PL190684B1 - Sposób stabilizowania substancji aktywnych, którymi sa pochodne benzimidazolowe, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu tych substancji aktywnych oraz sposób wytwarzania tego preparatu - Google Patents

Abstract

1 . Sposób stabilizowania substancji aktywnych, którymi sa pochodne benzim idazolowe, zn am ien n y tym , ze obejmuje bezw odna granulacje substancji aktywnych oraz wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych do uzyskania rdzeni peletek lub granulek, które pokrywa sie pow lo k a odporna na dzialanie soków zoladkowych lub prasuje sie je w tabletki z dodatkiem wysuszonych, farm aceutycznie akceptowalnych substancji pom ocniczych, które to tabletki pokrywa sie pow loka odporna na dzialanie soków zoladkowych 6 Preparat farm aceutyczny o kontrolow anym uw alnianiu substancji aktyw nych terapeutycznie, którymi sa pochodne benzim idazolow e oraz polaczenia takich substancji aktyw nych z innymi substancjam i aktyw nym i, zn am ien n y tym , ze sklada sie z rdzenia zaw ierajacego co najm niej je d n a substancje aktyw na granulow ana w procesie granulacji bezwodnej z suszona substancja w iazaca rozpuszczalna w rozpuszczalnikach organicznych, suszonym eterem celulozy, suszonym srodkiem pow ierzchniow o czynnym i innymi suszonym i farm aceutycznie akceptow alnym i substancjam i pom ocniczym i z wylaczeniem substancji alkalicznych, oraz z pow loki odpornej na dzialanie soków zoladkow ych. 28 Sposób wytw arzania preparatu farm aceutycznego o kontrolow anym uw alnianiu substancji aktyw nych okreslone- go w zastrz 6, zn am ien n y tym , ze najpierw w procesie bezw odnego granulow ania suchy srodek pow ierzchniow o czynny rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym w tem peraturze pokojowej, a uzyskany roztw ór rozpyla sie w granulato- rze ze zlozem fluidalnym na hom ogeniczna sproszkow ana m ieszanine substancji aktyw nych, wysuszonej substancji wiazacej rozpuszczalnej w rozpuszczalnikach organicznych, w ysuszonego eteru celulozow ego 1 innych wysuszonych, farm aceutycznie akceptow alnych substancji pom ocniczych, nastepnie z otrzym anej plastycznej m ieszaniny form uje sie rdzenie granulek lub peletek przy w ykorzystaniu typow ych procesów technologicznych takich, ja k w ytlaczanie lub sfero- nizacja, uzyskane rdzenie paletek lub granulki suszy sie w zlozu fluidalnym lub w suszarce kom orow ej w tem peraturze pow ietrza w lotow ego od 35°C do 45°C do uzyskania straty m asy m niejszej niz 1,0% calkowitej m asy rdzeni peletek lub granulek, po czym , podczas dodaw ania suchych farm aceutycznie akceptow alnych substancji pom ocniczych, suche rdze- nie peletek lub granulek p rasu je sie w tabletki, które nastepnie pokrywa sie p o w loka odporna na dzialanie soków zolad- kowych, lub suche rdzenie peletek lub granulek pokryw a sie pow loka odporna na dzialanie soków zoladkow ych 1 napel- nia sie nimi kapsulki, torebki lub prasuje sie je w tabletki razem z dodatkiem w ysuszonych, farm aceutycznie akceptow al- nych substancji pom ocniczych PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania substancji aktywnych, którymi są pochodne benzimidazolowe, obejmujący bezwodną granulację substancji aktywnych oraz wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych do uzyskania rdzeni peletek lub granulek, które pokrywa się powłoką odporną na działanie soków żołądkowych lub prasuje się je w tabletki z dodatkiem wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, które to tabletki pokrywa się powłoką odporną na działanie soków żołądkowych.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do momentu osiągnięcia utraty masy przy suszeniu mniejszej niż 1,0% całkowitej masy farmaceutycznej substancji pomocniczej, a korzystniej - do momentu osiągnięcia utraty masy przy suszeniu mniejszej niż 0,5% całkowitej masy farmaceutycznej substancji pomocniczej.

W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku rozpuszczalniki organiczne stosowane w etapie granulowania bezwodnego zawierają mniej niz 0,2% wody.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej omeprazoł, lansoprazol, pantoprazol i sól sodową rabeprazolu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych terapeutycznie, którymi są pochodne benzimidazolowe oraz połączenia takich substancji aktywnych z innymi substancjami aktywnymi, charakteryzujący się tym, że składa się z rdzenia zawierającego co najmniej jedną substancję aktywną granulowaną w procesie granulacji bezwodnej z suszoną substancją wiążącą rozpuszczalną w rozpuszczalnikach organicznych, suszonym eterem celulozy, suszonym środkiem powierzchniowo czynnym i innymi suszonymi farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi z wyłączeniem substancji alkalicznych; oraz z powłoki odpornej na działanie soków żołądkowych.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji preparatu farmaceutycznego według wynalazku substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej omeprazoł, lansoprazol, pantoprazol i sól sodową rabeprazolu, izomery optyczne tych związków oraz farmaceutycznie akceptowalne sole tych związków lub izomery optyczne tych soli.

W innym korzystnym wariancie realizacji preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawartość substancji aktywnej wynosi od 0,1 do 95,0% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera substancję wiążącą rozpuszczalną w rozpuszczalnikach organicznych, dla której wartość K czyli względna lepkość związku w roztworze wodnym w odniesieniu do wody wynosi od 10 do 95.

W następnym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku jako substancję wiążącą zawiera poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1 100 000 g/mol.

190 684

W dalszym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku jako substancję wiążącą zawiera poliwinylopirolidon w ilości od 1 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera substancję wiążącą rozpuszczalną w rozpuszczalnikach organicznych, którąjest poliwinylopirolidon.

W następnym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera eter celulozy w ilości od 2 do 60% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera eter celulozy wybrany z grupy złożonej z metylocelulozy, etylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, propylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, niżej podstawionej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera eter celulozy, którym jest niżej podstawiona hydroksypropylocełuloza o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 5 do 16%.

W następnym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy złozonej z laurylosiarczanu sodu, różnych rodzajów poloksamerów, lecytyny naturalnej lub syntetycznej, estrów sorbitanu i kwasów tłuszczowych, estrów poli(oksyetyleno)-sorbitanu i kwasów tłuszczowych, poli(oksyetylenowych) uwodornionych olejów rycynowych, stearynianów poli(oksyetylenu) lub dowolnych połączeń tych środków powierzchniowo czynnych.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji rdzeń preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawiera również inne farmaceutycznie akceptowalne dodatki takie, jak jeden lub większą liczbę wypełniaczy, co najmniej jedną substancję wiążącą, co najmniej jeden środek dezintegrujący, co najmniej jeden środek poślizgowy, co najmniej jeden środek smarujący.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji preparatu farmaceutycznego według wynalazku ilość powłoki odpornej na działanie soków żołądkowych wynosi od 5 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji preparatu farmaceutycznego według wynalazku powłoka odporna na działanie soków żołądkowych składa się z pochodnych celulozy i innych farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych. Korzystnie pochodne celulozy są wybrane z grupy złożonej z acetoftalanu celulozy i ftalanu hydroksypropylo-metylocelulozy, zaś inne farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze są wybrane z grupy złozonej z poli(glikoli etylenowych) o różnej masie cząsteczkowej, cytrynianu trietylowego, sebacynianu dibutylowego, cytrynianu tributylowego, alkoholu cetylowego, oleju z oliwek lub oleju rycynowego, monoglicerydów, talku, Polisorbatu 80, pigmentów, stearynianu magnezu.

W następnym korzystnym wariancie realizacji preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera ponadto co najmniej jeden antybiotyk. Korzystnie antybiotyk stosuje się jako powłokę dodatkową do odpornej na działanie soków żołądkowych powłoki preparatu farmaceutycznego. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu farmaceutycznego według wynalazku antybiotyk w postaci proszku, granulek lub peletek jest zmieszany z peletkami lub granulkami preparatu farmaceutycznego i w takiej postaci jest umieszczony w kapsułkach lub torebkach lub jest sprasowany w tabletki. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu farmaceutycznego według wynalazku antybiotyk jest wybrany z grupy złozonej z penicyliny, ampicyliny, amoksycyliny, erytromycyny, azytromycyny, klarytromycyny, gentamycyny, cefalosporyn, tetracyklin, ciprofloksacyny, imipenemu. W kolejnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparat farmaceutyczny według wynalazku ma postać kapsułek lub torebek lub tabletek.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych według wynalazku charakteryzujący się tym, ze najpierw w procesie bezwodnego granulowania suchy środek powierzchniowo czynny rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej, a uzyskany roz8

190 684 twór rozpyla się w granulatorze ze złozem fluidalnym na homogeniczną sproszkowaną mieszaninę substancji aktywnych, wysuszonej substancji wiązącej rozpuszczalnej w rozpuszczalnikach organicznych, wysuszonego eteru celulozowego i innych wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych; następnie z otrzymanej plastycznej mieszaniny formuje się rdzenie granulek lub peletek przy wykorzystaniu typowych procesów technologicznych takich, jak wytłaczanie lub sferonizacja; uzyskane rdzenie paletek lub granulki suszy się w złozu fluidalnym lub w suszarce komorowej w temperaturze powietrza wlotowego od 35°C do 45°C do uzyskania straty masy mniejszej niz 1,0% całkowitej masy rdzeni peletek lub granulek; po czym, podczas dodawania suchych farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, suche rdzenie peletek lub granulek prasuje się w tabletki, które następnie pokrywa się powłoką odporną na działanie soków Żołądkowych, lub suche rdzenie peletek lub granulek pokrywa się powłoką odporną na działanie soków Żołądkowych i napełnia się nimi kapsułki, torebki lub prasuje się je w tabletki razem z dodatkiem wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku rdzenie peletek lub granulki suszy się do uzyskania straty masy mniejszej niż 0,5% całkowitej masy rdzeni peletek lub granulek. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku po zakończeniu etapu pokrywania powłoką odporną na działanie soków Żołądkowych, peletki suszy się w złożu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C do uzyskania straty masy mniejszej niz 1,0% całkowitej masy peletek. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku po zakończeniu etapu pokrywania powłoką odporną na działanie soków żołądkowych, peletki suszy się w złozu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C do uzyskania straty masy mniejszej niż 0,5% całkowitej masy peletek.

W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do uzyskania straty masy mniejszej niz 1,0% całkowitej masy farmaceutycznie akceptowalnej substancji pomocniczej.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do uzyskania straty masy mniejszej niz 0,5% całkowitej masy farmaceutycznie akceptowalnej substancji pomocniczej.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku rozpuszczalniki organiczne stosowane w etapie granulacji bezwodnej zawierają poniżej 0,2% wody.

W następnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie granulacji bezwodnej jest wybrany z grupy obejmującej alkohole, ketony, estry, etery, węglowodory alifatyczne, węglowodory fluorowcowane, rozpuszczalniki cykloalifatyczne, aromatyczne, heteroaromatyczne lub ich mieszaniny.

Jak wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy sposobu stabilizowania substancji aktywnych nietrwałych w kwaśnym środowisku, nietrwałych w czasie dłuższego przechowywania w obecności wody i jednocześnie wrażliwych na ogrzewanie, za pomocą bezwodnego granulowania substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych do wytwarzania rdzeni, peletek lub granulek.

Stabilność podczas przedłużonego przechowywania stanowi poważny problem dla substancji aktywnych, które są nietrwałe w obecności wody. Znane dotychczas procesy technologiczne wytwarzania preparatów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych, są oparte na zastosowaniu wody lub mieszaniny wody i rozpuszczalników organicznych do granulowania substancji aktywnych i farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. W czasie procesu suszenia rdzeni peletek lub granulek, usuwa się wodę i inne rozpuszczalniki przez ogrzewanie. Jednakże całkowite usunięcie wody z preparatu farmaceutycznego nie jest możliwe według znanych i opisanych procesów. Dla substancji aktywnych, które są nietrwałe w czasie przedłużonego przechowywania w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie, powinno się unikać przedłużonego ogrzewania w trakcie suszenia, co jeszcze bardziej utrudnia usuwanie wody. W związku z powyższym, podstawowym celem wynalazku jest wytworzenie takiego preparatu farmaceutycznego, który będzie zawierał mniej

190 684 niz 1% wody, korzystnie mniej niz 0,5% wody, oraz zastosowanie takiego procesu technologicznego, w którym będzie stosowane środowisko bezwodne we wszystkich etapach procesu wytwarzania preparatu farmaceutycznego, który wykorzystuje proces granulowana substancji aktywnych i farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, jak również proces ewentualnego nakładania powłoki pośredniej oraz proces nakładania powłoki odpornej na warunki panujące w żołądku. Jednocześnie wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze stosowane w tych procesach są suszone przed zastosowaniem, tak, aby utrata wagi podczas suszenia (to jest zawartość wody) była mniejsza niz 1,0% całkowitej wagi farmaceutycznej substancji pomocniczej, korzystnie mniejsza niz 0,5%.

Nietrwałość substancji aktywnych w kwaśnym środowisku jest szczególnie problematyczna po podaniu doustnym substancji aktywnych, które rozkładają się w środowisku kwaśnym żołądka przed absorpcją ogólnoustrój ową. Tak więc preparat farmaceutyczny zawierający taką substancję aktywną powinien być wytwarzany w taki sposób, który hamuje rozpuszczanie substancji aktywnej w kwaśnym środowisku żołądka, ale pozwala na rozpuszczenie substancji aktywnej w jelicie cienkim. Osiąga się ten cel w ten sposób, że na rdzeń zawierający substancję aktywna nakłada się powłokę odporną na warunki panujące w żołądku, która zabezpiecza substancję aktywną przed działaniem kwaśnego środowiska żołądka, ale rozpuszcza się w jelicie cienkim, przez co możliwe jest rozpuszczanie i ogólnoustrojowa absorpcja substancji aktywnej w jelicie cienkim. Z powodu kwasowości farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych tworzących powłokę odporną na warunki panujące w żołądku, bezpośrednie nanoszenie takich związków na rdzeń peletki z substancją aktywną jest problematyczne z dwóch powodów. Z powodu bezpośredniego kontaktu między substancją aktywną, która jest nietrwała w kwaśnym środowisku i kwaśnych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych w powłoce odpornej na warunki panujące w żołądku, powłoka ta może powodować rozkład substancji aktywnej podczas przechowywania preparatu farmaceutycznego. Po drugie, po podaniu doustnym preparatu farmaceutycznego zawierającego taką substancję aktywną, w żołądku może następować dyfuzja wody do rdzenia peletki, substancja aktywna w rdzeniu stabilizowana jest za pomocą substancji alkalicznej. Z tego powodu środowisko alkaliczne tak utworzone w rdzeniu peletki, powłoka odporna na warunki panujące w żołądku jest rozpuszczana juz w kwaśnym środowisku żołądka i substancja aktywna ulega rozkładowi. Dlatego znane dotychczas farmaceutyczne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych, które są nietrwałe w kwaśnym środowisku mają jedną lub większą ilość powłok pośrednich włączonych między rdzeń peletki a powłokę odporną na warunki panujące w żołądku, które to powłoki podwyższają trwałość substancji aktywnych w trakcie przechowywania i po podaniu doustnym.

Ponieważ sposób stabilizowania nowych preparatów farmaceutycznych według wynalazku nie jest oparty na stabilizowaniu substancji aktywnych za pomocą substancji alkalicznych, ale za pomocą stabilizowania poprzez bezwodne granulowanie substancji aktywnych i suchych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, nie jest konieczne stosowanie powłoki pośredniej między rdzeniem peletki a powłoką odporną na warunki w żołądku w celu uzyskiwania wymaganej trwałości substancji aktywnej.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że bezwodne granulowanie substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych w czasie wytwarzania rdzeni peletki i granulek zasadniczo podnosi trwałość substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałych podczas przechowywania w dłuzszym okresie czasu w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie, w stosunku do procesów znanych w stanie techniki, w których jako rozpuszczalnik stosowano wodę. Rozpuszczalniki organiczne stosowane w sposobie wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych mają niższe temperatury wrzenia niz woda i dlatego mogą być łatwiej usunięte z rdzeni peletek lub granulek. Ponieważ zastosowanie bezwodnego granulowania w sposobie wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku, a z powodu efektywnego usuwania rozpuszczalników z preparatu farmaceutycznego, nie występuje takie środowisko, które mogłoby przenosić jony HsO+ między rdzeniem peletki z aktywną substancją a powłoką odporną na warunki w żołądku. Innym powodem jest to, że nie są konieczne żadne powłoki pośrednie, aby zapewnić wymaganą trwałość podczas dłuzszego

190 684 przechowywania. Ponieważ obecny wynalazek nie wykorzystuje sposobu stabilizowania substancji aktywnych przed dodanie substancji alkalicznych, nie występuje również ryzyko rozpuszczenia powłoki odpornej na warunki w żołądku po podaniu doustnym jak opisano wyżej.

Ponieważ zastosowanie sposobu granulowania bezwodnego substancji aktywnych i suchych substancji pomocniczych farmaceutycznie dopuszczalnych przy wytwarzaniu rdzeni peletek, granulek lub tabletek, rdzenie tak wytworzone są porowate. Dlatego między rdzeniem i powłoką odporną na warunki w żołądku, można ewentualnie dodać jedną lub większą ilość powłok pośrednich, w celu pokrycia nieregularności na powierzchni rdzenia i zmniejszenia koniecznej ilości powłoki odpornej na Żołądek.

Przedmiotowy wynalazek dotyczy również nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych, które są nietrwałe w kwaśnym środowisku w obecności wody, nietrwałe podczas dłuższego przechowywania w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzanie, a także kombinacji substancji aktywnych z innymi substancjami aktywnymi.

Nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych według wynalazku, składa się z rdzenia i powłoki odpornej na warunki żołądkowe, a między rdzeń i powłokę odporną na warunki żołądkowe można ewentualnie wprowadzić jedną lub kilka powłok pośrednich. Rdzenie peletek lub granulki reprezentują rdzeń nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku.

Rdzenie nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych według wynalazku obejmują substancje aktywne, lepiszcza rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, eter celulozowy, środek powierzchniowo czynny i inne powszechnie stosowane, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, stosowane w wytwarzaniu stałych preparatów farmaceutycznych, takie jak wypełniacze, substancje dezintegrujące, środki spęczniające i środki poślizgowe. Stosowane farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze suszy się przed zastosowaniem tak, że ich utrata wagi po suszeniu jest mniejsza niż 1,0%, korzystnie mniej niz 0,5% całkowitej wagi poszczególnej farmaceutycznej substancji pomocniczej.

Nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych według wynalazku może zawierać różne substancje aktywne w ilości w zakresie od 0,1 do 95,0% wagowych, korzystnie od 0,5 do 80,0% wagowych w stosunku do całkowitej wagi rdzenia nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Jako aktywne substancje w nowym preparacie farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej według wynalazku mogą być zastosowane różne substancje aktywne działające jako środki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciw chorobie Parkinsona, środki znieczulające, antybiotyki, środki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, antyhistaminowe, przeciwgorączkowe, alfa-blokery, agoniści alfa-adrenergiczne, bakteriocydy, środki rozszerzające oskrzela, stymulatory beta-adrenergiczne, blokery beta-adrenergiczne, enzymy, środki antykoncepcyjne, substancje aktywne na układ naczyniowo-sercowy, inhibitory kanałów wapniowych, inhibitory pompy protonowej, diuretyki, środki do hipnozy, hormony, środki hiperglikemiczne, środki hipoglikemiczne, środki rozluźniające i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatykomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigrenowe, witaminy, oraz jakakolwiek ich kombinacja.

Nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych jest szczególnie odpowiedni dla pochodnych benzimidazolu, takich jak omperazol, timoprazol, lansoprazol, pantoprazol, leminoprazol, pariprazol, E-3810, S-4216, które są dobrze znanymi inhibitorami pompy protonowej, dla ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ich optycznie czynnych izomerów i optycznie czynnych izomerów ich soli.

Lepiszcze rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, które jest włączone do rdzenia preparatu farmaceutycznego według wynalazku, umożliwia bezwodne granulowanie substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i działają jako substancja wiążąca w wytwarzaniu rdzeni peletek lub granulek. Rozpuszczalność lepiszcza w rozpuszczalnikach organicznych jest zasadnicza dla wytwarzania rdzenie peletek i granulek według procesu bezwodnego granulowania substancji aktywnych i suchych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Przykładami lepiszcza rozpuszczalnego w rozpuszczalnikach organicznych mogą być polimer poliwinylopirolidonu o warto190 684 ści K (lepkość względna związku w roztworze wodnym, w odniesieniu do wody) w zakresie od 10 do 95, korzystnie w zakresie od 24 do 32, o średnim cięzarze cząsteczkowym rzędu od 2000 g/mol do 1 1θθ 000 g/mol, korzystnie od 25000 g/mol do 50000 g/mol. Lepiszcze rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych obecne jest w rdzeniu nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku w ilości od 1 do 30% wagowych, korzystnie od 2 do 15% wagowych w stosunku do całkowitej wagi rdzenia, stosowane lepiszcze rozpuszczalne w rozpuszczalniku organicznym suszy się przed użyciem tak, aby utrata wagi w suszeniu była mniejsza niz 1,0%, korzystnie mniej niż 0,5%

Eter celulozowy w rdzeniu nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku działa jako lepiszcze i jednocześnie jako substancja dezintegrująca. Jako eter celulozowy można zastosować metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, niżej podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karbo ksymetylocelulozę, korzystnie niżej podstawioną hydroksypropylocelulozę o zawartości grup hydroksypropoksy w zakresie 5 - 16%o. Eter celulozowy obecny jest w rdzeniu nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku w ilości 2 - 60% wagowych, korzystnie 5 - 30% wagowych w stosunku do całkowitej wagi rdzenia. Stosowany ester celulozowy suszy się przed użyciem tak, że utrata wagi w suszeniu jest mniejsza niż 1%, korzystnie mniejsza niz 0,5%.

Środek powierzchniowo czynny dodawany do rdzenia poprawia zwilzalność farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych w wytwarzaniu nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Środek powierzchniowo czynny poprawia także zwilzalność, rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania substancji aktywnych po podaniu doustnym nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Jako środki powierzchniowo czynne mogą być zastosowane jonowe środki powierzchniowo czynne takie jak laurylosiarczan sodowy, lub niejonowe środki powierzchniowo czynne takie jak różnego typu poloksamery (kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu), naturalne lub syntetyczne lecytyny, jak również estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych (takie jak Span® (Atlas Chemie)), estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych (jak Polisorbate lub Tween® (Atlas Chemie)), polioksyetylenowane uwodornione oleje rycynowe (takie jak Cremophor® (BASF)), polioksyetylenowane stearyniany (takie jak Myrj® (Atlas Chemie)), lub jakiekolwiek połączenia tych środków. Środek powierzchniowo czynny obecny jest w rdzeniu w ilości od 0,1 do 20,0% wagowych, korzystnie od 0,2 do 10,0% wagowych w stosunku do całkowitej wagi rdzenia. Stosowany środek powierzchnio czynny suszy się przed użyciem tak, że utrata wagi po suszeniu jest mniejsza niz 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5%. Rdzeń nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych zawiera także inne suche, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych może zawierać jeden lub większą ilość wypełniaczy takich jak laktoza, sacharoza, glukoza, skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, mannit, sorbit, kwaśny fosforan wapnia, krzemian glinu, chlorek sodu i inne, jedno lub większą ilość lepiszcz takich jak skrobia, żelatyna, poliwinylopirolidon, usieciowany poliwnylopirolidon, alginian sodu, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloceluloza, niżej podstawiona hydroksypropyloceluloza i inne, jeden lub większą ilość środków dezintegrujących takich, jak skrobia, sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon, sól sodowa glikolami skrobi i inne, jeden lub więcej środków poślizgowych takich jak glikole polietylenowe o różnym cięzarze cząsteczkowym, stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian glinu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, cetanol, stearol, talk i inne, jeden lub więcej środków smarujących takich jak kwas stearynowy, stearynian magnezu, wapnia, glinu, nakrzemowany talk i inne. Farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do utraty wagi w suszeniu mniej niz 1,0%, korzystnie mniej niz 0,5% w stosunku do całkowitej wagi pojedynczej farmaceutycznej substancji dodatkowej.

Rdzenie pokrywa się powłoką odporną na działanie warunków panujących w żołądku, która zapobiega uwalnianiu substancji aktywnej w kwaśnym środowisku żołądka i jednocześnie umożliwia kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej z nowej postaci farmaceutycznej w jelicie małym. Powłoka odporna na warunki panujące w żołądku zawiera pochodne celulozy takie jak acetoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan celulozy, kopolimer kwasu metakrylowego, szelak, etyloceluloza, octano-bursztynian hydroksypropy12

190 684 lometylocelulozy. Ponadto powłoki z tych polimerów tych odpornych na warunki żołądkowe, mogą dodatkowo zawierać jeden lub więcej plastyfikatorów takich jak poli(glikol etylenowy) o różnym ciężarze cząsteczkowym, cytrynian trietylu, sebacynian dibutylu, cytrynian tributylu, alkohol cetylowy, olej z oliwek lub olej rycynowy, monoglicerydy i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, które są stosowane przy wytwarzaniu powłok odpornych na warunki żołądkowe takich jak talk, Polisorbat 80, pigmenty i stearynian magnezu. Ilość powłoki odpornej na warunki żołądkowe wynosi od 5 do 30% wagowych w stosunku do całkowitej wagi rdzenia. Stosowane farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze tworzące powłokę odporną na warunki żołądkowe suszy się przed zastosowaniem tak, ze utrata wagi w suszeniu jest niniejsza niz 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5% całkowitej wagi poszczególnej substancji pomocniczej.

Między rdzeniem a powłoką odporną na warunki żołądkowe można ewentualnie nałożyć jedną lub kilka powłok pośrednich, w celu pokrycia nierówności powierzchni rdzeni, które są porowate z powodu bezwodnego granulowania substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Powłoki pośrednie obejmują polimery eteru celulozowego rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza, poliwinylopirolidony, kopolimer winylopirolidon/octan winylu, polimetakrylany. Ilość stosowanej powłoki pośredniej wynosi od 0 do 15% wagowych w stosunku do całkowitej wagi rdzenia. Stosowane farmaceutyczne dopuszczalne substancje pomocnicze tworzące warstwę pośrednią suszy się przed użyciem tak, że utrata wagi w suszeniu jest mniejsza niz 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5% całkowitej wagi poszczególnej substancji pomocniczej.

Nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej według wynalazku, może zawierać, oprócz substancji aktywnej w rdzeniu, dodatkowo jeden lub większą ilość antybiotyków w powłoce dodatkowej, która jest zastosowana na powłoce odpornej na warunki żołądkowe. Alternatywnie jeden lub większą ilość antybiotyków w formie proszku, granulek lub peletek można zmieszać z peletkami nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Tak uzyskaną mieszaniną napełnia się kapsułki lub torebki, albo prasuje w tabletki z dodatkiem suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.

Ujawniona kompozycja substancji aktywnej z antybiotykami stosowana jest przykładowo u pacjentów z potwierdzoną infekcją bakteriami Helicobacter pylori. Współczesne leczenie takich infekcji opiera się na połączeniu inhibitora pompy protonowej i jednego lub dwóch antybiotyków i/lub chemoterapeutyków. Antybiotyki w nowym preparacie farmaceutycznym 0 kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej zapewnia wysoki procent wyeliminowania bakterii Helicobacter pylori. Jako antybiotyki mogą być stosowane wszystkie antybiotyki działające na bakterie gram-ujemne, takie jak penicyliny, ampicylina, amoksycylina, erytromycyna, azytromycyna, klaritromycyna, gentamycyna, cefalosporyny, tetracykliny, ciprofloksacyna, imipenem.

Jak wspomniano powyżej przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałe w czasie dłuzszego magazynowania w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie.

Pierwszym etapem sposobu wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych jest bezwodne granulowanie substancji aktywnej ί suchych, farmaceutyczne dopuszczalnych substancji pomocniczych, tak, że rozpuszczalniki stosowane w procesie bezwodnego granulowania powinny zawierać mniej niż 0,2% wody.

Proces bezwodnego granulowania prowadzi się tak, że suchy środek powierzchniowo czynny rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej, a uzyskany roztwór rozpyla się w złozu fluidalnym na homogeniczną sproszkowaną mieszaninę zawierającą substancje aktywne, suchy środek wiążący rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, suchy eter celulozowy i inne suche farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Rozpuszczalniki organiczne stosowane w tym celu wybiera się z grupy obejmującej alkohole, ketony, estry, etery, węglowodory alifatyczne, węglowodory fluorowcowane, cykloalkifatyczne, aromatyczne, heterocykliczne rozpuszczalniki i ich mieszaniny. Plastyczną

190 684 mieszaninę uzyskaną w procesie bezwodnego granulowania formuje się w granulki lub rdzenie peletek na drodze zwykłych farmaceutycznych procesów technologicznych takich jak wytłaczanie i sferonizacja. Tak uformowane rdzenie peletek lub granulki suszy się w złozu fluidalnym lub w komorze suszącej w temperaturze powietrza wlotowego 35 - 45°C do uzyskania utraty wagi w suszeniu mniejszej niz 1,0%, korzystnie mniejszej niz 0,5% całkowitej wagi rdzeni peletek lub granulek. Dodając suche farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, suche rdzenie peletek lub granulki można prasować w tabletki, które w dalszym postępowaniu pokrywa się powłoką odporną na warunki panujące w żołądku.

Biorąc pod uwagę porowatość tabletek, można włączyć jedną lub kilka powłok pośrednich między tabletkę, a powłokę odporną na warunki panujące w żołądku. Alternatywnie, rdzenie peletek lub granulki wytworzone na drodze bezwodnej granulacji, mogą być pokryte powloką odporną na warunki w żołądku, a następnie napełnia się nimi kapsułki lub torebki, względnie prasuje się w tabletki dodając suche, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Biorąc pod uwagę porowatość rdzeni peletek lub kapsułek, można też wprowadzić jedną lub kilka powłok pośrednich między rdzeń peletki lub granulkę a powłokę odporną na warunki panujące w żołądku.

Powłokę odporną na warunki w żołądku i ewentualnie powłokę pośrednią wytwarza się w ten sposób, że suche polimery, w których utrata wagi w suszeniu jest niniejsza niż 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5%, rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, zawierających mniej niż 0,2% wody. Jako rozpuszczalniki organiczne można zastosować etanol, metanol, izopropanol, aceton, chlorek metylenu, czterochlorek węgla lub ich mieszaninę. Do tak otrzymanego roztworu polimeru dodaje się również suche pozostałe farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze o utracie wagi w suszeniu mniejszej niż 1,0%, korzystnie mniejszej niż 0,5%, takie jak plastyfikatory, wypełniacze, środki zwilzające i pigmenty. Roztwór lub zawiesinę tak utworzone rozpyla się na rdzenie w złożu fluidalnym granulatora.

Po zakończeniu procesu powlekania odporną na warunki w żołądku i ewentualnie powłoką pośrednią peletki nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych według wynalazku suszy się w złożu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30 do 35°C do uzyskania utraty wagi w suszeniu mniejszej niz 1,0%, korzystnie mniejszej niż 0,5% całkowitej wagi peletek nowego preparatu farmaceutycznego.

Dzięki sposobowi stabilizowania substancji aktywnych na zasadzie bezwodnej granulacji substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych w wytwarzaniu nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zasadniczo podnosi się trwałość substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałe podczas przechowywania w dłuższym okresie czasu w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie. Zastosowanie procesu bezwodnej granulacji umożliwia wytwarzanie nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku w niższych temperaturach i w krótszych okresach czasu suszenia granulatu. We wszystkich etapach procesu wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku, wszystkie substancje wyjściowe zawierają mniej niz 1,0% wody, korzystnie mniej niż 0,5% wody. Poprzez dobranie rozpuszczalników o temperaturze wrzenia niższej niz temperatura wrzenia wody, możliwe jest usuwanie ich w umiarkowanych warunkach i w krótszym czasie, który przyczynia się do uzyskania lepszej trwałości substancji aktywnych, które są wrażliwe na ogrzewanie. Dzięki zastosowaniu procesu bezwodnego granulowania nie jest konieczne nakładanie powłoki pośredniej między rdzeń z substancją aktywną i powłokę odporną na warunki żołądkowe, w celu zapewnienia wymaganej trwałości substancji aktywnej w preparacie farmaceutycznym. Ponieważ w nowym preparacie farmaceutycznym według wynalazku występuje mniejsza ilość składników dodatkowych, to mniej obciążeń wprowadza się do organizmu.

Wynalazek zilustrowano za pomocą następujących przykładów, które jednak w żaden sposób nie ograniczają zakresu ochrony.

190 684

Przykład 1

Rdzenie peletek:

Skład dla 1000 g rdzeni peletek

omeprazol	100 g
niżej-podstawiona hydroksypropyloceluloza (13 do 16% grup hydroksypropoksylowych)	150 g
celuloza mikrokrystaliczna	150 g
mannit	478 g
sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy	50 g
poliwinylopirolidon K 25	70 g
polioksyetylowany uwodorniony olej rycynowy	2g

Serie 1000 g rdzeni peletek wytworzono według następującej procedury: 2 g polioksyetylowanego uwodornionego oleju rycynowego (Cremophor® RH 40) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w 300 g absolutnego etanolu. Uzyskany roztwór (302 g) rozpylono w temperaturze pokojowej w złożu fluidalnym granulatom w procesie bezwodnej granulacji na wcześniej przygotowaną homogeniczną mieszaninę sproszkowanych komponentów 100 g omeprazolu, 150 g suchej, niżej podstawionej hydroksypropylocelulozy (L-HPC LH-20) (utrata wagi w suszeniu 0,3%), 150 g suchej celulozy mikrokrystalicznej (utrata wagi w suszeniu 0,4%), 478 g suchego mannitu (utrata wagi w suszeniu 0,4%), 50 g suchej usieciowanej karboksymetylocelulozy (utrata wagi w suszeniu 0,3%) i 70 g suchego poliwinylopirolidonu K 25 (utrata wagi w suszeniu 0,4%). Plastyczną mieszaninę tak uzyskaną wytłaczano i sferonizowano. Uzyskane rdzenie peletek suszono w złożu fluidalnym lub w komorze suszącej w temperaturze powietrza wlotowego od 35°C do 45°C do uzyskiwania utraty wagi w suszeniu mniejszej niż 0,5% całkowitej wagi rdzeni peletek. W ten sposób otrzymano 1000 g rdzeni peletek.

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Apparatus 2 (uSp 23), 100 rpm

Środowisko: bufor fosforanowy pH=6,8

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: UV spektrofotometria (Xde = 300 nm)

Tabela 1

Procent uwalniania omperazolu w czasie rozpuszczenia

Czas rozpuszczania (min)	Procent uwolnionego omeprazolu
10	81,8
20	93,0
30	96,5
40	97,6

Widoczne jest z powyższej tabeli, że omperazol uwalniany jest z rdzeni peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty muszą zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim przy pH 6,8.

190 684

Przykład 2

Rdzenie peletek:

Skład dla 1000 g rdzeni peletek

omeprazol	100 g
niżej-podstawiona hydroksypropyloceluloza (13 do 16%> grup hydroksypropoksylowych)	100 g
celuloza mikrokrystaliczna	100 g
bezwodna laktoza	578 g
sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy	50 g
poliwinylopirolidon K 25	70 g
Polisorbat 80	2 g

Rdzenie peletek przygotowano według tego samego sposobu jak w przykładzie 1 z tym, ze suchy mannit zastąpiono suchą bezwodną laktozą (utrata wagi w suszeniu 0,3%), a środek powierzchniowo czynny - polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH 40) zastąpiono przez Polisorbat 80.

Badania rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Apparatus 2 (uSp 23), 100 rpm

Środowisko: bufor fosforanowy pH = 6,8

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: UV spektrofotometria (X_det = 300 nm)

Tabela 2

Procent uwolnionego omeprazolu w czasie rozpuszczania

Czas rozpuszczania (min)	Procent uwolnionego omeprazolu
10	92,3
20	96,5
30	96,4
40	96,2

Widoczne jest z powyższej tabeli, ze omperazol uwalniany jest z rdzeni peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty muszą zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim przy pH 6,8.

Przykład 3

Rdzenie peletek

Skład dla 1000 g rdzeni peletek:

lansoprazol	100 g
celuloza mikrokrystaliczna	200 g
mannit	598 g
sól sodowa glikolanu skrobi	50 g
poliwinylopirolidon K 25	50 g
Polisorbat 80	2g

190 684

Rdzenie peletek wytworzono zgodnie ze sposobem jak w przykładzie 1, poza tym, ze substancję aktywną - omeprazol zastąpiono przez lansoprazol, suchą niżej podstawioną hydroksypropyłocelulozę (L-HPC LH-20) zastąpiono przez suchą celulozę mikrokrystaliczną (utrata wagi w suszeniu 0,3%), suchą sieciowaną karboksymetylocelulozę zastąpiono przez suchą sól sodową glikolanu skrobi (utrata wagi w suszeniu 0,4%) a polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH 40) zastąpiono przez Polisorbat 80.

Badania rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Apparatus 2 (uSp 23), 100 rpm

Środowisko: bufor fosforanowy pH = 6,8

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: UV spektrofotometria (Xd« - 300 nm)

Tabela 3

Procent uwolnionego lansoprazolu w czasie rozpuszczania

Czas rozpuszczania (min)	Procent uwolnionego lansoprazolu
10	92,3
20	96,5
30	96,4
40	96,2

Widoczne jest z powyższej tabeli, że lansoprazol uwalniany jest z rdzeni peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty musz;ą zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim przy pH 6,8.

Przykład 4

Rdzenie peletek:

Skład dla 1000 g rdzeni peletek:

omeprazol	100 g
niżej-podstawiona hydroksypropyloceluloza (13 do 16% grup hydroksypropoksylowych)	100 g
celuloza mikrokrystaliczna	100 g
laktoza bezwodna	598 g
sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy	50 g
poliwinylopirolidon K 25	50 g
Polisorbat 80	2 g

Rdzenie peletek przygotowano według tego samego sposobu w przykładzie 2 poza tym, ze część suszonego poliwinylopirolidonu K 25 zastąpiono przez bezwodną suszoną laktozę (utrata wagi w suszeniu 0,3%).

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Apparatus 2 (uSp 23), 100 rpm

Środowisko: bufor fosforowany pH=6,8

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: UV spektrofotometria (Xdet = 300 nm)

190 684

Tabela 4

Procent uwalnianego omperazolu w czasie rozpuszczania

Czas rozpuszczania (min)	Procent uwolnionego omeprazolu
10	83,7
20	98,4
30	99,3
40	98,8

Widoczne jest z powyższej tabeli, że omperazol uwalniany jest z rdzeni peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty muszą zapewnić szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim przy pH 6,8

Przykład 5

Rdzenie peletek:

Skład dla 1000 g rdzeni peletek:

omeprazol	100 g
niżej-podstawiona hydroksypropyloceluloza (13 do 16% grup hydroksypropoksylowych)	100 g
celuloza mikrokrystaliczna	100 g
laktoza bezwodna	568 g
sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy	50 g
poliwinylopirolidon K 25	50 g
poll(glikol etylenowy) 6000	30 g
Polisorbat 80	2g

Rdzenie peletek przygotowano według tego samego sposobu jak w przykładzie 4 poza tym, że do homogenicznej sproszkowanej mieszaniny substancji aktywnej i suchej substancji dodatkowej dodano 30 g suchego poli(glikolu etylenowego) 6000 (utrata wagi przy suszeniu 0,3%).

Badanie rozpuszczania (szybkość uwalniania)

Aparat: Aparat 2 (USP 23), 100 rpm

Środowisko: bufor fosforanowy pH = 6,8

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: UV spektrofotometria (Xdet⁼ 300 nm)

Tabela 5

Procent uwalnianego omeprazolu w czasie rozpuszczania

Czas rozpuszczania (min)	Procent uwolnionego omeprazolu
10	74,9
20	87,8
30	92,4
40	93,6

190 684

Widoczne jest z powyższej tabeli, ze omperazol uwalniany jest z rdzeni peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty muszą zapewnić szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim przy pH 6,8.

Przykład 6

Rdzenie peletek:

Skład dla 1000 g rdzeni peletek:

omeprazol	100 g
nizej-podstawiona hydroksypropyloceluloza (13 do 16% grup hydroksypropoksylowych)	100 g
celuloza mikrokrystaliczna	100 g
mannit	598 g
sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy	50 g
poliwinylopirolidon K 25	50 g
Polisorbat 80	2g

Serie 1000 g rdzenie peletek przygotowano według następującej procedury: 2g Polisorbatu 80 w temperaturze pokojowej rozpuszczono w 300 g absolutnego etanolu. Uzyskany roztwór (302 g), w temperaturze pokojowej w granulatorze w procesie bezwodnego granulowania rozpylano na wcześniej przygotowaną homogeniczną mieszaninę sproszkowanych składników 100 g omperazolu, 100 g suchej niżej-podstawionej hydroksypropylocelulozy (L-HPC LH-20) (utrata wagi w suszeniu 0,4%), 598 g suchego mannitu (utrata wagi w suszeniu 0,5%), 50g suchego poliwinylopirolidonu K 25 (utrata wagi w suszeniu 0,4%).

Plastyczną masę tak uzyskaną wytłaczano i sferonizowano. Otrzymane rdzenie peletek suszono w złożu fluidalnym lub w komorze suszącej w temperaturze powietrza wlotowego od 35°C do 45°C do uzyskania utraty wagi w suszeniu mniejszej niż 0,5% całkowitej wagi rdzeni peletek. W ten sposób otrzymano 1000 g rdzeni peletek.

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Apparatus 2 (uSp 23), 100 rpm

Środowisko: bufor fosforanowy pH=6,8

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: UV spektrofotometria (Adet =300 nm)

Tabela 6

Procent uwolnionego omeperazolu w czasie rozpuszczania

Czas rozpuszczania (min)	Procent uwolnionego omeprazolu
10	83,5
20	93,2
30	95,6
40	96,7

Widoczne jest z powyzszej tabeli, że omperazol uwalniany jest z rdzeni peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty muszą zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim przy pH 6,8.

190 684

Przykład 7

Peletki - nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej Rdzenie peletek o składzie takim jak w przykładzie 6 przygotowano w ten sam sposób, jak opisano w przykładzie 6. Do wytworzenia powłoki odpornej na warunki panujące w żołądku 1000 g rdzeni peletek, konieczne są następujące suche substancje dodatkowe

rdzenie peletek	1000g
ftalan hydroksypropylometylocelolozy	150 g
sebacynian dibutylu	5 g

150 g suchego ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (utrata wagi w suszeniu 0,5%) i 5 g sebacynianu dibutylu (najwyżej 0,1% WOdy) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w mieszaninie 1030 g absolutnego etanolu (najwyżej 0,2% wody) i 1030 g acetonu (najwyżej 0,2% wody). Otrzymany roztwór rozpylano na rdzenie peletek w urządzeniu rozpylającym. Uzyskanymi powlekanymi peletkami napełniono kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy.

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Aparat 2 (USP 23), 100 rpm)

Środowisko 1:2 godziny; sztuczny sok żołądkowy pH = 11,2 (500 ml)

Środowisko 2:30 min; fosforanowy bufor pH = 6,8 (900 ml)

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: HPLC

Tabela 7

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczania odpowiednio

Czas rozpuszczania środowisko 1	Procent nierozpuszczonego omeprazolu
2 godziny	90,9
Czas rozpuszczania środowisko 2	Procent uwolnionego omeprazolu
10 min	79,0
20 mm	82,0
30 min	88,6

Widoczne jest z powyższej tabeli, ze omperazol uwalniany jest z peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty powinny za pomocą powłoki odpornej na warunki w żołądku zapobiegać uwalnianiu składnika aktywnego w kwaśnym środowisku żołądka (środowisko 1) i zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim (środowisko 2).

Przykład 8

Tabletka - nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej

Rdzenie tabletek o tym samym składzie jak w przykładzie 6 wytworzono w ten sam sposób jak opisany w przykładzie 6. Peletki wytworzono według tego samego składu i procedury jak opisano w przykładzie 7. Wytworzone peletki powlekane zastosowano do wytwarzania tabletek.

Skład dla jednej tabletki:

peletki	231 mg
mannit	234 mg
poll(glikol etylenowy)	25 mg
stearynian magnezu	10 mg

190 684

Do uzyskanych peletek dodano suchy mannit (utrata wagi w suszeniu 0,2%), suchy poligglikol etylenowy) (utrata wagi w suszeniu 0,4%) i suchy stearynian magnezu (utrata wagi w suszeniu 0,2%) i uzyskaną mieszaninę poddano jednorodnemu wymieszaniu. Tak otrzymaną mieszaninę prasowano w tabletki za pomocą zwykle stosowanej tabletkarki uzyskując tabletki o wadze 500 mg.

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Aparat 2(USP 23), 100 rpm

Środowisko 1:2 h; sztuczny sok żołądkowy pH 1,2 (500 ml)

Środowisko 2:30 min; bufor fosforanowy pH = 6,8 (900 ml)

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: HPLC

Tabela 8

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczania, odpowiednio

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczania, odpowiednio Czas rozpuszczania środowisko 1	Procent nierozpuszczonego omeprazolu
2 godziny	91,4
Czas rozpuszczania środowisko 2	Procent uwolnionego omeprazolu
10 min	80,4
20 min	85,0
30 min	90,1

Widoczne jest z powyższej tabeli, że omperazol uwalniany jest z tabletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym preparatów o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty powinny za pomocą powłoki odpornej na warunki w żołądku zapobiegać uwalnianiu składnika aktywnego w kwaśnym środowisku żołądka (środowisko 1) i zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim (środowisko 2).

Przykład 9

Peletki - nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej

Rdzenie peletek o tym samym składzie jak w przykładzie 4 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 4. Dla uzyskania powłoki odpornej na warunki w żołądku, zawierającej 1000 g rdzeni peletek, potrzebne są następujące substancje pomocnicze:

rdzenie peletek	1000 mg
ftałan hydroksypropylometylocelulozy	150 mg
sebacynian dibutylu	15 mg

150 g suchego ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (utrata wagi w suszeniu 0,5%) i 15 g sebacynianu dibutylu (najwyżej 0,1% wody) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w mieszaninie 1754 g absolutnego etanolu i 438 g acetonu. Uzyskany roztwór rozpylono na rdzenie peletek w granulatorze ze złożem fluidalnym. Po zakończeniu procesu powlekania peletki nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu suszono w złozu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C dotąd aż utrata wagi w suszeniu będzie, mniejsza niż 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5%) całkowitej wagi peletek. Uzyskane peletki powlekane umieszczono w kapsułkach lub torebkach, lub prasowano w tabletki dodając suche, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

190 684

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Aparat 2 (USP 23), 100 rpm

Środowisko 1:2 h; sztuczny sok żołądkowy pH 1,2 (500 ml) Środowisko 2:30 min; bufor fosforanowy pH = 6,8 (900 ml) Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: HPLC

Tabela 9

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczania, odpowiednio

Czas rozpuszczania środowisko 1	Procent nierozpuszczonego omeprazolu
2 godziny	95,9
Czas rozpuszczania środowisko 2	Procent uwolnionego omeprazolu
10 min	79,0
20 min	92,0
30 min	93,6

Widoczne jest z powyższej tabeli, ze omeprazol uwalniany jest z peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty powinny poprzez powłokę odporną na warunki w żołądku, zapobiegać uwalnianiu substancji czynnej w kwaśnym środowisku żołądka (środowisko 1) i zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim (środowisko 2).

Przykład 10

Peletki - nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej

Rdzenie peletek o tym samym składzie jak w przykładzie 4 wytworzono w ten sam sposób jak opisany w przykładzie 4. Do otrzymania powłoki odpornej na warunki w żołądku na 1000 g rdzeni peletek konieczne są suche substancje pomocnicze:

rdzenie peletek	1000g
Eudragit	150 g
sebacynian dibutylu	22 g
talk	15 g

150 g suchego Eudragitu L 1000 (utrata wagi w suszeniu 0,3%) i 22 g sebacynianu dibutylu rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 1325 g absolutnego etanolu i 15 g talku zawieszono w tym roztworze. Uzyskaną zawiesinę rozpylano na rdzenie peletek w warunkach stałego mieszania w złożu fluidalnym. Po zakończeniu procesu powlekania peletki nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu suszono w złożu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C dotąd, aż utrata wagi w suszeniu będzie mniejsza niż 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5% całkowitej wagi peletek. Uzyskane peletki powlekane umieszczono w kapsułkach lub torebkach, albo prasowano w tabletki dodając suche, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Badanie rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Aparat 2 (USP 23), 100 rpm

Środowisko 1:2 h; sztuczny sok żołądkowy pH 1,2 (500 ml)

Środowisko 2:30 min; bufor fosforanowy pH = 6,8 (900 ml)

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: HPLC

190 684

Tabela 10

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczenia, odpowiednio

Czas rozpuszczania środowisko 1	Procent nierozpuszczonego omeprazolu
2 godziny	95,1
Czas rozpuszczania środowisko 2	Procent uwolnionego omeprazolu
10 min	51,8
20 min	88,3
30 min	93,8

Widoczne jest z powyższej tabeli, ze omperazol uwalniany jest z peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym zgodnie z wymaganiami dla preparatów farmaceutyczych o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty powinny poprzez powłokę odporną na warunki żołądkowe zapobiegać uwalnianiu substancji aktywnej w kwaśnym środowisku żołądka (środowisko 1) i zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim (środowisko 2).

Przykład 11

Peletki - nowy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej

Rdzenie peletek o tym samym składzie jak w przykładzie 4 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 4.

Dla wytworzenia warstwy pośredniej i warstwy odpornej na warunki w żołądku na 1000 g rdzeni peletek konieczne są następujące substancje pomocnicze:

rdzenie peletek	1000 g
hydroksypropyloceluloza	80 g
poli(glikol etylenowy) 6000	14 g
talk	7g
ftalan hydroksypropylometylocelulozy	165 g
sebacynian dibutylu	17 g

g suchej hydroksypropylocelulozy (utrata wagi w suszeniu 0,3%) i 14 g suchego glikolu polietylenowego 6000 (utrata wagi w suszeniu 0,2%) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 1230 g absolutnego etanolu, w roztworze tym zawieszono 7 g talku i wytworzoną dyspersję rozpylano na rdzeń peletek w złożu fluidalnym granulatora. Na rdzenie peletek pokryte powłoką pośrednią natryskiwano powłokę odporna na warunki w żołądku wytworzona, w taki sposób, że 165 g suchego ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (utrata wagi w suszeniu 0,4%) i 17 g sebacynianu dibutylu rozpuszczono w 1929 g absolutnego etanolu i 482 g acetonu. Po zakończeniu procesu powlekania peletki nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu suszono w złożu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C dotąd, aż utrata wagi w suszeniu będzie mniejsza niż 1,0% korzystnie mniejsza niż 0,5% całkowitej wagi peletek. Otrzymane powlekane peletki umieszczono w kapsułkach lub torebkach, albo prasowano w tabletki dodając suche, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Badanie rozpuszczenia (szybkości uwalniania)

Aparat: Aparat 2 (USP 23), 100 rpm

Środowisko 1:2 h; sztuczny sok żołądkowy pH = 1,2 (500 ml)

Środowisko 2:30 min; bufor fosforanowy pH = 6,8 (900 ml)

Temperatura: 37°C

Skład ilościowy: HPLC

190 684

Tabela 11

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczenia, odpowiednio

Czas rozpuszczania środowisko 1	Procent nierozpuszczonego omeprazolu
2 godziny	97,1
Czas rozpuszczania środowisko 2	Procent uwolnionego omeprazolu
10 min	88,4
20 min	93,4
30 min	96,7

Widoczne jest z powyższej tabeli, ze omperazol uwalniany jest z peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty powinny poprzez powłokę odporną na warunki w żołądku, zapobiegać uwalnianiu substancji aktywnej w kwaśnym środowisku żołądka (środowisko 1) i zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim (środowisko 2).

Przykład 12

Peletki - nowy preparat farmaceutyczny

Rdzenie peletek o tym samym składzie jak w przykładzie 5 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 5. Dla wytworzenia powłoki pośredniej i powłoki odpornej na warunki w żołądku na 1000 g rdzeni peletek konieczne są następujące suche substancje pomocnicze:

rdzenie peletek	1000 g
hydroksypropyloceluloza	80 g
poll(glikol etylenowy) 6000	14 g
talk	7g
Eudragit	165 g
sebacynian dibutylu	25 g
talk	17g

Powłokę pośrednią wytworzono i zastosowano na rdzenie peletek w ten sam sposób jak w przykładzie 11. Powłokę odporną na warunki w żołądku wytworzono w ten sposób, że 165 g suchego Eudragitu L 100 (utrata wagi w suszeniu 0,3%) rozpuszczono w 1457 g absolutnego etanolu, do uzyskanego roztworu dodano 25 g sebacynianu dibutylu, zawieszono 17 g talku i uzyskaną dyspersję rozpylono w złożu fluidalnym granulatom na rdzenie peletek z powłoką pośrednią. Po zakończeniu procesu powlekania, peletki nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu suszono w złożu fluidalnym, w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C dotąd, aż utrata wagi w suszeniu będzie mniejsza niż 1,0%, korzystnie mniejsza niż 0,5% całkowitej wagi peletek. Uzyskane peletki powlekane suszono i umieszczono w kapsułkach lub torebkach, albo prasowano w tabletki dodając suche, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Badania rozpuszczania (szybkości uwalniania)

Aparat: Aparat 2(USP 23), 100 rpm

Środowisko 1:2 h; sztuczny sok żołądkowy pH = 1,2 (500 ml)

Środowisko 2:30 min; bufor fosforanowy pH =6,8 (900 ml)

Temperatura: 37°C

Analiza ilościowa: HPLC

190 684

Tabela 12

Procent nierozpuszczonego i uwolnionego omeprazolu w środowisku i czasie rozpuszczania, odpowiednio

Czas rozpuszczania środowisko 1	Procent nierozpuszczonego omeprazolu
2 godziny	96,1
Czas rozpuszczania środowisko 2	Procent uwolnionego omeprazolu
10 min	82,5
20 min	91,2
30 min	94,3

Widoczne jest z powyższej tabeli, że omeprazoł uwalniany jest z peletek zgodnie z wymaganiami stawianymi preparatom farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, które to preparaty powinny za pomocą powłoki odpornej na warunki w żołądku zapobiegać uwalnianiu składnika aktywnego w kwaśnym środowisku żołądka (środowisko 1) i zapewniać szybkie uwalnianie substancji aktywnej w jelicie cienkim (środowisko 2).

Przykład 13

Kapsułka - połączenie omeprazolu z klarytromycyną

Skład dla jednej kapsułki:

peletki	250 mg
klarytromycyna	250 mg

Peletki w składzie jak opisano w przykładzie 9 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 9. W urządzeniu otorbiającym 250 mg peletek i 250 mg klarytromycyny na kapsułkę umieszczono w kapsułkach.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (35)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób stabilizowania substancji aktywnych, którymi są pochodne benzimidazolowe, znamienny tym, że obejmuje bezwodną granulację substancji aktywnych oraz wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych do uzyskania rdzeni peletek lub granulek, które pokrywa się powłoką odporną na działanie soków żołądkowych lub prasuje się je w tabletki z dodatkiem wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, które to tabletki pokrywa się powłoką odporną na działanie soków żołądkowych.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do momentu osiągnięcia utraty masy przy suszeniu mniejszej niż 1,0% całkowitej masy farmaceutycznej substancji pomocniczej.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do momentu osiągnięcia utraty masy przy suszeniu mniejszej niż 0,5% całkowitej masy farmaceutycznej substancji pomocniczej.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalniki organiczne stosowane w etapie granulowania bezwodnego zawierają mniej niż 0,2% wody.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej omeprazol, lansoprazol, pantoprazol i sól sodową rabeprazolu.
6. 6. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych terapeutycznie, którymi są pochodne benzimidazolowe oraz połączenia takich substancji aktywnych z innymi substancjami aktywnymi, znamienny tym, że składa się z rdzenia zawierającego co najmniej jedną substancję aktywną granulowaną w procesie granulacji bezwodnej z suszoną substancją wiążącą rozpuszczalną w rozpuszczalnikach organicznych, suszonym eterem celulozy, suszonym środkiem powierzchniowo czynnym i innymi suszonymi farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi z wyłączeniem substancji alkalicznych; oraz z powłoki odpornej na działanie soków żołądkowych.
7. 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej omeprazol, lansoprazol, pantoprazol i sól sodową rabeprazolu, izomery optyczne tych związków oraz farmaceutycznie akceptowalne sole tych związków lub izomery optyczne tych soli.
8. 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze zawartość substancji aktywnej wynosi od 0,1 do 95,0% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.
9. 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera substancję wiążącą rozpuszczalną w rozpuszczalnikach organicznych, dla której wartość K czyli względna lepkość związku w roztworze wodnym w odniesieniu do wody wynosi od 10 do 95.
10. 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rdzeń preparatu farmaceutycznego jako substancję wiążącą zawiera poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100 000 g/mol.
11. 11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rdzeń preparatu farmaceutycznego jako substancję wiążącą zawiera poliwinylopirolidon w ilości od 1 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.
12. 12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, ze rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera substancję wiążącą rozpuszczalną w rozpuszczalnikach organicznych, którąjest poliwinylopirolidon.

    190 684
13. 13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, ze rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera eter celulozy w ilości od 2 do 60% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.
14. 14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, ze rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera eter celulozy wybrany z grupy złozonej z metylocelulozy, etylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, propylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, niżej podstawionej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy.
15. 15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera eter celulozy, którym jest niżej podstawiona hydroksypropyloceluloza o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 5 do 16%.
16. 16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20,0% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.
17. 17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, ze rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy złożonej z laurylosiarczanu sodu, różnych rodzajów poloksamerów, lecytyny naturalnej lub syntetycznej, estrów sorbitanu i kwasów tłuszczowych, estrów poli(oksyetyleno)-sorbitanu i kwasów tłuszczowych, poli(oksyetylenowych) uwodornionych olejów rycynowych, stearynianów poli(oksyetylenu) lub dowolnych połączeń tych środków powierzchniowo czynnych.
18. 18. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rdzeń preparatu farmaceutycznego zawiera również inne farmaceutycznie akceptowalne dodatki takie, jak jeden lub większą liczbę wypełniaczy, co najmniej jedną substancję wiążącą, co najmniej jeden środek dezintegrujący, co najmniej jeden środek poślizgowy, co najmniej jeden środek smarujący.
19. 19. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że ilość powłoki odpornej na działanie soków żołądkowych wynosi od 5 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy rdzenia preparatu farmaceutycznego.
20. 20. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, ze powłoka odporna na działanie soków żołądkowych składa się z pochodnych celulozy i innych farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych.
21. 21. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 20, znamienny tym, że pochodne celulozy są wybrane z grupy złozonej z acetoftalanu celulozy i ftalanu hydroksypropylo-metylocelulozy.
22. 22. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że inne farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze są wybrane z grupy złożonej z poli(glikoli etylenowych) o różnej masie cząsteczkowej, cytrynianu trietylowego, sebacynianu dibutylowego, cytrynianu tributylowego, alkoholu cetylowego, oleju z oliwek lub oleju rycynowego, monoglicerydów, talku, Polisorbatu 80, pigmentów, stearynianu magnezu.
23. 23. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że ponadto zawiera co najmniej jeden antybiotyk.
24. 24. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że antybiotyk stosuje się jako powłokę dodatkową do odpornej na działanie soków żołądkowych powłoki preparatu farmaceutycznego.
25. 25. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 23 albo 24, znamienny tym, że antybiotyk w postaci proszku, granulek lub peletek jest zmieszany z peletkami lub granulkami preparatu farmaceutycznego i w takiej postaci jest umieszczony w kapsułkach lub torebkach lub jest sprasowany w tabletki.
26. 26. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że antybiotyk jest wybrany z grupy złozonej z penicyliny, ampicyliny, amoksycyliny, erytromycyny, azytromycyny, klarytromycyny, gentamycyny, cefalosporyn, tetracyklin, ciprofloksacyny, imipenemu.
27. 27. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że ma postać kapsułek lub torebek lub tabletek.
28. 28. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych określonego w zastrz. 6, znamienny tym, ze najpierw w procesie bezwodnego granulowania suchy środek powierzchniowo czynny rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej, a uzyskany roztwór rozpyla się w granulatorze ze złozem fluidalnym na homogeniczną sproszkowaną mieszaninę substancji aktywnych, wysu4

    190 684 szonej substancji wiążącej rozpuszczalnej w rozpuszczalnikach organicznych, wysuszonego eteru celulozowego i innych wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych; następnie z otrzymanej plastycznej mieszaniny formuje się rdzenie granulek lub peletek przy wykorzystaniu typowych procesów technologicznych takich, jak wytłaczanie lub sferonizacja; uzyskane rdzenie paletek lub granulki suszy się w złozu fluidalnym lub w suszarce komorowej w temperaturze powietrza wlotowego od 35°C do 45°C do uzyskania straty masy mniejszej niz 1,0% całkowitej masy rdzeni peletek lub granulek; po czym, podczas dodawania suchych farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, suche rdzenie peletek lub granulek prasuje się w tabletki, które następnie pokrywa się powłoką odporną na działanie soków Żołądkowych, lub suche rdzenie peletek lub granulek pokrywa się powłoką odporną na działanie soków Żołądkowych i napełnia się nimi kapsułki, torebki lub prasuje się je w tabletki razem z dodatkiem wysuszonych, farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych.
29. 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, Ze rdzenie peletek lub granulki suszy się do uzyskania straty masy mniejszej niz 0,5% całkowitej masy rdzeni peletek lub granulek.
30. 30. Sposób według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, Ze po zakończeniu etapu pokrywania powłoką odporną na działanie soków Żołądkowych, peletki suszy się w złożu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C do uzyskania straty masy mniejszej niż 1,0% całkowitej masy peletek.
31. 31. Sposób według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, że po zakończeniu etapu pokrywania powłoką odporną na działanie soków żołądkowych, peletki suszy się w złozu fluidalnym w temperaturze powietrza wlotowego od 30°C do 35°C do uzyskania straty masy mniejszej niz 0,5% całkowitej masy peletek.
32. 32. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, ze wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do uzyskania straty masy mniejszej niż 1,0% całkowitej masy farmaceutycznie akceptowalnej substancji pomocniczej.
33. 33. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że wszystkie stosowane farmaceutycznie akceptowanie substancje pomocnicze suszy się przed użyciem do uzyskania straty masy mniejszej niz 0,5% całkowitej masy farmaceutycznie akceptowalnej substancji pomocniczej.
34. 34. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że rozpuszczalniki organiczne stosowane w etapie granulacji bezwodnej zawierają poniżej 0,2% wody.
35. 35. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie granulacji bezwodnej jest wybrany z grupy obejmującej alkohole, ketony, estry, etery, węglowodory alifatyczne, węglowodory fluorowcowane, rozpuszczalniki cykloalifatyczne, aromatyczne, heteroaromatyczne lub ich mieszaniny.

    Wynalazek należy do dziedziny przemysłu farmaceutycznego i dotyczy nowych preparatów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych na bazie bezwodnego (tj. niewodnego) granulowania substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Dzięki wynalazkowi możliwe jest wytwarzanie trwałych preparatów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy nowego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałych w trakcie magazynowania w dłuższym okresie czasu w obecności wody i jednocześnie wrażliwych na ogrzewanie. Wynalazek dotyczy również nowego sposobu stabłilizowania takich nietrwałych substancji aktywnych oraz sposobu wytwarzana nowych preparatów farmaceutycznych zawierających takie nietrwałe substancje aktywne.

    Istnieje stała potrzeba opracowania preparatów farmaceutycznych, w których w sposób technologicznie prosty byłaby osiągana lepsza stabilność substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałe podczas dłuższego przechowywania w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie. Do wytwarzania znanych preparatów farmaceutycznych zawierających takie substancje aktywne stosowano procesy technologiczne, w któ190 684 rych jako rozpuszczalnik stosuje się także wodę, w której substancje aktywne są nietrwałe i dlatego wymaganą trwałość uzyskuje się zwłaszcza przez dodanie substancji zasadowych do substancji aktywnych, lub przez zastosowanie substancji aktywnych w postaci soli. Substancje zasadowe są przyczyną zasadowego pH w otoczeniu substancji aktywnej, w którym takie substancje aktywne są bardziej trwałe.

    Pierwsze informacje literaturowe odnośnie stabilizacji substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałe podczas przechowywania w dłuższym okresie czasu w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie, dotyczą przekształcania takich substancji aktywnych w ich sole. Przykładowo przekształcenie omeprazolu, który jest substancją nietrwałą w środowisku kwaśnym, w różne sole omperazolu, opisano w EP-A-124495. Preparat farmaceutyczny zawierający sól magnezową omperazolu opisano w WO 95/01783 i WO 96/01622.

    Zastosowanie zasadowych nieorganicznych soli magnezu i/lub wapnia do stabilizowania benzimidazoli przedstawiono w EP-A-237200. Trwały preparat farmaceutyczny wytwarza się drogą homogenicznego zmieszania substancji aktywnej z zasadowymi solami nieorganicznymi magnezu i/lub wapnia i farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Otrzymane granulki, peletki lub tabletki pokrywa się następnie powłoką odporną na warunki panujące w żołądku (to jest powłoką dojelitową).

    Stabilizowanie omeprazolu jak opisano w EP-A-247983 osiągnięto za pomocą preparatu farmaceutycznego, w którym substancję aktywną lub jej sól miesza się z różnymi substancjami alkalicznymi tworząc rdzeń, który pokrywa się następnie jedną lub większą ilością powłok pośrednich (to jest warstw oddzielających), i w końcu warstwą odporną na warunki w żołądku.

    W opisie EP496437 opisano stabilizację preparatu farmaceutycznego zawierającego omeprazol przy użyciu materiału rdzeniowego w postaci małych kulek lub tabletek zawierających omeprazol razem ze związkiem o własnościach alkalicznych lub sól alkaliczną omeprazolu razem ze związkiem o własnościach alkalicznych. Preparat farmaceutyczny oprócz związku aktywnego zawiera również środek wiążący, pochodną celulozy i środek powierzchniowo czynny.

    Stabilizowanie substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym drogą dodawania różnych związków alkalicznych, przedstawiono w kilku zgłoszeniach patentowych, przykładowo w WO 94/02140 przedstawiono dodawanie współwytrąconego osadu Al(0H)3-NaHC03, w patencie US 5232706 opisano dodawanie różnych związków alkalicznych, a w EP-A-519365 ujawniono preparat farmaceutyczny zawierający w rdzeniu pantoprazol, który jest nietrwały w środowisku kwaśnym, oraz związki alkaliczne. Dodatkowo stabilność podczas przedłużonego przechowywania podniesiono dodając Ti02 do rdzenia zawierającego omeprazol (WO 96/37195).

    Formowanie kompleksu substancji aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym z cyklodekstrynami w roztworze alkalicznym przedstawiono w patencie US 5399700. Stabilizowanie osiąga się przez tworzenie związków kompleksowych poszczególnych cząsteczek substancji aktywnej z cząsteczkami cyklodekstryny. Podobnie w WO 96/38175 ujawniono tworzenie związków kompleksowych cząsteczek pochodnych benzimidazolu z rozgałęzionymi pochodnymi cyklodekstryny i kwasu karboksylowego.

    W opisie WO 96/24375 ujawniono doustną postać dawkowania zawierającą inhibitor pompy protonowej podatny na działanie kwasów razem z co najmniej jednym związkiem 0 własnościach przeciwbakteryjnych w postaci ustalonej jednostkowej postaci dawkowania. Z kolei w opisie WO 83/03756 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą klometacynę, węglan metalu alkalicznego oraz bezwodną zaróbkę, przygotowaną w procesie granulacji bezwodnej i zapewniającą szybkie działanie i bardzo zwiększoną całkowitą biodostępność. EP-A-391374 dotyczy sposobu wytwarzania preparatu bromokryptyny, która jest bardzo wrażliwa na wilgoć, światło i temperaturę, poprzez wprowadzenie bromokryptyny do obojętnej zarobki.

    W WO 93/25204 opisano trwały preparat farmaceutyczny mikrogranulek omeprazolu zawierający neutralny rdzeń z cukru i skrobi, na którym znajduje się warstwa omeprazolu i mannitu w różnych ilościach. Podobny preparat farmaceutyczny zawierający pochodne benzimidazolu opisano także w WO 96/23500 i WO 97/12581. W preparacie farmaceutycznym ujawnionym w WO 97/12581, w wodnej zawiesinie warstwa omeprazolu i hydroksypropylo6

    190 684 metylocelulozy nałożona jest na obojętny rdzeń z laktozy. Inne technologie natryskiwania substancji aktywnych na obojętne rdzenie są również znane (US 5246714, EP-A-519144).

    Zasadniczym celem wynalazku jest poprawa stabilności substancji aktywnych, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym, nietrwałe podczas dłuższego okresu czasu w obecności wody i jednocześnie wrażliwe na ogrzewanie. Cel ten osiągnięto za pomocą bezwodnego granulowania substancji aktywnych i suchych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych do wytwarzania rdzeni peletek lub granulek. Rdzenie peletek i granulki tak wytworzone można w warunkach dodawania suchych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych prasować do postaci tabletek, które dalej powleka się warstwą odporną na warunki panujące w żołądku. Między tabletką a powłoką odporną na warunki panujące w żołądku może być umieszczona ewentualnie jedna lub większa liczba warstw pośrednich. Alternatywnie, rdzenie peletek lub granulki wytworzone drogą bezwodnego granulowania, można powlekać warstwą odporną na warunki panujące w żołądku, a następnie napełniać kapsułki, torebki lub prasować do tabletek przy jednoczesnym dodawaniu suchych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Między rdzeniami peletki lub granulkami a powłoką odporną na warunki panujące w żołądku możne znajdować się jedna lub kilka powłok pośrednich.