PL190780B1 - Sposób redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych i sposób wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych - Google Patents
Sposób redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych i sposób wytwarzania antybiotyków glikopeptydowychInfo
- Publication number
- PL190780B1 PL190780B1 PL333778A PL33377897A PL190780B1 PL 190780 B1 PL190780 B1 PL 190780B1 PL 333778 A PL333778 A PL 333778A PL 33377897 A PL33377897 A PL 33377897A PL 190780 B1 PL190780 B1 PL 190780B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- copper
- glycopeptide
- glycopeptide antibiotic
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- -1 cyanoborohydride sodium Chemical compound 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 18
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 23
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical group [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 64n95c5mao Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 7
- BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N Orienticin A Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 108700023017 orienticin A Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021594 Copper(II) fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L copper(ii) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Cu+2] GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFROCWHIYVMGP-UHFFFAOYSA-N Orienticin C Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C=C2)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 YIFROCWHIYVMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XJHXLMVKYIVZTE-LOALFDMRSA-N chloroeremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XJHXLMVKYIVZTE-LOALFDMRSA-N 0.000 description 1
- 108700026803 chloroorienticin A Proteins 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- YIFROCWHIYVMGP-HDBBWTQMSA-N dechloroeremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YIFROCWHIYVMGP-HDBBWTQMSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700036444 orienticin C Proteins 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych zawierajacych ugrupo- wanie cukrowe z grupa aminowa w pozycji N 4 oraz jedna lub wieksza liczbe innych grup amino- wych, znamienny tym, ze rozpuszczalny kompleks miedziowy antybiotyku glikopeptydowego pod- daje sie reakcji z ketonem lub aldehydem w obecnosci srodka redukujacego, który stanowi cyjano- borowodorek sodu lub kompleks pirydyna•borowodór. 9. Sposób wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych alkilowanych w ugrupowaniu cukro- wym z grupa aminowa w pozycji N 4 , znamienny tym, ze kompleks miedziowy alkilowanego anty- biotyku glikopeptydowego poddaje sie dzialaniu srodowiska wodnego przy pH = 4. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych i sposób wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych alkilowanych w ugrupowaniu cukrowym z grupą aminową w pozycji N4.
Antybiotyki glikopeptydowe stanowią obszerną grupę substancji wytwarzanych przez drobnoustroje, względnie wytwarzanych przez drobnoustroje i następnie częściowo modyfikowanych. Dwa z nich, wankomycyna i teikoplanina, są sprzedawane jako ś rodki przeciwbakteryjne, a wiele innych zostało odkrytych i jest w stadium badań rozwojowych, zwłaszcza w związku z pojawieniem się w koń cowych latach 1980 opornoś ci na róż ne antybiotyki, w tym takż e na glikopeptydy. Całą grupę antybiotyków glikopeptydowych dokładnie opisano w publikacji „Glycopeptide Antibiotics, red. Ramakrishnan Nagarajan (Marcel Dekker, Inc., New York, 1994). Do ostatnio odkrytych glikopeptydów należy produkt określany jako A82846A (znany także jako ereomomycyna), A82846B (znany także jako chloroorientycyna A) i A82846C (znany także jako orientycyna C) i orientycyna A.
Dokonano wielu modyfikacji glikopeptydów występujących w naturze. Do takich modyfikacji należy redukcyjne alkilowanie reaktywnych grup aminowych w glikopeptydach. Przykładowo, w opisie patentowym US 4698327 opisano sposoby redukcyjnego alkilowania wankomycyny, a w publikacjach EPO 435503 A1 i EPO 667353 A1 opisano sposoby redukcyjnego alkilowania wielu różnych glikopeptydów, w tym wankomycyny, A82846A, A82846B, A82846C i orientycyny A. W tych publikacjach opisano sposoby redukcyjnego alkilowania, w których do macierzystych glikopeptydow wprowadza się wiele różnych grup alkilowych.
W opisie patentowym US 4698327 opisano alkilowane zwią zki wankomycynowe o wzorze:
OH
Cl O
I O—·—CH,OH
w którym
R oznacza atom wodoru lub metyl; n oznacza 1 lub 2;
R1 oznacza atom wodoru lub metyl;
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze R6R7CH-; R6 i R7 niezależnie oznaczają R5, R5-(C1-C5-alkil) lub R5-(C2-C5-alkenyl);
PL 190 780 B1
R5 oznacza atom wodoru, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C1-C4-alkoksyl, C3-C10-cykloalkil C5-C12-cykloalkenyl, fenyl, naftyl, indenyl, tetralinyl, dekalinyl, adamantyl, mono-cykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 - 8 atomów w pierścieniu, albo bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 - 11 atomów, przy czym co najmniej jeden atom układu pierścieniowego stanowi atom węgla i co najmniej jeden atom układu pierścieniowego stanowi heteroatom wybrany spośród O, N i S, a R5 może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę nitrową, C1-C10-alkoksyl, C1-C10-alkil, fenyl, grupę C1-C6-alkilotio, grupę nitrylową, atom chlorowca, grupę C2-C4-acyloaminową, grupę aminową i grupę C1-C4-dialkiloaminową; a R4 oznacza atom wodoru, z tym że (1) co najmniej jeden z R2 i R3 musi być inny niż atom wodoru; (2) gdy n oznacza 2, to wówczas R musi oznaczać atom wodoru; (3) gdy R oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 nie może oznaczać metylu; oraz (4) gdy R i R1 oznaczają metyle, to wówczas R2 oznacza atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1.
Opis EPO 435503 A1 dotyczy alkilowanych i acylowanych glikopeptydów o wzorze
w którym
R oznacza atom wodoru lub grupę (4-epi-wankozaminylo)-O-glukozylową o wzorze
lub grupę glukozylową o wzorze
PL 190 780 B1
X oznacza atom wodoru lub chloru;
Y oznacza atom wodoru lub chloru;
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C12-alkil, C2-C9-alkanoil lub grupę o wzorze
n oznacza 1-3;
R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl lub grupę o wzorze \
r6
R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C3-alkil; p oznacza 0-2;
m oznacza 2 lub 3, a r = 3-m; z tym że w przypadku gdy R oznacza grupę (4-epi-wankozaminylo)-O-glukozylową, to wówczas nie wszystkie z podstawników R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a gdy R oznacza atom wodoru lub grupę glukozylową, to wówczas R1 i R3 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru.
Gdy R oznacza (4-epi-wankozaminylo)-O-glukozyl, tak zdefiniowane glikopeptydy stanowią
X = H, Y = Cl, A82846A
X = Y = Cl, A82846B
X = Y = H, A82846C
X = Cl, Y = H, orientycyna A.
Tak więc w EPO 435503 A1 opisano alkilowe pochodne A82846A, A82846B, A82846C i orientycyny A, w których grupę alkilową stanowi
PL 190 780 B1
Do korzystnych grup należy C8-C12-alkil i grupy o wzorze
w którym R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C8 alkil lub C1-C8 alkoksyl. W EPO 667353 A1 opisano alkilowane antybiotyki glikopeptydowe o wzorze
w którym:
X i Y niezależ nie oznaczają atom wodoru lub chloru;
R oznacza atom wodoru, 4-epi-wankozaminyl, aktynozaminyl lub rystozaminyl; R1 oznacza atom wodoru lub ugrupowanie mannozy;
R2 oznacza -NH2, -NHCH3 lub -N(CH3)2
PL 190 780 B1
R3 oznacza -CH2CH(CH3)2, [p-OH, m-Cl]fenyl, p-ramnozofenyl, [p-ramnozogalaktozo]fenyl, [p-galaktozogalaktozo]fenyl lub [p-CH3O-ramnozo]fenyl;
R4 oznacza -CH2(CO)NH2, benzyl, [p-OH]fenyl lub [p-OH, m-Cl]fenyl;
R5 oznacza atom wodoru lub ugrupowanie mannozy;
R6 oznacza wankozaminyl, 4-epi-wankozaminyl, L-akozaminyl, L-rystozaminyl lub L-aktynozaminyl;
R7 oznacza (C2-C16)-alkenyl, (C2-C12)-alkinyl, (C1-C12-alkilo)-R8, grupę (C1-C12-alkilo)-chlorowcową, (C2-C6-alkenylo)-R8, (C1-C12-alkinylo)-O-R8, (C1-C12-alkilo)-O-R8 i jest przyłączony do grupy aminowej R6;
R8 oznacza:
a) wielopierścieniowy aryl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
(i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrową, (iv) (C1-C6)-alkil, (v) (C2-C6)-alkenyl, (vi) (C2-C6)-alkinyl, (vii) (C1-C6)-alkoksyl, (viii) chlorowco-(C1-C6)-alkil, (ix) chlorowco-(C1-C6))-alkoksyl, (x) karbo-(C1-C6)-alkoksyl, (xi) karbobenzyloksyl, (xii) karbobenzyloksyl podstawiony (C1-C6)-alkilem, (C1-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xiii) grupę o wzorze -S(O).-R9, w którym n' oznacza 0-2, a R9 oznacza (C2-C6)-alkil, fenyl lub fenyl podstawiony (C1-C6)-alkilem, (C1-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, oraz (xiv) grupę o wzorze -C(O)N(R10)2, w którym każdy z podstawników R10 niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl, fenyl lub fenyl podstawiony (C1-C6)-alkilem, (C1-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową;
b) heteroaryl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej :
(i) atom chlorowca, (ii) (C1-C6)-alkil, (iii) (C1-C6)-alkoksyl, (iv) chlorowco-(C1-C6)-alkil, (v) chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowca, (C1-C6)-alkilem, (C2-C6)-alkenylem, (C2-C6)-alkinylem, (C1-C6)-alkoksylem lub grupą nitrową, (ix) karbo-(C1-C6)-alkoksyl, (x) karbobenzyloksyl, (xi) karbobenzyloksyl podstawiony (C1-C6)-alkilem, (C1-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xii) grupę o wzorze -S(O)n'-R9, określoną powyżej, (xiii) grupę o wzorze -C(O)N(R10)2 określoną powyżej, oraz (xiv) tienyl;
c) grupę o wzorze:
PL 190 780 B1 w którym A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, -C(A2)2-O lub -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2C(A2)2-, a każdy z podstawników A2 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru, (C1-C6)-alkilu, (C1-C6)-alkoksylu i (C4-C10)-cykloalkilu;
d) grupę o wzorze:
w którym p oznacza 1-5; a
R11 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej (i) atom wodoru, (ii) grupę nitrową, (iii) hydroksyl, (iv) atom chlorowca, (v) (C1-C8)-alkil, (vi) (C1-C8)-alkoksyl, (vii) (C9-C12)-alkil, (viii) (C2-C9)-alkinyl, (ix) (C9-C12)-alkoksyl, (x) (C1-C3)-alkoksyl podstawiony (C1-C3)-alkoksylem, hydroksylem, chlorowco(C1-C3)-alkoksylem lub grupą (C1-C4)-alkilotio, (xi) (C2-C5)-alkenyloksyl, (xii) (C2-C13)-alkinyloksyl, (xiii) chlorowco-(C1-C6)-alkil, (xiv) chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl, (xv) grupę -(C2-C6)-alkilotio, (xvi) (C2-C10)-alkanoiloksyl, (xvii) karboksy-(C2-C4)-alkenyl, (xviii) (C1-C3)-alkilosulfonyloksyl, (xix) karboksy-(C1-C3)-alkil, (xx) N-[di(C1-C3)-alkilo]amino-(C1-C3)-alkoksyl, (xxi) cyjano-(C1-C6)-alkoksyl i (xxii) difenylo-(C1-C6)-alkil, z tym ż e gdy R11 oznacza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksyl lub atom chlorowca, to wówczas p musi być większe niż 2 lub równe 2, albo gdy R7 oznacza (C1-C3-alkilo)-R8, to wówczas R11 nie oznacza atomu wodoru, (C1-C8)alkilu, (C1-C8)-alkoksylu lub atomu chlorowca;
e) grupę o wzorze:
w którym q oznacza 0-4;
R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej (i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową, (iii) (C1-C6)-alkil, (iv) (C1-C6)-alkoksyl, (v) chlorowco-(C1-C6)-alkil, (vi) chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl (vii) hydroksyl i
PL 190 780 B1 (viii) (C1-C6)-tioalkil;
r oznacza 1-5; z tym, ż e suma q i r jest nie wię ksza niż 5;
Z jest wybrany z grupy obejmują cej:
(i) wiązanie pojedyncze, (ii) dwuwartościowy (C1-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem, (C1-C6)-alkilem lub (C1-C6)-alkoksylem, (iii) dwuwartościowy (C2-C6)-alkenyl, (iv) dwuwartościowy (C2-C6)alkinyl lub (v) grupę o wzorze -(C(R14)2)s-R15- lub -R15(C(R14)2)s-, w których to wzorach s oznacza 0-6; każdy z podstawników R14 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru, -(C1-C6)-alkilu, i (C4-C10)-cykloalkilu; a R15 jest wybrany spośród -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C1-C6-alkil)-, -C(O)NH-, -NHC(O)- i N=N;
R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej (i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) heteroaryl, (iii) (C4-C10)cykloalkil niepodstawiony lub podstawiony (C1-C6)alkilem, albo (iv) fenyl niepodstawiony lub podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, (C1-C10)alkil, (C1-C10)-alkoksyl, chlorowco -(C1-C3)-alkoksyl, chlorowco-(C1-C3)alkil, (C1-C3)-alkoksyfenyl, fenyl, fenylo(C1-C3)-alkil, (C1-C6)-alkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyl i (C1-C6)-alkilofenyl;
f) (C4-C10)-cykloalkil niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (i) (C1-C6)-alkil, (ii) (C1-C6)-alkoksyl, (iii) (C2-C6)-alkenyl, (iv) (C2-C6-)alkinyl, (v) (C4-C10)-cykloalkil, (vi) fenyl, (vii) grupę fenyltio, (viii) fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (C1-C6)-alkanoiloksylem lub karbocykloalkoksylem, oraz (ix) grupę o wzorze -Z-R13, w którym Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; oraz
g) grupę o wzorze:
w którym A3 i A4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej (i) wiązanie, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, gdzie t oznacza 0-2, (iv) -C(R17)2-, w którym każdy z podstawników R17 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru, (C1-C6)-alkilu, hydroksylu, (C1-C6)-alkilu i (C1-C6)-alkoksylu, albo obydwa podstawniki R17 oznaczają razem O, (v) -N(R18)2-, gdzie każdy z podstawników R18 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru; (C1-C6)-alkilu; (C2-C6)-alkenylu; (C2-C6)-alkinylu; (C4-C10)-cykloalkilu; fenylu; i fenylu podstawionego grupą nitrową, atomem chlorowca, (C1-C6)-alkanoiloksylem; albo obydwa podstawniki R18 razem tworzą (C4-C10)-cykloalkil;
R16 oznacza R12 lub R13 określone powyżej; a u oznacza 0-4.
W tej publikacji podano, że korzystne antybiotyki glikopeptydowe stanowią A82846A, A82846B, A82846C i orientycyna A; do korzystnych alkili należą te, w których R7 oznacza CH2-R8;
PL 190 780 B1 a korzystnymi grupami R8 są grupy zdefiniowane jako grupy „(d) i „(e)
Sposób według wynalazku można wykorzystać do wytwarzania alkilowanych glikopeptydów opisanych w wyżej wymienionych publikacjach. Do korzystnych alkilowanych glikopeptydów, które można wytwarzać sposobem według wynalazku, należą następujące antybiotyki:
N4-n-oktylo-A82846B
N4-n-decylo-A82846B
N4-benzylo-A82846B
N4-(p-chlorobenzylo)-A82846B
N4-(p-bromobenzylo)-A82846B
N4-(p-propylobenzylo)-A82846B
N4-(p-izopropylobenzylo)-A82846B
N4-(p-butylobenzylo)-A82846B
N4-(p-izobutylobenzylo)-A82846B
N4-(p-pentylobenzylo)-A82846B
N4-(p-izoheksylobenzylo)-A82846B
N4-(p-oktylobenzylo)-A82846B
N4-(p-propoksybenzylo)-A82846B
N4-(p-izopropoksybenzylo)-A82846B
N4-(p-butoksybenzylo)-A82846B
N4-(p-t-butoksybenzylo)-A82846B
N4-(p-pentyloksybenzylo)-A82846B
N4-(p-heksyloksybenzylo)-A82846B
N4-(o-heksyloksybenzylo)-A82846B
N4-(p-heptyloksybenzylo)-A82846B
N4-(p-oktyloksybenzylo)-A82846B
N4-fenetylo-A82846B
N4-(4-fenylobenzylo)-A82846B
N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo-A82846B
N4-(4-(4-metylobenzyloksy)benzylo)-A82846B
N4-(4-(4-etylobenzyloksy)benzylo)-A82846B
N4-(4-(4-chlorofenetylo)benzylo)-A82846B
N4-(4-(2-(4-metoksyfenylo)etynylo)benzylo)-A82846B.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się antybiotyki glikopeptydowe typu wankomycyny, w tym wankomycynę, A82846A, A82846B, A82846C i orientycynę A, a zwłaszcza A82846B.
W wyż ej wymienionych publikacjach opisano redukcyjne alkilowanie obejmują ce pierwszy etap, w którym glikopeptyd poddaje się reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem, z wytworzeniem zasady Schiffa, którą w drugim etapie redukuje się do żądanego alkilowanego produktu. Jako jeden wariant tego sposobu w EPO 667353 A1 opisano sposób, w którym środek redukujący dodaje się równocześnie z glikopeptydem i aldehydem lub ketonem. We wspomnianych publikacjach podano, że można stosować dowolny chemiczny środek redukujący, ale sugerowano również, że korzystnym środkiem jest cyjanoborowodorek sodu.
Zasadniczo wszystkie glikopeptydy zawierają szereg miejsc reaktywnych. Modyfilkacje w tych różnych miejscach reaktywnych nie są równocennie korzystne. Czasami pożądane jest poddanie glikopeptydu reakcji w sposób regioselektywny, tak aby reakcja zachodziła tylko w jednym z tych wielu miejsc. Odnosi się to w równym stopniu do reakcji redukcyjnego alkilowania glikopeptydów. Przykład stanowi A82846B. Jakkolwiek pochodne alkilowane przy grupie aminowej leucyny (N1) i/lub przy ugrupowaniu monocukru (N6) są aktywnymi środkami przeciwbakteryjnymi, to okazało się, że alkilowanie grupy aminowej N4 (przy ugrupowaniu dwucukru) jest korzystne. Praktyka farmaceutyczna wymaga stosunkowo czystej postaci, toteż selektywna reakcja w miejscu N4 jest pożądana dla otrzymania N4-alkilowanego produktu o wysokiej czystości.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że prowadzenie reakcji w obecności rozpuszczalnego źródła miedzi faworyzuje selektywną reakcję z grupą aminową w ugrupowaniu cukrowym, co zwiększa wydajność redukcyjnego alkilowania w tym miejscu. Początkowy etap stanowi wytwarzanie miedziowego kompleksu antybiotyku glikopeptydowego, który następnie poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu. Produkty w postaci alkilowanych antybiotyków glikopeptydowych otrzymuje się jako kompleksy z mie10
PL 190 780 B1 dzią, które są użyteczne w sposobie wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych alkilowanych w ugrupowaniu cukrowym.
Wynalazek dotyczy sposobu redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych zawierających ugrupowanie cukrowe z grupą aminową w pozycji N4 oraz jedną lub większą liczbę innych grup aminowych, polegającego na tym, że rozpuszczalny kompleks miedziowy antybiotyku glikopeptydowego poddaje się reakcji z ketonem lub aldehydem w obecności środka redukującego, który stanowi cyjanoborowodorek sodu lub kompleks pirydyna^borowodór.
Korzystnie reakcję prowadzi się w metanolu.
Korzystnie rozpuszczalny kompleks miedziowy antybiotyku glikopeptydowego wytwarza się in situ z antybiotyku glikopeptydowego i rozpuszczalnej postaci miedzi.
Korzystnie jako antybiotyk glikopeptydowy stosuje się antybiotyk glikopeptydowy typu wankomycyny.
Szczególnie korzystnie jako antybiotyk glikopeptydowy stosuje się A82846B.
Korzystnie jako aldehyd stosuje się 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehyd.
Korzystnie odzyskuje się kompleks miedziowy alkilowanego antybiotyku glikopeptydowego.
Korzystnie odzyskuje się alkilowany antybiotyk glikopeptydowy.
Wynalazek dotyczy również sposoby wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych alkilowanych w ugrupowaniu cukrowym z grupą aminową w pozycji N4, polegającego na tym, że kompleks miedziowy alkilowanego antybiotyku glikopeptydowego poddaje się działaniu środowiska wodnego przy pH < 4.
Sposób według wynalazku, dotyczący alkilowania antybiotyków glikopeptydowych, zapewnia zwiększoną regioselektywność reakcji pomiędzy różnymi miejscami w cząsteczce, a tym samym zwiększoną wydajność korzystnego produktu.
Sposób według wynalazku umożliwia prowadzenie reakcji selektywnie w odniesieniu do grupy aminowej przy ugrupowaniu cukru w pozycji N4 w antybiotyku glikopeptydowym. W przypadku wankomycyny, A82846A, A82846B, A82846C i orientycyny A sposób według wynalazku zapewnia zmniejszenie reaktywności w miejscach N1 i N6, a zatem zwiększenie selektywności reakcji na korzyść miejsca N4 (przy ugrupowaniu dwucukru). Sposób według wynalazku wymaga wstępnego wytworzenia rozpuszczalnego kompleksu miedziowego glikopeptydu, który następnie poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu. Rozpuszczalny kompleks miedziowy wytwarza się w reakcji antybiotyku glikopeptydowego z miedzią, zwykle przez dodanie rozpuszczalnego źródła miedzi do mieszaniny reakcyjnej zawierającej antybiotyk glikopeptydowy.
Rodzaj źródła miedzi nie ma większego znaczenia, pod warunkiem, że jest ono co najmniej częściowo rozpuszczalne i nie wpływa niekorzystnie na wartość pH. Taką sól miedzi można stosować w postaci bezwodnej lub uwodnionej. Korzystnym źródłem miedzi jest octan miedzi(II), najkorzystniej stosowany w postaci hydratu.
W wyniku wprowadzenia miedzi do mieszaniny reakcyjnej powstaje najpierw kompleks miedzi z wyjściowym antybiotykiem glikopeptydowym, zwykle w stosunku 1:1. Taki kompleks z miedzią wyjściowego antybiotyku glikopeptydowego jest istotny w sposobie według wynalazku.
Istotną rolę odgrywa rodzaj rozpuszczalnika. Czysty metanol zapewnia wysoką wydajność, a oczekuje się, że metanol rozcieńczony w pewnym stopniu DMF lub DMSO może również zapewnić uzyskanie dopuszczalnej wydajności. Inne rozpuszczalniki nie zapewniają uzyskania zadowalających wyników. Z tego względu rozpuszczalnik stosowany w reakcji zawiera co najmniej w przeważającej części metanol.
Reakcję należy prowadzić przy pH 6-8, a korzystnie przy pH 6,3-7,0.
Ilości stosowanych reagentów i odczynników nie mają decydującego znaczenia; ilości zapewniające maksymalną wydajność produktu będą się nieznacznie zmieniać w zależności od rodzaju reagentów. W trakcie reakcji antybiotyk glikopeptydowy i aldehyd lub keton przereagowują w równomolowych ilościach. Korzystny jest niewielki nadmiar aldehydu lub ketonu, np. od 1,3 do 1,7:1. Ilość stosowanego antybiotyku glikopeptydowego należy skorygować z uwzględnieniem jego czystości. W reakcji bierze udział równomolowa ilość środka redukującego. Należy stosować co najmniej taką ilość, a korzystnie niewielki nadmiar. Ilość rozpuszczalnego źródła miedzi nie ma decydującego znaczenia gdy jako środek redukujący stosuje się cyjanoborowodorek sodu. Gdy jako środek redukujący stosuje się kompleks pirydyna^borowodór, to ilość stosowanego źródła rozpuszczalnej miedzi odgrywa ważniejszą rolę, gdyż nadmiar miedzi będzie reagować z kompleksem-pirydyna^borowodór. Bez względu na rodzaj stosowanego środka redukującego, w sposobie według wynalazku najpierw powstaje kompleks 1:1 z antybiotykiem glikopeptydowym; z tego względu miedź korzystnie stosuje się
PL 190 780 B1 w iloś ci w przybliż eniu równomolowej z antybiotykiem glikopeptydowym. Iloś ci przewyż szają ce jeden równoważnik molowy (w przypadku kompleksu pirydyna^borowodór) lub dwa równoważniki molowe (w przypadku cyjanoborowodorku sodu) są niepożądane.
Tak więc podsumowując powyższe informacje, idealnie składniki stosuje się w stosunku
1:1,3-1,5:1,3:1 glikopeptyd:aldehyd lub keton:środek redukujący:sól miedzi z tym że w przypadku gdy stosuje się kompleks pirydyna^borowodór jako środek redukujący, stosunek ten korzystnie wynosi
1:1,3-1,7:1,5:0,9-1,0
Stężenie reagentów w rozpuszczalniku wywiera pewien wpływ na proces. Stosunek objętości metanolu do masy antybiotyku glikopeptydowego może zmieniać się od 50:1 do 500:1, przy czym rozcieńczenie 100:1 okazało się użytecznym, praktycznym stosunkiem, choć przy większym rozcieńczeniu można uzyskać nieco wyższą wydajność.
Temperatura, w której prowadzi się proces, nie ma decydującego znaczenia. Mieszaniny reakcyjne zawierające metanol wrzą w temperaturze około 67°C, która stanowi maksymalną temperaturę w przypadku stosowania czystego metanolu jako rozpuszczalnika. Możliwa jest oczywiście wyższa temperatura gdy stosuje się mieszaniny metanolu lub przy pracy pod ciśnieniem. Dopuszczalna może być niższa temperatura, jednak korzystnie nie niższa niż około 45°C. Idealnym rozwiązaniem w przypadku stosowania cyjanoborowodorku sodu jako środka redukującego będzie użycie czystego metanolu i prowadzenie reakcji w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin; idealnym rozwiązaniem w przypadku stosowania kompleksu pirydyna^borowodór jako środka redukującego będzie również użycie czystego metanolu, ale w temperaturze około 58-63°C.
Pewna ilość produktu powstaje już w stosunkowo krótkim okresie czasu. Jednak korzystny jest dłuższy czas reakcji, np. od 6 do 48 godzin. Okazało się jednak, że optymalny czas reakcji wynosi około 20-25 godzin. Wydłużenie czasu może spowodować zwiększenie wydajności produktów alkilowanych w niepożądanych miejscach w antybiotyku glikopeptydowym.
Realizując sposób według wynalazku antybiotyk glikopeptydowy i źródło miedzi korzystnie miesza się w rozpuszczalniku, z wytworzeniem rozpuszczalnego kompleksu miedzowego antybiotyku glikopeptydowego, po czym dodaje się aldehyd i środki redukujące. Jednak dokładna kolejność dodawania składników nie ma decydującego znaczenia. Środek redukujący korzystnie dodaje się porcjami, co jest niezbędnym warunkiem uzyskania dobrych wyników w przypadku stosowania kompleksu pirydyna^borowodór jako środka redukującego. Reakcję kontynuuje się przez okres czasu, w którym powstaje produkt, który można następnie wydzielić z mieszaniny reakcyjnej.
Po zakończeniu okresu reakcji reakcję przerywa się, np. przez dodanie borowodorku sodu. Odczynnik ten przereagowuje z resztkami aldehydu lub ketonu, co zapobiega dalszym niepożądanym reakcjom.
Produkt wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej w postaci miedziowego kompleksu alkilowanego glikopeptydu. Kompleks wyodrębnia się przez zatężenie mieszaniny reakcyjnej i wytrącenie kompleksu przez dodanie nierozpuszczalnika, takiego jak octan etylu, aceton, 1-propanol, alkohol izopropylowy, a korzystnie acetonitryl. Kompleks można rozłożyć przez obróbkę w środowisku wodnym o pH 4, z uwolnieniem alkilowanego produktu glikopeptydowego, który w razie potrzeby można następnie oczyścić znanym sposobem.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i umożliwiają fachowcom jego realizację.
Przykład porównawczy A (bez miedzi)
A82846B (6,0 g, 76,5% aktywności, 4,59 g substancji czynnej (sc) (2,88 mmola), 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehyd (0,86 g, 3,97 mmola) i cyjanoborowodorek sodu (84 mg, 1,34 mmola) dodano do 600 ml metanolu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano kolejną porcję cyjanoborowodorku sodu (84 mg, 1,34 mmola) i mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano ostatnią porcję cyjanoborowodorku sodu (84 mg, 1,34 mmola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano dodatkowo przez 17 godzin. Klarowny bezbarwny roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono do 130 ml w wyparce obrotowej. Produkt wytrącono przez dodanie 200 ml alkoholu izopropylowego w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do 0°C, mieszaniu przez 1 godzinę i przesączeniu otrzymano N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B w postaci białej substancji stałej (5,61 g, 49,3% aktywności, 2,77 g sc, 53,7%).
PL 190 780 B1
P r z y k ł a d 1
A82846B (0,50 g, 76,3% aktywności, 0,38 g sc, 0,24 mmola), 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (70 mg, 0,32 mmola) i monohydrat octanu miedziowego (51 mg, 0,26 mmola) mieszano w 50 ml metanolu. Dodano cyjanoborowodorku sodu (20 mg, 0,32 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 23 godziny. Klarowny purpurowy roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 12% borowodorku sodu w wodnym 14M roztworze wodorotlenku sodu (0,03 ml, 0,14 mmola). Dodano 1 kroplę kwasu octowego w celu doprowadzenia odczynu roztworu do pH 7,3. Dodano kolejną porcję 12% borowodorku sodu w wodnym 14M roztworze wodorotlenku sodu (0,23 ml, 0,10 mmola), a następnie 1 kroplę kwasu octowego w celu utrzymania odczynu roztworu pH 7,3. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i zatężono do 22 ml w wyparce obrotowej. Produkt wytrącono przez dodanie 25 ml acetonitrylu w ciągu 20 minut. Po mieszaniu przez 20 minut w temperaturze otoczenia i przesączeniu otrzymano kompleks miedziowy N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B w postaci purpurowej substancji stałej (0,58 g, aktywność 59,5%, 0,35 g sc, 80,3%).
P r z y k ł a d 2
A82846B (6,0 g, 78,4% aktywności, 4,7 g sc, 2,95 mmola), mieszano w 600 ml metanolu i dodano octanu miedziowego (0,66 g, 3,6 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 15 minut dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (0,95 g, 4,4 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (0,27 g, 4,3 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, analiza próbki mieszaniny metodą HPLC wykazała wydajność 4,52 g (85,4%) N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B.
P r z y k ł a d 3
A82846B (2,5 g, 78,5% aktywności, 1,96 g sc, 1,23 mmola), mieszano w 250 ml metanolu i dodano monohydratu octanu miedziowego (0,26 g, 1,32 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 10 minut dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (0,35 g, 1,6 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (34 mg, 0,54 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano kolejną porcję cyjanoborowodorku sodu (34 mg, 0,54 mmola) i mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano ostatnią porcję cyjanoborowodorku sodu (34 mg, 0,54 mmola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano dodatkowo przez 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 12% borowodorku sodu w wodnym 14M roztworze wodorotlenku sodu (0,14 ml, 0,63 mmola). Dodano kilka kropli kwasu octowego w celu doprowadzenia odczynu roztworu do pH 7,3. Dodano drugą porcję 12% borowodorku sodu w wodnym 14M roztworze wodorotlenku sodu (0,13 ml, 0,6 mmola) i kilka kropli kwasu octowego w celu doprowadzenia odczynu roztworu do pH 8,1. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono do 60 ml w wyparce obrotowej. Wkroplono w ciągu 1 godziny alkohol izopropylowy (175 ml) w celu wytrącenia kompleksu miedziowego N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B. Po przesączeniu otrzymano kompleks w postaci purpurowej substancji stałej (6,50 g, 26,9% aktywności jako wilgotny placek, 1,75 g sc, 79,1%).
P r z y k ł a d 4
A82846B (2,5 g, 78,5% aktywności, 1,96 g sc, 1,23 mmola), mieszano w 250 ml metanolu i dodano monohydratu octanu miedziowego (0,26 g, 1,32 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 10 minut dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehyd (0,35 g, 1,6 mmola) i cyjanoborowodorek sodu (34 mg, 0,54 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano kolejną porcję cyjanoborowodorku sodu (34 mg, 0,54 mmola) i mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano ostatnią porcję cyjanoborowodorku sodu (34 mg, 0,54 mmola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano dodatkowo przez 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 12% borowodorku sodu w wodnym 14M roztworze wodorotlenku sodu (0,14 ml, 0,63 mmola). Dodano kilka kropli kwasu octowego w celu doprowadzenia odczynu roztworu do pH 7,3. Dodano drugą porcję 12% borowodorku sodu w wodnym 14M roztworze wodorotlenku sodu (0,13 ml, 0,6 mmola) i kilka kropli kwasu octowego w celu doprowadzenia odczynu roztworu do pH 8,2. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono do 60 ml w wyparce obrotowej. Wkroplono alkohol izopropylowy (175 ml) w ciągu 1 godziny w celu wytrącenia produktu. Odsączono go i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
PL 190 780 B1 kompleks miedziowy N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B w postaci purpurowej substancji stałej (2,56 g, 62,9% aktywności, 1,61 g sc, 72,9%).
P r z y k ł a d 5
A82846B (6,0 g, 76,1% aktywności, 4,56 g sc, 2,9 mmola), mieszano w 600 ml metanolu i dodano monohydratu octanu miedziowego (0,63 g, 3,15 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 15 minut dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (0,85 g, 3,9 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (84 mg, 1,3 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano kolejną porcję cyjanoborowodorku sodu (84 mg, 1,3 mmola) i mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano ostatnią porcję cyjanoborowodorku sodu (84 mg, 1,3 mmola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano dodatkowo przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia odczynu mieszaniny reakcyjnej do pH 7,6. Dodano borowodorku sodu (0,11 g, 2,9 mmola) i roztwór mieszano 3,5 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 110 ml w wyparce obrotowej i wkroplono alkohol izopropylowy (250 ml) w ciągu 4 godzin w celu wytrącenia produktu. Po ochłodzeniu purpurowej zawiesiny do 0°C w ciągu 1 godziny i przesączeniu otrzymano purpurowy kompleks N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B (11,03 g, 36,2 aktywności jako wilgotny placek, 3,99 g sc, 77,6%).
P r z y k ł a d porównawczy B (bez miedzi)
A82846B (0,50 g, 84,3% aktywności, 0,42 g sc, 0,26 mmola) mieszano w 50 ml metanolu i dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (72 mg, 0,33 mmola) i kompleks pirydyna^borowodór (0,033 ml, 0,33 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia. Analiza próbki mieszaniny metodą HPLC wykazała wydajność 0,25 g (53,2%) N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B.
P r z y k ł a d 6
A82846B (0,50 g, 84,3% aktywności, 0,42 g sc, 0,26 mmola) mieszano w 50 ml metanolu i dodano octanu miedziowego (45 mg, 0,25 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 10 minut dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (84 mg, 0,39 mmola) i kompleksu pirydyna^borowodór (0,039 ml, 0,39 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 57°C przez 24 godziny, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia. Analiza próbki mieszaniny metodą HPLC wykazała wydajność 0,34 g (72,3%) N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B.
P r z y k ł a d 7
A82846B (0,50 g, 76,3% aktywności, 0,38 g sc, 0,24 mmola) i monohydrat octanu miedziowego (43 mg, 0,216 mmola) mieszano w 50 ml metanolu i dodano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (84,5 mg, 0,39 mmola) i kompleks pirydyna^borowodór (0,011 ml, 0,11 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 63°C przez 2 godziny, po czym dodano kolejną porcję kompleksu pirydyna^borowodór (0,01 ml, 0,1 mmola). Po kolejnych 2 godzinach w 63°C dodano trzecią porcję kompleksu pirydyna^borowodór (0,005 ml, 0,05 mmola). Czwartą porcję kompleksu pirydyna^borowodór (0,005 ml, 0,05 mmola) dodano w 2 godziny później, a piątą porcję kompleksu pirydyna^borowodór (0,005 10 ml, 0,05 mmola) po kolejnych 5 godzinach w 63°C. Mieszaninę ogrzewano w 63°C przez kolejne 11 godzin, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia. Analiza próbki mieszaniny metodą HPLC wykazała wydajność 0,34 g (79,2%) N4-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)-A82846B.
W reakcjach opisanych w przykładach porównawczych A i B oraz w przykładach 1-7 oceniano również (1) ilość pozostającego wyjściowego glikopeptydu, (2) ilość produktów alkilowanych przy grupach aminowych w innych miejscach niż pozycja N4 oraz (3) ilość produktów wieloalkilowanych. Wyniki podano w tabeli I, przy czym wyrażono je w procentach w stosunku do docelowego produktu monoalkilowanego przy grupie aminowej N4; wydajność docelowego produktu stanowi rzeczywista wydajność podana w powyższych przykładach.
PL 190 780 B1
T a b e l a I
| Przykł. nr | Monoalkilowany przy N4 (%) | A82846B (%) | Monoalkilo- 4 wany przy N (%) | Monoalkilowany przy N1 (%) | Dialkilowany przy N4 i N6 (%) | Dialkilowany przy N4 i N4 (%) | Trialkilowany(%) |
| Por. A | 53,7 | 14,1 | 3,5 | 2,4 | 24,4 | 15,9 | 3,4 |
| 1 | 80,3 | 7,6 | 1,0 | 0,4 | 9,7 | 5,6 | 0,7 |
| 2 | 85,4 | 13,0 | 2,4 | 0,7 | 8,2 | 5,9 | 0,9 |
| 3 | 79,1 | 9,8 | 1,1 | 0,5 | 8,1 | 6,4 | 0,6 |
| 4 | 72,9 | 10,2 | 1,0 | 0,4 | 5,8 | 4,7 | 0,3 |
| 5 | 77,6 | 9,3 | 1,0 | 0,4 | 7,1 | 5,4 | 0,5 |
| Por. B | 53,2 | 47,6 | 9,9 | 1,3 | 21,7 | 7,8 | 1,8 |
| 6 | 72,3 | 17,8 | 2,1 | 0,7 | 6,2 | 2,5 | 0,4 |
| 7 | 79,2 | 9,2 | 1,4 | 0,3 | 7,4 | 3,4 | 0,3 |
Wyniki te wskazują, że wynalazek zapewnia szereg zalet. Po pierwsze zwiększa się wydajność produktu alkilowanego w N4. Po drugie zmniejsza się wydajność produktu alkilowanego w N1i/lub N6. Z tego wzglę du wynalazek zapewnia znaczą c ą poprawę w regioselektywnoś ci reakcji.
P r z y k ł a d 8. Kompleks miedziowy N4-(4-(4-chlorofenylo)-benzylo)-A82846B
A82846B (0,50 g, 75,6-78,8% aktywności, 0,24-0,25 mmola) mieszano w 50 ml metanolu i dodano octanu miedziowego (53-56 mg, 0,29-0,31 mmola), a następnie 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (70-73 mg, 0,32-0,34 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (20-22 mg, 0,32-0,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny i ochłodzono do temperatury otoczenia. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 9,0-9,3 przez dodanie 1 M roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 10-20 ml w wyparce obrotowej i wkroplono alkohol izopropylowy (13-20 ml) w celu wytrą cenia purpurowego kompleksu glikopeptydu z miedzią , który wyodrębniono przez odsączenie pod próżnią . Po wysuszeniu pod próżnią w 60°C otrzymano kompleks miedziowy glikopeptydu w postaci purpurowego proszku. Po czterokrotnym powtórzeniu reakcji w łącznej ilości kompleksu glikopeptydu oznaczono zawartość miedzi i stwierdzono, że wynosi ona 3,0%, co odpowiada kompleksowi 1:1 miedzi z N4-(4-(4-chloro-fenylo)benzylo)-A82846B.
P r z y k ł a d porównawczy C i przykłady 9-19
Oceniono różne sole miedzi w standardowej procedurze.
A82846B (1 równoważnik substancji czynnej liczonej jako wolna zasada) mieszano w 50 ml metanolu i dodano dwuwartościowej soli metalu (MX2, 0,63 równoważnika) lub jednowartościowej soli metalu (MX, 1,25 równoważnika), a następnie 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehydu (1,25 równoważnika) i cyjanoborowodorku sodu (1,25 równoważ nika). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia pobrano próbkę do analizy metodą HPLC.
Następujący układ HPLC zastosowano do monitorowania reakcji in situ i obliczania wydajności: układ HPLC Waters 600E z integratorem HP3395 i detektorem Applied Biosystems 757 nastawionym na 230 nm, czułość 0,1 jednostek absorpcji, czas podnoszenia filtru 1 s. Kolumna: DuPont Zorbax SBPhenyl, 4,6 mm x 25 cm. Eluent A: 10% acetonitrylu, 90% buforu (0,2% trietyloaminy, 0,25% H3PO4). Eluent B: 60% acetonitrylu, 40% buforu (0,2% trietyloaminy, 0,25% H3PO4). Profil gradientu przy 1 ml/min: początek 100% A, gradient do 80% A, 20% B w ciągu 5 minut, utrzymywanie 5 minut, gradient do 100% B w ciągu 20 minut, gradient do 100% A w ciągu 5 minut, utrzymywanie 20 minut. Przygotowanie próbki: 0,5-1,0 g mieszaniny reakcyjnej rozcieńczano do 25 ml acetonitrylem-buforem. Utrzymywanie w temperaturze otoczenia przez około 30 minut aż do zaniku purpurowej barwy kompleksu miedzi. Żądany produkt alkilowania glikopeptydu eluuje się w 16-18 minucie, wyjściowy pierścieniowy glikopeptyd w 3-4 minucie, produkt alkilowania w miejscu N6 (monocukier) w 18-19 minucie, produkt 1 alkiowania w miejscu N1 (metyloleucyna) w 19-21 minucie, dialkilowane zanieczyszczenia w 24-26 minucie i aldehyd w 35-36 minucie. Wydajność in situ wyznaczano na podstawie korelacji z wzorcami otrzymanymi z porównawczej próbki produktu.
PL 190 780 B1
Wyniki podano w tabeli II. Wyniki dla alkilowanych produktów ubocznych wyrażano jako procent w stosunku do żądanego produktu alkilowania N4.
T a b e l a II
| Przykład nr. | Sól | Wydajność (%) | PH | % w stosunku do mono przy N4 | ||
| pierścień | mono przy N6 | mono przy N1 | ||||
| Prz. por. C | - | 63,5 | 7,2 | 25,6 | 7,8 | 1,8 |
| 9 | CuF2 | 57,8 | 7,2 | 33,3 | 6,2 | 6,1 |
| 10 | Cu(OH)2 | 62,0 | 7,0 | 21,3 | 4,1 | 1,6 |
| 11 | Cu(OAc)2 | 71,7 | 6,4 | 16,9 | 3,6 | 1,8 |
| 12 | CU(O2CCF3)2 | 64,0 | 6,2 | 17,9 | 4,0 | 2,1 |
| 13 | Cu(cykloheksanomaślan)2 | 69,0 | 6,4 | 15,6 | 2,3 | 1,2 |
| 14 | Cu(2-etyloheksanian)2 | 69,0 | 6,5 | 20,8 | 3,1 | 1,4 |
| 15 | CuCl2 | 66,9 | 6,2 | 28,6 | 4,7 | 3,3 |
| 16 | CuBr2 | 67,5 | 6,1 | 18,5 | 3,9 | 2,4 |
| 17 | CuCl | 67,4 | 6,8 | 23,8 | 4,1 | 2,4 |
| 18 | CuSO4-5H2O | 33,9 | 5,8 | >100 | 4,6 | 1,9 |
| 19 | CuSO4 | 52,1 | 6,9 | 32,2 | 7,1 | 8,8 |
Te same sole miedzi oceniano także pod względem rozpuszczalności w metanolu i rozpuszczalności wyjściowego antybiotyku glikopeptydowego w ich obecności. Postępowano w następujący sposób: sól miedzi (0,165 mmola) dodawano do 50 ml metanolu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut,
Oznaczano rozpuszczalność i wartość pH. Dodawano pierścieniowego glikopeptydu (0,55 g, 74,7% aktywności, 0,41 g sc, 0,26 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Oznaczano rozpuszczalność i pH. Wyniki podano w tabeli III.
T a b e l a III
| Sól | Rozpuszczalność soli w MeOH | pH | Rozpuszczalność związku pierścieniowego w obecności soli | pH |
| CuF2 | niska, mętny, biały roztwór | 5,9 | nieznaczna, mętny różowy | 7,0 |
| Cu(OH)2 | niska, mętny jasnoniebieski roztwór | 6,2 | nieznaczna, mętny jasnobłękitny | 7,0 |
| Cu(OAc)2 | rozpuszczalna, klarowny błękitno-zielony | 6,5 | rozpuszczalna, klarowny purpurowy | 6,7 |
| Cu(O2CCF3)2 | rozpuszczalna, klarowny jasno-błękitny | 4,4 | rozpuszczalna, klarowny purpurowy | 6,2 |
| Cu(cykloheksanomaślan)2 | nieznacznie mętny, jasno-błękitno-zielony | 6,0 | rozpuszczalna, klarowny purpurowy | 6,7 |
| Cu(2-etyloheksanian)2 | rozpuszczalna, klarowny jasno-błękitny | 6,5 | rozpuszczalna, klarowny purpurowy | 6,7 |
| CuCl2 | rozpuszczalna, klarowny bezbarwny | 3,2 | nieznaczna, mętny purpurowy | 6,6 |
| CuBr2 | rozpuszczalna, klarowny żółty | 2,8 | rozpuszczalna, klarowny purpurowy | 5,9 |
| CuSO4^5H2O | rozpuszczalna, klarowny bezbarwny | 3,7 | nieznaczna, mętny purpurowy | 6,2 |
PL 190 780 B1
Powyższe przykłady ilustrują szereg cech wynalazku. Po pierwsze miedź trzeba wprowadzić do mieszaniny reakcyjnej w postaci co najmniej częściowo rozpuszczalnej. Sole miedzi, takie jak CuF2 i Cu(OH)2 które są prawie nierozpuszczalne w metanolu, nie są skuteczne. Ponadto sól miedzi korzystnie powinna zapewnić pełną rozpuszczalność wyjściowego antybiotyku glikopeptydowego, a idealnie przy korzystnym pH. Sole najlepiej działające (Cu(OAc)2, Cu(cykloheksanomaślan)2 i Cu(2-etyloheksanian)2) zapewniają całkowitą rozpuszczalność związku pierścieniowego i zapewniają uzyskanie roztworów związku pierścieniowego o pH 6,7. Sole zapewniające poprawę w stosunku do reakcji bez dodatku, ale nie działające optymalnie (Cu(O2CCF3)2, CuCl2, CuBr2) zapewniają rozpuszczalność związku pierścieniowego, ale przy pH, które nie jest optymalne (CuBr2 i Cu(O2CCF3)2), albo wykazują optymalne pH, ale nie zapewniają całkowitej rozpuszczalności związku pierścieniowego (CuCl2). W podsumowaniu można stwierdzić, że źródło miedzi musi być w postaci co najmniej częściowo rozpuszczalnej, oraz powinno zapewniać lub utrzymywać całkowitą rozpuszczalność antybiotyku glikopeptydowego przy dopuszczalnym pH, zwykle w zakresie 6,3-7. Ponadto doświadczenia te przeprowadzono przy ilościach miedzi mniejszych od optymalnych; dodatkowe korzyści zapewniane przez wynalazek uzyska się przy wyższych stężeniach miedzi.
Przykład porównawczy D (bez miedzi) i przykład 20
Przeprowadzono dwie reakcje z antybiotykiem glikopeptydowym A82846A, jedną bez miedzi (przykład porównawczy D) i jedną z monohydratem octanu miedziowego. Jako aldehyd zastosowano 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehyd. Reakcje prowadzono zasadniczo w sposób opisany w powyższych przykładach. Uzyskane wyniki podano w tabeli IV.
T a b e l a IV
| Reakcja | Wydajność (%) powierzchnia HPLC | Monoalkilowany przy N6 (%) | Monoalkilowany przy N1 (%) | Dialkilowany przy N4 i N6 (%) | Dialkilowany przy N4 i N4 (%) |
| Przykład por. D | 52,4 | 4,7 | 2,6 | 15,8 | 9,0 |
| Przykład 20 | 71,4 | 1,1 | 0,9 | 6,6 | 6,0 |
P r z y k ł a d 21. Kompleks miedziowy A82846B
A82846B (3,0 g, 78,7% aktywności, 2,4 g sc, 1,5 mmola) mieszano w 300 ml metanolu w temperaturze otoczenia i dodano monohydratu octanu miedziowego (0,31 g, 1,6 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 20 minut purpurową mieszaninę ogrzano do 35-40°C i mieszano dodatkowo przez 30 minut. Roztwór zatężono do 45 ml w wyparce obrotowej i w ciągu 2 godzin wkroplono 100 ml alkoholu izopropylowego. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i przesączono. Po wysuszeniu pod próżnią w 35°C otrzymano 2,6 g kompleksu miedziowego A82846B w postaci purpurowej substancji stałej. Analiza metodą spektroskopii masowej wykazała obecność oczekiwanych jonów kompleksu, w tym szeregu pików w sąsiedztwie masy 1653, nie obserwowanych w analizie wzorcowej próbki A82846B, wskazujących na obecność kompleksu miedziowego A82846B.
Inną próbkę kompleksu miedziowego A82846B przygotowano w podobny sposób i poddano analizie metodą spektroskopii w nadfiolecie/świetle widzialnym, która wykazała maksimum absorbancji przy około 540 nm, nie obserwowane w widmach wzorca A82846B lub octanu miedziowego, wskazujące na obecność kompleksu miedziowego A82846B.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych zawierających ugrupowanie cukrowe z grupą aminową w pozycji N4 oraz jedną lub większą liczbę innych grup aminowych, znamienny tym, że rozpuszczalny kompleks miedziowy antybiotyku glikopeptydowego poddaje się reakcji z ketonem lub aldehydem w obecności środka redukującego, który stanowi cyjanoborowodorek sodu lub kompleks pirydyna^borowodór.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w metanolu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalny kompleks miedziowy antybiotyku glikopeptydowego wytwarza się in situ z antybiotyku glikopeptydowego i rozpuszczalnej postaci miedzi.PL 190 780 B1
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako antybiotyk glikopeptydowy stosuje się antybiotyk glikopeptydowy typu wankomycyny.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako antybiotyk glikopeptydowy stosuje się A82846B.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako aldehyd stosuje się 4'-chloro-4-bifenylokarboaldehyd.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto odzyskuje się kompleks miedziowy alkilowanego antybiotyku glikopeptydowego.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że ponadto odzyskuje się alkilowany antybiotyk glikopeptydowy.
- 9. Sposób wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych alkilowanych w ugrupowaniu cukrowym z grupą aminową w pozycji N4, znamienny tym, ż e kompleks miedziowy alkilowanego antybiotyku glikopeptydowego poddaje się działaniu środowiska wodnego przy pH < 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3159696P | 1996-11-21 | 1996-11-21 | |
| PCT/US1997/021238 WO1998022121A1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL190780B1 true PL190780B1 (pl) | 2006-01-31 |
Family
ID=21860369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL333778A PL190780B1 (pl) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Sposób redukcyjnego alkilowania antybiotyków glikopeptydowych i sposób wytwarzania antybiotyków glikopeptydowych |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0845478B1 (pl) |
| JP (1) | JP4308912B2 (pl) |
| KR (1) | KR100514276B1 (pl) |
| CN (1) | CN100463917C (pl) |
| AR (1) | AR010621A1 (pl) |
| AT (1) | ATE286910T1 (pl) |
| AU (1) | AU723941B2 (pl) |
| BR (1) | BR9713523B1 (pl) |
| CA (1) | CA2272240C (pl) |
| CO (1) | CO4650045A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300528B6 (pl) |
| DE (1) | DE69732215T2 (pl) |
| EA (1) | EA002925B1 (pl) |
| EG (1) | EG23855A (pl) |
| HU (1) | HU227641B1 (pl) |
| ID (1) | ID18900A (pl) |
| IL (1) | IL129991A0 (pl) |
| MY (1) | MY117383A (pl) |
| NO (1) | NO325365B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335840A (pl) |
| PE (1) | PE17499A1 (pl) |
| PL (1) | PL190780B1 (pl) |
| TR (1) | TR199901679T2 (pl) |
| TW (1) | TW585868B (pl) |
| UA (1) | UA58526C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998022121A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9710428B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1276759B1 (en) * | 2000-05-02 | 2008-07-30 | Theravance, Inc. | Reductive alkylation process on glycopeptides |
| WO2014152332A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Melinta Therapeutics, Inc. | Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics |
| MX385925B (es) * | 2014-07-17 | 2025-03-18 | The Medicines Co | Oritavancina de alta pureza y método para producir la misma. |
| CN106188243B (zh) * | 2015-05-05 | 2020-06-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种奥利万星的制备方法 |
| CN106467570B (zh) * | 2015-08-14 | 2020-04-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 糖肽类抗生素的还原烷基化方法 |
| CN108409837B (zh) * | 2018-03-06 | 2021-09-24 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| JPS58116497A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-11 | Microbial Chem Res Found | アミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| ZA909847B (en) * | 1989-12-13 | 1992-08-26 | Lilly Co Eli | Glycopeptide derivatives |
| NZ270387A (en) * | 1994-01-28 | 1996-11-26 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic, its production and compositions thereof |
-
1997
- 1997-11-13 ID IDP973669A patent/ID18900A/id unknown
- 1997-11-19 PE PE1997001054A patent/PE17499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 ZA ZA9710428A patent/ZA9710428B/xx unknown
- 1997-11-19 EG EG123597A patent/EG23855A/xx active
- 1997-11-19 DE DE69732215T patent/DE69732215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 CO CO97067572A patent/CO4650045A1/es unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105411A patent/AR010621A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-19 AT AT97309305T patent/ATE286910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 MY MYPI97005545A patent/MY117383A/en unknown
- 1997-11-19 EP EP97309305A patent/EP0845478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-20 UA UA99052810A patent/UA58526C2/uk unknown
- 1997-11-20 EA EA199900480A patent/EA002925B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 BR BRPI9713523-2A patent/BR9713523B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 NZ NZ335840A patent/NZ335840A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 KR KR10-1999-7004441A patent/KR100514276B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-20 HU HU0000268A patent/HU227641B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CN CNB971813701A patent/CN100463917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CA CA2272240A patent/CA2272240C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CZ CZ0179499A patent/CZ300528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 JP JP52387898A patent/JP4308912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 WO PCT/US1997/021238 patent/WO1998022121A1/en not_active Ceased
- 1997-11-20 PL PL333778A patent/PL190780B1/pl unknown
- 1997-11-20 AU AU54497/98A patent/AU723941B2/en not_active Ceased
- 1997-11-20 TR TR1999/01679T patent/TR199901679T2/xx unknown
- 1997-11-20 IL IL12999197A patent/IL129991A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-22 TW TW086117372A patent/TW585868B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992415A patent/NO325365B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952466A (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| PL171813B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych amidowych pochodnych antybiotyku A 40926 PL PL PL PL PL | |
| US5977063A (en) | Alkylated hexapeptides | |
| CA2272261C (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| CA2272240C (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| EP1418933B1 (en) | Process for preparing glycopeptide phosphonate derivatives | |
| CN100417661C (zh) | 糖肽膦酸酯衍生物的盐酸盐 | |
| JP4307723B2 (ja) | Ｎ１−修飾グリコペプチド | |
| EP1075480B1 (en) | Purification of carboxaldehyde | |
| JPH0288596A (ja) | Ｎ↑１↑５―アルキルおよびｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５―ジアルキルテイコプラニン誘導体のアミド | |
| HK1011542B (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| CA2013276A1 (en) | 0 -alkyl derivatives of aglycone and pseudoaglycones of teicoplanin | |
| HK1011543B (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |