ES2289783T3 - Quinazolinonas que inhiben la farnesiltransferasa. - Google Patents

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Marc Gaston Janssen-Gilag S.A. VENET
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde la línea discontinua representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; cada uno de R 1 y R 2 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1 - 6, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C2 - 6, alquiloxi C1 - 6, hidroxi-alquiloxi C1 - 6, alquiloxi C1 - 6-alquiloxi C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6, aminoalquiloxi C1 - 6, mono- o di(alquil C1 - 6)aminoalquiloxi C1 - 6, Ar 1 , Ar 1 alquilo C1 - 6, Ar 1 oxi o Ar 1 alquiloxi C1 - 6; cada uno de R 3 y R 4 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, Ar 1 oxi, alquiltio C1 - 6, di(alquil C1 - 6)amino, trihalometilo o trihalometoxi; R 5 es...

Description

Quinazolinonas que inhiben la farnesil transferasa.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinazolinona, a la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y al uso de estos compuestos como una medicina así como a métodos para el tratamiento mediante la administración de dichos compuestos.
La investigación genética ha llevado a la identificación de una diversidad de familias génicas en las que ciertas mutaciones pueden conducir al desarrollo de una gran diversidad de tumores. Se ha identificado un grupo particular de genes, conocido como ras, en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de genes ras de mamífero consta de tres miembros principales ("isoformas"): genes H-ras, K-ras y N-ras. Estos genes ras codifican proteínas muy relacionadas conocidas genéricamente como p21^{ras}. Estas proteínas p21^{ras} comprenden una familia de proteínas que regulan en crecimiento celular cuando se unen a la superficie interna de la membrana plasmática. Sin embargo, la sobreproducción de proteínas p21^{ras}, o mutaciones de dichos genes ras que hacen que codifiquen formas oncogénicas o mutantes de proteínas p21^{ras}, llevan a una división celular incontrolada. Para regular el crecimiento celular, las proteínas ras necesitan unirse a la cara interna de las membranas plasmáticas. Si se unen formas mutadas u oncogénicas de p21^{ras}, las oncoproteínas p21^{ras}, a las membranas plasmáticas, proporcionan una señal para la transformación de células normales en células tumorales y promueven su crecimiento incontrolado. Para adquirir este potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína p21^{ras} debe experimentar una farnesilación catalizada enzimáticamente del resto de cisteína localizado en el tetrapéptido carboxilo terminal. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, farnesil proteína transferasa, impedirán la unión a la membrana de p21^{ras} y bloquearán el crecimiento aberrante de tumores transformados por ras. Por lo tanto, generalmente se acepta en la técnica que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden ser muy útiles como agentes anticancerosos para tumores en los que ras contribuye a la transformación.
Como en muchos cánceres humanos a menudo se encuentran formas mutadas u oncogénicas de ras, principalmente en más del 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y cols., Science, vol 260, 1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores de la farnesil transferase pueden ser muy útiles contra estos tipos de cánceres.
El documento EP-0.371.564 describe derivados de quinolina y quinazolina (1H-azol-1-ilmetil)-sustituidos que reprimen la eliminación plasmática de ácidos retinoicos. Algunos de estos compuestos también tienen la capacidad de inhibir la formación de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del complejo enzimático aromatasa.
Se ha descubierto que los nuevos compuestos de la presente invención, teniendo todos un sustituyente fenilo en la posición 4 del resto de 2-quinazolinona que lleva un resto imidazolilo unido al carbono o al nitrógeno, muestran actividad inhibidora de la proteína farnesil transferasa.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
a sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde
la línea discontinua representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminoalquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})aminoalquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, Ar^{1}oxi o Ar^{1}alquiloxi C_{1-6}
cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}oxi, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, trihalometilo o trihalometoxi;
\newpage
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula
(a-1),-O-R^{10}
(a-2),-S-R^{10}
(a-3),-N-R^{11}R^{12}
donde
R^{10}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
R^{11}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{12}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}carbonilo, Ar^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})aminoalquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6} o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
\quad
donde Alk es alcanodiilo C_{1-6};
R^{13}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{14}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{15}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{6}
es un radical de fórmula
2
en la que
R^{16}
es hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-S(O)alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-S(O)_{2}alquilo C_{1-6};
R^{17}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo);
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} con la condición de que la línea discontinua no represente un enlace;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o Ar^{2}CH_{2} o Het^{1}CH_{2};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo; o
R^{8} y R^{9} se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula
(c-1),-CH=CH-
(c-2),-CH_{2}-CH_{2}-
(c-3),-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(c-4), o-CH_{2}-O-
(c-5);-CH_{2}-CH_{2}-O-
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ar^{1}
es fenilo; o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo;
Ar^{2}
es fenilo; o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo; y
Het^{1}
es piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se han usado en las definiciones anteriores y se usan en lo sucesivo, halo es el término genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-2} define metilo o etilo; alquilo C_{1-4} incluye alquilo C_{1-2} y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 3 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, pentilo, 2-metil-butilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; alquenilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} define radicales de hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, bivalentes, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos. El término "S(O)" se refiere a un sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente pretenden incluir las formas de sal de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y similares.
El término sales de adición de ácidos también comprende los hidratos y las formas de adición de disolventes que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Son ejemplos de tales formas, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de compuestos de fórmula (I), como se ha usado anteriormente en este documento, define todos los compuestos posibles formados con los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto incluye la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como mezclada una con otra pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
En los compuestos en los que la línea discontinua no representa un enlace, el nitrógeno de la posición 3 del resto quinazolinona proporciona un enlace extra, es decir, el radical R^{7}. En los compuestos en los que la línea discontinua representa un enlace, dicho radical R^{7} está ausente.
Cuando R^{8} y R^{9} se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula (c-4) o (c-5), el resto CH_{2} de dicho radical bivalente está conectado preferiblemente al átomo de nitrógeno del resto 2-quinazolinona de los compuestos de fórmula (I).
Cuando se usa en lo sucesivo en este documento, la expresión "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir también las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Un grupo de compuestos de interés consta de compuestos de fórmula (I) en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a)
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trihalometilo; en particular hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
b)
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trihalometilo; en particular hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4};
c)
R^{5} es hidrógeno, hidroxi, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}; en particular R^{5} es hidrógeno, hidroxi, halo o amino;
d)
R^{6} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) donde R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{17} es alquilo C_{1-6};
e)
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} en caso de que la línea discontinua no represente un enlace;
f)
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o Het^{1}CH_{2};
g)
R^{9} es hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particular de compuestos consta de los compuestos de fórmula (I) en la que X es oxígeno, cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4}; cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4}; R^{5} es hidrógeno, hidroxi, halo o amino; R^{6} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) donde R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{17} es alquilo C_{1-4}; R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} en caso de que la línea discontinua no represente un enlace; R^{8} es hidrógeno; alquilo C_{1-4} o Het^{1}CH_{2}; y R^{9} es
hidrógeno.
Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que X es oxígeno, R^{1} es 3-cloro, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 4-cloro, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, halo o amino; R^{6} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) donde R^{16} es hidrógeno y R^{17} es alquilo C_{1-2}; y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-2} en caso de que la línea discontinua no represente un enlace; R^{8} es hidrógeno; alquilo C_{1-2} o Het^{1}CH_{2}; y R^{9} es hidrógeno.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinazolinona; y
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-1,3-dimetil-2(1H)-quinazolinona; las formas estereoisoméricas y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} es un radical de fórmula (b-1), representados por compuestos de fórmula (I-a), pueden prepararse generalmente por N-alquilación de un intermedio de fórmula (III), con un intermedio de fórmula (II), en la que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
3
Además, los compuestos de fórmula (I-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con un intermedio de fórmula (V), en la que Y es carbono o azufre tal como, por ejemplo, un 1,1'-carbonildiimidazol.
4
Dicha reacción puede realizarse convenientemente en un disolvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base, tal como hidruro sódico, y a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} representa un radical de fórmula (b-2), R^{5} es hidroxi y R^{17} es alquilo C_{1-6}, donde se hace referencia a dichos compuestos como compuestos de fórmula (I-b-1), pueden prepararse haciendo reaccionar una cetona intermedia de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (III-1). Dicha reacción requiere la presencia de una base fuerte adecuada, tal como, por ejemplo, butillitio en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y la presencia de un derivado de silano apropiado, tal como, por ejemplo, trietilclorosilano. Durante el procedimiento de trabajo se hidroliza un derivado de silano intermedio. También pueden aplicarse otros procedimientos con grupos protectores análogos a derivados de silano.
5
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} es un radical de fórmula (b-2), R^{5} es hidroxi y R^{17} es hidrógeno, donde se hace referencia a dichos como compuestos de fórmula (I-b-2), pueden prepararse haciendo reaccionar una cetona intermedia de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (III-2), en la que PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, por ejemplo, un grupo dimetilaminosulfonilo, que puede retirarse después de la reacción de adición. Dicha reacción se realiza de manera análoga a la preparación de compuestos de fórmula (I-b-1), seguido de retirada del grupo protector PG, produciendo compuestos de fórmula (I-b-2).
Los compuestos de fórmula (I-c), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es hidrógeno y la línea discontinua no representa un enlace, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-d), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que la línea discontinua representa un enlace, por procedimientos de oxidación conocidos en la técnica tales como, por ejemplo oxidación con MnO_{2} en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo diclorometano.
6
A la inversa, los compuestos de fórmula (I-d) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-c) usando procedimientos de reducción conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, tratamiento con borohidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol.
Además, los compuestos de fórmula (I-c) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-c-1) por tratamiento de compuestos (I-c) con un reactivo de fórmula R^{7}-W^{1}, en la que W^{1} es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, usando el procedimiento de N-alquilación descrito anteriormente.
7
Los compuestos de fórmula (I-b) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-e), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{6} es un radical de fórmula (b-2) y R^{5} es hidrógeno, sometiendo a los compuestos de fórmula (I-b) a condiciones reductoras apropiadas, tales como, por ejemplo, agitación en ácido acético en presencia de formamida.
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Además, los compuestos de fórmula (I-b) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-f) en la que R^{5} es halo, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (I-b) con un reactivo de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de fórmula (I-f) pueden tratarse con un reactivo de fórmula H-NR^{11}R^{12} en un disolvente inerte a la reacción, produciendo de esta manera compuestos de fórmula (I-g).
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Un compuesto de fórmula (I-i), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que X es azufre, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (I-h), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que X es oxígeno, con un reactivo tal como pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina.
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Un intermedio de fórmula (II-a), que es un intermedio de fórmula (II) en la que X es oxígeno y R^{7} y R^{8} son hidrógeno, puede prepararse partiendo de un intermedio de fórmula (VII). Dicho intermedio (VII), en el que n es 2 ó 3, se prepara convenientemente protegiendo la cetona conocida en la técnica como un cetal. Un intermedio de fórmula (VII) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (VIII) en presencia de una base tal como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol. El intermedio de fórmula (IX) obtenido de esta manera experimenta la apertura del anillo del resto isoxazol por hidrogenación del intermedio (IX) en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, níquel Raney. La posterior acilación con un derivado reactivo de ácido carboxílico, por ejemplo cloruro de tricloroacetilo o cloruro de trifluoroacetilo, produce un intermedio de fórmula (X), que experimenta el cierre del anillo en presencia de una sal de amonio, por ejemplo acetato amónico, y una base apropiada tal como, por ejemplo triamida de hexametilfósforo (HMPT). Los intermedios de fórmula (X) se someten a condiciones ácidas y posteriormente se tratan con agentes reductores conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, borohidruro sódico, produciendo intermedios de fórmula (XII). El grupo hidroxi de los intermedios de fórmula (XII) se convierte en un grupo saliente W por tratamiento de los intermedios (XII) con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo cloruro de metanosulfoniloxi o un reactivo de halogenación tal como, por ejemplo, POCl_{3} o SOCl_{2}, produciendo los intermedios de fórmula (II-a).
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Los intermedios de fórmula (II-b), definidos como intermedios de fórmula (II) en la que X es O y R^{7} es hidrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar intermedios de fórmula (XI) con R^{8}-W^{1}, donde W^{1} es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi; usando el procedimiento de N-alquilación descrito anteriormente. La posterior reducción, por ejemplo, con borohidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, e hidrólisis en condiciones ácidas, produce intermedios de fórmula (XIV). La conversión del grupo hidroxi de los intermedios (XIV) en el grupo saliente W, por ejemplo por tratamiento con cloruro de metanosulfoniloxi o un reactivo de halogenación tal como, por ejemplo, SOCl_{2} o POCl_{3}, da los intermedios de fórmula (II-b).
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Los intermedios de fórmula (VI-a), definidos como intermedios de fórmula (VI) en la que X es O y la línea discontinua no representa un enlace, pueden prepararse sometiendo los intermedios de fórmula (XIII) a procedimientos de reducción conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, tratamiento con borohidruro sódico en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo metanol, produciendo de esta manera los intermedios de fórmula (XV). Los intermedios (XV) están N-alquiladoscon R^{7}-W^{1}, donde W^{1} es un grupo saliente como se ha descrito anteriormente, y posteriormente se someten a hidrólisis en condiciones ácidas para dar intermedios de fórmula (VI-a).
13
Además, los intermedios de fórmula (Vl-b), definidos como intermedios de fórmula (VI) en la que X es O y la línea discontinua representa un enlace, pueden prepararse por hidrólisis del intermedio de fórmula (IX) con un ácido, tal como por ejemplo, TiCl_{3}, en presencia de agua. La posterior acilación con un derivado reactivo de ácido carboxílico, tal como, por ejemplo, cloruro de tricloroacetilo, produce un intermedio de fórmula (XVII), que experimenta el cierre del anillo en presencia de una sal de amonio, por ejemplo acetato amónico, y una base apropiada tal como, por ejemplo triamida de hexametilfósforo (HMPT), produciendo de esta manera un intermedio de fórmula (Vl-b).
14
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I), como se han preparado en los procesos descritos anteriormente en este documento, son en general mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Posteriormente, se separan dichas formas de sal diastereomérica, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas con un álcali. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase quiral estacionaria. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se realice estereoespecíficamente. Los estereoisómeros específicos pueden sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, incluyendo las células transformadas, por medio de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Crecimiento anormal de las células se refiere al crecimiento celular independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras se activa como resultado de la mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce una activación de ras aberrante. Además, en la bibliografía se ha sugerido que los oncogenes ras no sólo contribuyen al crecimiento de los tumores in vivo por un efecto directo sobre el crecimiento de las células tumorales, sino también indirectamente, es decir, facilitando la angiogénesis inducida por tumores (Rak. J. y cols., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por lo tanto, la dirección farmacológica a oncogenes ras mutantes prodría reprimir posiblemente el crecimiento de tumores sólidos in vivo, en parte, por medio de la inhibición de la angiogénesis inducida por tumores.
Esta invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral por medio de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a un sujeto, por ejemplo un mamífero (y más particularmente un ser humano) que necesita dicho tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogen ras activado por medio de la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de tumores que pueden inhibirse incluyen, pero sin limitación, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), tumores hematopoyéticos de la línea linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimático (por ejemplo, fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (por ejemplo, queratoacantomas), carcinoma de mama, carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
Esta invención también puede proporcionar un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, donde están activadas de forma aberrante proteínas ras como resultado de mutaciones oncogénicas en genes, es decir, el propio gen ras no se activa por mutación a una forma oncogénica, realizándose dicha inhibición por medio de la administración de una cantidad eficaz de los compuestos descritos en este documento a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los que ras está activado debido a una mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa, pueden inhibirse por los compuestos de esta invención.
Por lo tanto, la presente invención describe los compuestos de fórmula (I) para uso como una medicina así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar una o más de las afecciones mencionadas anteriormente.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos de la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de base o de sal de adición de ácidos, como ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho vehículo una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas deseablemente están en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tal como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones; jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso evidentemente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. En el caso de composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos o agentes de suspensión apropiados, y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, sin que dichos aditivos produzcan un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación puntual o como una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y conseguir la uniformidad de la dosificación. Forma de dosificación unitaria, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de estas formas de dosificación unitaria comprimidos (incluyendo comprimidos rayados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cuharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Los especialistas en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados en lo sucesivo. En general, se contempla que una cantidad eficaz sería de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen de 0,05 a 500 mg, y en particular de 0,1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos.
Parte experimental A. Preparación de los intermedios
En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa éter diisopropílico, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa N,N-dimetilformamida y "ACN" significa acetonitrilo.
De algunos compuestos de fórmula (I) no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. En tales casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin hacer referencia adicional a la configuración estereoquímica exacta.
Ejemplo A.1
a) Una mezcla de (4-clorofenil)(4-nitrofenil)metanona (0,0382 mol), 1,2-etanodiol (0,0764 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato al 96% (0,19 mol) en metilbenceno (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark durante 24 horas. La mezcla se lavó con K_{2}CO_{3} (al 10%) y después con agua. La capa orgánica se secó, se retiró por filtración y se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 11,42 g (98%) de 2-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-fenil)-1,3-dioxolano (interm. 1).
b) Se añadieron hidróxido sódico (0,818 mol) y después 3-clorobencenoacetonitrilo (0,294 mol) a una solución de intermedio (I) (0,164 mol) en metanol (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se retiró por filtración y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó en DIPE, produciendo 47,3 g (70%) de 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2,1-benzoisoxazol (interm. 2).
c) El intermedio (2) (0,0381 mol) en metanol (200 ml) se hidrogenó con níquel Raney (15 g) como catalizador a temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas a una presión de 3 x 10^{5} Pa (3 bar) en un aparato Parr. Después de la captación de hidrógeno, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 15,7 g de [2-amino-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-fenil](3-clorofenil)metanona (interm. 3).
d) Una mezcla del intermedio (3) (0,098 mol) en DCM (400 ml) se agitó a 5-10ºC. Se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,12 mol), durante un periodo de 15 minutos, a una temperatura entre 5-10ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (0,12 mol), durante un periodo de 20 minutos, a 5-10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 5-10ºC. Se añadió agua (250 ml) y la agitación se continuó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en ACN, se retiró por filtración y se secó, produciendo 46,5 g (85%) de tricloro-N-[2-(3-clorofenil)-4-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]acetamida (interm. 4).
e) Una mezcla del intermedio (4) (0,078 mol) y acetato amónico (0,156 mol) en triamida de hexametilfósforo (HMPT) (300 ml) se agitó durante 3 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo (1500 ml) y se produjo la precipitación. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua. El producto se disolvió en DCM. La capa orgánica se aisló, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó tres veces sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: 97/3 y después 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en isopropanol a la temperatura de reflujo (200 ml). La mezcla se enfrió y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó, produciendo 26 g (76%) de 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2(1H)-quinazolinona (interm. 5,
p.f. 219,5ºC).
f) Una mezcla del intermedio (5) (0,052 mol) en ácido clorhídrico 3 N (250 ml) y metanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadió agua (250 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua, isopropanol y DIPE y después se secó, produciendo 19,4 g (94,4%) de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-2(1H)-quinazolinona (interm. 6; p.f. 256,4ºC).
g) Una mezcla del intermedio (6) (0,005 mol) en metanol (50 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo (5-10ºC). Se añadió en porciones borohidruro sódico (0,007 mol) durante un periodo de 15 minutos (primero, se produjo la disolución; y después de 15 minutos comenzó la precipitación). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 1 N. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con DIPE y después se secó, produciendo 1,6 g (80%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-cloro-fenil)hidroximetil]-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona (interm. 7; p.f. 231,4ºC).
h) Una mezcla del intermedio (7) (0,013 mol) en DCM (60 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,065 mol) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se produjo la disolución. El disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotatorio, produciendo 5,4 g de (\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona (interm. 8).
Ejemplo A.2
a) Una mezcla del intermedio (5) (0,0455 mol) en DMF (500 ml) se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de N_{2}. Se añadió en porciones una dispersión de hidruro sódico (al 50%) en aceite mineral (0,0455 mol). La mezcla de reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió gota a gota yodometano (0,0455 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotatorio. El aceite bruto se agitó en DCM (300 ml), se lavó con agua (2 x 250 ml), se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 16,7 g (80%) de 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-1-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 9).
b) Una mezcla del intermedio (9) (0,037 mol) en metanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (0,75 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante una hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (2 x 250 ml). La capa orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con DIPE (100 ml) y se secó (al vacío; 60ºC; 14 horas), produciendo 12,6 g (83%) de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 10).
Ejemplo A.3
a) Una suspensión de intermedio (10) (0,031 mol) en metanol (150 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió en porciones borohidruro sódico (0,062 mol) (aumento de temperatura máximo de 5ºC). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (50 ml), isopropanol (100 ml) y DIPE (100 ml) y después se secó (al vacío; 50ºC), produciendo 11,5 g (90%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 11)
b) Se añadió gota a gota DCM (0,0556 mol) a una mezcla del intermedio (11) (0,028 mol) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotatorio, produciendo 12,09 g de (\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 12).
Ejemplo A.4
a) Una solución de intermedio (9) (0,0122 mol) en metanol (50 ml) se enfrió a 5ºC. Se añadió en porciones borohidruro sódico (0,0122 mol) y la mezcla se dejó en reposo a 5ºC durante 30 minutos. La mezcla se vertió en hielo-agua. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, produciendo 5,4 g (98%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 13).
b) El intermedio (13) (0,0107 mol) se disolvió en DMF (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. Se añadió una dispersión de hidruro sódico (al 80%) en aceite mineral (0,013 mol) y la mezcla se dejó en reposo a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yodometano (0,0215 mol) y la mezcla se dejó en reposo a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo-agua. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se recogió en DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 6,2 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3,4-dihidro-1,3-dimetil-2(1H)-quinazolinona (interm. 14).
c) Una mezcla del intermedio (14) (0,0259 mol) en ácido acético (75 ml), agua (20 ml) y THF (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con K_{2}CO_{3} (al 10%). La capa orgánica se decantó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 11 g (100%) de producto. Una muestra se cristalizó en 2-propanona/DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,5 g de (\pm)-6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-1,3-dimetil-2(1H)-quinazolinona (interm. 15).
Ejemplo A.5
a) Una mezcla del intermedio (5) (0,0175 mol) en DMF (80 ml) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones hidruro sódico (al 80% en aceite, 0,0228 mol) y la mezcla se agitó a una temperatura baja durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió clorometil etil éter (0,0228 mol). La mezcla se agitó a una temperatura baja durante 30 minutos y después se hidrolizó. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua, se recogió en DCM, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1/0,1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH), produciendo 2,9 g (33,3%) de 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-1-(etoximetil)-2(1H)-quinazolinona (interm. 16).
b) Una mezcla del intermedio (16) (0,0058 mol) en metanol (50 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones borohidruro sódico (0,0058 mol). La mezcla se agitó a una temperatura baja durante 30 minutos, después se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad, produciendo 2,9 g (100%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-1-(etoximetil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona (interm. 17).
c) Una mezcla del intermedio (17) (0,0058 mol) en DMF (30 ml) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro sódico (al 80% en aceite, 0,007 mol) y la mezcla se agitó a una temperatura baja durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,007 mol). La mezcla se agitó a una temperatura baja durante 1 hora, después se dejó calentar a temperatura ambiente, se hidrolizó y se añadió agua. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua, se recogió en DCM, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad, produciendo 3 g (100%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-1-(etoximetil)-3,4-dihidro-3-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 18).
d) Una mezcla del intermedio (18) (0,0058 mol) en HCl (30 ml) y THF (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió mediante la adición de hielo, se basificó con NH_{3} (ac.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en 2-propanona y DIPE. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 2,2 g (91,6%) de (\pm)-6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-3-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 19).
e) Se añadió borohidruro sódico (0,0053 mol) a una mezcla del intermedio (19) (0,0053 mol) en metanol (20 ml) y THF (20 ml), enfriada previamente en un baño de hielo (5ºC). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, se vertió en hielo agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad, produciendo 2,2 g (100%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-3, 4-dihidro-3-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 20).
f) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (10 ml) a una mezcla del intermedio (20) (0,005 mol) en DCM (50 ml), enfriada previamente en un baño de hielo (5ºC). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a sequedad. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo cuantitativamente (\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-3-metil-2(1H)-quinazolinona (interm. 21).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Preparación de los productos finales Ejemplo B.1
Una mezcla del intermedio (8) (0,013 mol), imidazol (0,039 mol) y carbonato potásico (0,04 mol) en ACN (75 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó en agua y esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/2,5/2,5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en éter dietílico (50 ml), se retiró por filtración y se secó, produciendo 2,6 g (44,5%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona (comp. 8); p.f. 177,1ºC.
Ejemplo B.2
Una mezcla de 1-metilimidazol (0,073 mol) en THF (110 ml) se enfrió a -70ºC en una atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M) (45,6 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió clorotrietilsilano (0,073 mol). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M) (45,6 ml). La mezcla se agitó a-70ºC durante 1 hora, después se llevó a -15ºC y se enfrió a -70ºC. Se añadió una mezcla del intermedio (10) (0,061 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos, después se llevó a 0ºC, se hidrolizó, se extrajo con acetato de etilo y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 93/7/0,5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH), produciendo 9,5 g de producto. Este producto se recristalizó en 2-propanona/ACN. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, produciendo 2 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinazolinona monohidrato (comp. 4).
\newpage
Ejemplo B.3
Una mezcla del compuesto (8) (0,0045 mol) y óxido de manganeso (IV) (0,05 mol) en DCM (50 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre dicalite. El dicalite se lavó con 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) y se recristalizó en ACN (25 ml). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó, produciendo 1 g (50%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2(1H)-quinazolinona (comp. 1; p.f. 255,1ºC).
Ejemplo B.4
Se añadió en porciones borohidruro sódico (0,003 mol) a 5ºC a una mezcla del compuesto (4) (0,003 mol) en metanol (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después se hidrolizó, se extrajo con DCM y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil)-1H-imidazol-5-il)metil]-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinazolinona (comp. 13).
Ejemplo B.5
Una dispersión de hidruro sódico en aceite mineral (al 60%) (0,0047 mol) se añadió en porciones a una mezcla del compuesto (9) (0,0043 mol) en DMF (40 ml) en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de yodometano (0,0047 mol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y esta mezcla se extrajo con tolueno (3 x 100 ml). La capa orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/5/5 de acetato de etilo/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Esta fracción se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 100/0 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, aumentando durante 20 minutos hasta 90/10; 125 ml/min). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,370 g (18%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-3,4-dihidro-1,3-dimetil-2(1H)-quinazolinona (comp. 10).
Ejemplo B.6
Una dispersión de hidruro sódico en aceite mineral (al 60%) (0,01122 mol) se añadió en porciones a una mezcla del compuesto (1) (0,0051 mol) en DMF (25 ml) en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (0,00561 mol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y esta mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/5/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Esta fracción se purificó de nuevo por cromatografía líquida de alta resolución sobre Kromasil RP-18 (100 Å, 10 \mum, 5 cm DAC; eluyente: 47/25/28 de (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN v/v). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente orgánico se evaporó. El residuo acuoso se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 0,900 g (32,8%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-(4-piridinilmetil)-2(1H)-quinazolinona (comp. 3; p.f. 61,4ºC).
Ejemplo B.7
Una mezcla del compuesto (4) (0,0069 mol) en formamida (34 ml) y ácido acético (68 ml) se agitó a 160ºC durante 24 horas, después se vertió en agua enfriada con hielo y se hizo alcalina con una solución concentrada de NH_{3} (ac.). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se recogió en DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 96/4/0,2 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona/DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 0,85 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinazolinona
(comp. 14).
Ejemplo B.8
El compuesto (4) (0,01 mol) se añadió a una temperatura baja a cloruro de tionilo (50 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a sequedad. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 5,46 g de monoclorhidrato de (\pm)-6-[cloro(4-clorofeno)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinazolinona (comp. 6).
\newpage
Ejemplo B.9
Se enfrió hidróxido de amonio (50 ml) a 5ºC. Se añadió una solución del compuesto (6) (0,01 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después a 60ºC durante 30 minutos y se enfrió. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 75/25/2 de tolueno/isopropanoI/NH_{4}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DCM y éter dietílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,1 g de (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinazolinona (comp. 7).
Ejemplo B.10
a) Una mezcla del interm. (21) (0,0146 mol), 2-fenilimidazol (0,0219 mol) y carbonato potásico (0,0438 mol) en ACN (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo una mezcla de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-2-metoxiquinazolina (interm. 22) y (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-4-il)metil]-2-metoxiquinazolina (interm. 23).
b) Una mezcla de intermedios (22) y (23) (0,0146 mol) en HCl (3 N, 100 ml) y THF (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, después se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5/0,5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH). Se recogieron dos fracciones puras y sus disolventes se evaporaron. La primera fracción se cristalizó en ACN, 2-propanona y DIPE, produciendo 1,2 g (15,8%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-2(1H)-quinazolinona (comp. 19, p.f. 170ºC). La segunda fracción se disolvió en 2-propanona y DIPE y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1), produciendo 0,8 g (8,7%) de etanodioato de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-4-il)metil]-2(1H)quinazolinona (1:1) monohidrato (comp. 20, p.f. 197ºC).
Las Tablas F-1 a F-4 muestran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores.
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TABLA F-1
15
TABLA F-2
17 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA F-3
20
TABLA F-4
22
C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C. 1 Ensayo de Inversión de Fenotipo Celular Tranformado con Ras
La inserción de oncogenes activados tales como el gen ras mutante en células NIH3 T3 de ratón convierte las células en un fenotipo transformado. Las células se vuelven tumorigénicas, presentan crecimiento independiente del anclaje en medio semisólido y pierden la inhibición por contacto. La pérdida de la inhibición por contacto produce cultivos celulares que ya no forman monocapas uniformes. En su lugar, las células se amontonan en nódulos multicelulares y crecen a densidades de saturación muy altas en placas de cultivo de tejidos de plástico. Los agentes tales como inhibidores de la proteína farnesil transferasa que invierten el fenotipo transformado con ras restauran el patrón de crecimiento en monocapa uniforme a las células en cultivo. Esta inversión se controla fácilmente contando el número de células en placas de cultivo de tejidos. Las células transformadas conseguirán mayores números de células que las células que han revertido a un fenotipo no transformado. Los compuestos que revierten al fenotipo transformado deben producir efectos antitumorales en tumores que llevan mutaciones del gen ras.
Método
Se investigan compuestos en cultivo de tejidos en células NIH 3T3 transformadas por el gen H-ras humano activado por T24. Las células se siembran a una densidad inicial de 200.000 células por pocillo (superficie específica 9,6 cm^{2}) en placas de cultivo de tejidos de agrupamientos de seis pocillos. Inmediatamente se añaden compuestos de ensayo a 3,0 ml de medio de cultivo de crecimeinto celular en un volumen de DMSO de 3,0 \mul, con una concentración final de DMSO en el medio de crecimiento celular de 0,1%. Los compuestos de ensayo se procesan a concentraciones de 5, 10, 50, 100 y 500 nM junto con un vehículo tratado con DMSO como control. (En caso de que se observe una alta actividad a 5 nM, el compuesto de ensayo se ensaya a concentraciones incluso menores). Las células se dejan proliferar durante 72 horas. Después, las células se separan en 1,0 ml de medio de disociación celular de tripsina-EDTA y se cuentan en un contador de partículas Coulter.
Mediciones
Los números de células expresados como células por pocillo se miden usando un contador de partículas Coulter. Todos los recuentos de células de corrigieron para la densidad de entrada de células inicial restando 200.000. Recuentos de células de control = [recuentos de células a partir de las células incubadas con vehículo de DMSO - 200.000].
Recuentos de células con compuesto de ensayo = [recuentos de células a partir de las células incubadas con compuesto de ensayo - 200.000].
% Inhibición compuesto de ensayo = \left[1 - \frac{\text{recuentos de células con compuesto de ensayo}}{\text{recuentos de células de control}}\right] X 100
Los compuestos 5, 7, 14 y 15 tuvieron un valor de CI_{50} menor de 500 nM.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (I)
25
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde
la línea discontinua representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminoalquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})aminoalquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, Ar^{1}oxi o Ar^{1}alquiloxi C_{1-6};
cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}oxi, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, trihalometilo o trihalometoxi;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula
(a-1),-O-R^{10}
(a-2),-S-R^{10}
(a-3),-N-R^{11}R^{12}
donde
R^{10}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
R^{11}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{12}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}carbonilo, Ar^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})aminoalquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6} o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
\quad
donde Alk es alcanodiilo C_{1-6};
R^{13}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{14}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
R^{15}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};
\newpage
R^{6}
es un radical de fórmula
26
en la que
R^{16}
es hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-S(O)alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-S(O)_{2}alquilo C_{1-6};
R^{17}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo);
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} con la condición de que la línea discontinua no represente un enlace;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o Ar^{2}CH_{2} o Het^{1}CH_{2};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo; o
R^{8} y R^{9} se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula
(c-1),-CH=CH-
(c-2),-CH_{2}-CH_{2}-
(c-3),-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(c-4), o-CH_{2}-O-
(c-5);-CH_{2}-CH_{2}-O-
Ar^{1}
es fenilo; o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo;
Ar^{2}
es fenilo; o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo; y
Het^{1}
es piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4}; cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4}; R^{5} es hidrógeno, hidroxi, halo o amino; R^{6} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en las que R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{17} es alquilo C_{1-4}; R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} en caso de que la línea discontinua no represente un enlace; R^{8} es hidrógeno; alquilo C_{1-4} o Het^{1}CH_{2}; y R^{9} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es oxígeno, R^{1} es 3-cloro, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 4-cloro, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, halo o amino; R^{6} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en las que R^{16} es hidrógeno y R^{17} es alquilo C_{1-2}; y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, en caso de que la línea discontinua no represente un enlace; R^{8} es hidrógeno; alquilo C_{1-2} o Het^{1}CH_{2}; y R^{9} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinazolinona; o
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-1,3-dimetil-2(1H)-quinazolinona; una forma estereoisomérica o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
\global\parskip0.900000\baselineskip
6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como una medicina.
8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que
a)
un intermedio de fórmula (III) es N-alquila con un intermedio de fórmula (II) en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada, produciendo un compuesto de fórmula (I-a);
27
b)
un intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V), produciendo un compuesto de fórmula (I-a);
28
c)
un intermedio cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (III-1) o (III-2) en presencia de una base fuerte adecuada y en presencia de un derivado de silano apropiado, opcionalmente seguido de retirada de un grupo protector PG; produciendo un compuesto de fórmula (I-b-1) o (I-b-2);
29
donde en los esquemas de reacción anteriores, la línea discontinua y los radicales X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{16} son como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado;
d)
o, si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o por el contrario, una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con un álcali; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
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