylową i atom chlorowca;

   R^ oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cń-alkilową, grupę fenylo-Ci-Cń-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-C₆-alkilową, Ci-Cń-alkoksylową i hydroksylową; dalej oznacza grupę hydroksy-Ci-Cń-alkilową grupę C(O)-Ci-C₆-idlkilową albo grupę -(CH^NR^, w której m oznacza liczbę całkowitą i-ó, a Rń i R7 oznaczają atomy wodoru albo grupy CiC-alkilowe, a

   R⁵ oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków.
2. 2. Związki według zastrz. i, w których R⁴ oznacza atom wodoru albo grupę C2-Cń-alkilową.
3. 3. Związki według zastrz. 2, w których Ri oznacza grupę CrCć-alkilową fluoro-Ci-Ci2-alkilową albo hydroksyl-Ci-C|₂-alkiiową a R³ oznacza grupę i-nafftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-Cń-alkilową, Ci-Cń-alkoksylową i atomy chlorowca; albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków.
4. 4. Związek według zastrz. i, w którym R' oznacza grupę izopropylową, R² i R4 oznaczają atomy wodoru, aR3 oznacza grupę 4-fluoronaft-i-ylową a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-i-yloEb-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.
5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym N-tlenek występuje w pozycji i, a mianowicie i -N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-ś-izopropylopirymidyny.

   ó. Związek według zasUZi 1 , wktóyym R‘ oznacza grupę lifluoro-limetyloetylową, R² i R⁴ oznaczają atomy wodoru, aR3 oznacza girnpę 4-fluoronaft-1lylową a mianowicie 2^1^00-4-(4-1^0^^1^-1 -ylo)^ i -fluoro-1 lmetyloetylo)-pitymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.
6. 7. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza grupę 1lhydroksy-1lmetyioetylową R2 iR4 oznaczają atomy wodoru, aR3 oznacza grupę 4lfluotonaft-1lylową, a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-ilylo)-6-( 1 -hydroksy-1 -metyloetyio)-pitymidynal albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.
7. 8. Związek według zastrz. 1 1 wktóyym R ' oznacza grupę llfluoro-1lmetyloetylow¾ R² i R⁴ oznoznają atomy wodom, a R³ 03n^<^^^ gaupę 4,6-difluoronaft-ltyiową a mimawtóie

   190 547

   2-amino-4-(4,6-difluoronaft-1 -ylo)-6-( 1 -fluoro-1 -metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.
8. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R* oznacza grupę izopropylową, R² oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza grupę metylową, aR³ oznacza grupę 4-fluoronaft-l-ylową, a mianowicie 2-metyloamino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N- tlenek tego związku.
9. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza grupę 2-metylopropyIową, R² i R⁴ oznaczają atomy wodoru, a R³ oznacza grupę 4-fluoronaft-l-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-(2-metylopropylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.
10. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R* oznacza grupę t-butylową, R² i R⁴ oznaczają atomy wodoru, a R³ oznacza grupę 4-fluoronaft-l-ylową, a mianowicie 2-amino-6-(t-butylo)-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku.
11. 12. Związek wybrany z grupy, którą stanowią:

    2-amino-5-fluoro-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(naft-l -ylo)-6-fenylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-(2,2,2-trifluoroetoksy)pirymidyny,

    2-amino-4-(6-metyloacenaften-5-ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-(8-hydroksymetylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-( 1 H-indol-7-ilo)-6-izopropylopirymidyna,

    2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-izopropylopirymidyna,

    2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-metylopirymidyna, kwas 2-amino-5-(6-metylo-4-naft-l -ylo)pirymidyn-2-yIoamino)-pentanowy,

    2-(2-metoksyetyloamino)-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna,

    2-alliloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna,

    2-cyklopropyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna,

    4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-morfolinopiiymidyna, chlorowodorek 6-tert-butylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-metoksyetylo)aminopirymidyny,

    4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylo-2-(pirydyn-4-ylo)metyloaminopirymidyna, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-(4-meto-ksyfenylo)metyloaminopirymidyny, sól sodowa 4-(4-fluoronaft-l -ylo)-2-(tetrahydro-2-furylo)-metyloamino-6-izopropylopirymidyny, bromowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-hydroksyetoksy)-etyloamino-6-izopropylopirymidyny, maleinian 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-metoksy)etylopirymidyny,

    4-(fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-fenyloaminopirymidyna, 2-(bis-metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izo-propyIopirymidyna, 2-(metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-fenyloureidopirymidyna, 2-amino-5,6-dimetylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2,6-diamino-4-(naft-l -ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-l -ylo)pirymidyny,

    2-amino-4-(4,5-dimetylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-(4,5-difluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-( 1 H,3H-benzo[de]izochromen-6-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(fenantren-9-yIo)pirymidyna,

    2-amino-4-(4-metylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-(izochinolin-4-ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-(chinolin-8-ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(2-metylonaft-l -ylo)-6-metylopirymidyny,

    2-amino-4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylo)-6-metylopirymidyna,

    190 547

    2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyny, dichlorowodorek 2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)pirymidyny, 2-amino-4-(2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-etylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-pirymidyna, 2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]oksazyn-4-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(3,4-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(2-metylo-2,3-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(3,4-dihydro-1 H-izochinoIin-2-yIo)-6-metylopirymidyna,

    2-amino-4-( 1 H-indol-4-ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-l-ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-6-metylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-metoksynaft-1 -ylo)-6-metylopiry-midyny, chlorowodorek 2-butyloamino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-metylopirymidyny, oraz 1 -N-tlenek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny.
12. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w mieszaninie z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
13. 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze I w którym R* oznacza atom wodoru, grupę C2-Ci2-alkilową hydroksy-Cj-Cn-alkilową, grupę Cs-Cg-cykloalkilową, grupę C2-Ci2-alkenylową, grupę Ci-Có-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-Ci-C]2-alkilową grupę fenylo-Ci-Ce-alkiIową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-Có-alkoksylową, hydroksylową i Ci-Cć-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)_nR⁹, w której n oznacza 1, 2 lub 3,

    R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;

    R² oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Có-alki Iową;

    R³ oznacza grupę naftylową, antracenową, fenantrenową, chinolinową, izochinolinową indolową, 2,3-dihydroindolową, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazynową, lH,3H-benzo[de]izochromenową lub 2,3-dihydro-l,4-benzodioksanową ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-Có-alkilową, Ci-Có-alkoksylową i atom chlorowca;

    R⁴ oznacza atom wodoru, grupę Ci-Ce-alkilową grupę feny lo-Ci-Cć-alki Iową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-Cć-alkilową, Ci-Có-alkoksylową i hydroksylową; grupę hydroksy-Ci-Cć-alkilową, grupę C(O)-Ci-C6-alkilową, albo grupę - (CH2)mNR R , w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru albo grupy Ci-C6-alkilowe, a

    R⁵ oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub N-tlenków tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze (4)

    Cl

    190 547 poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5), to jest z R³B(OR' ’)2, otrzymując związek o wzorze ), w którym R) R2, R³ i R⁵ mają znaczenie podane dla wzoru I, R oznacza atom wodoru albo grupę C)-C6-alkilową, aR oznacza atom wodoru albo grupę metylową.

    )5. Sposób (wywarzana jzwądków o iwaorrz I, znamiennytym, ż zwi;ąz;k owzorze (18) poddaje się reakcji z drugorzędową aminą o wzorze NHR⁴R^s, otrzymując związek o wzorze I, w którym R) r2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla wzoru I.

    )6. Sposób według zastrz. )4 albo )5, znamienny tym, że związek o wzorze I poddaje się następnie reakcji ze środkiem utleniającym, otrzymując N-tlenek związku o wzorze I.

    )7. Sposób według zastrz. )4 albo )5, znamienny tym, że związek o wzorze I poddaje się następnie reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I.

    )8. Sposób według zastrz. )6, znamienny tym, że N-tlenek związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę alkilową, poddaje się następnie reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, otrzymując związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę hydroksyalkilową albo alkenylową, po czym ewentualnie związek o wzorze I poddaje się reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I.

    )9. Zastosowanie związków określonych w zastrz. ) do wytwarzania środków leczniczych do leczenia stanów chorobowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, panika, obsesyjne natręctwa, alkoholizm, depresja, migrena, nadciśnienie, zaburzenia snu, jadłowstręt psychiczny i priapizm.

    Wynalazek dotyczy pochodnych arylo-pirymidyny, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne jako selektywne antagonisty 5HT2B. Wynalazek obejmuje również sposoby ich wytwarzania oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych.

    Serotonina jest neurotransmiterem o różnorodnej i złożonej charakterystyce farmakologicznej, który został odkryty w )948, a następnie był przedmiotem poważnych badań. Serotonina, znana również jako 5-hydroksy-tryptamina (5-ΗΤ), oddziałuje na indywidualne ośrodkowe i obwodowe receptory 5-ΗΤ. Aktualnie rozpoznano czternaście podtypów receptorów serotoninowych i przypisano do siedmiu rodzin, od 5-ΗΤ) do 5-ΗΤγ. Wewnątrz rodziny 5-ΗΤ2 istnieją podtypy 5-HT2a, 5-ΗΤ2Β i 5-HT2C- Podtypy te łączy ze sobą homologia sekwencji i wykazują podobieństwo swoistości w stosunku do szerokiego spektrum ligandów. Nazewnictwo i klasyfikację receptorów 5-ΗΤ ostatnio opublikowali Martin i Humphrey, Neuropharm., 33, 26)-273 ()994) oraz Hoyer i in., Pharm. Rev., 46, )57-203 ()994). Mokrosz i inni określili powinowactwo pochodnych )-(2-pirymidynylo)-piperazyny , do receptorów 5-ΗΤ)α i 5-ΗΤ2Α (J · L- Mokrosz i in., Pharmazie ()994), 49, 80)-8)0).

    Receptory 5-ΗΤ2Β nazywane początkowo 5-ΗΤ2Ε lub receptorami serotoninopodobnymi po raz pierwszy zostały scharakteryzowane na szczurzych izolowanych dnach żołądka [Clineschmidt i in. ()995), J. Pharmacol. Exp. 'Ther., 235, 696-708; Cohen i Wittenauer, ()987), J. Cardiovasc. Pharmacol., )0, )76-)8)].

    Receptory 5-OT2C szeroko reprezentowane w ludzkim mózgu [Pazos i in., ()984), Neuroscience, 2), 97-)22] zostały po raz pierwszy scharakteryzowane jako podtyp ό-ΗΤ) [Pazos i in., ()984), Eur. J. Pharmacol., )06, 539-546], a następnie rozpoznane jako należące do rodziny receptorów 5-ΗΤ2 [Pritchett i in., ()988), EMbO J., 7, 4)35-4)40]. Najnowsze dane silnie podnoszą leczniczą rolę antagonistów receptora 5-OT2c w leczeniu lęku (np. przewie6

    190 547 kłego lęku, ostrych napadów lęku, nerwicy natręctw), alkoholizmu i uzależnienia od innych substancji uzależniających, depresji, migreny, zaburzeń snu, zaburzeń przyjmowania pokarmu (np. jadłowstręt psychiczny) ipriapizmu [Kennett (1993)] Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 317-362]. Ze względu na podobieństwa w farmakologii wzajemnych oddziaływań z ligandem w przypadku receptorów 5-HT2C i 5-HT2b wiele zastosowań leczniczych proponowanych dla antagonistów receptora 5-HT2C odnosi się również do antagonistów receptora 5-HT2B. Szczególnie wiele klinicznych obserwacji podnosi leczniczą rolę antagonistów receptora 5-HT2B w zapobieganiu migrenie, gdzie uruchomienie 5-HT do surowicy może jest czynnikiem przyspieszającym wystąpienie migreny. Dodatkowo, nieselektywne agonisty receptora 5-HT2b wywołują ataki migreny u wrażliwych osobników, a nieselektywne antagonisty receptora 5-HT2B są skuteczne w zapobieganiu wystąpieniu migreny [Kalkman (1994), Life Sciences, 54, 641-644].

    Tak więc jest jasne, że selektywne antagonisty receptora 5-HT2B będą razem oferować wyraźne zalety lecznicze: skuteczność, szybkość rozpoczęcia działania i brak efektów ubocznych. Dodatkowo, wydaje się, że związki te będą przydatne w leczeniu nadciśnienia [Watts i in., J. Pharm. Exp. Ther., 277, 1056-1059 (1995)].

    Wiele arylo-podstawionych związków pirymidynowych przedstawiono w literaturze chemicznej i patentowej. Na przykład, Budesinsky i in., Collection Czechoslav. Chem. Commun., 26, 2865-2870 (1961), ujawniają, że 2-amino-6-metylo-4-(naftylo-1-ylo)-pirymidyna jest półproduktem przydatnym w uzyskiwaniu związków przeciwbakteryjnych.

    Inne przykłady tych związków opisane są w WO-A-8500603, WO-A-8500604, WO-A-8604583, WO-A-8907599, WO-A-8911279, US-A-3965101, DE-A-1921049, DE-A-3029871, DE-A-2750288, DE-A-4237768, WO-A-9632384, EP-A-0459830, DE-A-2255525 i EP-A-0114770. Ponadto opis WO-A-9639400 omawia pochodne pirymidyny będące antagonistami receptora CRF. Inne pochodne pirymidynowe są opisane w: Mariella i in., J. Org. Chem., 25, 647-648 (1960); Zagulyaevaya i in., Izv. Sib. Otd. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk, 4, 27-31 (990); Essawy i in., Egypt. J. Chem., 37(4), 423-31 (1994); opisach patentowych USA nr 4,543,248, 4,619,933, 4,665,077, 5,002,951, 5,147,876 i 5,223,505 oraz europejskich publikacjach patentowych nr [Ep] 459 830, EP-A-0210044, A-0521471.