PL190944B1 - Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL190944B1 PL190944B1 PL336468A PL33646898A PL190944B1 PL 190944 B1 PL190944 B1 PL 190944B1 PL 336468 A PL336468 A PL 336468A PL 33646898 A PL33646898 A PL 33646898A PL 190944 B1 PL190944 B1 PL 190944B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chlorophenyl
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- -1 benzenesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 16
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- KHQDOLRWWXASPR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(NC(=O)NC2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 KHQDOLRWWXASPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- WJHFZYAELPOJIV-IJFRVEDASA-N (2E,6E)-farnesoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C(O)=O WJHFZYAELPOJIV-IJFRVEDASA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N (E)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1 GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMVVEJYBMMVDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)OCCO1 FHMVVEJYBMMVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKBPYEMOOOFALD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C2=CC3=C(C=4C=C(Cl)C=CC=4)ON=C3C=C2)OCCO1 LKBPYEMOOOFALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWIKXGCMLPWKH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-(2-phenyl-1h-imidazol-5-yl)methyl]-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=NC(=O)NC2=CC=1)C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JKWIKXGCMLPWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQUJFXKHPWASCK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-(2-phenyl-1h-imidazol-5-yl)methyl]-2-methoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(C(C=3N=C(NC=3)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=CC2=NC(OC)=NC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 BQUJFXKHPWASCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCOTHAWLNIJKS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-(2-phenylimidazol-1-yl)methyl]-2-methoxyquinazoline Chemical class C=12C=C(C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)N3C(=NC=C3)C=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(OC)=NC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZVCOTHAWLNIJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPZFUYQBGTEIE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1,3-dimethyl-4h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)N3C=NC=C3)=CC=C2N(C)C(=O)N(C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 IYPZFUYQBGTEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFKXGHULDLMEE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(NC(=O)N=C2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 TYFKXGHULDLMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFRROHGYPAUSS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(ethoxymethyl)-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C3(OCCO3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N(COCC)C(=O)NC1C1=CC=CC(Cl)=C1 PMFRROHGYPAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTQMBBDQFJGAA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(ethoxymethyl)-3-methyl-4h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C3(OCCO3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N(COCC)C(=O)N(C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 BPTQMBBDQFJGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDFVWPEMKZKHL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(ethoxymethyl)quinazolin-2-one Chemical compound N=1C(=O)N(COCC)C2=CC=C(C3(OCCO3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QFDFVWPEMKZKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBAFPIDZAKIMMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-methyl-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C3(OCCO3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N(C)C(=O)NC1C1=CC=CC(Cl)=C1 OBAFPIDZAKIMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFILVLJIDYQHFY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C=2C=C3C(C=4C=C(Cl)C=CC=4)=NC(=O)NC3=CC=2)OCCO1 JFILVLJIDYQHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- ZQWJMJMLZBIFAD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-4h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N(C)C(=O)N(C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZQWJMJMLZBIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQAIHIUSFJHFA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinazolin-2-one Chemical compound N=1C(=O)N(C)C2=CC=C(C(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 TXQAIHIUSFJHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVOQELLDZQRDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=O)N=C2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 JIVOQELLDZQRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWACRIYHWJERU-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-4h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C(N)(C=3N(C=NC=3)C)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N(C)C(=O)N(C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 GHWACRIYHWJERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAQVSBUXYDHFX-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinazolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=NC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 JVAQVSBUXYDHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCLQRVBIXGYYFN-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NC(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 UCLQRVBIXGYYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPTYPJBCGGGDF-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(C(Cl)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2NC(=O)N(C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KZPTYPJBCGGGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LROVBKGURRMFHX-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(C2(OCCO2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LROVBKGURRMFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Pochodna chinazolinonu o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiazanie; X oznacza atom tlenu; R 1 oznacza atom chlorowca; R 2 oznacza atom wodoru; R 3 oznacza atom chlorowca; R 4 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa; R 6 oznacza rodnik o wzorze w którym R 16 oznacza atom wodoru, grupe Ar 1 lub C 1-6-alkil; R 17 oznacza atom wodoru lub C 1-6-alkil; R 7 oznacza atom wodoru lub C 1-6-alkil, pod warunkiem ze linia przerywana nie oznacza wiazania; R 8 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil lub grupe Het 1 CH 2; ......................................................... PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Nowe związki wykazują aktywność hamowania transferazy farnezylowej i, w związku z powyższym, znajdują zastosowanie jako leki, a zwłaszcza jako leki przeciwnowotworowe.
Badania genetycze doprowadziły do identyfikacji wielu rodzin genów, w których mutacje mogą prowadzić do rozwoju szerokiej różnorodności nowotworów. Szczególną grupę onkogenów znaną jako ras, zidentyfikowano u ssaków, ptaków, owadów, mięczaków, roślin, grzybów i drożdży. Rodzina ssaczych genów ras składa się z trzech głównych grup („izoform”): genów H-ras, K-ras i N-ras. Kod genów ras dla blisko spokrewnionych białek jest ogólnie znany jako p21ras . Białka p21ras obejmują rodzinę białek, które regulują wzrost komórek gdy łączą się z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej. Jednakże nadprodukcja białek p21ras lub mutantów genów ras, w ten sposób kodując mutant lub postacie onkogenu p21ras prowadzi do niekontrolowanego podziału komórek. W celu kontrolowania wzrostu komórek, białka ras powinny być przyłączone do wewnętrznego listka błon komórkowych. Z chwilą przyłączenia zmutowanych lub onkogenicznych postaci p21ras, onkoprotein p21ras, do błony komórkowej, będą one zapewniać sygnał dla transformacji i niekontrolowanego wzrostu normalnych do złośliwych komórek nowotworowych. W celu osiągnięcia tego potencjału transformacji, prekursor onkoproteiny p21ras musi przejść enzymatycznie katalizowaną farnezylację reszty cysteinowej zlokalizowanej na karboksylowym końcu tetrapeptydu. W związku z powyższym, inhibitory enzymów, które katalizują tę modyfikację białkowej transferazy farnezylowej, będą zapobiegać przyłączeniu p21ras do błony komórkowej i blokować odchylony od normy wzrost nowotworów transformowanych przez ras. W związku z powyższym, ogólnie akceptuje się to w stanie techniki, że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne jako środki przeciwnowotworowe dla nowotworów, w których ras przyczyniają się do transformacji.
Ponieważ zmutowane lub onkogeniczne postacie ras często znajduje się w wielu przypadkach nowotworów u ludzi, a zwłaszcza ponad 50% przypadków raka okrężnicy i trzustki, (Kohl i wsp., Science, tom 260, 1834-1837, 1993), zasugerowano, że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne wobec tych rodzajów nowotworu.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-0371564 ujawniono (1H-azol-1-ilometylo)-podstawioną pochodną chinoliny, chinazoliny i chinoksaliny, które tłumią eliminację kwasów retinojowych z osocza. Niektóre z tych związków wykazują także zdolność do hamowania tworzenia się androgenów z progestyn i/lub hamowania działania kompleksu enzymu aromatazy.
Obecnie stwierdzono, że nowe związki, wszystkie zawierające podstawnik fenylowy w 4-położeniu ugrupowania 2-chinazolinonu, zawierającego związany przez węgiel lub azot imidazol, wykazują właściwości hamowania białkowej transferazy farnezolowej.
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnej chinazolinonu o wzorze (I)
w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie;
X oznacza atom tlenu;
R1 oznacza atom chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza atom chlorowca;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub aminową; R6 oznacza rodnik o wzorze
190 944 B1
w którym
R oznacza atom wodoru, grupę Ar lub C1.6-aikji;
R17 oznacza atom wodoru lub C1.e-alkji;
R7 oznacza atom wodoru lub Ci_6-alkjl, pod warunkiem że linia przerywana nie oznacza wiązania;
R8 oznacza atom wodoru, Ci-6-alkil lub grupę Het1CH2;
R9 oznacza atom wodoru; albo
Ar1 oznacza fenyl;
Heti oznacza pirydynyl;
farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem i sterochemicznej odmiany izomerycznej takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza 3-chloro; R3 oznacza 4-chloro; R6 oznacza rodnik o wzorze (b-2), w którym R16 oznacza atom wodoru, a Rv oznacza grupę metylową.
Najkorzystniejszym związkiem według wynalazku jest:
6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinazolinon; lub 6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-1,3-dimetylo-2(1H)-chinazolinon; stereoizomeryczne odmiany lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna takiego związku z kwasem.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej chinazolinonu o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej na drodze mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej chinazolinonu o wzorze (I) miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wynalazek dotyczy także wyżej określonej pochodnej chinazolinonu o wzorze (I), przeznaczonej do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wyżej określonej pochodnej chinazolinonu o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
a) związzk ppśreeni o wzzrzz (III) ppdddje się /(/-alkilowaniu zz ppmooą związku ppśreenieeg o wzorze (II), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie acetonitrylu, i, ewentualnie, w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie, węglanu sodu, węglanu potasu lub trietyloaminy, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a);
b) związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), korzystnie 1,1'-karbonylodiimidazolem, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a);
PL 190 944 B1
c) keton o wzorze(VI) poddaje się reakcji zezwiązkiem pośrednim o wzorze (III-1) lub (III-2), w obecności odpowiedniej mocnej zasady, korzystnie butylolitu, i w obecności odpowiedniej silano-pochodnej, korzystnie trietylochlorosilanu, po czym ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą PG; z wytworzeniem związku o wzorze (I-b-1) albo (I-b-2);
szczepialną, korzystnie, atom chlorowca, grupę metanosulfonyloksy lub benzenosulfonyloksy;
d) albo, związki o wzorze (I) przeprowadza się w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; albo, jeżeli jest to pożądane, związek o wzorze (I) przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną związku o wzorze (I) z kwasem przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali; i jeżeli jest to pożądane, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
Stosowane poprzednio i w dalszej części opisu określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C1-2-alkil oznacza metyl lub etyl; C1-4-alkil obejmuje C1-2-alkil i jego wyższe homologi zawierające 3-4 atomów węgla, takie jak np. propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, itp.; określenie C1-6-alkil oznacza C1-4-alkil i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl, itp.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają terapeutycznie czynną postać soli addycyjnej nietoksycznego kwasu, które mogą tworzyć związki o wzo190 944 B1 rze (I). Związki o wzorze (I), które wykazują właściwości zasadowe można przekształcać w ich sól addycyjną z kwasem, przez poddanie tej zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Stosowane tu określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Stosowane tu określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie możliwe związki składające się z takich samych atomów połączonych w taką samą sekwencję wiązań ale mających różne trójwymiarowe struktury, które nie dają zmienić się wewnętrznie, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereochemicznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejmują wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w czystej postaci jak i mieszaninie z każdą inną postacią.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach. Chociaż takie odmiany nie są dokładnie wskazane w niniejszym wzorze, to uważa się, że są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
W związkach w których linia przerywana nie oznacza wiązania, atom azotu w położeniu 3 ugrupowania chinazolinonu pozwalają na dodatkowe wiązania, tj. rodnik R7. W związkach tych, w których linia przerywana oznacza wiązanie, wspomniany rodnik r7 nie występuje.
Zawsze gdy w dalszej części opisu używa się określenia „związki o wzorze (I)” oznacza to, że one obejmują także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub odmiany stereoizomeryczne.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie, związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza rodnik o wzorze (b-1), zdefiniowane jako związki o wzorze (I-a), można wytwarzać drogą W-alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) za pomocą związku pośredniego o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chloru, atom bromu, metanosulfonyloksyl lub benzenosulfonyloksyl. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, acetonitryl i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy lub trietyloamina. Mieszanie może przyspieszać szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie, związki o wzorze (I-a) można także wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (IV), ze związkiem o wzorze (V), w którym Y oznacza atom węgla lub siarki, takim jak, np. 1,1'-karbonylodiimidazol.
Wspomnianą reakcję można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak wodorek sodowy i w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie, związki o wzorze (I), w którym r6 oznacza rodnik o wzorze (b-2), r5 oznacza hydroksyl i Rv oznacza C1-6-alkil, przy czym związki te są oznaczone jak związki o wzorze (I-b-1), można wytwarzać poddając reakcji pośredni keton o wzorze (VI) ze związkiem pośrednim o wzorze (III-l). Omawiana reakcja wymaga obecności odpowiedniej silnej zasady, takiej jak, na przykład, butylolit w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, tetrahydrofuran i obecności odpowiedniej pochodnej silanowej, takiej jak, na przykład, trietylochlorosilan. Podczas procesu obróbki, pośrednia pochodna silanowa ulega hydrolizie. Można także stosować inne procedury z grupami zabezpieczającymi analogicznymi do pochodnych silanowych.
Związki o wzorze (I), w którym r6 oznacza rodnik o wzorze (b-2), r5 oznacza hydroksyl i Rv oznacza atom wodoru, przy czym związki te są oznaczone jako (I-b-2), można także wytwarzać poddając reakcji pośredni keton o wzorze (VI) ze związkiem pośrednim o wzorze (III-2), w którym PG oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupę sulfonylową, np. grupę dimetyloamino6
PL 190 944 B1 sulfonylową, którą można usuwać po reakcji addycji. Omawianą reakcję prowadzi się w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania związków o wzorze (I-b-1), po czym usuwa się grupę zabezpieczająca PG, z wytworzeniem związków o wzorze (I-b-2).
Związki o wzorze (I-c), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R7 oznacza atom wodoru, a linia przerywana nie oznacza wiązania, można przekształcać w związki o wzorze (I-d), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym linia przerywana oznacza wiązania, za pomocą znanych ze stanu techniki procedur utleniania, takich jak, np. utlenianie za pomocą MnO2, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. dichlorometanie.
Odwrotnie, związki o wzorze (I-d) można przekształcać w związki o wzorze (I-c-1) stosując znane ze stanu techniki procedury redukcji, takie jak np. działanie borowodorkiem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu.
Stosując wyżej opisana procedurę ^-alkilowania, związki o wzorze (I-c) można także przekształcać w związki o wzorze (I-c-1) działając na związki o wzorze (I-c) reagentem o wzorze R7W1, w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepiająca się, taką jak, na przykład, atom chloru, bromu, grupę metanosulfonyloksylową lub benzenosulfonyloksylową.
Związki o wzorze (I-b) można przekształcać w związki o wzorze (I-e), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza rodnik o wzorze (b-2), a r5 oznacza atom wodoru, droga poddania związków o wzorze (I-b) odpowiednim warunkom redukującym, takim jak, np. mieszaniu z kwasem octowym w obecności formamidu.
Ponadto, związki o wzorze (I-b) można przekształcać w wiązki o wzorze (I-f), w którym r5 oznacza atom chlorowca, za pomocą reakcji związków o wzorze (I-b) z odpowiednim środkiem chlorowcującym, takim jak, np. chlorek tionylu lub tribromek fosforu. Następnie, związki o wzorze (I-f) można poddawać działaniu reagenta o wzorze H-NR11R12, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, otrzymując związki o wzorze (I-g).
190 944 B1 (l-b)
Związek pośredni o wzorze (Il-a), będący związkiem pośrednim o wzorze (II), w którym X oznacza atom tlenu, a R7 i R8 oznaczają atom wodoru, można wytwarzać wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (VII). Związek pośredni o wzorze (VII), w którym n oznacza 2 lub 3, dogodnie wytwarza się przez zabezpieczenie odpowiedniego znanego ketonu w postaci ketalu. Związek pośredni o wzorze (VII) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII), w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu. W tak otrzymanym związku pośrednim o wzorze (IX) zachodzi otwarcie pierścienia ugrupowania izoksazolowego drogą uwodornienia związku pośredniego o wzorze (IX), w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. nikiel Raney'a. Następnie acylowanie za pomocą reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, np. chlorku trichloroacetylu lub chlorku trifluoroacetylu, prowadzi do otrzymania związku pośredniego o wzorze (X), w którym zachodzi zamknięcie pierścienia w obecności soli amonowej, np. octanu amonu i odpowiedniej zasady, takiej jak, np. triamidu heksametylofosforowego (HMPT). Związki pośrednie o wzorze (X) poddaje się kwaśnym warunkom i następnie poddaje działaniu znanych ze stanu techniki środków redukujących, takich jak borowodorek sodowy, otrzymując związki pośrednie (XII). Grupę hydroksylową w związku pośrednim o wzorze (XII) przekształca się w grupę odszczepialną W, przez poddanie związku pośredniego o wzorze (XII) działaniu odpowiedniego reagenta, takiego jak np. POCl3 lub SOCl2, otrzymując związek pośredni o wzorze (II-a).
PL 190 944 B1
Związki pośrednie o wzorze (Il-b), zdefiniowane jak związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznacza O, a R7 oznacza atom wodoru, można wytwarzać poddając reakcji związki pośrednie o wzorze (XI) z R8-W1, w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, np. atom chloru, atom bromu, grupę metanosulfonyloksylową lub benzenosulfonyloksylową; stosując wyżej opisaną procedurę Nalkilowania. Następnie redukcja za pomocą, np. borowodorku sodowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu i hydroliza w warunkach kwasowych, prowadzi do otrzymania związków pośrednich o wzorze (XIV). Przekształcenie grupy hydroksylowej w związkach pośrednich o wzorze (XIV) w grupę odszczepialną W, np. przez poddanie działaniu chlorku metanosulfonyloksylu lub czynnika chlorowcującego, takiego jak SOCl2, POCl3, prowadzi do otrzymania związków pośrednich o wzorze (Il-b).
Związki pośrednie o wzorze (VI-a), zdefiniowane jako związki pośrednie o wzorze (VI), w którym X oznacza O, a linia przerywana nie oznacza wiązania, można wytwarzać przez poddanie związków pośrednich o wzorze (XIII) znanym procedurom redukcji, takim jak np. działanie borowodorkiem sodowym, rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. metanolu, w ten sposób otrzymując związki pośrednie o wzorze (XV).
Związki pośrednie o wzorze (XV) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą R7-W1, w którym W1 oznacza wyżej zdefiniowaną grupę odszczepialną, po czym prowadzi się hydrolizę w kwasowych warunkach otrzymując związki pośrednie o wzorze (VI-a).
190 944 B1
Także związki pośrednie o wzorze (VI-b), zdefiniowane jako związki pośrednie o wzorze (VI), w którym X oznacza O, a linia przerywana oznacza wiązanie, można wytwarzać na drodze hydrolizy związku pośredniego o wzorze (IX) z kwasem, takim jak na przykład, TiCl3, w obecności wody. Następnie acylowanie za pomocą reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, takiego jak, np. chlorek trichloroacetylu, prowadzi do otrzymania związku pośredniego o wzorze (XVII), w którym zachodzi zamknięcie pierścienia w obecności soli amonowej, takiej jak octan amonu i odpowiedniej zasadzie, takiej jak, np. triamid heksametylofosforowy (HMPT), w ten sposób otrzymuje się związek pośredni o wzorze (VI-b).
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mają co najmniej jedno stereogeniczne centrum w swojej strukturze. Takie sterogeniczne centrum może być postaci konfiguracji R lub S.
Związki o wzorze (I) wytworzone wyżej opisanymi sposobami są na ogół racemicznymi mieszaninami enancjomerów, które można rozdzielać jeden od drugiego za pomocą znanych ze stanu techniki sposobów rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie odmiany diastereoizomerycznych soli poddając reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wspomniane odmiany diastereoizomerycznej soli następnie rozdziela się, na przykład, drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą alkali. Alternatywny sposób wyodrębniania odmian enancjomerycznych związków o wzorze (I) polega na cieczowej chromatografii z zastosowaniem chiralnej fazy nieruchomej. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznie odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić stereospecyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to korzystnie, związek ten będzie syntetyzowany za pomocą stereospecyficznych sposobów wytwarzania. W sposobach korzystnie będą stosowane enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Nowe związki znajdują zastosowanie w sposobie hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek, w tym komórek transformowanych, przez podawanie skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowy wzrost komórek dotyczy wzrostu komórek niezależny od normalnych mechanizmów regulatorowych (np. utrata hamowania kontaktowego). Obejmuje to nieprawidłowy wzrost: (1) komórek nowotworowych (guzów) wyrażających aktywowany onkogen ras; (2) komórek nowotworowych, w których białko ras jest aktywowane jako wynik onkogenicznej mutacji innego genu; (3) łagodnych i złośliwych komórek innych proliferacyjnych chorób, w których występuje odchylająca się od normy aktywacja ras. Ponadto, w literaturze zasugerowano, że onkogeny ras nie tylko uczestniczą we wzroście nowotworów in vivo przez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworowych ale także działają niebezpośrednio, tj. ułatwiają indukowany nowotworem rozwój naczyń (J. Rak i wsp., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Z tego powodu, farmakologiczne bombardowanie onkogenów mutanta ras mogłoby prawdopodobnie tłumić wzrost guza litego in vivo, w części, przez hamowanie indukowanego nowotworem rozwoju naczyń.
Nowe związki znajdują także zastosowanie w sposobie hamowania wzrostu nowotworu przez podanie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, osobnikowi, np. ssakowi (a bardziej szczegółowo człowiekowi) potrzebującemu takiego leczenia. A zwłaszcza, związki te znajdują zastosowanie w sposobie hamowania wzrostu nowotworu wyrażającego aktywowany onkogen ras, przez podanie skutecznej ilości związków według niniejszego wynalazku. Przykładami nowotworów, które mogą być hamowane są, ale bez ograniczenia do nich, rak płuc (np. gruczolakorak), nowotwory trzustki (np. nowotwór trzustki, taki jak, na przykład, zewnątrzwydzielniczy rak trzustki), nowotwory okrężnicy (np. nowotwór jelita grubego, taki jak, np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy),
PL 190 944 B1 raki krwiotwórcze układu limfatycznego (np. białaczka limfoblastyczna, chłoniak z komórkami-B, chłoniak Burkitt'a), białaczka szpikowa przewlekła (na przykład, ostra białaczka mielocytowa (AML), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsak i mięśniakomięsak prążkowany), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), rak sutka, rak nerek, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórkowy.
Nowe związki mogą znaleźć zastosowanie w sposobie hamowania chorób proliferacyjnych, zarówno łagodnych jak i ostrych, w których białka ras są aktywowane jako wynik onkogenicznej mutacji w genach, tj. sam gen ras nie jest aktywowany przez mutację do postaci onkogenicznej, za pomocą wspomnianego hamowania, prowadzi się przez podawanie skutecznej ilości wyżej opisanych związków, osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia. Za pomocą związków według wynalazku można hamować, przykładowo, łagodne proliferacyjne zaburzenie nerwiakowłókniakowatości lub nowotwór, w którym ras jest aktywowany z powodu mutacji lub nadekspresji onkogenów kinazy tyrozynowej.
W związku z powyższym, niniejszy wynalazek ujawnia związki o wzorze (I) do stosowania jako leki, a także zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia jednego lub wielu wyżej wymienionych stanów.
Ze względu na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, przedmiotowe związki można formułować w różne postacie farmaceutyczne, w zależności od drogi podawania.
W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
Specjaliści w leczeniu takich chorób będą mogli z łatwością określić skuteczną ilość na podstawie wyników przedstawionych poniżej testów. Na ogół uważa się, że skuteczna dawka terapeutyczna będzie równała się od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, a zwłaszcza od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Może być korzystne podawanie żądanej dawki w dwóch, trzech, czterech lub wielu dawkach podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie poddawki można formułować jako dawki jednostkowe, na przykład, zawierające 0,5 do 500 mg, a zwłaszcza 0,1 mg do 200 mg substancji czynnej na postać dawki jednostkowej.
190 944 B1
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
W dalszej części „THF” oznacza tetrahydrofuran, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „DCM” oznacza dichlorometan, „DMF” oznacza W,W-dimetyloformamid, a „ACN” oznacza acetonitryl.
Dla niektórych związków o wzorze (I), doświadczalnie nie określono absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach sterochemiczne odmiany izomeryczne, które wyodrębniono jako pierwsze oznaczono jako „A”, a które wyodrębniono jako drugie oznaczono jako „B” bez dalszego odniesienia się do ich rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej.
P r z y k ł a d A.1
a) Mieszaninę (4-chlorofenylo)(4-nitrofenylo)metanonu (0,0382 mola), 1,2-etanodiolu (0,0764 mola) i jednowodzianu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego 96% (0,19 mola) w metylobenzenie (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w aparacie DeanaStarka przez 24 godzin. Mieszaninę przemyto K2CO3 (10%) i następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania i otrzymano 11,42g (98%) 2-(4-chlorofenylo)-2-(4-nitrofenylo)-1,3-dioksolanu (związek pośredni 1).
b) Do roztworu związku pośredniego(11 (0,164 mol) w metanolu (200 ml) dodanowodorotlenek sodowy (0,818 mola) i następnie 3-chlorobenzenoacetonitryl (0,294 mol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę potraktowano wodą i wyekstrahowano DCM. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano do suchości. Pozostałość przekrystalizowano z DIPE, i otrzymano 47,3 g (70%) 3-(3-chlorofenylo)-5-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-2,1-benzizoksazolu (związek pośredni 2).
c) W aparacie Parr'a, związek pośredni (2) (0,0381 mola) w metanolu (200 ml) uwodorniono, stosując jako katalizator nikiel Raney'a (15 g) w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i pod ciśnieniem 3x 10 Pa (3 bar). Po całkowitym wchłonięciu wodoru, katalizator przesączono i przesącz odparowano do suchości. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, i otrzymano 15,7 g [2-amino-5-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-fenylo](3-chlorofenylo)metanonu (związek pośredni 3).
d) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,098 mola) w DCM (400 ml) mieszano w 5-10°C. W temperaturze 5-10°C, kroplami dodano w ciągu 15 minut chlorek trichloroacetylu (0,12 mola). W ciągu 20 minut, w temperaturze 5-10°C kroplami dodano trietyloaminę (0,12 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w 5-10°C. Dodano wodę (250 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5 minut. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: DCM). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w ACN, przesączono, wysuszono i otrzymano 46,5 g (85%) trichloro-N-[2-(3-chlorofenylo)-4-[2-(4-chlorofenylo)-1O-dioksolan-ż-ylofenylo]-acetamid (związek pośredni 4).
e) Mieszaninę związku pośśeenieeo O4) )0,007 mda) i octanu amonu (0,156 mola) wtriamidzie heksametylofosforowym (HMPT) (300 ml) mieszano przez 3 godziny w 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano do lodowatej wody (1500 ml) i wytrącił się osad. Osad przesączono i przemyto wodą. Produkt rozpuszczono w DCM. Wyodrębniono fazę organiczną, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono trzy razy na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH-ClTCB.OH 97/3, a następnie 95/5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w ogrzewanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin izopropanolu (200 ml). Mieszaninę ochłodzono i wytworzony osad przesączono, przemyto DIPE, wysuszono i otrzymano 26 g (76%) 4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 5, t.t. 219,5°C).
f) Mieszaninę związku pośredniego (5) (0,052 mola) w kwasie solnym, 3N (250 ml) i metanolu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Ochłodzono mieszaninę reakcyjną. Dodano wodę (250 ml) i przesączono wytworzony osad, przemyto wodą, izopropanolem i DIPE, a następnie wysuszono i otrzymano 19,4 g (94,4%) 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 6; t.t. 256,4°C).
g) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,005 mola) w metanolu (50 ml) mieszano ochłodzono w łaźni lodowej (5-10°C). Porcjami w ciągu 15 minut dodano borowodorek sodowy (0,007 mola) (na początku nastąpiło rozpuszczenie; a następnie po 15 minutach rozpoczął się wytrącać osad). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono za pomocą 1N HCI. Osad
PL 190 944 B1 przesączono, przemyto DIPE, następnie wysuszono i otrzymano 1,6 g (80%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo) hydroksymetylo]-3,4-dihydro-2 (1H)-chinazolinonu (związek pośredni 7; t.t. 231,4°C).
h) Mieszaninę związku pośreenieeo (7) (0,013 mola) w DCM (60 ml) mieszano wtemperaturze pokojowej. W ciągu 15 minut kroplami dodano chlorek tionylu (0,065 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymano całkowite rozpuszczenie. Odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluen, azeotropowo odparowano w wyparce obrotowe i otrzymano 5,4 g (±)-6-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 8).
P r z y k ł a d A.2
a) W atmosferze azotu, mieszaninę związku pośredniego (5) (0,0455 m^o^) w DMF (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano dyspersję wodorku sodowego (50%) w oleju mineralnym (0,0455 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano aż do zaprzestania wydzielania się gazu. Kroplami dodano jodometan (0,0455 mola) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluen i odparowano azeotropowo w wyparce obrotowej. Surowy olej mieszano w DCM (300 ml), przemyto wodą (2 x 250 ml), wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM). Zebrano pożądane frakcje, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 16,7 g (80%) 4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-1-metylo-2(7H)chinazolinonu (związek pośredni 9).
b) Mieszaninęzwiązkupośredniego (9) (Ο^μ!)- w meranolu (300 ml) mieszanow temperaturze pokojowej. Kroplami dodano kwas solny (0,75 mola) i wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez jedną godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano DCM (2 x 250 ml). Wyodrębnioną fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE. Osad przesączono, przemyto DIPE (100 ml) i wysuszono (próżnia; 60°C; 14 godzin) i otrzymano 12,6 g (83%) 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 10).
P r z y k ł a d A.3
a) W temperaturze pokojowej mieszano zawiesinę związku pośredniego (10) (0,031 mola) w metanolu (150 ml). Porcjami dodano borowodorek sodowy (0,062 mola) (maksymalna temperatura wzrosła o 5°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Osad przesączono, przemyto wodą (50 ml), izopropanolem (100 ml) i DIPE (100 ml), następnie wysuszono (próżnia; 50°C) i otrzymano 11,5 g (90%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylol-3,4-dihydro-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 11).
b) Do mieszaniny związku pośredniego (11) (0,028 mola) w DCM (100 ml) dodano kroplami DCM (0,0556 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano toluen, odparowano azeotropowo w wyparce obrotowej i otrzymano 12,09 g (±)-6-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 12).
P r z y k ł a d A.4
a) Roztwór związku pośredniego (9) (0,0122 mola) w metanolu (50 ml) ochłodzono do 5°C. Porcjami dodano borowodorek sodowy (0,0122 mola) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 5°C przez 30 minut. Mieszaninę wlano do wody z lodem. Osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 5,4 g (98%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-3,4-dihydro-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 13).
b) W atmosferze azotu i 0°C, związek pośredni (13) (0,0107 mol) rozpuszczono w DMF (50 ml). Dodano dyspersję wodorku sodowego (80%) w oleju mineralnym (0,013 mola) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 0°C przez 30 minut. Kroplami dodano jodometan (0,0215 mola) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do wody z lodem. Osad przesączono, przemyto wodą i roztworzono w DCM. Fazę organiczną wysuszono, przesączono, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 6,2 g (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-3,4-dihydro-1,3-dimetylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 14).
c) Mieszaninęzwiązku pośreenieeo((4) (0,0255 mola) w kwasieoctowym(75 ml), wodd(20 ml) i THF (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w DCM i przemyto K2CO3 (10%). Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono, przesączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 11 g (100%) produktu. Próbkę przekrystalizowano z 2-propanonu/DIPE. Osad przesączono, wysuszono
190 944 B1 i otrzymano 1,5 g (±)-6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-1,3-dimetylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 15).
P r z y k ł a d A.5
a) W atmosferze azotu, mieszaninę związku pośredniego (5) (0,0175 mola) w DMF (80 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Porcjami dodano wodorek sodowy (80% w oleju, 0,0228 mola) i mieszaninę mieszano w niskiej temperaturze przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano eter chlorometylowoetylowy (0,0228 mola). Mieszaninę mieszano w niskiej temperaturze przez 30 minut i następnie poddano hydrolizie. Osad przesączono, przemyto wodą, roztworzono w DCM, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) i otrzymano 2,9 g (33,3%) 4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-1-(etoksymetylo)-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 16).
b) Mieszaninę związku pośredniego (16) (0,0058 mola) w metanolu (50 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Porcjami dodano borowodorek sodowy (0,0058 mola). Mieszaninę mieszano w niskiej temperaturze przez 30 minut, a następnie wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano DCM. Fazę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, rozpuszczalnik odparowano do suchości i otrzymano
2,9 g (100%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-1-(etoksymetylo)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 17).
c) W atmosferze azotu, mieszaninę związku pośredniego (17) (0,0058 mola) w DMF (30 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano wodorek sodowy (80% w oleju, 0,007 mola) i mieszaninę mieszano w niskiej temperaturze przez 30 minut. Kroplami dodano jodek metylu (0,007 mola). Mieszaninę mieszano w niskiej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej, poddano hydrolizie i dodano wodę. Osad przesączono, przemyto wodą, roztworzono w DCM, wysuszono, przesączono, rozpuszczalnik odparowano do suchości i otrzymano 3 g (100%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-1-(etoksymetylo)-3,4-dihydro>-3-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 18).
d) Mieszaninę związku pośredniego (18) (0,0058 mola) w HCl (30 ml) i THF (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc, ochłodzono przez dodanie lodu, alkalizowano NH3 (roztwór wodny) i wyekstrahowano DCM. Fazę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość roztworzono w 2-propanonie i DIPE. Osad przesączono, przemyto, wysuszono i otrzymano 2,2 g (91,6%) (±)-6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-3-metylo-2(1 H)-chinazolinonu (związek pośredni 19).
e) Do związku pośredniego (19) (0,0053 γόοΙθ) w metanol (20 ml) i THF (20 ml) wcześniej ochłodzonej w łaźni lodowej (5°C) dodano borowodorek sodowy (0,0053 mola). Mieszaninę mieszano w 5°C przez 30 minut, wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano DCM. Fazę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, rozpuszczalnik odparowano do suchości i otrzymano 2,2 g (100%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]-3,4-dihydro-3-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 20).
f) Do mieszaniny związku pośredniego (20) (0,005 mola) w DCM (50 mil, wcześniej ochłodzonego w łaźni lodowej (5°C), dodano kroplami chlorek tionylu (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 noc. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania i ilościowo otrzymano (±)-6-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-3-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 21).
B. Wytwarzanie produktów finalnych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę związku pośredniego (8) (0,013 mola), imidazolu (0,039 mola) i węglanu potasowego (0,04 mola) w ACN (75 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i mieszaninę tę wyekstrahowano DCM. Wyodrębnioną fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: C^Ch/CHaOH 95/5). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^Ch/CHsOHĄCHaOH/NHa) 95/2,5/2,5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w eterze dietylowym (50 ml), przesączono, wysuszono i otrzymano 2,6 g (44,5%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (związek 8); t.t. 177,1°C.
PL 190 944 B1
P r z y k ł a d B.2
W atmosferze azotu, mieszaninę 1-metyloimidazolu (0,073 mola) w THF (110 ml) ochłodzono do -70°C. Kroplami dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M) (45,6 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut. Dodano chlorotrietylosilan (0,073 mola). Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i następnie ochłodzono do -70°C. Kroplami dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M) (45,6 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 1 godzinę, następnie ogrzano do -15°C i ochłodzono do -70°C. Dodano mieszaninę związku pośredniego (10) (0,061 mola) w THF (100 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut, następnie ogrzewano do 0°C, poddano hydrolizie, wyekstrahowano octanem etylu i zdekantowano. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5) i otrzymano 9,5 g produktu. Produkt ten przekrystalizowano z 2-propanonu/ACN. Osad przesączono, przemyto eterem dietylowym, wysuszono i otrzymano 2 g jednowodzianu (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy (1 -metylo-1 H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1 H)-chinazolinonu (związek 4).
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę związku (8) (0,0045 mola) i tlenku manganu (IV) (0,05 mola) w DCM (50 ml) mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez dikalit. Dikalit przemyto CH2Cl2/CH3OH 90/10. Przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CHaOH 95/5). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) i przekrystalizowano z ACN (25 ml). Osad przesączono, przemyto DIPE, wysuszono i otrzymano 1 g (50%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilo-metylo]2(1H)-chinazolinonu (związek 1; t.t. 255,1°C).
P r z y k ł a d B.4
W 0°C, do mieszaniny związku (4) (0,003 mola) w metanolu (30 ml) dodano porcjami borowodorek sodowy (0,003 mola). Mieszaninę mieszano w 5°C przez 30 minut, a następnie poddano hydrolizie, wyekstrahowano DCM i zdekantowano. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2)/CHaOH/NH4OH). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z eteru dietylowego. Osad przesączono, wysuszono i otrzymano 1 g (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo)-1 H-imidazol-5-llo)metylo]-3.4-dihydro-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek 13).
P r z y k ł a d B.5
W atmosferze azotu, do mieszaniny związku (9) (0,0043 mola) w DMF (40 ml) porcjami dodano dyspersję wodorku sodowego w oleju mineralnym (60%) (0,0047 mola). Mieszaninę, mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano roztwór jodometanu (0,0047 mola) w DMF (10 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i mieszaninę tę wyekstrahowano toluenem (3 x 100 ml). Wyodrębnioną fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu (CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CHaOH 100/0, gradient wznoszący w ciągu 20 minut do 90/10; 125 ml/minut). Zebrano czyste frakcje, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 0,370 g (18%) (+)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-3,4-dihydro-1,3-dimetylo-2(1H)-chinazolinonu (związek 10).
P r z y k ł a d B.6
W atmosferze azotu, do mieszaniny związku (1) (0,0051 mola) w DMF (25 ml) porcjami dodano dyspersję wodorku sodowego w oleju mineralnym (60%) (0,01122 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano roztwór chlorowodorku 4-(chlorometylo)pirydyny (0,00561 mol) w DMF (5 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i mieszaninę tę wyekstrahowano toluenem. Wyodrębnioną fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/(CHaOH/NH3) 90/5/5). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę ponownie oczyszczono metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej na Kromasil RP-18 (100 A, 10 mm, 5 cm DAC; eluent:
190 944 B1 (0,5% NH4OAc w H2O)/CH3OH/CH3CN 47/25/28 objętościowo). Zebrano czyste frakcji i rozpuszczalnik organiczny odparowano. Wodną pozostałość wyekstrahowano DCM. Wyodrębnioną fazę organiczną wysuszono, przesączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 0,900 g (32,8%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-llometylo]-1((4-pirydynylometylo)-2(1 H)-chinazolinonu (związek 3; t.t. 61,4°C).
P r z y k ł a d B.7
Mieszaninę związku (4) (0,0069 mola) w formamidzie (34 ml) i kwasie octowym (68 ml) mieszano w 160°C przez 24 godziny, a następnie wlano do lodowatej wody i alkalizowano za pomocą stężonego wodnego roztworu NH3. Osad przesączono, przemyto wodą i roztworzono w DCM. Fazę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CPCH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z 2-propanonu/DIPE. Osad przesączono, wysuszono i otrzymano 0,85 g (±)-4-(3--chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)(1 -metylo-1 H-imidazol-5-ilo)metylo]-3,4-dihydro-1 -metylo-2(1 H)-chinazolinonu (związek 14).
P r z y k ł a d B.8
W niskiej temperaturze, do chlorku tionylu (50 ml) dodano związek (4) (0,01 mola). Mieszaninę mieszano w 40°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania i otrzymano 5,46 g jednochlorowodorku (±)-6-[chloro(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek 6).
P r z y k ł a d B.9
Wodorotlenek amonowy (50 ml) ochłodzono do 5°C. Dodano roztwór związku (6) (0,01 mola) w THF (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie w 60°C przez 30 minut i ochłodzono. Dodano octan etylu. Mieszaninę zdekantowano. Fazę organiczną wysuszono, przesączono rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/izopropanol/NH4OH 75/25/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z DCM i eteru dietylowego. Osad przesączono, wysuszono i otrzymano 1,1 g (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinazolinonu (związek 7).
P r z y k ł a d B.10
a) Mieszaninę związku pośredniego (211 (0,0146 mola), 2-1enyloimidazolu (0,0219 mola) i węglanu potasowego (0,0438 mola) w ACN (80 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość roztworzono w DCM i wodzie. Fazę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania i otrzymano mieszaninę (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)(2-fenylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-2-metoksychinazoliny (związek pośredni 22) i (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)(2-fenylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-metoksychinazoliny (związek pośredni 23).
b) Mieszaninę związków pośrednich (22) i (23) (0,0146 mola) w HCl (3 N, 100 ml) i THF (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano octanem etylu. Wyodrębniono fazę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Ch/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Pierwszą frakcję wykrystalizowano z ACN, 2-propanonu i DIPE, i otrzymano 1,2 g (15,8%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)(2-fenylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-2(1H)-chinazolinonu (związek 19, t.t. 170°C). Drugą frakcję rozpuszczono w 2-propanonie i DIPE i przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) i otrzymano 0,8 g (8,7%) jednowodzianu szczawianu (1:1) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)(2-fenylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2(1H)-chinazolinonu (związek 20, t.t. 197°C).
W tabelach F-1 do F-4 wyszczególniono związki, wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów.
PL 190 944 B1
T a b e l a F-1:
| Zw. nr | Prz. nr | R1 | R3 | R5 | R8 | R16 | Dane fiz. |
| 1 | B.3 | 3-Cl | 4-Cl | H | H | H | t.t .255,1°C |
| 2 | B.3 | 3-Cl | 4-Cl | H | CH3- | H | t.t. 123,3°C |
| 3 | B.6 | 3-Cl | 4-Cl | H | H | t.t. 61,4°C | |
| 19 | B.10 | 3-Cl | 4-Cl | H | H | 2-fenyl | t.t. 170°C |
T a b e l a F-2:
| Zw. nr | Prz. nr | R1 | R3 | R5 | R8 | Dane fiz. |
| 4 | B.2 | 3-Cl | 4-Cl | OH | CH3 | •H2O (1:1) |
| 5 | B.3 | 3-Cl | 4-Cl | H | CH3 | •szczawian (1:1)·Η2Ο (1:2) |
| 6 | B.8 | 3-Cl | 4-Cl | Cl | CH3 | •HCl (1:1) |
| 7 | B.9 | 3-Cl | 4-Cl | NH2 | CH3 | - |
T a b e l a F-3:
R8
| Zw. nr | Prz. nr | R1 | R3 | R5 | R7 | R8 | R16 | Dane fiz. |
| 8 | B.1 | 3-Cl | 4-Cl | Η | Η | H | H | t.t. 177,1°C |
| 9 | B.1 | 3-Cl | 4-Cl | Η | Η | CH3 | H | t.t. 111,5°C |
| 10 | B.5 | 3-Cl | 4-Cl | Η | ch3 | CH3 | H | - |
| 11 | B.5 | 3-Cl | 4-Cl | Η | CH2CH3 | CH3 | H | t.t. 115,8°C |
| 18 | B.1 | 3-Cl | 4-Cl | Η | CH3 | H | 2-fenyl | t.t. 236°C |
190 944 B1
T a b e l a F-4:
| Zw. nr | Prz. nr | R1 | R3 | R5 | R7 | R8 | Dane fiz. |
| 12 | B.2 | 3-Cl | 4-Cl | OH | CH3 | CH3 | - |
| 14 | B.7 | 3-Cl | 4-Cl | H | H | CH3 | - |
| 15 | B.7 | 3-Cl | 4-Cl | H | CH3 | CH3 | - |
| 16 | B.8 | 3-Cl | 4-Cl | Cl | CH3 | CH3 | •HCl (1:1) |
| 17 | B.9 | 3-Cl | 4-Cl | NH2 | CH3 | CH3 | (A) |
C. Przykład farmakologiczny
P r z y k ł a d C.1: „Próba odwrócenia fenotypu komórki stransformowanej przez ras”
Wprowadzenie zaktywowanych onkogenów, takich jak zmutowany gen ras do komórek NIH 3T3 myszy, konwertuje te komórki do przekształconego fenotypu. Komórki nabierają charakteru nowotworowego, wykazują niezależny wzrost w półpłynnym środowisku oraz tracą kontaktowe hamowanie. Utrata kontaktowego hamowania wytwarza kultury komórkowe, które nie tworzą już jednolitych monowarstw. Komórki, raczej narastają do wielokomórkowych guzków i rosną do bardzo wysokich gęstości nasycenia w plastikowych naczyniach do hodowli tkanek. Środki, takie jak inhibitory białkowej transferazy farnezylowej, które odwracają ras stransformowany fenotyp, przywracają komórkom kultury jednolity, monowarstwowy wzorzec wzrostu. To odwrócenie jest z łatwością monitorowane poprzez zliczanie ilości komórek na płytkach hodowli tkankowej. Przekształcone komórki będą osiągały wyższą liczbę komórek, niż komórki, które powróciły do nie przekształconego fenotypu. Związki, które odwracają przekształcony fenotyp, powinny wywoływać efekty przeciwnowotworowe w nowotworach zawierających mutacje genu ras.
Metodyka:
Związki testuje się w hodowli tkankowej komórek NIH 3T3, stransformowanych przez T24 zaktywowany, ludzki gen H-ras. Komórki posiewa się przy wyjściowej gęstości 200000 komórek na dołek (powierzchnia 9,6 cm2) na płytkach do hodowli tkankowej o sześciu dołkach. Testowane związki są natychmiast dodawane do 3,0 ml roztworu czynnika wzrostu komórkowego w 3,0 ml objętości DMSO, z końcowym stężeniem DMSO w roztworze czynnika wzrostu komórkowego, wynoszącym 0,1%. Testowane związki wprowadza się w stężeniach 5, 10, 50, 100 i 500 nM, razem z poddanym działaniu DMSO podłożem kontrolnym. (W przypadku wysokiej aktywności, obserwowanej przy 5 nM, testowany związek bada się nawet przy niższych stężeniach.) Komórkom pozwala się na 72 godzinny wzrost. Następnie, komórki oddziela się za pomocą 1,0 ml komórkowego medium oddzielającego trypsyna-EDTA i zlicza za pomocą licznika cząstek Coulter'a.
Pomiary:
Liczbę komórek, wyrażoną w ilości komórek na dołek, mierzy się za pomocą licznika Coulter Particle Counter. Wszystkie obliczenia są korygowane w stosunku do początkowej gęstości komórek, poprzez odjęcie 200000.
Kontrolna liczba komórek = [liczba komórek w hodowli kontrolnej inkubowanej z podłożem DMSO-200000]
Liczba komórek z testowanym związkiem = [liczba komórek w hodowli inkubowanej z testowanym związkiem - 200000]
PL 190 944 B1 % hamowanie przez testowany związek liczba komórek z testowanym związkiem kontrolna liczba komórek x100%
Związki 5, 7, 14 i 15 wykazywały wartość IC50 mniejszą niż 500 nM.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodnaahinnaolinnono wzoroe(l ) w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie;X oznacza atom tleno;R1 oznacza atom chlorowca;R2 oznacza atom wonoro;R3 oznacza atom chlorowca;R4 oznacza atom wonoro;R5 oznacza atom wonoro, gropę hynroksylową lob aminową; R6 oznacza ronnik o wzorzeR7oznacza atom wonoro lob C^-alkil, pon waronkiem że linia przerywana nie oznacza wiązania;R8 oznacza atom wonoro, Ci-6-alkil lob gropę Het1CH2;R9 oznacza atom wonoro; alboAri oznacza fenyl;Hefi oznacza pirynynyl;farmaceotycznie noposzczalna sól annycyjna z kwasem i sterochemiczna onmiana izomeryczna takiego związko.2. Związek wzdługzastrZι 1, w któiym R1 ocnacca3-cCloroiR3 3cnacca4-cCloroi R^onacca ronnik o wzorze )b-2), w którym R16oznacza atom wonoro, a Rv oznacza gropę metylową.3. Związekwzkługgectrzι 1 , któó/m to cwiązniem jekt66amina(4-cClorofekalo)(1-metylo-1H-iminazol-5-ilo)metylo]-4-)3-c0lorofenylo)-1-metylo-2)1H)-c0inazolinon; lob6-[amino)4-c0lorofenylo))1metylo-1H-iminazol-5-ilo)metylo]-4-)3-c0lorofenylo)-3,4-ni0ynro-1,3-nimetylo-2)1H)-c0inazolinon; stereoizomeryczne onmiany lob farmaceotycznie noposzczalna sól annycyjna takiego związko z kwasem.190 944 B14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej chinazolinonu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.5. Sposób wytwarzania kompozycji określonej jak w zastrz. 4 na drodze mieszania składników, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej chinazolinonu o wzorze (I) określonego jak w zastrz. 1 miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.6. Pochodnachinazollnonuo wzorze (I) j ak określonow zastrz. 1, przeznaczonado stosowania jako lek.7. Sposób wytwarzania pochodnej chinazollnonu o wzorze (I) jak οΙ^ι^^^Ιιτι^ο w zastrz. 1, znamienny tym, żea) związek pośredni o wzorze (III) poddaje się ^-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (II), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie acetonitrylu, i, ewentualnie, w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie, węglanu sodu, węglanu potasu lub trietyloaminy, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a);b) związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), korzystnie 1,1'-karbonylodiimidazolem, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a);c) pośredni keton o wzorze (WI poddaje się (eakqj ze związkiem pośrednim o wzorze (NM) I ub (III-2), w obecności odpowiedniej mocnej zasady, korzystnie butylolitu, i w obecności odpowiedniej silano-pochodnej, korzystnie trietylochlorosilanu, po czym ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą PG; z wytworzeniem związku o wzorze (I-b-1) albo (I-b-2);PL 190 944 B1R161) /4| —N IPG—N (---2)
- 2) usunięcie PG przy czym na powyższych schematach reakcji linia przerywana i rodniki X, R-, R2, R3 R4, R5 R6, R7, R8, R9 i R16 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie, atom chlorowca, grupę metanosulfonyloksy lub benzenosulfonyloksy;d) albo, związki o wzorze (I) przeprowadza się w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; albo, jeżeli jest to pożądane, związek o wzorze (I) przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną związku o wzorze (I) z kwasem przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali; i jeżeli jest to pożądane, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201259 | 1997-04-25 | ||
| PCT/EP1998/002357 WO1998049157A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-04-17 | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336468A1 PL336468A1 (en) | 2000-06-19 |
| PL190944B1 true PL190944B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=8228267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL336468A PL190944B1 (pl) | 1997-04-25 | 1998-04-17 | Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6177432B1 (pl) |
| EP (1) | EP0977750B1 (pl) |
| JP (1) | JP4308919B2 (pl) |
| KR (1) | KR100520401B1 (pl) |
| CN (1) | CN1094937C (pl) |
| AT (1) | ATE366250T1 (pl) |
| AU (1) | AU738628B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809398A (pl) |
| CA (1) | CA2288140C (pl) |
| CZ (1) | CZ296959B6 (pl) |
| DE (1) | DE69838025T2 (pl) |
| ES (1) | ES2289783T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0001122A3 (pl) |
| IL (1) | IL130363A (pl) |
| NO (1) | NO317576B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336233A (pl) |
| PL (1) | PL190944B1 (pl) |
| RU (1) | RU2205831C2 (pl) |
| SK (1) | SK146199A3 (pl) |
| TR (1) | TR199902606T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998049157A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA983504B (pl) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296959B6 (cs) * | 1997-04-25 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| WO2000034437A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| WO2000034239A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| TR200101961T2 (tr) * | 1998-12-23 | 2001-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-halkalı kinolin türevleri |
| KR20010077400A (ko) * | 2000-02-02 | 2001-08-17 | 성재갑 | 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제 |
| CA2396865C (en) * | 2000-02-04 | 2009-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer |
| DE60130976T2 (de) | 2000-02-24 | 2008-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs |
| WO2001064197A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| AU2001244166A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
| US20030022918A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-30 | Horak Ivan David | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| EP1261348A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
| AU2001239275A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| JP2003525236A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| CA2397694A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| US20030181473A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-09-25 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| EP1261356A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| CA2397690A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| AU2001240658A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| AU2001293835A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| WO2002024686A2 (en) * | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| ATE321038T1 (de) | 2000-09-25 | 2006-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farnesyl transferase inhibitoren |
| AU2001293829A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| ATE434615T1 (de) * | 2000-11-21 | 2009-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate |
| DE60118953T2 (de) * | 2000-11-28 | 2007-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung |
| US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| DE60230017D1 (de) * | 2001-02-15 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
| CA2438421C (en) | 2001-03-12 | 2010-05-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of imidazole compounds |
| US20020177575A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-28 | Ward Wakeland | Identification of farnesyl-protein transferase as a target for systemic lupus erythematosus therapies |
| JP4537710B2 (ja) * | 2001-12-19 | 2010-09-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての炭素連結トリアゾールで置換されている１，８−アネル化キノリン誘導体 |
| FR2837201A1 (fr) * | 2002-03-18 | 2003-09-19 | Servier Lab | Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP4450628B2 (ja) | 2002-03-22 | 2010-04-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターとして使用するためのベンジルイミダゾリル置換２−キノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| DE60307616T2 (de) | 2002-04-15 | 2007-10-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| CA2559282A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| EP1744751A4 (en) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP1655289A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-10 | Embl | Quinazoline derivatives, process for their preparation, their use as antimitotics and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
| EP2362218B1 (en) | 2004-11-05 | 2014-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods of monitoring the efficacy of farnesyltransferase inhibitors |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| EP1871347B1 (en) | 2005-04-19 | 2016-08-03 | Novartis AG | Pharmaceutical composition |
| US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| EP1968591A4 (en) | 2005-12-23 | 2010-02-17 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| ES2564781T3 (es) | 2006-04-20 | 2016-03-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibidores de la c-fms quinasa |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| KR101367645B1 (ko) | 2006-04-20 | 2014-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물 |
| AU2007296634B2 (en) | 2006-09-11 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| AU2009313927A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| EP2445502B2 (en) | 2009-06-25 | 2022-09-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| EP2598874B1 (en) | 2010-07-28 | 2018-10-24 | Janssen Diagnostics, LLC | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| AU2013299922B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
| ES2607807T3 (es) | 2012-08-07 | 2017-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedimiento para la preparación de los inibidores de las quinasas c-fms |
| CN103275085B (zh) * | 2013-05-30 | 2015-04-08 | 温州大学 | 一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途 |
| HRP20211976T1 (hr) | 2015-08-17 | 2022-03-18 | Kura Oncology, Inc. | Postupci liječenja bolesnika od raka inhibitorima farnezil transferaze |
| EP3838275A1 (en) | 2016-11-03 | 2021-06-23 | Kura Oncology, Inc. | Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
| TW202108170A (zh) | 2019-03-15 | 2021-03-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
| EP0664128A4 (en) * | 1992-10-07 | 1997-12-17 | Sumitomo Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITION USED TO INHIBIT THE PRODUCTION OF TUMOR NECROSIS FACTORS. |
| TW321649B (pl) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| CZ296959B6 (cs) * | 1997-04-25 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
-
1998
- 1998-04-17 CZ CZ0371799A patent/CZ296959B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 NZ NZ336233A patent/NZ336233A/xx unknown
- 1998-04-17 AT AT98924161T patent/ATE366250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 EP EP98924161A patent/EP0977750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 AU AU76460/98A patent/AU738628B2/en not_active Expired
- 1998-04-17 HU HU0001122A patent/HUP0001122A3/hu unknown
- 1998-04-17 CA CA002288140A patent/CA2288140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 JP JP54656198A patent/JP4308919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 KR KR10-1999-7005507A patent/KR100520401B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-17 CN CN98804366A patent/CN1094937C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 ES ES98924161T patent/ES2289783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 BR BR9809398-3A patent/BR9809398A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-17 SK SK1461-99A patent/SK146199A3/sk unknown
- 1998-04-17 RU RU99124815/04A patent/RU2205831C2/ru active
- 1998-04-17 PL PL336468A patent/PL190944B1/pl unknown
- 1998-04-17 DE DE69838025T patent/DE69838025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 TR TR1999/02606T patent/TR199902606T2/xx unknown
- 1998-04-17 IL IL13036398A patent/IL130363A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 WO PCT/EP1998/002357 patent/WO1998049157A1/en not_active Ceased
- 1998-04-17 US US09/403,705 patent/US6177432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 ZA ZA9803504A patent/ZA983504B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-22 NO NO19995169A patent/NO317576B1/no unknown
-
2000
- 2000-10-13 US US09/687,153 patent/US6358961B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190944B1 (pl) | Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| US6444812B1 (en) | Intermediate compounds in the preparation of farnnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N-or C linked imidazoles | |
| US6458800B1 (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
| EP1322650B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| SK282642B6 (sk) | Deriváty 2-chinolónu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu a farmaceutické kompozície na ich báze | |
| EP1339709B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives | |
| MXPA99009763A (en) | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones | |
| HK1024689B (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles | |
| HK1012188A1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl) methyl-2-quinolinone derivatives | |
| HK1012188B (en) | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl) methyl-2-quinolinone derivatives |