PL190662B1

PL190662B1 - Kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL190662B1
Application number: PL97333790A
Authority: PL
Inventors: Todd P. Foster; David L. Kiefer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 2005-12-30
Also published as: CN1238690A; ATE264681T1; EP0941095A1; DE69728783D1; DK0941095T3; WO1998025621A1; FI991302A0; DE69728783T2; JP2001505910A; KR100544248B1; HUP0000564A3; CZ297632B6; US5736151A; SK72399A3; CA2269682C; KR20000069360A; AU5452998A; BR9714967B1; EP0941095B1; CN100413506C

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca efektywna ilosc leku, biokompatybilny olej i wode, znamienna tym, ze zawiera wode w ilosci od 0,25% do 20,20% w odniesieniu do kompozycji i lek wybrany z grupy obejmujacej cefalosporyny, ceftiofur, minoksydyl, ibuprofen, fluorek sodu, weglan wapnia, spektynomycyne, siarczan spektynomycyny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca aktywne leki. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są nowe preparaty (takie, jak zawiesiny olejowe) zawierające związki z klasy leków znanych jako cefalosporyny. W szczególności, przedmiotowy wynalazek obejmuje nowe zawiesiny olejowe jednej z cefalosporyn, ceftiofuru. Zawiesiny te posiadają ulepszone właściwości takie, jak stabilność fizyczna (tj. zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny).

Wymienione w dalszej części opisu publikacje (pięć pozycji) stanowią ogólny podręcznik zawierający dyskusje na temat zawiesin i na temat opracowywania stabilnych fizycznie zawiesin. Są to: W.I. Higuchi, J. Swarbrick, H.F.H. Ho, A.P. Simonelli i A. Martin, Particie phenomena and coarse dispersions, w Remingtońs Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensylwania, str. 301-329; M. J. Falkiewicz, Theory of Suspensions, w Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, tom 1 pod red. H.A. Libermana, M.M. Riegera i G.S. Bankera, 1988, Marcel Dekker, Nowy Jork, Nowy Jork, str. 13-48;

R. A. Nash, Pharmaceutical Suspensions w Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, tom 1 pod red. H.A. Libermana, M.M. Riegera i G.S. Bankera, 1988, Marcel Dekker, Nowy Jork, Nowy Jork, str. 151-198; N.K. Patel, L.Kennon i R.S. Levinson, Pharmaceutical Suspensions w The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, pod red. L. Łachmana, H.A. Liebermana i J.L. Kaniga, 1986, Lea and Fiebiger, Filadelfia, Pensylwania, str. 479-501; oraz

S. E. Tabibi i C. T. Rhodes, Disperse Systems w Modern Pharmaceutics, wydanie trzecie, poprawione i rozszerzone, pod red. G. S. Bankera i C.T. Rhodesa, 1996, Marcel Dekker, Nowy Jork, Nowy Jork, str. 310-319. W pracy Remingtona na stronie 313 stwierdzono, ze głównym wyzwaniem przy tworzeniu dobrej zawiesiny jest uzyskanie stabilności fizycznej: „Trzy największe obszary problemów związane z zawiesinami to (1) odpowiednie rozproszenie cząsteczek w nośniku, (2)sedymentacja rozproszonych cząsteczek i (3) zbrylanie tych cząsteczek przeciwstawiające się ponownemu rozproszeniu.”

Jest ogólnie wiadome w danej dziedzinie wiedzy, że sterowane oddziaływanie pomiędzy cząsteczkami jest sposobem wytworzenia stabilnej fizycznie zawiesiny. Patrz: Coarse Dispersions: Suspensions, Emulsions and Semisolids, w Physical Pharmacy, Wyd. 2, pod red. A.N. Martina, J. Swarbricka i A. Cammarata, 1969, Henry Kimptom Publisheres, Londyn, Anglia, str. 522-525; patrz także E.N. Hiestand, Theory of Coarse Suspension Formulation, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1964, 53(1): 1-18, a szczególnie strony 9-12. Wielu badaczy określa tą sterowaną agregację jako „kłaczkowanie”. Oddziaływania pomiędzy cząsteczkami muszą powodować „rozluźnienie” agregacji cząsteczek. Tak więc, kiedy zawiesina jest wstrząsana cząsteczki mogą w pewnym stopniu ulec oddzieleniu i można uzyskać jednolitą dawkę. Przyciąganie pomiędzy cząsteczkami musi być wystarczająco „silne” aby mogła zaistnieć agrega4

190 662 cja cząsteczek. Jednakże, agregacja cząsteczek nie może być na tyle „silna” aby cząsteczki nie mogły nigdy być oddzielone. Odpowiednie kłaczkowanie cząsteczek pozwala na osadzanie cząsteczek w dużych objętościach sedymentacji i nie zezwala na zagęszczanie lub zbrylanie leku na dnie pojemnika. Patrz: Physical Pharmacy (cytowane powyżej) na stronach 522-525; E.N. Hiestand (cytowany powyżej) na stronach 9-12; i W.I. Higuchi i wsp. (cytowany powyżej) na stronie 315, fig 21-19.

W tych pięciu ogólnych rozdziałach/artykułach wymienione jest kilka dodatków, które powodują kłaczkowanie zawiesiny.

Wśród tych środków kłaczkujących znajdują się elektrolity, środki powierzchniowo czynne i polimery. Patrz: E.N. Hiestand (cytowany powyżej) na stronach 13-15 i Physical Pharmacy (cytowane powyżej) na stronach 522-525. Wśród przykładów środków powierzchniowo czynnych znajdują się polioksoetylenowe etery mieszanych cząstkowych estrów kwasów tłuszczowych bezwodników sorbitolu (Tweeny), takie same związki pozbawione hydrofilnej grupy oksyetylenowej (Spany), glikole polietylenowe o wyższej masie cząsteczkowej (Karbowoski) i cząsteczkowe połączenia polioksyetylenu i polioksypropylenu (Plurony). Patrz: N.K. Patel i wsp. (cytowani powyżej) na stronie 489. Wśród przykładów elektrolitów znajdują się chlorek sodu, chlorek potasu i sole wapnia takie jak siarczany, cytryniany i fosforany. Patrz: R.A. Nash (cytowany powyżej) na strome 183. Wśród polimerów mogą znajdować się żelatyna, naturalne żywice takie jak tragakant i ksantan oraz pochodne celulozy takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, i hydroksypropylometyloceluloza. Patrz: R.A. Nash (cytowany powyżej) na stronie 184. W żadnym z tych pięciu artykułów nie jest omawiane wyłączne znaczenie wody powodujące oddziaływania pomiędzy cząsteczkami (lub zmniejszające odpychanie pomiędzy cząsteczkami) podczas opracowywania zawiesiny farmaceutycznej.

E.N. Hiestand (cytowany powyżej) na stronie 14, ujawnił, że szczególnie w przemyśle malarskim, preparaty w postaci 5 zawiesin olejowych były przygotowywane z zastosowaniem płynów, takich jak woda, jako środków kłaczkujących. Także na stronie 14, Hiestand opisuje użyteczność wody w zawiesinach farmaceutycznych. Jednakże nie podaje on żadnych szczegółów na temat stosowanego leku lub nośnika. Oczywiście, nie wspomina on o zastosowaniu nośnika olejowego. Stwierdza on także że, aby pokryć liofobową powierzchnię leku, do zawiesiny powinna być dołączona substancja powierzchniowo czynna (np. surfaktant).

W następujących czterech pozycjach piśmiennictwa omówione jest w jaki sposób małe ilości wody w hydrofobnych nośnikach (np. rozpuszczalnikach organicznych, olejach) a szczególnie tych używanych w przemyśle malarskim i przemyśle farb drukarskich, powodują kłaczkowanie: C.R. Bloomquist i R. S. Shutt, Fine Particle Suspensions in Organie Liquids, Industrial and Engineering Chemistry, lipiec, 1940, 32(6): 827-831; F.H. Rhodes i WJ. Jebens, Studies in the Plasticity of Paints, Journal of Physical Chemistry, 1930, 35 : 383-404; H.R. Kruyt i F.G. Van Seims, The Influence of a Third Phase on the Rheology of Suspensions, Rec. Trav. Chim, 1943, 62: 415-426; i A.C. Zettlemoyer, Modem Techiniques for Investigating Interactions with Surfaces, Chem,. Rev., 1959:937-981.

Następujące, bardziej specyficzne priorytetowe pozycje piśmiennictwa z danej dziedziny omawiają rozproszenie leku w oleju w celu wytworzenia zawiesiny: J. Heidt, Injectable Suspensions Containing Maleic Acid or a Salt Thereof as a Stabilizing Agent, Zgłoszenie Patentowe Zjednoczonego Królestwa 2 105 589 A, opublikowane 30 marca 1983 r; A. L. Adjei, S. Borodkin i R. B. Doyle, Anhydrous Oil-Based Liquid Suspension for Delivering a Medicament, International Publication Nr WO 91/08734, opublikowany 27 lipca 1991; K. Bauer, K.E. Fetting, R. Gonnert, H.Thomas i H. Voege, New Niclosamide Suspension Formulations, Patent Zjednoczonego Królestwa 1 527 638, opublikowany 4 października 1978 i K.S.E. Su, J.F. Quay, K.M. Capanale i J.F. Stucky, Nonaqueous Cephalosporin Suspension for Parenteral Administration: Cefazolin Sodium, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73 (11) : 1602-1606. W żadnej z tych pozycji piśmiennictwa nie wspomina się o dodatku wody do olejowych preparatów i nie jest omawiane znaczenie jakie mająmałe ilości wody na powtórne tworzenie zawiesiny.

Na przykład, Heidt zastrzegł zawiesinę aktywnego składnika w obojętnym oleju, który zawiera kwas maleinowy lub jego sól w celu wspomożenia powtórnego wytworzenia zawiesi190 662 ny. W patencie Adjei i wsp. zawarte są ogólne informacje na temat zawiesin olejowych przeznaczonych do podawania leków, które są wrażliwe na wodę lub, które mają nieprzyjemny smak. W patencie tym jest objaśnione dlaczego, aby uzyskać produkt będący dobrą zawiesiną, są podawane poszczególne składniki. W związku z wytwarzaniem ich olejowych zawiesin, Adjei i wsp. na stronie 3 stwierdzają: „W korzystnej postaci wykonania, wynalazku, preparat zawiera także związek wysuszający, który pomaga wiązać resztkową wodę, która mogłaby doprowadzić do degradacji aktywnego składnika terapeutycznego.” Bauer i wsp. otrzymali specyficzny patent dla niklosamidu (który jest środkiem przeciw tasiemcom) i jego soli w olejowej zawiesinie. Formy niklosamidu, które mogą być zastosowane to jego forma bezwodna, formy które zawierają wodę krystalizacyjnąjak też inne postacie soli. Su i wsp. badali właściwości zawiesiny związku cefalosporynowego, soli sodowej cefazoliny, rozproszonej w oleju z orzeszków ziemnych i oleinianie etylu (tj. lipofilnych lub oleistych nośnikach). W artykule tym stwierdzono, ze chociaż generalnie preferowanym płynem zawieszającym jest woda, niektóre aktywne fizjologicznie związki takie jak antybiotyki cefalosporynowe, w wytworzonych na bazie wody zawiesinach farmaceutycznych przeznaczonych do podawania pozajelitowego, nie są chemicznie stabilne. Z tego powodu, według tego artykułu, aby uzyskać gotowy do bezpośredniego użycia preparat cefalosporyny, który może być przechowywany w temperaturze pokojowej, pożądane jest wytworzenie zadawalającej zawiesiny z zastosowaniem jako medium zawieszającego płynu nie zawierającego wody.

W dwóch kolejnych artykułach farmaceutycznych: D.J.A. Crommelin i C.J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended in Non Polar Media I. Release of Sodium Chloride from Suspensions in Liąuid Paraffm, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 5:305-316; i D.J.A. Crommelin i C.J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended in Non Polar Media Π. Release of Paracetamol and Chloramphenicol from Suspensions in Liąuid Paraffm, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 6:29-42; omówione jest dodanie małych ilości wody (0,01 lub 0,05% m/m) do zawiesin płynnej parafiny (tj. oleju mineralnego), które zawierają chlorek sodu, paracetamol lub chloramfenikol. Woda została dodana do zawiesin olejowych, w celu obserwacji jej wpływu na uwalnianie leku in vitro. Dodanie wody do zawiesiny chlorku sodu znacząco zwiększa szybkość uwalniania. Dodanie wody do dwóch pozostałych zawiesin nie zmienia szybkości uwalniania. Opisano także, zwiększoną aglomerację cząsteczek po dodaniu wody do którejkolwiek z trzech zawiesin.

Doniesienia Crommelina i de Blaey dotyczą badania nad dyspersją koloidalną przeprowadzonego w 1960 roku, w którym badany był wpływ wody na rozproszenia w apolamych mediach. W dwóch kolejnych doniesieniach: D.N.L. McGown, G.D. Parfitt i E. Willis, Stability of Non-aqueous Dispersions I. The Relationship Between Surface Potential and Stability in Hydrocarbon Media, Journal of Colloid Science, 1965, 20:650-664 i A. Kitahara, S. Karasawa i H. Yamada, The Effect of Water on Electrokinetic Potential and Stability of Suspensions in Nonpolar Media, Journal of Colloid and Interface Science, 1967, 25:490-495; badano substancje rozpraszające takie jak alfa-alumina, sadza, zielony ftalocjaninowy barwnik miedzi lub siarczan baru w polarnych rozpuszczalnikach takich jak 77-ksylen, «-heptan, cykloheksan, lub benzen, które zawierają różne ilości substancji powierzchniowo czynnych (tj. Areosol OT (dwu-2-etyloheksylo sulfobursztynian sodu), polioksyetylenowy eter nonylofenolu). Ilości dodanej wody były niewielkie, zazwyczaj poniżej 400 ppm. Badacze ci, po dodaniu różnych ilości wody, zauważyli zmiany stabilności fizycznej, potencjału zeta i zmętnienia. Jednakże, stwierdzili także, że dodanie wody może nie wywoływać zmian wszystkich układów, gdyż nie zauważyli żadnego efektu po dodaniu wody do sadzy lub siarczanu baru w cykloheksanie lub do roztworów polioksyetylenowego eteru nonylofenolu w n-heptanie. Obserwowali także tworzenie się niestabilnych koloidalnych dyspersji, jeśli woda została dodana do tych układów w nadmiarze, w ilości ponad 400 ppm.

Tak więc, jak to udokumentowano powyżej, problemem w danej dziedzinie jest wprowadzenie farmaceutycznie użytecznych zawiesin leków, które są także stabilne fizycznie (tj. zdolne do ponownego wytworzenia zawiesiny). Usiłowania rozwiązania tego problemu nie były skupione na dodawaniu wody do zawiesin, a w rzeczywistości, w przypadku cefalosporyn myślano o zrezygnowaniu z jej użycia.

190 662

INFORMACJE O UJAWNIENIU

Sterylna zawiesina EKCENEL®(chlorowodorek ceftiofuru) jest obecnie sprzedawana w Stanach Zjednoczonych jako gotowa do bezpośredniego użycia olejowa zawiesina przeznaczona do leczenia/zwalczania bakteryjnych chorób układu oddechowego u świń. Składniki tego obecnie sprzedawanego preparatu są wyliczone poniżej. Do tego preparatu nie została dodana woda, ale jej składniki, jak to będzie opisane poniżej, mogą zawierać jej niewielkie ilości. Jednakże, ten preparat chlorowodorku ceftiofuru ma słabą zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny.

Opublikowane artykuły, takie jak wymienione poniżej, demonstrują skuteczność sterylnej zawiesiny EKCENEL® jako antybiotyku stosowanego w weterynarii. Te artykuły to: „Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin: Effectiveness Against InducedHaemophilus Pleuropneumonia of Growing Swine” i „ Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin in Treatment of Colibacillosis in Neonatal Swine”, Proceedings of the International Pig Veterinary Society, 10 Kongres w Rio de Janeiro, Brazylia, strony odpowiednio 94 i 108 (1988). M.I. Amin i wsp. w pracy „Radiation Sterilization of Suspension Ceftiofur Hydrochloride” J. Pharm.Sci., tom 76(11): s 255 (1976) ocenili metody sterylizacji proszku chlorowodorku ceftiofuru i wytwarzania zawiesiny zawierającej 3% chlorowodorek ceftiofuru pokryty lecytyną.

Sterylny proszek NAXCEL/eXceNeL® (ceftiofur sodowy) jest także obecnie dostępny na rynku na całym świecie jako lek przeznaczony do leczenia/zwalczania bakteryjnych chorób układu oddechowego u bydła i świń. Przed wstrzyknięciem zwierzęciu, produkt ten musi być odtworzony za pomocą sterylnej wody.

Amin i wsp. w opisie patentowym USA nr 4,902,683 z 20 lutego 1990 zatytułowanym Crystalline Cephalosporin Hydrohalide Salts ujawnił krystaliczne sole chlorowodorkowe i bromowodorkowe antybiotyku cefalosporynowego, ceftiofuru, sposoby ich wytwarzania i ich kompozycje farmaceutyczne. W żadnej z kompozycji ujawnionych w tym patencie nie opisuje ani nie sugeruje dodawania wody.

Labeeuw i wsp. w patencie USA nr 4,464,367 z 4 sierpnia 1984 zatytułowanym Cephalosporin Derivatives, Process for Preparation Thereof and Drugs Containing Said Derivatives Usable as Antibiotics, ujawnił antybiotyk cefalosporynowy, ceftiofur jak również jego zasady, sole ziem alkalicznych i aminowe. W tym patencie przedstawiony jest najbardziej proroczy przykład kompozycji farmaceutycznej. Są to ampułki zawierające sól sodową ceftiofńru i wodę (które będą stanowić roztwór) stanowiące preparat przeznaczony do wstrzykiwań. Jednakże nie ma przesłanek na to, że taka kompozycja będzie faktycznie działać i w rzeczywistości uważa się, że jakikolwiek roztwór wodny tego typu z powodu niestabilności chemicznej, nie będzie dostępny na rynku.

Dunn i wsp. w międzynarodowej publikacji nr WO 94/20505 z 15 września 1994, zatytułowanej Crystalline Ceftiofur Free Acid opisał bezwodną krystaliczną postać wolnego kwasu antybiotyku cefalosporynowego, ceftiofuru, sposoby jej wytwarzania i zawierającą ją kompozycję farmaceutyczną. To opublikowane zgłoszenie patentowe opisuje olejowy preparat krystalicznego wolnego kwasu ceftiofuru o przedłużonym uwalnianiu. Preparat ten zawiera lecytynę, monooleinian sorbitanu i olej bawełniany. Jednakże, nigdzie w tym zgłoszeniu nie jest opisywane lub sugerowane dodawanie wody do tego typu preparatów.

Dill i wsp. w opisie patentowym USA nr 4,937,330, z 26 czerwca 1990 zatytułowanym Conversion of Cephalosporin Hydrohalide Salt to Alkali Metal Salt opisuje metodę wytwarzania soli metalu alkalicznego ceftiofuru, takiej jak sól sodowa poprzez kolejne etapy:

a) neutralizację halogenowodorkowej soli ceftiofuru takiej jak chlorowodorek w wodnym rozpuszczalniku organicznym poprzez potraktowanie jej zasadową żywicą;

b) filtrowanie otrzymanego roztworu w celu usunięcia zasadowej żywicy;

c) potraktowanie filtratu zasadą metalu alkalicznego.

W tych pozycjach piśmiennictwa nigdzie nie jest dyskutowane lub sugerowane dodawanie wody do olejowych zawiesin cefalosporyn takich, jak ceftiofur. Dodanie wody, zgodnie z wynalazkiem, spowodowało nieoczekiwaną poprawę właściwości fizycznych zawiesiny takich, jak stabilność fizyczna (tj. zdolność do ponownego wytworzenia zawiesiny) i okres półtrwania, co będzie opisane poniżej.

190 662

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną ilość leku, biokompatybilny olej i wodę, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera wodę w ilości od 0,25% do 20,20% w odniesieniu do kompozycji i lek wybrany z grupy obejmującej cefalosporyny, ceftiofur, minoksydyl, ibuprofen, fluorek sodu, węglan wapnia, spektynomycynę, siarczan spekty-nomycyny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie, kompozycja zawiera wodę w ilości od 0,25% do 2,20% w odniesieniu do kompozycji.

Korzystnie, kompozycja zawiera wodę w ilości od 0,30% do 0,75% w odniesieniu do kompozycji.

Korzystnie, kompozycja zawiera wodę w ilości od 0,30% do 0,50% w odniesieniu do kompozycji.

Korzystnie, kompozycja zawiera olej wybrany z grupy składającej się z oleju kanola, oleju kukurydzianego, bawełnianego, oleju z oliwek, arachidowego, sezamowego, sojowego, szafranowego, kokosowego, słonecznikowego i palmowego.

Korzystnie, kompozycja jako olej zawiera olej bawełniany.

Korzystnie, kompozycja dodatkowo zawiera jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.

Korzystnie, kompozycja jako zaróbkę zawiera lecytynę i monooleinian sorbitanu.

Korzystnie, kompozycja stanowi olej ową zawiesinę przeznaczoną do wstrzyknięć.

Korzystnie, kompozycja zawiera lek wybrany z grupy obejmującej cefalosporyny, ceftiofur, chlorowodorek ceftiofuru i krystaliczny wolny kwas ceftiofuru.

Korzystnie, kompozycja zawiera lek wybrany z grupy składającej się z ceftiofuru i spektynomycyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo postaci.

Korzystnie, kompozycja jako lek zawiera ceftiofur lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo postać.

Korzystnie, kompozycja jako lek zawiera spektynomycynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie, kompozycja jako lek zawiera cefalosporynę.

Korzystnie, kompozycja jako lek zawiera chlorowodorek ceftiofuru o wzorze I o

II

C-OH

N O

OCH₃ (I

Korzystniej, kompozycja zawiera chlorowodorek ceftiofuru, którego wielkość cząsteczek jest mniejsza od 10'⁵ m, a chlorowodorek ceftiofuru występuje w stężeniu około 50 mg na ml kompozycji.

Korzystnie, kompozycja jako lek zawiera krystaliczny wolny kwas ceftiofuru o wzorze II

och₃ (II)

Korzystnie, kompozycja zawiera lek wybrany z grupy obejmującej ceftiofur, chlorowodorek ceftiofuru i krystaliczny wolny kwas ceftiofuru, zawiera olej wybrany z grupy składają8

190 662 cej się z oleju kanola, oleju kukurydzianego, bawełnianego, oleju z oliwek, arachidowego, sezamowego, sojowego, szafranowego, kokosowego, słonecznikowego i palmowego, zawiera zaróbkę stanowiącą lecytynę i/lub monooleinian sorbitanu i ponadto zawiera wodę w ilości wynoszącej od 0,25% do 20,20% w odniesieniu do kompozycji.

Lekiem zawartym w tej kompozycji może być antybiotyk jak np. spektynomycyna oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak siarczany i chlorowodorki. Lekiem zawartym w tej kompozycji może być także cefalosporyna jak np. ceftiofur oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorki. Na przykład sól chlorowodorowa ceftiofuru może posiadać cząsteczki o wielkości mniejszej od 10 mi może być obecna w stężeniu około 50 mg na ml kompozycji.

Biokompatybilny olej zawarty w tej kompozycji może być wybrany z grupy zawierającej: olej kanola, olej kukurydziany, olej bawełniany, olej z oliwek, olej arachidowy, olej sezamowy, olej sojowy, olej szafranowy, olej kokosowy, słonecznikowy i palmowy. Preferowany jest olej bawełniany.

Kompozycja ta może także zawierać jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek takich jak lecytyna (tj. Phospholipon) i monooleinian sorbitanu.

Kompozycja ta może być olejową zawiesiną do wstrzyknięć.

Ogólnie, przedmiotowy wynalazek dostarcza olejowej zawiesiny aktywnego leku, która zawiera także dodaną wodę.

Leki, które mogą być zawarte w zawiesinie według niniejszego wynalazku obejmują następujące cefalosporyny: cefalosporyny pierwszej generacji (ceftiofur, cefadroksyl, cefaleksynę, cefazolinę); cefalosporyny drugiej generacji (cefaklor, cefuroksym, cefotetan, cefamandol, cefoksytynę, cefonicyd, cefmetazol) oraz cefalosporyny trzeciej generacji (ceftizoksym, cefoperazon, cefprozyl, ceftazydym, cefotaksym, ceftriakson, cefiksym, cefpodoksym).

Inne leki, które także mogą być zawarte w zawiesinie niniejszego wynalazku obejmują następujące leki: zespół związków terapeutycznych związanych z AIDS (trimetoprym, sulfametoksazol, zydowudynę, dianozynę, delawirdynę); leki przeciwbólowe ( etaminofen, aspirynę, ibuprofen, naproksen); leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, symetykon); antybiotyki (spektynomycynę, gentamycynę, erytromycynę, penicyliny, chinolony, sulfonamidy, tetracykliny); leki antyhistaminowe (hydroksyzynę, difenhydraminę, loratadynę); leki sercowo-naczyniowe (prazosynę, metyldopę, kaptopryl, propranolol, dwunitrat izosorbidu, werapamil, furosemid); leki przeciwkaszlowe i przeciwprzeziębieniowe (pseudoefedrynę, dekstrometorfan, chlorofeniraminę); leki dermatologiczne (klindamycynę, tretynoinę, hydrokortyzon, ketokonazol, mikonazol); leki przeciwcukrzycowe (glyburid, chlorpropamid); leki przeciwbiegunkowe (loperamid); hormony (estrogeny, hormon wzrostu, metylprednizolon); leki hipolipemiczne (kolestypol, lowastatynę); leki przeciwwymiotne (meklizynę, prochlorperazynę); leki uszne (neomycynę, siarczany polimyksyny B); leki przeciw chorobie Parkinsona (bromokryptynę, benzotropinę); leki psychotropowe (chlordiazepoksyd, diazepam, triazolam, imipraminę).

W zawiesinie niniejszego wynalazku mogą być też zawarte farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionych powyżej leków. Wyrażenie farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do tych soli, które dla wytwarzającego chemika farmaceutycznego są w oczywisty sposób równoważne wobec związku macierzystego pod względem takich właściwości jak wyrażenie za pomocą wzoru, stabilność, akceptacja przez pacjenta i biodostępność.

Jak to opisano powyżej, niniejszy wynalazek dostarcza preparat, który stanowi olejową zawiesiną zawierającą cefalosporynę i dodaną wodę. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy włączenia niewielkich ilości wody do olejowych zawiesin cefalosporyny, ceftiofuru, łącznie z chlorowodorkiem ceftiofuru i krystalicznym wolnym kwasem ceftiofuru. Powstałe w ten sposób zawiesiny posiadają ulepszoną zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny. Ulepszona zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny powoduje ulepszenie produktu, ponieważ przed podawaniem taka zawiesina wymaga mniej wstrząsania oraz pozwala na dłuższe przechowywanie produktu (tj. wydłuża dopuszczalny czas magazynowania), ponieważ zawarty w produkcie lek nie ulegnie osiadaniu i zagęszczeniu. Dodanie wody może także wyeliminować potrzebę dołączenia innych związków preparatu, takich jak podwyższające lepkość związki zawieszające (tj. środki żelujące).

190 662

Strukturę chlorowodorku ceftiofuru przedstawia wzór I:

och₃

(I)

Związek ten jest krystaliczną solą chlorowodorkową 7-[2-(2-amino-l ,3-tiazolo-4-ilo)-2-metoksyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylokarbonylo)tiometylo]-3-cefemo-4-kwasu karboksylowego. Ten związek wolnego kwasu cefalosporyny jest znany pod nazwą rodzajową ceftiofur. Jego wytwarzanie zostało opisane przez Amina i wsp. W opisie patentowym USA nr 4,902,683 z 20 lutego 1990, który jest w niniejszym dokumencie włączony jako pozycja piśmiennictwa.

Wzór II przedstawia strukturę wolnego kwasu ceftiofuru:

o li

och₃ (π)

Związek ten jest krystaliczną formą wolnego kwasu ceftiofuru. Jego wytwarzanie zostało opisane przez Dunna i wsp. w Międzynarodowej Publikacji nr WO 94/20505 z 15 września 1994 r, która jest w niniejszym dokumencie włączona jako pozycja piśmiennictwa.

Ilość wody, którą należy dodać aby otrzymać zawiesinę niniejszego wynalazku waha się od około 0,5 do 200 mg wody na ml preparatu. Korzystnie, dodawane jest od około 0,5 do około 20 mg wody na ml preparatu. Bardziej korzystnie, dodawane jest od około 1 do około 5,5 mg wody na ml preparatu. Najbardziej korzystnie, dodawane jest od około 1 do około 3 mg wody na ml preparatu.

Jak to opisano powyżej, preparat według niniejszego wynalazku składa się z aktywnego składnika leczniczego takiego jak cefalosporyna ceftiofur/ biokompatybilnego oleju i wody. Biokompatybilny olej jest zasadniczo złożony z trój glicerydów, które sądhigołańcuchowymi estrami kwasów tłuszczowych i glicerolu, lub z mieszanin trój glicerydów i kwasów tłuszczowych. Glicerol może być podstawiony związkami trójhydroksy, dwuhydroksy, monohydroksy a nawet polihydroksylowymi. Oleje mogą być pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub syntetycznego. Preferowane oleje to olej kanola, kukurydziany, bawełniany, olej z oliwek, arachidowy, sezamowy, sojowy, szafranowy, i palmowy. Szczególnie preferowany jest olej bawełniany.

Stężenie cefalosporyny w preparacie według niniejszego wynalazku może wahać się pomiędzy 1 mg/ml do 500 mg/ml. Korzystnie, na przykład dla chlorowodorku ceftiofuru, stężenie wynosi około 50 mg/ml. Ogólnie górna granica stężenia jest wyznaczona tym, kiedy kompozycja olejowa staje się zbyt lepka do użycia za pomocą strzykawki.

Jeśli zachodzi taka potrzeba, zawiesiny według niniejszego wynalazku mogą także zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, które zazwyczaj wchodzą w skład zawiesin tego typu. Są to na przykład związki zawieszające, konserwujące, zwilzające lub kłaczkujące. W ich skład mogą wchodzić związki zawieszające takie jak: naturalne żywice (tj. akacjowa, karrageninowa, alginian sodu i trakaganta), tworzywa celulozowe, (tj. karboksymetyloceluloza sodu, mikrokrystaliczna celuloza i hydroksyetyloceluloza) oraz glinki (tj. bentonit

190 662 i koloidalny glinian magnezu). Do zawiesin mogą być dodane substancje konserwujące takie jak: metylo- i propyloparaben, alkohol benzylowy, chlorobutanol i timerosal. Mogą być zastosowane substancje zwilżające takie jak anionowe substancje zwilżające (tj. (docusate) dokusan sodu i laurylo-siarczan sodu) i niejonowe substancje powierzchniowo czynne (polisorbaty, polioksamery, oktoksyno1-9). Mogą być dodane substancje utwardzające jak żelatyna, naturalne żywice i pochodne celulozy (takie jak wyliczone powyżej jako środki zawieszające). Do zawiesin mogą też być włączone bufory, takie jak cytryniany i fosforanowe związki buforujące jak też środki osmotyczne takie jak chlorek sodu i mannitol. W zawiesinach do stosowania doustnego mogą być zastosowane dodatkowe związki takie jak środki smakowe, słodzące (np. mannitol, sacharoza, sorbitol i dekstroza), środki koloryzujące i aromatyzujące. Szczególnie, do preparatów niniejszego wynalazku, mogą być dodane takie dodatki jak monooleinian sorbitanu (który może być zastosowany jako środek zwilżający) i lecytyna (tj. Phospholipon) (która może być zastosowana jako środek dyspergujący).

Zawiesiny według niniejszego wynalazku mogą być przygotowane za pomocą każdego sposobu przygotowywania zawiesin do wstrzykiwań, znanego w danej dziedzinie. Wszystkie te sposoby zawierają składnik aktywny obecny w użytecznej stałej postaci oraz jego zawiesinę w płynnym nośniku. Jednakże, jeśli preparat zawiera lecytynę, może być ona dodawana poprzez etap ogrzewania i oziębiania, który może być odmienny od typowego sposobu wytwarzania zawiesiny.

Przygotowanie 5 litrowej porcji zawiesiny chlorowodorku ceftiofuru według niniejszego wynalazku jest pokazane poniżej w przykładzie 1. Korzystnie, może być zastosowany mikronizowany chlorowodorek ceftiofuru składający się z cząsteczek o medianie średniej geometrycznej poniżej 10'⁵ m. Jednakże, fachowcy w danej dziedzinie zdają sobie sprawę z tego, że wielkość cząsteczek może wahać się poniżej lub powyżej preferowanej wielkości. Zależy to od zastosowanej cefalosporyny, biokompatybilnego oleju i jakichkolwiek innych zastosowanych w kompozycji składników. W niektórych przykładach zastosowania wynalazku może być użyty lek niemikronizowany.

Do wytwarzania kompozycji przeznaczonych do wstrzyknięć w celach handlowych, urządzenia wytwarzające powinny być odpowiednie do produkcji sterylnych produktów. Przy wytwarzaniu zawiesiny do podawania w formie wstrzyknięć, także całe wytwarzające wyposażenie i elementy opakowania powinny być sterylizowane.

Zawiesina według niniejszego wynalazku, zawierająca jako aktywny składnik chlorowodorek ceftiofuru, jest użyteczna jako antybiotyk do leczenia zakażeń bakteryjnych u zwierząt takich jak inwentarz domowy i drób. Chlorowodorek ceftiofuru jest antybiotykiem cefalosporynowym o szerokim spektrum działania aktywnym wobec bakterii gram-dodatnich i gram-ujemnych, łącznie ze szczepami produkującymi beta-laktamazę. Jest on skuteczny w wielu chorobach świń takich jak biegunka, zapalenie płuc (Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasterurella multocida, Salmonella choleraesuis i Streptococcus suis typu 2), zakaźne nieżyty żołądkowo-jelitowe; jest skuteczny w ptasim zapaleniu płuc (mycoplasma, haemophilus) i chorobie Mareka. Jest skuteczny w wielu chorobach bydła takich jak bydlęca biegunka, zapalenie płuc i zapalenie sutka.

Skuteczna stosowana dawka tego antybiotyku będzie różnić się w zależności od gatunku, wieku i/lub wagi leczonego zwierzęcia. Mozę wahać się pomiędzy 0,1 i 100 mg/kg. Na przykład w leczeniu bakteryjnej choroby układu oddechowego u świń (świńskie zapalenie płuc, SBP) dawka może wahać się pomiędzy 3 a 5 mg/kg, podawanych w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.

Także stężenie olejowej kompozycji zależy od leczonego gatunku i wymaganej dawki antybiotyku. Na przykład w leczeniu SBP dawką 3mg/kg, preferowane są roztwory w stężeniu 50 mg/ml. Pojedyncze wstrzyknięcie 1 ml dostarczy wymaganej ilości kompozycji na każde 10-17 kg ciężaru ciała.

Drogi podawania obejmują drogę doustną oraz drogi pozajelitowe takie jak podskórna i domięśniowa. U inwentarza domowego preferowane jest podawanie podskórne, chociaż mogą być zastosowane inne pozajelitowe drogi podawania takie jak domięśniowa.

Fachowcy w danej dziedzinie wiedząjak wytwarzać kompozycję niniejszego wynalazku w odpowiednich jednostkowych postaciach dawkowania stosując farmaceutycznie dopusz190 662 czalne dodatki. Określenie .jednostka postaci dawkowania” odnosi się do fizycznie nieciągłych jednostek, odpowiednich jako jednostkowe dawki dla podmiotu. Aktywnym składnikiem każdej jednostki jest ustalona uprzednio ilość leku niniejszego wynalazku wraz z wymaganymi środkami farmaceutycznymi, które dostosowują wymieniony składnik do podawania. Przykłady takich postaci dawkowania obejmują preparaty doustne takie jak tabletki lub kapsułki lub preparaty do podawania pozajelitowego takie jak zawiesiny przeznaczone do wstrzykiwań.

Dodatkowe informacje na temat dawkowania i sposobu podawania antybiotyku chlorowodorku ceftiofuru są zawarte w opisie patentowym US 4 902 683, który jest zawarty w tym dokumencie jako pozycja piśmiennictwa.

W niniejszym wynalazku, dodanie wody do zawiesiny chlorowodorku ceftiofuru powoduje kłaczkowanie i osiadanie cząsteczek w zawiesinie co daje w rezultacie ulepszoną i farmaceutycznie użyteczna zawiesinę. Zwiększone kłaczkowanie (tj. agregacja) obserwowane po dodaniu niewielkich ilości wody do olejowej zawiesiny ceftiofuru powoduje powstanie zawiesiny, która łatwiej ulega powtórnemu zawieszeniu. Ulepszone właściwości zawiesiny według niniejszego wynalazku są wyszczególnione w przykładzie 2 zamieszczonym poniżej.

Dostępny obecnie na rynku preparat chlorowodorku ceftiofuru znany jako sterylna zawiesina EXCENEL® zawiera w 1 ml następujące składniki:

Mikronizowany chlorowodorek ceftiofuru 50 mg*

Phospholipon 90-H 0,50 mg

Jednooleinian sorbitanu NF L50 mg

Olej bawełniany NF w llości wystarczającej do uzyskania 1 ml * Ilość aktywnego ceftiofuru

Do tego preparatu nie jest dodana woda. Woda może być jednak obecna w jego innych składnikach (tj. w masie chlorowodorku ceftiofuru i w oleju bawełnianym) i/lub z warunków środowiskowych. Określono, ze w postaci w jakiej jest obecnie wytwarzany i sprzedawany, całkowita ilość wody w tym preparacie waha się od około 0,1% do 0,2% (co wynosi około 1 do 2 mg wody na mililitr preparatu).

Preparat chlorowodorku ceftiofuru niniejszego wynalazku zawiera następujące składniki: Mikronizowany chlorowodorek ceftiofuru 5 (mig*

Woda do wstrzyknięć, USP 20 mg

Olej bawełniany NF w Hości wystacczίljącej do wytworzenia 1 ml * Ilość aktywnego ceftiofuru

Istotną różnicą pomiędzy preparatem według niniejszego wynalazku a preparatem będącym obecnie w sprzedaży jest to, że do preparatu według niniejszego wynalazku dodana jest woda niezależnie od wody, która może być w nim obecna, jak to stwierdzono powyżej. Przyjmując, że dostępny obecnie w sprzedaży preparat zawiera około 2,0 mg wody na ml preparatu (co stanowi górną granicę którą stwierdzono powyżej), ilość wody dodawanej w celu uzyskania zawiesiny według niniejszego wynalazku waha się od około 0,5 do około 200 mg wody na ml preparatu. Korzystnie, dodawane jest od około 0,5 do około 20 mg wody na ml preparatu. Bardziej korzystnie, dodawane jest od około 1 do około 5,5 mg wody na ml preparatu. Najbardziej korzystnie, dodawane jest od około 1 do około 3 mg wody na ml preparatu.

Tak więc, wytworzony w ten sposób preparat według niniejszego wynalazku będzie zawierać wodę w całkowitej ilości od około 0,25% do około 20,20% (co wynosi od około 2,5 do około 22,0 mg wody na ml preparatu). Korzystnie, wytworzony w ten sposób preparat według niniejszego wynalazku będzie zawierać wodę w całkowitej ilości od około 0,25% do około 2,20% (co stanowi od około 2,5 do około 22,0 mg wody na ml preparatu). Bardziej korzystnie, będzie on zawierać wodę w całkowitej ilości od około 0,30% do około 0,75% (co stanowi od około 3,0 do około 7,5 mg wody na ml preparatu). Najbardziej' korzystnie, będzie on zawierać wodę w całkowitej ilości od około 0,30% do około 0,50% (co stanowi od około 3,0 do około 5,0 mg wody na ml preparatu).

190 662

Zaskakująco i nieoczekiwanie, dodanie tej niewielkiej ilości wody daje w wyniku preparat chlorowodorkowy ceftiofuru o znacznie ulepszonych właściwościach co zostało udokumentowane poniżej.

Preferowany preparat chlorowodorku ceftiofuru według niniejszego wynalazku ma następujące składniki:

Mikronizowany chlorowodorek ceftiofuru 50 mg*

Phospholipon 90-H 0,50 mg

Monooleinian sorbitanu NF 1,50 mg

Woda do wstrzyknięć, USP 2,50 mg

Olej bawełniany NF w ilości wy/starczającej do 1 ml *jest to ilość aktywnego ceftiofuru

Niespodziewane różnice pomiędzy właściwościami tych dwóch preparatów są udokumentowane w zamieszczonym poniżej przykładzie 2

Przykład 1 Olejowa zawiesina chlorowodorku ceftiofuru -z dodatkiem wody (porcja 5 litrowa)

Zapewniono składniki wyliczone w tabeli 1:

Tabela 1

Ilości potrzebne, do 5 htrowei porcii

Składnik	Ilość	Ilość w 1 ml
Mikronizowany chlorowodorek ceftiofuru	0,258 kg*	50 mg
Phospholipon-90H	0,25 g	0,5 mg
Monooleinian sorbitanu NF	0,75 g	1,5 mg
Woda do wstrzyknięć, USP	1,25 g	2,5 mg
Olej bawełniany	q. s. do 51	q.s. do 1 ml

*ilość aktywnego ceftiofuru biorąc pod uwagę sól.

Założono 100% moc chlorowodorku ceftiofuru z 3,2% udziałem wagowym ciężaru przypadającego na HCl. Ciężar cząsteczkowy ceftiofuru wynosi 560,0.

Potrzebna waga lub objętość oleju jest umieszczana w szklanym lub wykonanym ze stali nierdzewnej naczyniu (patrz w tabeli 1 ilości potrzebne na 5 litrową porcję). Na 5 litrową porcję początkowo używa się 4,5 litra oleju bawełnianego. Olej jest ogrzewany do temperatury powyżej 100°C. Następnie dodawana jest potrzebna ilość Phospholiponu i mieszana aż do rozpuszczenia. Czas potrzebny do rozpuszczenia Phospholiponu zależy od temperatury, mieszania i wielkości porcji.

Zazwyczaj ulega on rozpuszczeniu czasie od 1 do 60 minut. Następnie olej zawierający Phospholipon jest oziębiany. Po ochłodzeniu oleju dodawany jest monooleinian sorbitanu i mieszany. Następnie dodawany jest chlorowodorek ceftiofuru i mieszany przez czas od jednej do 120 minut. Czas mieszania zależy od wielkości porcji, wielkości mieszadła i szybkości mieszania. Następnie dodawana jest woda i zawiesina jest mieszana przez czas od 1 do 60 minut.

Zawiesina jest przechowywana w oryginalnym fabrycznym naczyniu tak długo jak trwa mieszanie utrzymujące lek w zawiesinie. Następnie, za pomocą standardowego urządzenia do napełniania fiolek wypełnia się nią fiolki. Fiolki są następnie zamykane korkiem, kapsułowane, etykietowane i pakowane.

Przykład 2 Porównanie dostępnego obecnie na rynku preparatu chlorowodorku ceftiofuru i preparatów według niniejszego wynalazku

A. zdolność do podPómegó WA^dwtwżenią, zewiesiny lub yaubinc^s^ć fioyćznz

Jedną z najważniejszych różnic pomiędzy preparatami była większa stabilność fizyczna lub zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny, jeśli do preparatu została dodana woda.

190 662

Figura 1 ukazuje wykres zdolności do powtórnego wytworzenia zawiesiny różnych zawiesin chlorowodorku ceftiofuru w zależności od zawartości wody.

Figura 1. Zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny przy różnej zawartości wody

Ocena zdolności do powtórnego wytworzenia zawiesiny

Doskonała

Dobra %··

Graniczna .·· ··.

Zła

3.0 0 1 0.2 0.3 0.4 0 5 0.6 0 7

Zawartość wody w zawiesinie (%)

Z tego wykresu wynika jasno, że wraz ze wzrostem zawartości wody zawiesina łatwiej ulega powtórnemu zawieszeniu. Zdolność do powtórnego zawieszenia zawiesin o niższej zawartości wody była słaba lub w najlepszym przypadku zmienna. Dopóki zawartość wody nie uległa zwiększeniu, nie uzyskiwano zawiesin o lepszej zdolności do powtórnego zawieszenia. Bardziej specyficzne porównania stabilności fizycznej są przedstawione w następnej części.

Wraz ze wzrostem zawartości wody w zawiesinie obserwowano kilka innych różnic. Wszystkie te różnice tłumaczą, dlaczego po dodaniu wody obserwowano większą stabilność fizyczną. Po pierwsze, po dodaniu wody objętości sedymentacji były większe i szybkość opadania ulegała przyspieszeniu. Objętość sedymentacji jest to wysokość osadu w porównaniu z wysokością w pełni powtórnie zawieszonej zawiesiny. Większe objętości sedymentacji zazwyczaj są związane z zawiesinami, które łatwiej ulegają powtórnemu zawieszeniu. Występuje mniejsze upakowanie osadu co sprawia, że jest on łatwiejszy do powtórnego zawieszenia (tj. trzeba dostarczyć do układu mniej energii poprzez wstrząsanie).

Po drugie, przyspieszona szybkość osiadania wskazuje na to, ze cząsteczki oddziaływują na siebie wzajemnie by stworzyć skłaczkowany układ. Skłaczkowana zawiesina zazwyczaj łatwiej ulega powtórnemu zawieszeniu niż zawiesina, która nie ulega skłaczkowaniu. Uformowane kłaczki są większe niż pierwotne cząsteczki i ulegają szybszemu osadzaniu. Jednak ponieważ oddziaływują one pomiędzy sobą i pomiędzy innymi kłaczkami, nie osiadają one do tak niskich objętości sedymentacji. Z tego powodu łatwiej ulegają ponownemu zawieszeniu. Dodanie wody do preparatów według niniejszego wynalazku powodowało kłaczkowanie i obserwowano przyspieszone prędkości sedymentacji.

190 662

Kłaczkowanie obserwowano także wraz z danymi na temat wielkości cząsteczek. W miarę jak wzrastała zawartość wody w zawiesinie obserwowano większe mierzone cząsteczki. Co więcej, wykonano zdjęcia fotomikrograficzne wykazujące wzajemne oddziaływanie cząsteczek w celu wytworzenia większych kłaczków.

W końcu, po dodaniu wody do preparatu zauważono różnice reologiczne. Reologia lub charakterystyka przepływu zmieniały się po dodaniu wody z newtonowskiej do nienewtonowskiej. Plastyczne systemy stwierdzane po dodaniu wody, wskazywały że w zawiesinach z dodatkiem wody następowało kształtowanie struktury. Ta dodatkowa struktura ponownie wskazuje na obecność skłaczkowanego układu, który posiada ulepszoną zdolność do powtórnego wytwarzania zawiesiny.

Podsumowując, wszystkie różnice stwierdzane pomiędzy zawiesinami z dodatkiem lub bez dodatku wody wskazują na to, że preparaty zawierające dodaną wodę posiadają lepszą stabilność fizyczną.

B. Stabilność chemiczna i dopuszczalny czas przechowywania

Stabilność zawiesin i ostatecznie ich dopuszczalny czas przechowywania zależą zarówno od ich chemicznej jak i fizycznej stabilności. Stabilność chemiczna jest oceniana w celu upewnienia się, że podczas stosowania działanie produktu nie ulega osłabieniu. Stabilność chemiczna obecnie stosowanego preparatu (tj. preparatu bez dodatku wody) była obszernie badana. Na przykład w tabeli 2 jest pokazana stabilność 3 różnych porcji obecnie stosowanej zawiesiny przez okres trzech lat.

Tabela 2

Stabilność chemiczna zawiesiny chlorowodorku ceftiofuru w stężeniu 50 mg/ml bez dodatkowej domieszki wody przechowywanei w temperaturze 25°C

Czas, miesiące	Siła działania w mg/ml ± odchylenie standardowe
Porcja A	Porcja B	Porcja C
0	49,8 ± 0,7	51,1 ±0,5	50,5 ± 0,3
3	48,4 ± 1,3	49,4 ± 1,6	48,4 ± 0,4
6	48,1 ±0,7	48,8 ± 1,2	48,6 ± 0,7
12	49,1 ±0,4	50,2 ± 0,3	50,1 ±0,3
18	46,5 ± 1,4	48,5 ± 0,7	48,5 ± 0,9
24	46,8 ± 4,2	48,8 ± 0,6	49,2 ± 2,7
36	49,1 ±0,8	49,5 ± 0,4	48,6 ± 0,7

Zazwyczaj, produkty farmaceutyczne podczas ich dopuszczalnego czasu przechowywania mogą zmniejszać siłę działania o 10%. Tabela 2 wykazuje, że obecnie używana zawiesina jest stabilna chemicznie nawet ponad trzy lata jeśli jest przechowywana w temperaturze pokojowej.

Stabilność chemiczna preparatów według niniejszego wynalazku, zawierających dodana wodę, nie była oceniana przez tak długi okres. W tabeli 3 pokazane jest porównanie dwóch porcji które zostały wykonane identycznie, za wyjątkiem ilości dodanej wody. Podobnie w tabeli 4 znajduje się porównanie dwóch porcji, które różnią się jedynie zawartością wody.

190 662

Tabela 3

Porównanie stabilności chemicznej dwóch porcji o różnej zawartości wody przy przechowywaniu w temperaturze 25°C

Czas, miesiące	Siła działama wyrażona w % oznaczonej na etykiecie ± odchylenie standardowe
Porcja D (całkowita zawartość wody 0,20%)	Porcja E (całkowita zawartość wody 0,39%)
0	103,2 ±0,5	102,2 ± 0,2
2	103,2 ±0,4	101,6 ± 0,0
4	103,6 ±0,3	103,3 ± 1,3
6	103,7 ±0,4	103,0 ±0,2
12	100,8 ± 0,5	101,1 ±0,4

Tabela 4

Czas, miesiące	Siła działama wyrażona w % oznaczonej na etykiecie ± odchyleme standardowe
Porcja F (całkowita zawartość wody 0,14%)	Porcja G (całkowita zawartość wody 0,67%)
0	104,5 ± 0,3	103,4 ± 0,6
2	104,6 ± 1,7	103,1 ±0,1
4	105,5 ± 0,7	105,4 ±0,5
6	103,5 ±0,5	102,9 ±0,1
12	100,6 ±0,3	103,2 ± 1,0

Obie tabele 3 i 4 wykazują, że kompozycja jest chemicznie stabilna. Nawet przy dużej zawartości wody nie obserwowano różnic w stabilności chemicznej. Tak więc, przeciwnie niż się można było spodziewać, dodanie wody nie wpływa negatywnie na stabilność chemiczną zawiesiny. Dodatkowe dane na temat stabilności, uzyskane w zwiększonych temperaturach nie wykazały różnic stabilności przy wyższej zawartości wody.

C: Stabilność fizyczna

Stabilność fizyczna jest tak samo istotna jak stabilność chemiczna. Jeżeli produkt przy wstrząsaniu nie ulega wystarczająco ponownemu zawieszeniu, dawka będzie nieprawidłowa. Przy niezupełnym powtórnym wytworzeniu zawiesiny pierwsze pobrane dawki będą miały zmniejszoną siłę działania. Dzieje się tak dlatego, że lek pozostaje na dnie fiolki i nie pozwala na osiągniecie prawidłowego stężenia zawiesiny przy wstrząsaniu. Jeżeli część produktu zostanie usunięta w stężeniu znacząco mniejszym niż stężenie oznaczone na etykiecie, dawki pobrane gdy fiolka zawiera mniej produktu mogą mieć nadmierną moc. Zdarza się to wtedy, gdy dalsze wstrząsanie usuwa lek z dna pojemnika i ulega on rozproszeniu w mniejszej objętości płynu.

Stosowany obecnie preparat (tj. bez dodatku wody), zanim ulegnie całkowicie ponownemu zawieszeniu, powinien być wstrząsany przez czas niekiedy do 60 sekund. Jest to przedstawione w tabeli 5:

190 662

Tabela 5

Stabilność fizyczna zawiesiny chlorowodorku ceftiofuru o stężeniu 50 mg/ml, bez dodatku wody, przechowywane) w temperaturze 25°C

Czas, miesiące	Czas do pełnego ponownego wytworzenia zawiesiny w sekundach
Porcja A	Porcja B	Porcja C
0	10-20	10	10
3	30-40	10-20	20-30
6	30	10	20
12	50-60	20-30	40-50
18	40-60	20	30
24	50-60	60	40-60
36	60	40-50	60

Stwierdzono, że dodanie wody poprawia zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny. Czułą metodą monitorowania zdolności do powtórnego wytworzenia zawiesiny jest zastosowanie testu 10-sekundowego wstrząsania. W teście tym fiolka jest wstrząsana przez 10 sekund za pomocą mechanicznego ramienia. Z zawiesiny, 2 cm poniżej powierzchni rozdzielającej płyn/powietrze, pobierana jest próbka i badana na ilość leku. W tabelach 6 i 7 pokazane są porcje wyprodukowane za pomocą identycznych sposobów za wyjątkiem ilości wody (powielane próbki):

Tabela 6

Porównanie stabilności fizycznej dwóch porcji o różnej zawartości wody z zastosowaniem testu 10-sekundowego wstrząsania.

Czas, miesiące	Siła działania jako procent oznaczonej na etykiecie ± odchylenie standardowe
Porcja D (całkowita zawartość wody 0,20%)	Porcja E (całkowita zawartość wody 0,39%)
0	82 ±4	99 ±2
2	72 ±40	98 ± 1
4	48 ±7	97 ±2
6	49 ±3	96 ± 1
9	79 ± 12	89 ±8
12	53 ± 13	84 ±5

Tabela 7

Porównanie stabilności fizycznej dwóch porcji o różnej zawartości wody z zastosowaniem testu 10-sekundowego wstrząsania

Czas, miesiące	Siła działania jako procent oznaczonej na etykiecie ± odchylenie standardowe
Porcja F (całkowita zawartość wody 0,14%)	Porcja G (całkowita zawartość wody 0,67%)
0	79 ±5	104 ± 1
2	32 ± 21	101 ±2
4	58 ± 16	102 ±3
6	67 ±27	95 ±2
9	55 ±8	97 ±2
12	46 ±5	85 ± 1

190 662

Jak widać, z danych z tych tabel wynika że zwiększona zawartość wody poprawia zdolność do powtórnego wytworzenia zawiesiny. Preparaty posiadające wyższe stężenie wody miały siłę działania bliższą teoretycznemu 100% z etykiety i wykazywały mniejszą zmienność pomiędzy probówkami (tj. węższy zakres odchylenia standardowego).

Przykład 3 Minoksydyl w zawiesinach oleju kukurydzianego

Trzy porcje minoksydylu USP w zawiesinach oleju kukurydzianego wykonano z zastosowaniem typowego procesu homogenizacji. Te trzy porcje zawiesiny o stężeniu 50 mg/ml zawierają 0, 0,05 i 0,25% wagowych dodanej wody. W celu wykonania 0% porcji, olej kukurydziany umieszcza się w szklanej zlewce i dodaje proszek minoksydylu USP. Mieszanina jest homogenizowana za pomocą homogenizatora Virtishear. Porcje zawierające 0,05 i 0,25% dodanej wody są przygotowywane w taki sam sposób za wyjątkiem tego, że po dodaniu leku dołączana jest woda. Około 20 ml zawiesiny jest umieszczane w 25 ml szklanej fiolce. Dwie fiolki są wstrząsane ręcznie po różnym czasie przechowywania w pokojowej temperaturze. Ilość czasu potrzebna do całkowitego ponownego zawieszenia minoksydylu USP jest przedstawiona w tabeli 8. Jak jasno wynika z tej tabeli, wraz z dodaniem wody do tych zawiesin, czas potrzebny do pełnego ponownego zawieszenia tych zawiesin zmniejsza się.

Tabela 8

Czas do powtórnego zawieszenia zawiesin minoksydylu USP o stężeniu 50 mg/ml w oleju kukurydzianym

Czas, miesiące	Czas do pełnego, powtórnego zawieszenia w sekundach
0% wody	0,05% wody	0,25% wody
0	0,0	0,0	0,0
3	20,45	<5,10	<5,<5
5	25,20	<5,<5	<5,<5

Przykład 4 Ibuprofen w zawiesinach w oleju sojowym

Trzy porcje ibuprofenu USP w zawiesinach oleju sojowego wykonano z zastosowaniem typowego procesu homogenizacji. Te trzy porcje zawiesiny o stężeniu 160 mg/ml zawierają 0, 1 i 5% wagowych dodanej wody. W celu wykonania 0% porcji, olej sojowy umieszcza się w szklanej zlewce i dodaje proszek ibuprofenu USP. Mieszanina jest homogenizowana za pomocą homogenizatora Virtishear. Porcje zawierające 1 i 5% dodanej wody są przygotowywane w taki sam sposób za wyjątkiem tego, że po dodaniu leku jest dołączana woda. Około 20 ml zawiesiny jest umieszczane w 25 ml szklanej fiolce. Dwie fiolki są wstrząsane ręcznie po różnym czasie przechowywania w pokojowej temperaturze. Ilość czasu potrzebna do całkowitego ponownego zawieszenia ibuprofenu USP jest pokazana w tabeli 9. Jak jasno wynika z tej tabeli, wraz z dodaniem wody do tych zawiesin, czas potrzebny do ich pełnego ponownego zawieszenia zmniejsza się.

Tabela 9

Czas do ponownego zawieszenia zawiesin ibuprofenu USP o stężeniu 160 mg/ml w oleju sojowym

Czas, miesiące	Czas do pełnego, powtórnego zawieszenia w sekundach
0% wody	1% wody	5% wody
0	0,0	0,0	0,0
0,07	15,25	<5,<5	<5,<5
0,5	20,20	<5,<5	<5,<5
1	20,25	<5,<5	<5,<5
4	30,40	<5,<5	<5,<5
6	25,25	<5,<5	<5,<5

190 662

Przykład 5 Fluorek sodu w zawiesinach w oleju sezamowym

Dwie porcje fluorku sodu w zawiesinie w oleju sezamowym wykonano z zastosowaniem typowego procesu homogenizacji. Te dwie porcje zawiesiny o stężeniu 400 mg/ml zawierają 0 i 0,2% wagowych dodanej wody. W celu wykonano 0% porcji, olej sezamowy umieszcza się w szklanej zlewce i dodaje fluorek sodu. Mieszanina jest homogenizowana za pomocą homogenizatora Virtishear. Porcja zawierająca 0,2% dodanej wody jest przygotowywana w taki sam sposób za wyjątkiem tego, że po dodaniu leku dołączana jest woda. Około 20 ml zawiesiny jest umieszczane w 25 ml szklanej fiolce. Jedna fiolka jest wstrząsana ręcznie po różnym czasie przechowywania w pokojowej temperaturze. Ilość czasu potrzebna do całkowitego ponownego zawieszenia fluorku sodu jest przedstawiona w tabeli 10. Jak jasno wynika z tej tabeli, wraz z dodaniem wody, czas potrzebny do pełnego ponownego zawieszenia tych zawiesin zmniejsza się.

Tabela 10

Czas do ponownego zawieszenia zawiesin fluorku sodu o stężeniu 400 mg/m! w oleiu sezamowym

Czas, miesiące	Czas do pełnego, powtórnego zawieszenia w sekundach
0% wody	0,2% wody
0	0	0
0,008	20	<5
0,03	40	<5
0,23	45	<5
0,5	25	<5
1	40	<5
3	30	<5
7	30	<5

Przykład 6 Węglan wapnia w zawiesinach oleju kokosowego

Dwie porcje węglanu wapnia w zawiesinie oleju kokosowego wykonano z zastosowaniem typowego procesu homogenizacji. Te dwie porcje zawiesiny o stężeniu 200 mg/ml zawierają 0 i 0,4% wagowych dodanej wody. W celu wykonano 0% porcji, olej kokosowy umieszcza się w szklanej zlewce i dodaje węglan wapnia. Mieszanina jest homogenizowana za pomocą homogenizatora Virtishear. Porcja zawierająca 0,4% dodanej wody jest przygotowywana w taki sam sposób za wyjątkiem tego, że po dodaniu leku dołączana jest woda. Około 20 ml zawiesiny jest umieszczane w 25 ml szklanej fiolce. Dwie fiolki są wstrząsane ręcznie po różnym czasie przechowywania w temperaturze pokojowej. Dość czasu potrzebna do całkowitego ponownego zawieszenia węglanu wapnia jest pokazana w tabeli 11. Z tej tabeli wynika, że istnieje ogólna tendencja, że po dodaniu bardzo niewielkich ilości wody, do całkowitego

Tabela 11

Czas do ponownego zawieszenia zawiesin węglanu wapnia o stężeniu 400 mg/ml w oleju kokosowym

Czas, miesiące	Czas do pełnego, powtórnego zawieszenia w sekundach
0% wody	0,04% wody
1	2	3
0	0	0
0,008	20	5
0,008	20	10
0,03	20	10
0,03	20	10
0,23	25	15

190 662 cd tabeli 11

1	2	3
0,23	20	10
0,5	15	15
0,5	20	15
1	20	15
1	20	10
3	40	15
3	20	15
7	20	20
7	20	15

Przykład 7 Siarczan spektznwmzczny w zawiesinach oleju kokosowego

Dwie porcje siarczanu spektynomycyny w zawiesinie oleju kokosowego wykonano z zastosowaniem typowego procesu homogenizacji. Te dwie porcje zawiesiny o stężeniu 50 mg/ml zawierają 0 i 0,5% wagowych dodanej wody. W celu wykonano 0% porcji, olej kokosowy umieszcza się w szklanej zlewce i dodaje siarczan spektynomycyny. Mieszanina jest homogenizowana za pomocą homogenizatora Virtishear. Porcja zawierająca 0,5% dodanej wody jest przygotowywana w taki sam sposób za wyjątkiem tego, że po dodaniu leku jest dołączana woda. Około 50 ml zawiesiny jest umieszczane w 50 ml szklanej fiolce. Dwie fiolki są wstrząsana ręcznie po różnym czasie przechowywania w pokojowej temperaturze. Ilość czasu potrzebna do całkowitego ponownego zawieszenia siarczanu spektZnomzcznz jest przedstawiona w tabeli 12. Z tej tabeli jasno wynika, że po dodaniu wody, do całkowitego ponownego zawieszenia tych zawiesin potrzeba mniej czasu.

Tabela 12

Czas do ponownego zawieszenia zawiesin siarczanu spektynomzczny o stężeniu 50 mg/ml w oleiu kokosowym

Czas, miesiące	Czas do pełnego, powtórnego zawieszenia w sekundach
0% wody	0,5% wody
0	0,0	0,0
1	45,50	<5,<5
2	50,50	<5,<5
3	45,45	<5,<5
5	50,50	<5,10
9	45,45	<5,<5

190 662

(I) ο

och₃ (II)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną ilość leku, biokompatybilny olej i wodę, znamienna tym, że zawiera wodę w ilości od 0,25% do 20,20% w odniesieniu do kompozycji i lek wybrany z grupy obejmującej cefalosporyny, ceftiofur, minoksydyl, ibuprofen, fluorek sodu, węglan wapnia, spektynomycynę, siarczan spektynomycyny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wodę w ilości od 0,25% do 2,20% w odniesieniu do kompozycji.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wodę w ilości od 0,30% do 0,75% w odniesieniu do kompozycji.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wodę w ilości od 0,30% do 0,50% w odniesieniu do kompozycji.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera olej wybrany z grupy składającej się z oleju kanola, oleju kukurydzianego, bawełnianego, oleju z oliwek, arachidowego, sezamowego, sojowego, szafranowego, kokosowego, słonecznikowego i palmowego.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako olej zawiera olej bawełniany.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako zaróbkę zawiera lecytynę i monooleinian sorbitanu.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja stanowi olejową zawiesinę przeznaczoną do wstrzyknięć.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lek wybrany z grupy obejmującej cefalosporyny, ceftiofur, chlorowodorek ceftiofuru i krystaliczny wolny kwas ceftiofuru.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lek wybrany z grupy składającej się z ceftiofuru i spektynomycyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo postaci.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lek zawiera ceftiofur lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo postać.
13. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako lek zawiera spektynomycynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
14. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako lek zawiera cefalosporynę.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lek zawiera chlorowodorek ceftiofuru o wzorze I o

II

C-OH

N O

OCH₃ (I)
16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek ceftiofuru, którego wielkość cząsteczek jest mniejsza od 10'⁵ m, a chlorowodorek ceftiofuru występuje w stężeniu około 50 mg na ml kompozycji.
17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lek zawiera krystaliczny wolny kwas ceftiofuru o wzorze II

190 662
18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lek wybrany z grupy obejmującej ceftiofur, chlorowodorek ceftiofuru i krystaliczny wolny kwas ceftiofuru, zawiera olej wybrany z grupy składającej się z oleju kanola, oleju kukurydzianego, bawełnianego, oleju z oliwek, arachidowego, sezamowego, sojowego, szafranowego, kokosowego, słonecznikowego i palmowego, zawiera zaróbkę stanowiącą lecytynę i/lub monooleinian sorbitanu i ponadto zawiera wodę w ilości wynoszącej od 0,25% do 20,20% w odniesieniu do kompozycji.