PL191150B1 - Pochodne kwasu antranilowego, kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna, sposób wytwarzania pochodnych kwasu antranilowego oraz zastosowanie pochodnych kwasu antranilowego - Google Patents
Pochodne kwasu antranilowego, kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna, sposób wytwarzania pochodnych kwasu antranilowego oraz zastosowanie pochodnych kwasu antranilowegoInfo
- Publication number
- PL191150B1 PL191150B1 PL332725A PL33272597A PL191150B1 PL 191150 B1 PL191150 B1 PL 191150B1 PL 332725 A PL332725 A PL 332725A PL 33272597 A PL33272597 A PL 33272597A PL 191150 B1 PL191150 B1 PL 191150B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethoxy
- dihydro
- ethyl
- isoquinolin
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Pochodne kwasu antranilowego o wzorze (I): w którym: ka zdy z podstawników R, R 1 i R 2 posiada znaczenie takie same lub ró zne i oznacza atom wodoru, grup e alkilow a o 1-6 atomach w egla, grup e hydroksylow a, grup e alkoksylow a o 1-6 atomach w egla, atom chlorowca, grup e nitrow a lub grup e o wzorze N(R 10 R 11 ), w której podstawniki R 10 i R 11 s a takie same lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru lub grup e alkilo- w a o 1-6 atomach w egla lub R 1 i R 2 przy laczone do s asiednich atomów w pier scieniu b, lacznie tworz a grupe metylenodio- ksylow a lub etylenodioksylow a; R 3 oznacza atom wodoru lub grup e alkilow a o 1-6 atomach w egla; R 4 oznacza grup e alki- low a o 1-6 atomach w egla lub R 4 oznacza grup e o wzorze -CH 2 - lub -CH 2 -CH 2 -, która jest przy laczona: (i) w po lo zeniu 2 pier scienia b, tworz ac nasycony 5- lub 6-cz lonowy pier scie n zawieraj acy atom azotu, skondensowany z pier scieniem b; lub (ii) w po lo zeniu pier scienia a, s asiednim w stosunku do przy laczenia podstawnika X, b ed acym pojedynczym wi azaniem, tworz ac nasycony 5- lub 6-cz lonowy pier scie n zawieraj acy atom azotu, skondensowany z pier scieniem a; R 5 oznacza atom wodoru, grup e hydroksylow a lub grup e alkilow a o 1-6 atomach w egla; X oznacza wi azanie, atom tlenu, siarki, grup e o wzo- rze -S-(CH 2 ) p - lub -O-(CH 2 ) p -, w których p oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 6; R 6 oznacza atom wodoru, grup e alkilow a o 1-6 atomach w egla lub grup e alkoksylow a o 1-6 atomach w egla; q oznacza liczb e 0 lub 1; Ar oznacz a nienasycon a grupe karbocykliczn a lub heterocykliczn a, nienasycon a grupe heterocykliczna, tak a jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, indolowa, izoindolowa, pirazolowa, imidazolowa, izoksazolowa, oksazolowa, izotiazolowa, tiazolowa, pirydynowa, chinoli- nowa, chinoksalinowa, izochinolinowa, tienopirazynowa, piranowa, pirymidynowa, pirydazynowa, pirazynowa, purynowa i triazynowa, b ed ace niepodstawione lub podstawione jednym lub wi eksz a ilo sci a podstawników wybranych spo sród obej- muj acych grup e hydroksylow a, atom chlorowca, grup e alkoksylow a o 1-6 atomach w egla, nitrow a, oraz aminow a o wzorze N(R 10 R 11 ) jak okre slono powy zej, grup e alkilow a o 1-6 atomach w egla niepodstawiona lub podstawion a atomem chlorowca; ka zdy z podstawników R 7 i R 8 posiada znaczenie takie same lub ró zne i oznacza atom wodoru, grup e alkilow a . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych kwasu antranilowego użytecznych jako modulatory wielolekowej oporności (MDR - ang. multi-drug resistance), w szczególności wielolekowej oporności wywołanej nadmiernym wytwarzaniem P-glikoprotein (P-gp), dotyczy ich wytwarzania i zawierających je farmaceutycznych i weterynaryjnych kompozycji oraz z zastosowaniem kwasu antranilowego.
Oporność nowotworów na leczenie pewnymi czynnikami cytotoksycznymi jest przeszkodą w skutecznym chemioterapeutycznym leczeniu pacjentów z nowotworami. Nowotwór moż e nabywać oporność na czynnik cytotoksyczny stosowany w czasie poprzedniego leczenia. Nowotwór może również wykazywać oporność wewnętrzną lub oporność krzyżową wobec czynnika cytotoksycznego nie zastosowanego uprzednio do zwalczania nowotworu, niepodobnego pod względem budowy lub mechanizmu działania do jakiegokolwiek czynnika uprzednio stosowanego do leczenia nowotworu.
Analogicznie, pewne patogeny mogą nabywać oporność wobec czynników farmaceutycznych stosowanych w poprzednich leczeniach chorób lub zaburzeń, w których takie patogeny rozwijają się. Patogeny mogą również wykazywać wewnętrzną oporność lub oporność krzyżową wobec czynników farmaceutycznych, na których działanie uprzednio nie były narażone. Przykłady takich działań obejmują wielolekową oporność w przypadkach malarii, zapalenia płuc, leiszmaniozy i czerwonki pełzakowej. Takie przypadki ogólnie określa się jako oporność wielolekową (MDR).
Najbardziej pospolitą postać MDR wywołuje nadmierne wytwarzanie P-gp w błonie komórkowej białka, które zdolne jest do zmniejszenia procesu gromadzenia leku w komórce przez wydzielanie go na zewnątrz. Białko to okazało się główną przyczyną wielolekowej oporności komórek nowotworowych (W. T. Beck, Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 2879-2887).
Poza komórkami nowotworowymi, P-glikoproteinę znaleziono w wielu normalnych tkankach ludzkich, obejmujących wątrobę, jelito cienkie, nerki i śródbłonek krew-tkanka mózgowa. P-glikoproteiny występują w obszarach wydzielania w komórkach tych tkanek. Taka lokalizacja sugeruje, że P-gp może odgrywać rolę w ograniczaniu absorpcji zewnętrznych substancji toksycznych przez biologiczne bariery.
W wyniku tego przypuszcza się , że poza ich zdolnością do zwiększania wrażliwości nowotworowych komórek na cytotoksyczne czynniki, inhibitory P-gp zwiększają absorpcję po podaniu doustnie pewnych leków i polepszają przenoszenie leków przez barierę krew-mózg. Rzeczywiście, podawanie inhibitora P-gp - cyklosporyny, powoduje zwiększanie jelitowej absorbcji acebutololu i winblastyny u szczurów, odpowiednio 2,6 i 2,2 raza (T. Tereo i współpracownicy, J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48, 1083-1089), podczas gdy brak genu mdr 1a P-gp u myszy powoduje 100-krotny wzrost wrażliwości na ogólno-ustrojowo neurotoksyczny pestycyd iwermektynę (A. H. Schinkel i jego współpracownicy, Cell 1994, 77, 491-502). Przy zwiększonych poziomach leku w mózgu, brak P-gp u myszy powoduje podwyższone poziomy leku w wielu tkankach i zmniejszony poziom eliminacji leku.
Wadami leków, które dotychczas stosowano do modulowania MDR, zwanych czynnikami modyfikującymi oporność lub RMA jest to, że często wykazują one słabe profile farmakologiczne i/lub są toksyczne w stężeniach koniecznych do modulowania MDR.
Obecnie stwierdzono, że serie pochodnych kwasu antranilowego wykazują aktywność jako inhibitory P-gp i tym samym można je zastosować w opanowaniu wielolekowej oporności nowotworów i patogenów. Wykazują one również potencjalną uż yteczność w poprawieniu charakterystyk absorbcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji pewnych leków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek będący pochodną kwasu antranilowego o wzorze (I):
PL 191 150 B1 w którym:
każdy z podstawników R, R1 i R2 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, atom chlorowca, grupę nitrową lub grupę o wzorze N(R10R11), w której podstawniki R10 i R11 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub R1 i R2 przyłączone do sąsiednich atomów w pierścieniu b, łącznie tworzą grupę metylenodioksylową lub etylenodioksylową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla;
R4 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub R4 oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -CH2-CH2-, która jest przyłączona:
(i) w położeniu 2 pierścienia b, tworząc nasycony 5- lub 6-członowy pierścień zawierający atom azotu, skondensowany z pierścieniem b; lub (ii) w położeniu pierścienia a, sąsiednim w stosunku do przyłączenia podstawnika X, będącym pojedynczym wiązaniem, tworząc nasycony 5- lub 6-członowy pierścień zawierający atom azotu, skondensowany z pierścieniem a;
R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla;
X oznacza wiązanie, atom tlenu, siarki, grupę o wzorze -S-(CH2)p- lub -O-(CH2)p-, w których p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla;
q oznacza liczbę 0 lub 1;
Ar oznaczą nienasyconą grupę karbocykliczną lub heterocykliczną, nienasyconą grupę heterocykliczną, taką jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, indolowa, izoindolowa, pirazolowa, imidazolowa, izoksazolowa, oksazolowa, izotiazolowa, tiazolowa, pirydynowa, chinolinowa, chinoksalinowa, izochinolinowa, tienopirazynowa, piranowa, pirymidynowa, pirydazynowa, pirazynowa, purynowa i triazynowa, będące niepodstawione lub podstawione jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród obejmujących grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, nitrową oraz aminową o wzorze N(R10R11) jak określono powyżej, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla niepodstawiona lub podstawioną atomem chlorowca;
każdy z podstawników R7 i R8 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca lub oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę fenylową, grupę o wzorze -NHOH, grupę nitrową, grupę o wzorze N(R10R11) jaką określono powyżej lub grupę o wzorze SR12, w którym R12 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub R7 i R8 jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, to łącznie z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą pierścień benzenowy lub podstawnik metylenodioksylowy;
R9 oznacza grupę fenylową lub nienasyconą grupę heterocykliczną, nienasyconą grupę heterocykliczną, taką jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, indolowa, izoindolowa, pirazolowa, imidazolowa, izoksazolowa, oksazolowa, izotiazolowa, tiazolowa, pirydynowa, chinolinowa, chinoksalinowa, izochinolinowa, tienopirazynowa, piranowa, pirymidynowa, pirydazynowa, pirazynowa, purynowa i triazynowa, fenyl lub nienasycona grupa heterocykliczna będąca niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla, atomem chlorowca, grupą cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, grupą fenylową, benzylową, trifluorometylową, nitrową, acetylową, benzoilową lub grupą o wzorze N(R10R11), jaką określono powyżej lub dwoma podstawnikami na sąsiadujących atomach pierścienia w wymienionej grupie fenylowej lub heterocyklicznej, łącznie tworzą nasycony lub nienasycony 6-członowy pierścień lub tworzą grupę metylenodioksylową;
n oznacza liczbę 0 lub 1; oraz m oznacza liczbę 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 6; lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Grupa X oznacza wiązanie w jednej z pozycji 2 do 6 w pierścieniu a, który nie jest podstawiony podstawnikiem R6. Korzystnie przyłączona jest w położeniu 3 lub 4. W korzystnej serii związków R6 jest w położeniu 2, zaś X w położeniu 3 lub 4 pierścienia a. Jeśli X znajduje się w położeniu 3 lub 4 pierścienia a, to R6 alternatywnie może być w położeniu 5. Ze względu na swobodny obrót pierścienia a, położenie 6 jest równoważne dla położenia 2.
PL 191 150 B1
Wartość m korzystnie oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, bardziej korzystnie 1 lub 2.
Wartość q korzystnie oznacza 1.
Grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla może być liniowa lub rozgałęziona. Grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla zwykle oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, na przykład metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, Ilrz.butylową lub Illrz.butylową. Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnie oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. Jeśli grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla oznacza grupę podstawioną to zwykle oznacza grupę podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca. Może też oznaczać grupę perchlorowcoalkilową, na przykład grupę trifluorometylową.
Grupa alkoksylowa o 1-6 atomach węgla może być liniowa lub rozgałęziona. Grupa alkoksylowa o 1-6 atomach węgla zwykle oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, na przykład metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, Ilrz.butoksylową lub Illrz.butoksylową.
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, zwykle 1, 2 lub 3.
Nienasycona grupa karbocykliczna zwykle oznacza grupę karbocykliczną o 5-10 atomach węgla, która zawiera przynajmniej jedno wiązanie nienasycone, na przykład oznacza grupę arylową o 6-10 atomach węgla, taką jak fenylowa lub naftylowa.
9
Korzystnie, grupa heterocykliczna określona jako R9 obejmuje przynajmniej jeden atom azotu oraz grupa heterocykliczna określona jako Ar obejmuje przynajmniej jeden atom azotu lub atom siarki.
Dla korzystnej grupy związków n oznacza 0, zaś R4 oznacza grupę o wzorze -CH2CH2-, która jest przyłączona w położeniu 2 lub 6 do pierścienia b, tworząc z tym pierścieniem grupę tetrahydroizochinolinową. Alternatywnie, n oznacza 1 i R4 oznacza grupę o wzorze -CH2-, która przyłączona jest do pierścienia b w położeniu 2 lub 6, tworząc z tym pierścieniem grupę tetrahydroizochinolinową.
Dla innej korzystnej serii związków m oznacza 1, X oznacza wiązanie pojedyncze przyłączone w położeniu 3 lub 4 do pierścienia a, zaś R4 oznacza grupę o wzorze -CH2-, przyłączoną do pierścienia a w położeniu odpowiednio 3 lub 4, tworząc z pierścieniem a grupę tetrahydroizochinolinową.
Alternatywnie m oznacza 0, X oznacza wiązanie pojedyncze przyłączone do pierścienia a w położeniu 3 lub 4 i R4 oznacza grupę o wzorze -CH2CH2-, przyłączoną do pierścienia a odpowiednio w położeniu 3 lub 4, tworząc z pierścieniem a grupę tetrahydroizochinolinową.
Grupa Ar korzystnie oznacza pierścień benzenowy, naftalenowy, tiofenowy, tienopirazynowy, pirydynowy, pirazynowy, indolowy lub furanowy.
Grupa R9 korzystnie oznacza grupę chinolinową, izochinolinową, chinoksalinową, pirydynową, pirazynową, oksazolową, izoksazolową, tiazolową lub izotiazolową.
Bardziej korzystnie R9 oznacza grupę chinolin-3-ylową, chinoksalin-2-ylową, pirazyn-2-ylową, pirydyn-2-ylową, pirydyn-3-ylową, oksazol-4-ilową, lub tiazol-4-ilową.
R, R1 i R2 korzystnie niezależnie wybrane są z grupy podstawników obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, alkoksylową o 1-6 atomach węgla oraz nitrową lub R oznacza atom wodoru, zaś R1 i R2, będąc przyłączone w położeniach 2 i 3, 3 i 4, 4 i 5 lub 5 i 6 do pierścienia b, łącznie tworzą grupę metylenodioksylową lub etylenodioksylową.
Zgodnie z korzystnym aspektem, kwas antranilowy według niniejszego wynalazku charakteryzuje się poniższym wzorem (la):
21 w którym R11 i R21 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metoksylową;
PL 191 150 B1
R31 i R41 mogą być takie same lub różne i każdy z nich niezależnie wybrany jest z grupy podstawników obejmującej atom wodoru, grupę metylową, trifluorometylową, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę aminową, nitrową, grupę o wzorze NHOH, metoksylową, hydroksylową i fenylową; lub R31 i R41, jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla to łącznie z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy lub podstawnik metylenodioksylowy,
R51 oznacza grupę 2-furanylową, 3-furanylową, 2-tiofenową, 3-tiofenową, 2-indolilową lub 2-benzofuranylową lub pierścień o jednym z poniższych wzorów (II'), (III') lub (IV'):
w których R61 i R71 mogą być takie same lub różne i wybrane są z grupy podstawników obejmującej atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która może być liniowa lub rozgałęziona, grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową, trifluorometylową, atom fluoru, chloru, bromu, grupę o wzorze OR12, grupę nitrową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetylową i benzoilową, lub R61 i R71 jeśli przyłączone są przy sąsiednich atomach węgla, to łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy lub podstawnik metylenodioksylowy;
R81 i R91 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową lub R81 i R91 jeśli przyłączone są przy sąsiednich atomach węgla, to łącznie z pierścieniem pirydynowym, do którego są przyłączone tworzą pierścień chinolinowy lub 5,6,7,8-tetrahydrochino101 111 linowy; R101 i R111 mogą być takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę metylo101 111 wą lub propionylową; lub R101 i R111 jeśli są przyłączone do sąsiednich atomów węgla, to łącznie z atomami wę gla, do których s ą przyłączone tworz ą pierś cień benzenowy;
R12 oznacza H, C1-6alkil, C3-6cykloalkil, fenyl, benzyl lub acetyl; r oznacza 0 lub 1; oraz s oznacza 1, 2 lub 3;
lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Oznaczenie s stanowi liczbę całkowitą od 1 do 3, korzystnie 1 Iub 2.
21
Dla korzystnej serii związków o wzorze (la) r oznacza 1, s oznacza 2, R11 i R21 obie oznaczają grupy metoksylowe oraz R51 oznacza grupę 2-chinoksalinową, 3-chinolinową, 2-pirazynową lub 3-pirydynową, przy czym wszystkie te grupy mogą być niepodstawione lub podstawione.
Zgodnie z innym aspektem, kwas antranilowy według niniejszego wynalazku charakteryzuje poniższa budowa (A)
w której (a) każdy z podstawników R, R1 i R2 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, nitrową, grupę o wzorze N(R10R11), atom chlorowca lub grupę alkoksylową o 2-6 atomach węgla lub R oznacza atom wodoru, zaś R1 i R2 łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą grupę metylenodioksylową lub etylenodioksylową, pod warunkiem, że nie
PL 191 150 B1 wszystkie podstawniki R, R1 i R2 oznaczają jednocześnie atomy wodoru; oraz każdy z podstawników R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X i m posiada znaczenie, jakie podaje się powyżej dla wzoru (I); lub (b) każdy z podstawników R, R1 i R2 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową oraz każdy z podstawników R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X i m posiada znaczenie jakie podaje się powyżej.
Zgodnie z innym aspektem, kwas antranilowy według wynalazku charakteryzuje się poniższym wzorem (B):
w którym R, R1 do R3, R5 do R9, Ar i n posiadaj ą znaczenia jakie podaje się powyż ej dla wzoru (I). Zgodnie z innym aspektem, kwas antranilowy według wynalazku charakteryzuje się poniższym wzorem (C):
w którym R, R1 do R3, R5 do R9, Ar, X i m posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej dla wzoru (I). Zgodnie z innym aspektem, kwas antranilowy według wynalazku charakteryzuje się poniższym wzorem (D):
w którym R, R1 do R9, Ar, m i n posiadają znaczenia jakie podaje się powyż ej dla wzoru (I) oraz X, który przyłączony jest w położeniu 3 lub 4 w pierścieniu a posiada znaczenia jakie podaje się powyżej dla wzoru (I).
PL 191 150 B1
Dla korzystnej serii związków o wzorze (I), R4 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla. Korzystnie każdy z podstawników R, R1 i R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub metoksylową.
W pierścieniu a, R6 przyłączony jest w dowolnym położeniu od 2 do 6. Zwykle R6 przyłączony jest w położeniu 2 do pierścienia a.
Przykłady korzystnych związków według niniejszego wynalazku są następujące.
| Nazwa chemiczna | Nr związku |
| 1 | 2 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu 2-chloro-chinolino-3-karboksylowego | 9591 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu 4-hydroksy-7-trifluorometylo-chinolino-3-karboksylowego | 9592 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}tiofen-3-ylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9594 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-dimetylo-aminofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9595 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-dimetylo-aminofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9596 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-tiofen-3-ylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9597 |
| (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-pirydyn-2-ylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9600 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu 4-hydroksy-chinolino-3-karboksylowego | 9606 |
| (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-metylotiofen2-ylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9608 |
| (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin- 2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-metylotiofen 2-ylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9609 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)metyloamino]etylo}-fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9612 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)metyloamino]etylo}- fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9613 |
| {2-[2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-l,2,3,4-tetrahydro- izochinolin-7-ylokarbamoilo] fenylo}amid kwasu chinoksalino-2 -karboksylowego | 9614 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-4-metylosulfanylo-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9615 |
| (4-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-tiofen-3-ylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9616 |
| N-(4-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-tiofen-3-ylo)-6-metylo-amid kwasu nikotynowego | 9617 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylosulfanylo]-fenylokarbamoilo}fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9621 |
| (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-pirazyn-2-ylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9622 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etoksy]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9623 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-1-metylo-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9625 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| (2-{4-[2-(1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9626 |
| (2-{4-[2-(6,7-dichloro-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3 -karboksylowego | 9628 |
| (2-{4-[2-(7,8-dichloro-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9629 |
| {2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoksy-fenylo)etylo]-metylo-amino}etylo)-fenylokarbamoilo}-fenylo}amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9630 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetylo-benzylo)metyloamino]etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9631 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etoksy]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9632 |
| (2-{3-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9633 |
| (2-{4-[2-(7-nitro-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9634 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 2-metylotiazolo-4-karboksylowego | 9635 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-etyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9636 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 2-metylo-oksazolo-4-karboksylowego | 9638 |
| [2-(4-{2-[(3-izopropoksy-4-metoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9639 |
| [2-(4-{2-[metylo-(3,4,5-trimetoksy-benzylo)-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9640 |
| [2-(4-{2-[butylo-(3,4-dimetoksy-benzylo)-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9641 |
| [2-(4-{2-[(4-butoksy-3-metoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo-fenylo] amid kwasu chinolino-3 -karboksylowego | 9642 |
| [2-(4-{2-[(3,4-difluoro-benzylo)-metyloamino]- etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9643 |
| [2-(4-{2-[(2,3-dihydro-benzo [1,4]dioksyn-6-ylometylo)-metylo)-metyloamino]-etylo}fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9645 |
| [2-(4-{2-[(4-izopropoksy-3-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9646 |
| [2-(4-{2-[(3-hydroksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9647 |
| (2-{4-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-2-hydroksypropoksy]-fenylokarbamoilo}-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9648 |
| [2-(4-{2-[(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9649 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-2-metylo-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9650 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-2-metoksy-fenylokarbamoilo}fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9651 |
| [2-(4-{[(3-izopropoksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-metylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3 -karboksylowego | 9652 |
| (2-{3-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-metyło-pirazyno-2-karboksylowego | 9653 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-1-metyloetylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9654 |
| [2-(4-{2-[(4-dimetyloamino-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9655 |
| [2-(4-{2-[(3-butoksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-4,5-dimetoksy-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9656 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-2-metoksy-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego | 9657 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-2-metylo-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego | 9658 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-2-metoksy-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego | 9659 |
| (2-{3-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-propylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9660 |
| N-[2-(4-{[(3-izopropoksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-metylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]-amid kwasu nikotynowego | 9661 |
| [5-chloro-2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9663 |
| (2-{4-[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-g]izo-chinolin-6-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9664 |
| (2-{4-[2-(6,7-dietoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9665 |
| (6-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-tieno[2,3-b]-pirazyn-7-ylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9666 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-4,5-difluorofenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9667 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-5-metylofenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9668 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-izopropyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9669 |
| [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-5-nitrofenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9677 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9304 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-6- -chlorobenzamid | 9405 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-5- -chlorobenzamid | 9354 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4- -chlorobenzamid | 9350 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)- -etylo]-3-chloro-benzamid | 9401 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)- -etylo]-5-bromo-benzamid | 9394 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4- -fluorobenzamid | 9349 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3- -metylobenzamid | 9398 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3- -metoksybenzamid | 9399 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3- -hydroksybenzamid | 9424 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4- -nitrobenzamid | 9420 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4- -aminobenzamid | 9435 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-5- -fenylobenzamid | 9432 |
| [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-amid kwasu 3-(4-izopropylo-benzoilo-amino)-naftaleno-2-karboksylowego | 9410 |
| 2-(4-dimetyloamino-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9256 |
| 2-(4-propylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9297 |
| 2-(4-pentylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9395 |
| 2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9331 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu bifenylo-4-karboksylowego | 9294 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu naftaleno-2-karboksylowego | 9295 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu benzo[1,3]-dioksolo-5-karboksylowego | 9302 |
| 2-(4-dietyloamino-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9310 |
| 2-(4-IIIrz.butylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo] -benzamid | 9334 |
| 2-benzoiloamino-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid | 9351 |
| 2-(4-bromo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9380 |
| 2-(4-nitro-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid | 9381 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| 2-(4-fenoksy-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9426 |
| 2-(4-benzoilo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9427 |
| 2-(4-benzylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9442 |
| 2-(4-cykloheksyloksy-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-ety- lo]-benzamid | 9459 |
| 2-(4-benzyloksy-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -benzamid | 9460 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu pirydyno-2-karboksylowego | 9377 |
| N-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenyloamid kwasu nikotynowego | 9359 |
| N-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu izonikotynowego | 9384 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego | 9391 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9347 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu izochinolino-1-karboksylowego | 9383 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu chinolino-2-karboksylowego | 9385 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu izochinolino-3-karboksylowego | 9389 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9397 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu tiofeno-3-karboksylowego | 9365 |
| {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego | 9367 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9531 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-hydroksyaminofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9542 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-metylofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9543 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-hydroksyfenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9554 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-nitrofenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9541 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-trifluorometylofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9561 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-fluorofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9562 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-3-fluorofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9564 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-fluorofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9568 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4,5-dimetoksyfenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9573 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9544 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-fluorofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9571 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-fluorofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9574 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4,5-dimetoksyfenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9576 |
| (6-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-benzo[1,3]-dioksol-5-ilo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9578 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-nitrofenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9581 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-metylofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9584 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-metylofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9588 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-chlorofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9593 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-chlorofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9586 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo-5-aminofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9589 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-2-karboksylowego | 9545 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5,6,7,8-tetrahydrochinolino-3-karboksylowego | 9590 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirydyno-2-karboksylowego | 9472 |
| N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu nikotynowego | 9482 |
| N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochino-lin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu izonikotynowego | 9483 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego | 9493 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego | 9527 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochino-lin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 6-metylonikotynowego | 9557 |
| N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochino-lin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 6-metoksy-nikotynowego | 9582 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-propionylopirazyno-2-karboksylowego | 9569 |
| 2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}benzamid | 9456 |
| 2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-4-mety- lobenzamid | 9511 |
| 2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-5-mety- lobenzamid | 9510 |
| 2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-6-mety- lobenzamid | 9512 |
| 2-(2-fluoro-benzoiloamino)-N-{-4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}- -benzamid | 9489 |
| 2-(3-fluoro-benzoiloamino)-N-(4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9500 |
| 2-(4-fluoro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9501 |
| 2-(2,4-difluoro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9513 |
| 2-(2,6-difluoro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9514 |
| 2-(2-chloro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9484 |
| 2-(3-chloro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9495 |
| 2-(4-chloro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9496 |
| 2-(2-metylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9497 |
| 2-(3-metylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9503 |
| 2-(4-metylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-feny- lo}-benzamid | 9504 |
| 2-(2-metoksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9477 |
| 2-(3-metoksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9517 |
| 2-(4-metoksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9518 |
| 2-(2-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9535 |
| 2-(3-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9549 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| 2-(4-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fe- nylo}-benzamid | 9559 |
| Octan 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo)fenylu | 9534 |
| Octan 3-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-feny- lokarbamoilo)fenylu | 9540 |
| Octan 4-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylokarbamoilo)fenylu | 9548 |
| 2-(2-trifluorometylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-ety- lo]-fenylo}-benzamid | 9523 |
| 2-(3-trifluorometylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-ety- lo]-fenylo}-benzamid | 9524 |
| 2-(3-dimetyloamino-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-ety- lo]-fenylo}-benzamid | 9556 |
| 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-(4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -fenylo}-benzamid | 9447 |
| 2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-ety- lo]-fenylo}-benzamid | 9461 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu naftaleno-1-karboksylowego | 9470 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu naftaleno-2-karboksylowego | 9476 |
| 2-(3,4-dichloro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -fenylo}-benzamid | 9536 |
| 2-(3,4-dimetylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]- -fenylo}-benzamid | 9538 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu tiofeno-2-karboksylowego | 9471 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dlihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu tiofeno-3-karboksylowego | 9492 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu furano-3-karboksylowego | 9526 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego | 9515 |
| (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu benzofurano-2-karboksylowego | 9539 |
| 2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-propy- lo]-benzamid | 9466 |
| 2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid | 9479 |
| (2-{4-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-propylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9567 |
| {2-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylometylo)-fenylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego | 9572 |
| (2-{4-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinolino3-karboksylowego | 9577 |
| {2-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylometylo)-fenylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego | 9585 |
PL 191 150 B1
Związki o wzorze (I) można wytwarzać sposobem, który obejmuje: (a) działanie aminobenzamidem o wzorze (VI)
w którym Ar, R7 i R8 posiadają znaczenia podane powyżej oraz Z oznacza grupę o wzorze:
w którym m, n, q, R, R1 do R6 i X posiadają znaczenia podane powyż ej, na kwas karboksylowy o wzorze R9-COOH lub na jego aktywną pochodną, w którym R9 posiada znaczenie podane powyżej ; lub (b) działanie związku o wzorze XII:
w którym Ar, R5, R6 do R9, X, q i m posiadają znaczenie podane powyżej, na aminę o wzorze XX:
w którym R, R1 do R4 i n posiadają znaczenia podane powyżej; oraz jeś li to pożądane, usuwanie jakichkolwiek obecnych grup zabezpieczających i/lub, jeśli to pożądane, przekształcanie jednego związku o wzorze (I) zawierającego zestryfikowaną grupę hydroksylową w związek o wzorze (I) zawierający wolną grupę hydroksylową za pomocą hydrolizy, lub przekształcenie związku o wzorze (I) zawierającego wolną grupę hydroksylową w związek o wzorze (I) zawierający zestryfikowaną grupę hydroksylową, poprzez estryfikację lub przekształcenie związku o wzorze (I) zawierającego atom chlorowca w związek o wzorze (I) zawierający grupę arylową za pomocą sprzężenia Suzuki, lub przekształcenie
PL 191 150 B1 związku o wzorze (I) zawierającego grupę nitrową w związek o wzorze (I) zawierający grupę aminową lub hydroksyaminową poprzez redukcję, i/lub, jeśli to pożądane, przekształcenie jednego związku o wzorze (I) w jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji i/lub, jeś li to pożądane, przekształ cenie soli w wolny związek o wzorze (I).
W procesie (a) kwas karboksylowy o wzorze R9-COOH jest dostę pny w handlu lub moż na go wytwarzać sposobem opisanym w poniższym, referencyjnym przykładzie 6A. Kwas można aktywować za pomocą przekształcenia w odpowiedni chlorek kwasowy o wzorze R9-CO-Cl. Związek ten można uzyskać w handlu lub wytwarzać z wolnego kwasu karboksylowego o wzorze R9-COOH, za pomocą działania chlorkiem tionylu. Alternatywnie kwas karboksylowy o wzorze R9-COOH można aktywować za pomocą p-toluenosulfonianu N-cyklo-heksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu i 1-hydroksybenzotriazolu lub za pomocą jodku 2-chloro-1-metylopirydyniowego.
Aminobenzamidy o wzorze ogólnym VI można otrzymywać jedną z trzech metod, przedstawio78 nych poniżej na schemacie 1, na którym każdy z podstawników Z, R7, R8 i Ar posiada powyżej podane znaczenia. Pierwsza metoda obejmuje bezpośrednie wiązanie odpowiednio podstawionego, dostępnego w handlu kwasu antranilowego (IV) z aminą o wzorze IX (etap iii) i opisana jest bardziej szczegółowo w poniższym referencyjnym przykładzie 4A. Wyjściową aminę o wzorze IX można wytwarzać sposobem opisanym w poniższym przykładzie referencyjnym 1A.
Druga metoda obejmuje wiązanie odpowiednio podstawionego, dostępnego w handlu kwasu nitrobenzoesowego III i następnie redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej (etapy 1 i ii). Etapy te bardziej szczegółowo przedstawiono w poniższych referencyjnych przykładach, odpowiednio 2A i 3A.
Trzecia metoda obejmuje 4 etapy i wychodzi z dostępnego w handlu aminoestru VII. Metodę tę bardziej szczegółowo opisano w poniższym przykładzie referencyjnym 5.
Schemat 1
W wariancie (b), aminy o wzorze XX są znanymi związkami i można je wytwarzać ze znanych substancji wyjściowych, konwencjonalnymi sposobami stosowanymi w chemii organicznej, na przykład sposobem opisanym w przykładzie 3. Pośredni bromek o wzorze XII wytwarza się za pomocą działania czynnikiem bromującym na odpowiedni związek hydroksylowy XVII. Odpowiednim czynnikiem bromującym jest N-bromoimid kwasu bursztynowego. Związek hydroksylowy o wzorze XVII można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 2. Reakcje przedstawione na schemacie 2 bardziej szczegółowo opisano w poniższym, referencyjnym przykładzie 7.
PL 191 150 B1
Wyjściową pochodną aminową o wzorze XIII, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, wytwarzano z odpowiednio zabezpieczonej pochodnej nitrowej za pomocą redukcji, na przykład działaniem wodoru w etanolu w obecności ditlenku platyny. Zabezpieczoną pochodną nitrową uzyskano za pomocą działania grupą zabezpieczającą na niezabezpieczoną pochodną nitrową, co wprowadzało grupę P.
Etap (i) zwykle przeprowadzano za pomocą reakcji związków o wzorach XIII i XIV, w obecności zasady, na przykład trietyloaminy. Otrzymaną pochodną poddano redukcji w etapie (ii), na przykład w warunkach opisanych powyżej dla wytwarzania związku o wzorze XIII i uzyskano związek pośredni o wzorze XV.
Etap (iii) obejmuje działanie związku o wzorze XV ze związkiem o wzorze R9-COCl w organicznym rozpuszczalniku w obecności zasady i prowadzi do związku o wzorze XVI. Ten ostatni związek poddano usuwaniu grupy zabezpieczającej w etapie (iv), otrzymaną pochodną odbezpieczoną o wzorze XVII poddano działaniu czynnika bromującego w etapie (v) i uzyskano pożądany związek o wzorze XII.
PL 191 150 B1
Związki o wzorze (la) można wytwarzać sposobem, który obejmuje: (a') reakcję aminobenzamidu o wzorze VIII'
X ξ
41 w którym R31 i R41 posiadają powyżej podane znaczenia i jeś li jest to pożądane, są ewentualnie za-
21 w którym r, s, R11 i R21 posiadają powyż ej podane znaczenia, prowadzą c ą do uzyskania zwią zku o wzorze (la), w którym R31 i R41 oznaczają atomy wodoru; lub (c') reakcję azalaktonu o wzorze XIII':
PL 191 150 B1 w którym R51 posiada powyż ej podane znaczenia, z aminą o wzorze (IX')
21 w którym r, s, R11 i R21 posiadają powyż ej podane znaczenia, prowadzą cej do uzyskania zwią zku o wzorze (la), w którym R31 i R41 oznaczają atomy wodoru; oraz, jeś li jest to pożądane, usuwanie jakichkolwiek ewentualnych, obecnych grup zabezpieczających i/lub jeśli jest to pożądane, przekształcanie jednego związku o wzorze (la) zawierającego zestryfikowaną grupę hydroksylową w związek o wzorze (la) zawierający wolną grupę hydroksylową za pomocą hydrolizy, lub przekształcenie związku o wzorze (la) zawierającego wolną grupę hydroksylową w związek o wzorze (la) zawierający zestryfikowaną grupę hydroksylową poprzez estryfikację, lub przekształcenie związku o wzorze (la) zawierającego atom chlorowca w związek o wzorze (la) zawierający grupę arylową za pomocą sprzężenia Suzuki, lub przekształcenie związku o wzorze (la) zawierającego grupę nitrową w związek o wzorze (la) zawierający grupę aminową lub hydroksyaminową poprzez redukcję, i/lub, jeśli jest to pożądane, przekształcanie jednego związku o wzorze (la) w jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji i/lub, jeśli jest to pożądane przekształcanie soli w wolny związek o wzorze (la).
W wariancie procesu (a') kwas karboksylowy o wzorze R51-COOH jest dostę pny w handlu lub można go wytwarzać sposobem opisanym w poniższym przykładzie referencyjnym 6B. Kwas można aktywować za pomocą przekształcenia w odpowiedni chlorek kwasowy o wzorze R51-COCl. Związek ten można uzyskać w handlu lub wytwarzać z wolnego kwasu karboksylowego o wzorze R51-COOH, za pomocą działania chlorkiem tionylu. Alternatywnie kwas karboksylowy o wzorze R51-COOH można aktywować za pomocą p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[(e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu i 1-hydroksybenzotriazolu lub za pomocą jodku 2-chloro-1-metylopirydyniowego.
2-Aminobenzamidy o wzorze ogólnym VIII' można otrzymywać jedną z dwóch metod. Pierwsza metoda obejmuje redukcję odpowiedniego 2-nitrobenzamidu, na przykład za pomocą działania wodorem w obecności ditlenku platyny, jako katalizatora.
2-Nitrobenzamid można wytwarzać za pomocą reakcji odpowiedniego kwasu 2-nitrobenzoesowego, który jest ewentualnie aktywowany z aminą o wzorze IX', sposobem opisanym powyżej. Wytwarzanie amin o wzorze IX' przedstawiono w poniższym przykładzie referencyjnym 1B. Etapy syntezy prowadzące do związku pośredniego VIII' przedstawiono na poniższym schemacie 3. Przedstawione na schemacie etapy (i), (ii) i (iii) opisano w poniższych przykładach referencyjnych, odpowiednio, 2B, 3B i 4B, oraz etap (iii) opisano w przykładzie referencyjnym 4B.
Wytwarzanie aminy IX' przedstawiono w przykładzie referencyjnym 1B.
Schemat 3
PL 191 150 B1
W wariancie procesu (b') związek pośredni o wzorze XII' wytwarza się za pomocą hydrolizy odpowiedniego estru metylowego, który wytwarza się z dostępnego w handlu metylowego estru kwasu antranilowego w reakcji z chlorkiem kwasowym w obecności trietyloaminy w chlorku metylenu. Etapy te przedstawiono w poniższym przykładzie referencyjnym 6.
W wariancie procesu (c') azalakton o wzorze XIII' wytwarzano za pomocą reakcji dostępnego w handlu kwasu antranilowego z chlorkiem kwasowym o ogólnym wzorze R51-COCl w pirydynie lub w mieszaninie pirydyny i chlorku metylenu w temperaturze 0°C w czasie 3-8 godzin.
Związki o wzorze (I) można przekształcać w sole dopuszczone do stosowania w farmacji i sole można przekształcać w wolne związki, za pomocą konwencjonalnych sposobów. Sole mogą być mono-solami lub bis-solami. Bis-sole lub sole podwójne można wytwarzać wówczas gdy występują dwa zasadowe atomy azotu w cząsteczce związku o wzorze (I). Odpowiednie sole obejmują sole dopuszczone do stosowania w farmacji, z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykłady kwasów nieorganicznych obejmują kwas chlorowodorowy, siarkowy i ortofosforowy. Przykłady kwasów organicznych obejmują kwas p-tolueno-sulfonowy, metanosulfonowy, śluzowy i bursztynowy. Bis-sole obejmują w szczególności bis-chlorowodorki i bis-mesylany.
Ewentualne przekształcenie związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) można przeprowadzać za pomocą konwencjonalnych sposobów. Na przykład, związek o wzorze (I) zawierający zestryfikowaną grupę hydroksylową, taką jak grupa o wzorze -OCOMe można za pomocą hydrolizy, na przykład hydrolizy alkalicznej, przekształcać w związek o wzorze (I) zawierający wolną grupę hydroksylową. Związek o wzorze (I) zawierający wolną grupę hydroksylową można przekształcać w związek o wzorze (I) zawierający zestryfikowaną grupę hydroksylową, za pomocą estryfikacji, na przykład, za pomocą reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym, halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwasowym.
Związek zawierający atom chlorowca można przekształcać w związek zawierający grupę arylową za pomocą reakcji Suzuki (M. Miyaura, T. Yanagi i A. Suzuki, Synth. Commun, 1981, tom 11, strona 513). Związek o wzorze (I), zawierający grupę nitrową można przekształcić w związek o wzorze (I) zawierający grupę aminową za pomocą redukcji, na przykład, za pomocą działania gazowym wodorem w obecności ditlenku platyny jako katalizatora. Podobnie, związek o wzorze (I) zawierający grupę nitrową można przekształcić w związek o wzorze (I) zawierający grupę hydroksyaminową -NHOH, za pomocą redukcji, na przykład, za pomocą działania gazowym wodorem w obecności ditlenku platyny jako katalizatora w odpowiednio kontrolowanych warunkach.
Komórki nowotworowe, które wykazują wielolekową oporność, określane jako komórki MDR, wykazują zmniejszenie wewnątrzkomórkowej akumulacji leku w porównaniu z odpowiednimi lekowrażliwymi komórkami. Jak omówiono powyżej, badania in vitro przy użyciu linii komórkowych MDR wykazały, że MDR często związane jest ze zwiększeniem ekspresji glikoproteiny błony plazmowej (P-gp), która wykazuje właściwości wiązania leku. P-gp pełni funkcję pompy wymywającej dla wielu związków hydrofobowych i krzyżowe badania przy użyciu klonowanej P-gp wykazały, że jej nadmierna ekspresja może nadawać komórkom fenotyp MDR: patrz, na przykład, Ann. Rev. Biochem. 58, 137-171 (1989).
Główną funkcją P-gp w normalnych komórkach jest wydzielanie wewnątrzkomórkowych toksyn z komórki. Tak więc, oczywistą jest sugestia, że nadmierne wydzielanie P-gp moż e odgrywać kliniczn ą rolę w oporności wielolekowej. Zwiększone poziomy mRNA P-gp lub proteiny wykrywano w wielu postaciach ludzkich nowotworów - w białaczce, mięsaku, chłoniaku i innych postaciach raka. Oczywiście, w pewnych przypadkach znajdowano podwyższone poziomy P-gp w biopsjach z nowotworów uzyskanych po załamaniu chemoterapii.
Hamowanie funkcji P-gp w wywołanych P-gp przypadkach MDR prowadzi do poprawienia akumulacji czynnika przeciwnowotworowego w komórkach. Na przykład werapamil - znany bloker kanału wapniowego powoduje uwrażliwienie komórek MDR na alkaloidy Vinca w badaniach in vitro i in vivo: Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981). Proponowany mechanizm działania obejmuje kompetytywne zachowanie w odniesieniu do czynnika przeciwnowotworowego w czasie wiązania z P-gp. Zakres strukturalnie niepodobnych czynników, modyfikujących oporność zgodnie z tym mechanizmem, obejmuje takie jak, tamoksyfen (Nolvadex:ICI) i podobne związki oraz cyklosporynę A i jej pochodne.
Pochodne kwasu antranilowego o wzorze I i ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji (w niniejszym opisie określane jako „niniejsze związki”) w biologicznych testach wykazywały aktywność jako inhibitory P-gp. Można je stosować w celu modulowania MDR, w szczególności MDR związane z P-gp. Uzyskane wyniki zamieszczono poniżej w przykładzie 1. Jako inhibitory P-gp, niniejsze
PL 191 150 B1 związki można stosować jako czynniki modyfikujące wielolekową oporność, określane również czynnikami modyfikującymi oporność lub RMA. Niniejsze związki mogą modulować, na przykład zmniejszać lub eliminować wielolekową oporność, zwłaszcza taką, w której powstaniu bierze udział P-gp.
Niniejszy wynalazek można zastosować również w metodzie wzmocnienia cytotoksyczności czynnika, który jest cytotoksyczny w odniesieniu do komórek nowotworowych. Taka metoda obejmuje, na przykład, podawanie jednego z niniejszych związków do komórek nowotworowych, gdy jest ona wystawiona na działanie tego czynnika cytotoksycznego. Tym samym może być wzmocniony efekt terapeutyczny chemoterapii lub działania antyneoplastycznego. Może być zmniejszona lub wyeliminowana wielolekowa oporność komórki nowotworowej na czynnik cytotoksyczny w czasie chemoterapii.
Niniejsze związki można stosować również w metodzie leczenia chorób, w których wywołujący je patogen wykazuje wielolekowa oporność, zwłaszcza wielolekową oporność związaną z P-gp, na przykład, w wielolekowo-opornej malarii (Plasmodium falciparum), gruźlicy, leiszmoniazie i czerwonce pełzakowej. Taka metoda obejmuje, na przykład, podawanie jednego z niniejszych związków (oddzielnie, jednocześnie lub kolejno) z lekiem, w odniesieniu do którego patogen wykazuje wielolekową oporność. Terapeutyczny efekt leku skierowany przeciwko wielolekowo opornemu patogenowi może być wzmocniony.
Ludzkiego i zwierzęcego pacjenta z nowotworem można leczyć na oporność w odniesieniu do czynnika chemoterapeutycznego za pomocą metody obejmującej podawanie mu jednego z niniejszych związków. Niniejszy związek podaje się w ilości skutecznej do wywołania wzmocnienia cytotoksyczności wymienionego czynnika chemoterapeutycznego. Przykłady czynników chemoterapeutycznych i antyneoplastycznych, które są korzystne w odniesieniu do niniejszego wynalazku obejmują alkaloidy Vinca, takie jak winkrystyna i winblastyna; antybiotyki antracyklinowe, takie jak daunorubicyna i doksorubicyna; mitoksantron; aktynomycyna D; taksany, na przykład, taksol; epipodofillotoksyny, na przykład, etopozyd i plikamycyna.
Niniejsze związki można stosować również w metodzie zwiększającej absorbcję, dystrybucję, metabolizm i/lub charakterystyki eliminacji czynnika terapeutycznego, która to metoda obejmuje podawanie oddzielnie, jednocześnie lub kolejno, jednego z niniejszych związków i wymienionego czynnika terapeutycznego. W szczególności metoda ta może być stosowana w celu zwiększenia penetracji czynnika terapeutycznego do centralnego układu nerwowego lub zwiększenia absorbcj,i po podaniu czynnika terapeutycznego doustnie.
Na przykład, niniejsze związki można stosować w metodzie ułatwiającej przenikanie leków przez barierę krew-mózg oraz w leczeniu pacjentów z AIDS lub kompleksem pokrewnym do AIDS. Dla ludzkiego lub zwierzęcego pacjenta wymagającego takiego leczenia można stosować metodę obejmującą podawanie im jednego z niniejszych związków.
Niniejsze związki można podawać w różnych postaciach dawkowania, na przykład, doustnie w postaci takiej jak tabletki, kapsułki, tabletki powlekane powłoczką cukrową lub błoną, ciekłe roztwory lub zawiesiny lub metodami pozajelitowymi, na przykład, domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Niniejsze związki można podawać w iniekcjach lub infuzjach.
Dawkowanie zależy od wielu czynników obejmujących wiek, wagę i stan pacjenta oraz drogę podawania. Zwykle, jakkolwiek zależy to od drogi podawania, to związek według wynalazku, podawany sam dorosłemu pacjentowi, stosuje się w ilości 0,001 do 50 mg/kg, najczęściej w zakresie 0,01 do 5 mg/kg wagi ciała. Takie dawkowanie można stosować, na przykład, od 1 do 5 razy dziennie w większych infuzjach lub w infuzjach trwających szereg godzin i/lub powtarzając podawania.
Pochodną kwasu antranilowego o wzorze (I) lub jej sól przygotowuje się do zastosowania jako kompozycję farmaceutyczną lub weterynaryjną, zawierającą również nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji lub weterynarii. Kompozycje zwykle typowo wytwarza się poniższymi konwencjonalnymi sposobami i podaje się w odpowiednich dla farmacji lub weterynarii postaciach. Czynnik do zastosowania jako modulator wielolekowej oporności obejmujący jeden z niniejszych związków jest tym samym dostarczany.
Niniejsze związki można podawać w jakiejkolwiek konwencjonalnej postaci, na przykład w takich, jakie podaje się poniżej:
A) Doustnie, na przykład, tabletki, tabletki powlekane, drażetki, kołaczyki, pastylki do ssania, wodne lub olejowe zawiesiny, ciekłe roztwory, proszki lub granulki do zawieszania, emulsje, kapsułki w twardej i miękkiej żelatynie lub syropy lub eliksiry. Kompozycje przeznaczone do podawania doustnie można wytwarzać jakimikolwiek znanymi w tej dziedzinie sposobami wytwarzania farmaceutycznych kompozycji i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy
PL 191 150 B1 obejmującej środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki zabezpieczające, w celu przygotowania eleganckiego i smacznego preparatu farmaceutycznego.
Tabletki zawierają aktywny składnik w mieszaninie z nietoksycznymi dodatkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, które są odpowiednie dla wytwarzania tabletek. Takie dodatki mogą na przykład obejmować obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza, dekstroza, sacharoza, celuloza, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, fosforan wapniowy lub fosforan sodowy; środki granulujące i ułatwiające rozpadanie, na przykład, skrobia kukurydziana, kwas alginowy, alginiany lub glikolan sodowo-skrobiowy; środki wiążące, na przykład, skrobia, żelatyna lub akacja; środki poślizgowe, na przykład, krzemionka, stearynian magnezowy lub wapniowy lub talk; mieszaniny musujące; barwniki, środki słodzące, środki zwilżające, takie jak lecytyna, polisorbiniany lub siarczan laurylu. Tabletki mogą być nie-powlekane lub powlekane znanymi sposobami, w celu zapobiegania rozpadowi lub absorbcji w drodze żołądkowo-jelitowej oraz zapewnienia podtrzymywanego uwalniania w długim okresie czasu. Na przykład, można stosować substancje wydłużające czas uwalniania, takie jak, monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny. Takie preparaty można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład za pomocą mieszania, granulowania, tabletkowania, powlekania powłoczką cukrową lub powlekania błoną.
Formulacje do podawania doustnie można stosować w kapsułkach z twardej żelatyny, w których aktywny składnik zmieszany jest z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład, węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem lub w postaci kapsułek z miękkiej żelatyny, w których aktywny składnik obecny jest w postaci czystej lub zmieszany z wodą lub środowiskiem olejowym, na przykład, z olejem z orzeszków ziemnych, olejem parafinowym lub z oliwą z oliwek.
Wodne zawiesiny zawierają aktywne substancje w mieszaninie z dodatkami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takie dodatki są środkami zawieszającymi, na przykład, karboksymetylocelulozą sodową, metylocelulozą, hydroksypropylometylocelulozą, alginianem sodowym, poliwinylopirolidonem, gumą tragakantową lub gumą akacjową; środki zawieszające lub środki zwilżające mogą być fosfatydami pochodzenia naturalnego, na przykład, lecytyną lub produktami kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład, stearynianem polioksyetylenu lub produktami kondensacji tlenku etylenu z alifatycznymi alkoholami o długich łańcuchach, na przykład, z heptadekaetylenooksycetanolem lub produktami kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami uzyskanymi z kwasów tłuszczowych i heksytolu, takimi jak monooleinian polioksyetyleno-sorbitolu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami uzyskanymi z kwasów tłuszczowych i bezwodnikami heksytolu, na przykład, monooleinianem polioksyetyleno-sorbitanu.
Wymienione wodne zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej środków zabezpieczających, na przykład, p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, takich, jak sacharoza lub sacharyna.
Olejową zawiesinę można formować za pomocą zawieszania aktywnego składnika w oleju roślinnym, na przykład, oleju arachidowym, oleju z oliwek, oleju sezamowym lub w oleju z orzeszków ziemnych lub w oleju mineralnym, takim jak, ciekła parafina. Olejowa zawiesina może zawierać środek zagęszczający, na przykład, wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy.
Środki słodzące, takie jak, wymienione powyżej i środki smakowe można dodawać w celu poprawienia smaku preparatów do podawania doustnie. Takie kompozycje można zabezpieczać za pomocą dodania antyutleniacza, takiego jak, kwas askorbinowy. Proszki i granulki do zawieszania, odpowiednie do przygotowania w postaci wodnej zawiesiny za pomocą dodania do wody, zawierają aktywny składnik w mieszaninie ze środkiem despergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub większą ilością środków zabezpieczających. Odpowiednimi środkami dyspergującymi lub zwilżającymi i środkami zawieszającymi są te, które przykładowo wymieniono powyżej. Mogą być obecne również inne dodatki, na przykład środki słodzące, zapachowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane w postaci emulsji olej w wodzie. Olejową fazę może tworzyć olej roślinny, na przykład, oliwa z oliwek lub olej arachidowy lub olej mineralny, na przykład, ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być gumy pochodzenia naturalnego, na przykład, guma akacjowa lub guma tragakantowa, fosfatydy pochodzenia naturalnego, na przykład, lecytyna z nasion soi i estry lub częściowe estry uzyskane z kwasów tłuszczowych z bezwodnikiem heksytolu, na przykład, monooleinian sorbitanu, oraz produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład, monooleinian polioksyetyleno-sorbitanu. Emulsja może również zawierać środki słodzące i zapachowe. Syropy i eliksiry można formować przy użyciu środków słodzących, na przykład, gliceryny, sorbitolu lub sachaPL 191 150 B1 rozy. W szczególności, syrop dla pacjentów z cukrzycą może zawierać jako nośniki, wyłącznie takie produkty, na przykład, sorbitol, które nie metabolizują do glikozy lub które metabolizują tylko do bardzo niewielkich ilości glikozy.
Takie preparaty mogą zawierać również środek łagodzący, środek ochraniający i środki zapachowe i barwiące;
B) Pozajelitowo, zarówno podskórnie, dożylnie, domięśniowo, domostkowo lub za pomocą technik infuzyjnych, przygotowuje się wodne, jałowe, odpowiednie do podawania w iniekcji zawiesiny wodne lub olejowe. Takie zawiesiny można przygotowywać sposobami znanymi w tej dziedzinie, przy użyciu odpowiednich dla zawieszania środków zwilżających i środków zawieszających wymienionych powyżej. Jałowe preparaty do iniekcji mogą także być w postaci jałowych, odpowiednich do iniekcji roztworów lub zawiesin w nietoksycznym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku dopuszczonym do stosowania pozajelitowo, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu.
Wśród dopuszczonych do stosowania nośników i rozpuszczalników można wymienić wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Ponadto, jałowe, mieszane oleje zwykle stosuje się jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające. W tym celu można stosować jakikolwiek mieszany olej zawierający syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto do wytwarzania preparatów do iniekcji znalazły zastosowanie kwasy tłuszczowe, takie jak, kwas olejowy;
C) W inhalacji, w postaci aerozoli lub roztworów do rozpylaczy;
D) Doodbytniczo, w postaci czopków wytwarzanych za pomocą zmieszania leku z odpowiednim nie-drażniącym dodatkiem, który jest stały w temperaturze otoczenia lecz ciekły w temperaturze odbytu i będzie występował w postaci stopionej w odbycie w celu uwalniania leku. Takimi substancjami są masło kakaowe i glikole polietylenowe;
E) Miejscowo, w postaci kremów, maści, żeli, maści na oczy, roztworów lub zawiesin.
Dzienne dawkowanie zmienia się w szerokim zakresie i zależy od indywidualnych wymagań w każ dym szczególnym przypadku. Zwykle, w celu podawania dorosłym, odpowiednie dzienne dawkowanie waha się w zakresie od około 5 mg do około 500 mg, jakkolwiek można stosować wyższe dawki jeśli są niezbędne. Dzienną dawkę można podawać w postaci dawki pojedynczej lub w dawkach podzielonych.
Wynalazek będzie dalej ilustrowany w poniższych przykładach.
P r z y k ł a d 1. Badanie związków o wzorze (I) i ich soli jako modulatorów MDR
Materiały i metody
Linię komórkową EMT6 komórek raka sutka u myszy i MDR oporną sublinię AR 1,0 poddano hodowli w pożywce RPMI 1640, zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej i 2 mM glutaminy w temperaturze 37°C w 5% CO2. Komórki pasażowano pomiędzy 1 w 200 i 1 w 2000 w przypadku rodzicielskiej linii komórkowej i pomiędzy 1 w 20 i 1 w 200 w przypadku MDR opornej sublinii, po trypsynizacji (0,25% trypsyny, 0,2 g/l, EDTA).
1. Próba akumulacji leku
Komórki AR 1,0 wysiewano 48 godzin przed próbą do 96 dołkowych, nieprzezroczystych płytek hodowlanych (Canberra Packard). Pożywka stosowana w próbie zawierała mieszaninę trytowanej daunorubicyny (DNR) (0,3 μσ/ΜΙ), środek cytotoksyczny i nieznakowaną DNR (2 μΜ). Związki o wzorze I były seryjnie rozcieńczane w pożywce do próby w zakresie stężeń od 0,508 nM do 10 μΜ. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C w czasie 1 godziny, przemywano i oznaczano radioaktywność związaną z komórkami. Wyniki wyrażono jako IC50 dla akumulacji, gdzie 100% akumulacji obserwowano w obecności znanej RMA werapamilu przy stężeniu 100 μΜ.
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli A.
T a b e l a A
| Numer związku | IC50 (μΜ) Akumulacja |
| 1 | 2 |
| 9591 | 0,425 |
| 9592 | > 10 |
| 9594 | 0,087 |
| 9595 | 0,370 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli A
| 1 | 2 |
| 9596 | 0,132 |
| 9597 | 0,087 |
| 9600 | 0,199 |
| 9606 | > 10 |
| 9608 | 0,224 |
| 9609 | 0,431 |
| 9612 | 0,087 |
| 9613 | 0,098 |
| 9614 | 0,278 |
| 9615 | 0,213 |
| 9616 | 0,113 |
| 9617 | 0,203 |
| 9621 | 0,453 |
| 9622 | 0,207 |
| 9623 | 1,890 |
| 9625 | 0,347 |
| 9626 | 0,278 |
| 9628 | 2,270 |
| 9629 | > 10 |
| 9630 | 0,235 |
| 9631 | 0,669 |
| 9632 | 0,431 |
| 9633 | 0,593 |
| 9634 | 6,955 |
| 9635 | 0,669 |
| 9636 | 0,184 |
| 9638 | 0,552 |
| 9639 | 0,108 |
| 9640 | 0,194 |
| 9641 | 0,0019 |
| 9642 | 0,341 |
| 9643 | 0,425 |
| 9645 | 0,179 |
| 9646 | 0,295 |
| 9647 | 0,033 |
| 9648 | 0,038 |
| 9649 | 0,188 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli A
| 1 | 2 |
| 9650 | 0,061 |
| 9651 | 0,071 |
| 9652 | 0,064 |
| 9653 | 0,490 |
| 9654 | 0,135 |
| 9655 | 0,557 |
| 9656 | 0,188 |
| 9657 | 0,343 |
| 9658 | 2,900 |
| 9659 | 1,380 |
| 9660 | 6,424 |
| 9661 | 0,362 |
| 9663 | 0,175 |
| 9664 | 1,679 |
| 9665 | 0,389 |
| 9666 | 8,672 |
| 9667 | 0,076 |
| 9668 | 0,087 |
| 9669 | 0,469 |
| 9677 | 0,169 |
| 9304 | 1,200 |
| 9405 | 0,300 |
| 9354 | 0,600 |
| 9350 | 0,800 |
| 9401 | 3,000 |
| 9394 | 3,400 |
| 9349 | 0,300 |
| 9398 | 1,500 |
| 9399 | 5,000 |
| 9424 | 2,500 |
| 9420 | 1,900 |
| 9435 | 1,900 |
| 9432 | 3,200 |
| 9410 | 3,000 |
| 9256 | 1,700 |
| 9297 | 0,400 |
| 9395 | 1,300 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli A
| 1 | 2 |
| 9331 | 1,300 |
| 9294 | 0,400 |
| 9295 | 0,390 |
| 9302 | 5,000 |
| 9310 | 1,200 |
| 9334 | 1,300 |
| 9351 | 9,000 |
| 9380 | 0,900 |
| 9381 | 3,000 |
| 9426 | 0,690 |
| 9427 | 0,530 |
| 9442 | 1,000 |
| 9459 | 0,650 |
| 9460 | 1,000 |
| 9377 | 5,500 |
| 9359 | > 10 |
| 9384 | > 10 |
| 9391 | > 10 |
| 9347 | 3,000 |
| 9383 | 2,000 |
| 9385 | 1,200 |
| 9389 | 1,800 |
| 9397 | 10 |
| 9365 | 2,000 |
| 9367 | 1,000 |
| 9531 | 0,035 |
| 9542 | 0,130 |
| 9543 | 0,070 |
| 9554 | 0,990 |
| 9541 | 0,020 |
| 9561 | 0,055 |
| 9562 | 0,024 |
| 9564 | 0,200 |
| 9568 | 0,017 |
| 9573 | 0,0095 |
| 9544 | 0,050 |
| 9571 | 0,022 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli A
| 1 | 2 |
| 9574 | 0,019 |
| 9576 | 0,064 |
| 9578 | 0,084 |
| 9581 | 0,015 |
| 9584 | 0,360 |
| 9588 | 0,094 |
| 9593 | 0,014 |
| 9586 | 0,180 |
| 9589 | 1,000 |
| 9545 | 0,800 |
| 9590 | 0,097 |
| 9472 | 0,500 |
| 9482 | 0,540 |
| 9483 | 1,700 |
| 9493 | 0,220 |
| 9527 | 0,052 |
| 9557 | 0,012 |
| 9582 | 1,270 |
| 9569 | 0,930 |
| 9456 | 0,300 |
| 9510 | 0,710 |
| 9511 | 0,370 |
| 9512 | 3,900 |
| 9489 | 0,150 |
| 9500 | 0,190 |
| 9501 | 0,120 |
| 9513 | 0,200 |
| 9514 | 0,250 |
| 9494 | 0,400 |
| 9495 | 0,500 |
| 9496 | 0,480 |
| 9497 | 1,600 |
| 9503 | 2,000 |
| 9504 | 0,260 |
| 9477 | 0,410 |
| 9517 | 0,400 |
| 9518 | 0,300 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli A
| 1 | 2 |
| 9535 | 0,450 |
| 9549 | 4,300 |
| 9559 | 2,060 |
| 9534 | 0,140 |
| 9540 | 1,200 |
| 9548 | 4,900 |
| 9523 | 1,600 |
| 9524 | 1,000 |
| 9556 | 0,860 |
| 9447 | 0,700 |
| 9461 | 1,800 |
| 9470 | 1,300 |
| 9476 | 0,350 |
| 9536 | 0,450 |
| 9538 | 0,220 |
| 9471 | 0,200 |
| 9492 | 1,000 |
| 9526 | 1,400 |
| 9515 | 1,200 |
| 9539 | 0,220 |
| 9466 | 1,400 |
| 9479 | 2,100 |
| 9567 | 0,160 |
| 9572 | 0,053 |
| 9577 | 0,320 |
| 9585 | 0,040 |
2. Zwiększenie toksyczności doksorubicyny (a) Wybrane związki o wzorze (I) badano pod kątem ich zdolności do zwiększania toksyczności doksorubicyny w komórkach AR 1,0. W początkowych próbach proliferacji, związki badano przy określonym stężeniu doksorubicyny (0,34 μΜ) w celu stwierdzenia, czy same związki nie są toksyczne w odniesieniu do komórek AR 1,0. Po czterech dniach inkubacji z doksorubicyną, proliferację mierzono metodą kolorymetryczną z sulforodaminą B (Skehan i jego współpracownicy, J. Natl. Cancer Inst., 82, strony 1107-1112 (1990)). Wyniki przedstawiono w tabeli B.
(b) Komórki hodowano w czasie czterech dni przy stężeniu doksorubicyny (0,263 nM-17,24 μΜ) w obecności określonego stężenia każdego ze związków. Proliferację oceniano sposobem opisanym przez Skehana i jego współpracowników (praca cytowana). Wartość IC50 (stężenie konieczne do zmniejszenia proliferacji o 50% w odniesieniu do niepoddawanej działaniu próby kontrolnej) dla samej doksorubicyny i z każdym ze związków, obliczono w postaci wskaźnika zwiększenia (ang. potentation index) (PI):
IC50 dla samej doksorubicyny IC50 dla samej doksorubicyny + RMA
Wyniki zestawiono w tabelach C1 i C2.
PL 191 150 B1
T a b e l a B
| Numer związku | Toksyczność związku (IC50 μΜ) | Toksyczność z czynnikiem cytotoksycznym (IC50 μΜ) |
| 1 | 2 | 3 |
| 9304 | 8,0 | 0,15 |
| 9405 | 22 | 0,09 |
| 9354 | 8,0 | 0,15 |
| 9394 | 10 | 0,1 |
| 9349 | 5,5 | 0,14 |
| 9424 | 39 | 2,6 |
| 9420 | 7,0 | 0,4 |
| 9435 | 9,0 | 0,4 |
| 9432 | 35 | 0,2 |
| 9256 | 40 | 0,3 |
| 9297 | 18 | 0,33 |
| 9395 | 9,0 | 0,15 |
| 9331 | 7,0 | 0,04 |
| 9295 | 40 | 0,6 |
| 9310 | 22 | 0,24 |
| 9334 | 8,0 | 0,05 |
| 9351 | 43 | 1,3 |
| 9380 | 40 | 0,5 |
| 9381 | 50 | 1,5 |
| 9426 | 7,0 | 0,06 |
| 9427 | 10 | 0,10 |
| 9442 | 7,2 | 0,05 |
| 9459 | 8,5 | 0,09 |
| 9460 | 7,5 | 0,18 |
| 9347 | 35 | 0,6 |
| 9383 | 40 | 1,0 |
| 9385 | 40 | 0,55 |
| 9389 | 30 | 0,3 |
| 9365 | 42 | 0,8 |
| 9367 | 15 | 0,5 |
| 9531 | 1,1 | 0,005 |
| 9542 | 1,9 | 0,014 |
| 9543 | 0,9 | 0,008 |
| 9544 | 3,0 | 0,05 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli B
| 1 | 2 | 3 |
| 9541 | 0,86 | 0,006 |
| 9561 | 13 | 0,01 |
| 9562 | 1,7 | 0,0028 |
| 9564 | 0,4 | 0,008 |
| 9568 | 2,8 | 0,0034 |
| 9573 | 4,0 | 0,0004 |
| 9544 | 1,9 | 0,0077 |
| 9571 | 2,0 | 0,0008 |
| 9574 | 0,32 | 0,005 |
| 9576 | 0,93 | 0,0018 |
| 9578 | 0,9 | 0,0014 |
| 9581 | 0,31 | 0,0038 |
| 9584 | 8,6 | 0,015 |
| 9588 | 6,7 | 0,005 |
| 9593 | 7,0 | 0,005 |
| 9586 | 7,4 | 0,04 |
| 9589 | 36,8 | 4,4 |
| 9545 | 1,7 | 0,07 |
| 9590 | 9,5 | 0,05 |
| 9472 | 6,5 | 0,12 |
| 9482 | 12 | 0,22 |
| 9483 | 8,5 | 0,35 |
| 9493 | 9,0 | 0,05 |
| 9527 | 4,5 | 0,007 |
| 9557 | 9,0 | 0,02 |
| 9569 | 0,19 | 0,008 |
| 9456 | 5,0 | 0,03 |
| 9510 | 2,8 | 0,05 |
| 9511 | 4,0 | 0,06 |
| 9489 | 7,0 | 0,05 |
| 9500 | 5,0 | 0,009 |
| 9501 | 3,0 | 0,04 |
| 9514 | 7,0 | 0,07 |
| 9494 | 9,0 | 0,05 |
| 9495 | 4,0 | 0,04 |
| 9496 | 4,0 | 0,03 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli B
| 1 | 2 | 3 |
| 9497 | 9,0 | 0,08 |
| 9503 | 3,5 | 0,09 |
| 9504 | 5,0 | 0,06 |
| 9477 | 4,0 | 0,04 |
| 9517 | 2,0 | 0,05 |
| 9518 | 1,5 | 0,019 |
| 9535 | 2,6 | 0,015 |
| 9549 | 5,6 | 0,52 |
| 9534 | 6,6 | 0,0002 |
| 9540 | 6,2 | 1,0 |
| 9548 | 1,8 | 1,0 |
| 9447 | 6,8 | 0,065 |
| 9461 | 7,5 | 0,3 |
| 9470 | 3,5 | 0,075 |
| 9476 | 2,0 | 0,02 |
| 9536 | 2,65 | 0,015 |
| 9538 | 2,3 | 0,014 |
| 9471 | 2,6 | 0,02 |
| 9492 | 3,0 | 0,02 |
| 9539 | 1,7 | 0,011 |
| 9466 | 6,0 | 0,05 |
| 9567 | 1,7 | 0,028 |
| 9572 | 1,7 | 0,014 |
| 9577 | 7,7 | 0,00035 |
| 9585 | 9,2 | 0,022 |
T a b e l a C1
| Nr związku | Wskaźnik zwiększenia przy podanych stężeniach βΜΑ | ||||
| 100 nM | 50 nM | 30 nM | 20 nM | 10 nM | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9594 | 601 | 307 | 159 | 11 | |
| 9595 | 45 | 2,99 | 1,93 | 1,45 | |
| 9596 | 354 | 131 | 44 | 2,68 | |
| 9597 | 878 | 551 | 382 | 80 | |
| 9600 | 2,55 | 1,98 | |||
| 9608 | 178 | 118 | 60 | 31 | 6,7 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli C1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9609 | 68 | 19 | 7,4 | 3,4 | 1,4 |
| 9612 | 171 | 149 | 95 | 11 | |
| 9613 | 168 | 97 | 35 | 3 | |
| 9614 | 52 | 32 | 9 | 2 | |
| 9615 | 175 | 85 | 23 | 2 | |
| 9616 | 185 | 143 | 142 | 13 | |
| 9617 | 81 | 15 | 4 | 1,5 | |
| 9621 | 25 | 4,4 | 1,6 | 1,3 | 1,0 |
| 9622 | 79 | 46 | 15 | 8 | 1,8 |
| 9625 | 60 | 7 | 4 | 1 | |
| 9626 | 27 | 8 | 4 | 1,2 | |
| 9630 | 26 | 6 | 2 | 1 | |
| 9631 | 67 | 20 | 9 | 1 | |
| 9632 | 8 | 2,7 | 2,1 | 1,1 | |
| 9633 | 13,7 | 3,4 | 1,3 | 1,0 | |
| 9635 | 7 | 2 | 1,3 | ||
| 9636 | 131 | 46 | 22 | 2,6 | |
| 9638 | 2,6 | 1,5 | 1,1 | ||
| 9639 | 136 | 78 | 34 | 2,6 | |
| 9640 | 23,8 | 4,6 | 2,5 | 1 | |
| 9641 | 162 | 46 | 17 | 1,5 | |
| 9642 | 14 | 2,5 | 1,2 | 1,0 | |
| 9643 | 6,7 | 2,4 | 1,5 | 1,0 | |
| 9645 | 7,2 | 2,1 | 1,3 | 1,0 | |
| 9646 | 4,8 | 1,3 | 1,1 | 1,0 | |
| 9647 | 6 | 1 | |||
| 9648 | 34 | 16 | |||
| 9649 | 66 | 60 | 46 | 53 | |
| 9650 | 33 | 14 | 3 | 3 | |
| 9651 | 2,2 | 1,1 | |||
| 9652 | 7,6 | 1,8 | 1,2 | ||
| 9655 | 65 | 37 | 13 | 1,8 | |
| 9660 | 1,4 | 1,2 | 1,1 | ||
| 9661 | 195 | 71 | 38 | 1,2 | |
| 9663 | 82 | 74 | 80 | 50 | |
| 9664 | 116 | 37 | 1,9 | 1 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli C1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9665 | 50 | 28 | 7 | 1,4 | |
| 9667 | |||||
| 9668 | |||||
| 9669 | |||||
| 9677 |
T a b e l a C2
| Nr związku | Wskaźnik zwiększenia przy podanych stężeniach RMA | ||||
| 500 nM | 300 nM | 100 nM | 30 nM | 10 nM | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9304 | 30 | ||||
| 9405 | 8,6 | ||||
| 9354 | 20 | ||||
| 9394 | 12 | ||||
| 9349 | 22 | ||||
| 9424 | 37 | ||||
| 9420 | 25 | ||||
| 9297 | 16 | ||||
| 9395 | 21 | ||||
| 9331 | 120 | 40 | |||
| 9294 | 71 | 18 | |||
| 9295 | 16 | ||||
| 9426 | 65 | ||||
| 9427 | 32 | 14 | |||
| 9442 | 67 | 27 | |||
| 9459 | 112 | 45 | |||
| 9460 | 36 | 18 | |||
| 9531 | 160 | 150 | 120 | 30 | |
| 9542 | 160 | 128 | |||
| 9543 | 150 | 150 | 120 | 24 | |
| 9554 | 90 | ||||
| 9541 | 160 | 160 | 150 | 75 | |
| 9561 | 100 | 60 | 14 | ||
| 9562 | 83 | 60 | 40 | ||
| 9564 | 129 | ||||
| 9568 | 88 | 60 | 23 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli C2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9573 | 100 | 94 | 83 | ||
| 9544 | 150 | 120 | 67 | 15 | |
| 9571 | 100 | 100 | 38 | ||
| 9574 | 94 | 60 | 16 | ||
| 9576 | 280 | 225 | 78 | ||
| 9578 | 188 | 43 | |||
| 9581 | 300 | 90 | |||
| 9584 | 36 | 2,1 | |||
| 9588 | 68 | 6 | |||
| 9593 | 57 | 6 | |||
| 9586 | 6 | 5 | |||
| 9589 | 1 | 1 | |||
| 9590 | 14 | 2 | |||
| 9483 | 24 | 14 | |||
| 9493 | 200 | 85 | 7,6 | ||
| 9527 | 120 | 103 | 50 | 11 | 1,5 |
| 9557 | 100 | 1,2 | |||
| 9456 | 112 | ||||
| 9510 | 267 | 120 | 12 | ||
| 9511 | 214 | 120 | 12 | ||
| 9489 | 303 | 192 | 77 | ||
| 9500 | 300 | 97 | 5,5 | ||
| 9501 | 183 | 69 | 1,9 | ||
| 9514 | 120 | 40 | |||
| 9494 | 148 | 38 | |||
| 9495 | 567 | 261 | 15 | 1,3 | |
| 9496 | 825 | 254 | 19 | 1,6 | |
| 9497 | 200 | 52 | |||
| 9503 | 77 | 36 | |||
| 9504 | 267 | 150 | 34 | ||
| 9477 | 63 | 29 | |||
| 9517 | 120 | 40 | |||
| 9518 | 240 | 120 | |||
| 9535 | 128 | 32 | |||
| 9447 | 340 | 40 | |||
| 9461 | 30 | 13 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli C2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9470 | 90 | 26 | |||
| 9476 | 136 | 83 | |||
| 9536 | 128 | 32 | |||
| 9538 | 128 | 43 | |||
| 9471 | 230 | 115 | |||
| 9539 | 128 | 32 | |||
| 9466 | 60 | 30 | |||
| 9567 | 112 | 8 | 1,7 | ||
| 9572 | 83 | 25 | 2,7 | ||
| 9577 | 112 | 18 | 2,2 | ||
| 9585 | 7,2 | 1,3 |
3. Zwiększenie toksyczności różnych środków cytotoksycznych
Zwiększenie wykazano na wybranych związkach przy użyciu różnych linii komórkowych i różnych środków cytotoksycznych, innych niż doksorubicyna. Badania prowadzono zgodnie z protokołem opisanym powyżej dla doksorubicyny i wyniki zamieszczono w tabeli D.
T a b e l a D
| Wskaźnik zwiększenia przy danym stężeniu RMA | |||||
| Nr związku | Linia komórkowa | Czynnik cytotoksyczny | 50 nM | 30 nM | 10 nM |
| 9594 | 2780AD | Taksol | 1126 | 425 | 18 |
| 9594 | H69/LX 4 | Winkrystyna | 356 | 79 | 2 |
| 9594 | AR 1,0 | Taksol | 407 | 308 | 50 |
| 9596 | 2780 AD | Taksol | 743 | 160 | 3,5 |
| 9596 | H69/LX 4 | Winkrystyna | 158 | 2 | 1 |
| 9597 | 2780 AD | Taksol | 2070 | 1427 | 110 |
| 9597 | H69/LX 4 | Winkrystyna | 44 | 41 | 1 |
| 9608 | H69/LX 4 | Taksol | 130 | 17 | 1,6 |
| 9609 | H69/LX 4 | Taksol | 9 | 3 | 1 |
| 9612 | H69/ LX 4 | Taksol | 1329 | 894 | 51 |
| 9613 | H69/LX 4 | Taksol | 877 | 236 | 2,2 |
| 9614 | H69/LX | Taksol | 11 | 1,1 | |
| 9576 | AR 1,0 | Etopozyd | 51 | 45 | 26 |
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 1A
Wytwarzanie amin o wzorze ogólnym IX
Aminy o wzorze ogólnym IX wytwarza się sposobami przedstawionymi poniżej w tabeli 1.
PL 191 150 B1
T a b e l a 1
| Amina IX | Budowa | Odnośnik literaturowy o wytwarzaniu | |||||
| 1 | 2 | 3 | |||||
| IX.a | C- | Γϊ | X | patrz związek 2.2 w przykładzie 2 WO-A-96/20180 | |||
| ί | kz | ΧΑ | |||||
| Χ^ η2ν | |||||||
| IX.b | Me | Γϊ | '°Χ | patrz metoda IX.b poniżej | |||
| π | ΧχΧ | τΑ | |||||
| χ^ η2ν | |||||||
| IX.c | |ί | χΧ | χγχ^ | γχ | ζ°\ | patrz metoda IX.c poniżej | |
| η2ν | X | k^xL | ^(Α | ||||
| IX.d | ί | χ | χ<\ | sX^N^ | γΧ | -θ\ | patrz metoda IX.d poniżej |
| y η2ν | X | Αχ> | cA | ||||
| IX.e | X | ΓΥ | •Υ | patrz metoda IX.e poniżej | |||
| π | < | ^Ny | χ^Α | '(Α | |||
| η2ν | υ | Me | |||||
| IX.f | η2ν- | < | } | ) | patrz metoda IX.f poniżej | ||
| IX.g | patrz metoda IX.g poniżej | ||||||
| ) Η2Ν | U | Χζ | α | ο ο \ / | |||
| IX.h | ?h y | χ°\ | patrz metoda IX.h poniżej | ||||
| ιί | 'Ύ | °χ. | xkx-N\ | Χχ | XX | ||
| η2ν |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | ||||
| IX.i | ( | Ά | Α | patrz metoda IX.i poniżej | ||
| ΑΑ | Αα | |||||
| η2ν | ΑΑ Me | |||||
| IX.j | ( | Ά | Α | patrz metoda IX.j poniżej | ||
| η | —χΑ< | Ααχ | ||||
| η2ν | AA OMe | |||||
| IX.k | η2ν | Ο | Me | α | °\^Χ OMe | patrz metoda IX.k poniżej |
| IX.l | Me | Α | Α | patrz metoda IX.l poniżej | ||
| ΓΎ | Αχ. | Αα- | Α | |||
| νη2 | υ | |||||
| IX.m | Τ ιΓ | *γ°χ | patrz metoda IX.m poniżej | |||
| (ί | χΑχΑ | Αο/ | ||||
| Α η2ν | ||||||
| IX.n | ( | ΑΑ | Α | patrz metoda IX.n poniżej | ||
| η2Α | αα | AA | Α | |||
| IX.o | Α | π | Α | ^OMe | patrz metoda IX.o poniżej | |
| Η2Α | Α | ΑΑ | 'OMe | |||
| IX.p | V | Γ' | OMe A | patrz metoda IX.p poniżej | ||
| Α | Αα | A OMe | ||||
| Η2Α |
PL 191 150 B1
Metoda IX.b
Reduktywne aminowanie 3,4-dimetoksybenzaldehydu przeprowadzano sposobem opisanym w metodzie 2b(iv) i uzyskano pośrednią aminę drugorzędową. Alternatywnie tę aminę można wytwarzać za pomocą reakcji weratryloaminy z chloromrówczanem metylu i następnie redukcji karbaminianu przy użyciu wodorku litowo-glinowego. Mieszaninę aminy (3,76 g), bromku 4-nitrofenetylu (4,78 g) i wę glanu sodowego (3,3 g) w acetonitrylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Po oziębieniu oczyszczano przy uż yciu wody i uzyskano olej o barwie pomarańczowej (1,75 g). Grupę nitrową redukowano w atmosferze wodoru w etanolu przy użyciu ditlenku platyny (IV) jako katalizatora i uzyskano aminę IX.b (1,3 g).
Metoda IX.c
Mieszaninę 4-nitrofenolu (1,00 g, 6,44 milimoli), 1,2-dibromoetanu (1,39 ml, 2,5 równoważnika) i wę glanu potasowego (2,22 g, 2,5 równoważ nika) w acetonitrylu (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Po izolacji przy użyciu wody i po frakcjonowanej krystalizacji uzyskano pośredni bromek (0,8 g, 47%).
Mieszaninę bromku (336 mg, 1,28 milimoli), chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (294 mg, 1,28 milimoli) i węglanu potasowego (372 mg, 2,1 równoważnika) ogrzewano w temperaturze wrzenia w acetonitrylu (10 ml) w czasie 3 godzin. Po izolacji przy użyciu wody i oczyszczaniu za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu - heksan) uzyskano pożądaną aminę trzeciorzędową (236 mg, 49%).
Do zawiesiny aminy trzeciorzędowej (236 mg, 0,63 milimoli) w metanolu (2 ml) dodano stężony kwas solny (0,3 ml) żelazo (151 mg) i całość ogrzewano w temperaturze 80°C w czasie 2 godzin. Po izolacji przy użyciu wody uzyskano aminę IX.c w postaci gumy (195 mg, 90%).
PL 191 150 B1
Metoda IX.d
Proces przeprowadzano sposobem analogicznym do opisanego w metodzie IX.c stosując p-nitrofenol jako substancję wyjściową.
Redukcję grupy nitrowej w tym przypadku przeprowadzano w atmosferze wodoru, w etanolu, nad ditlenkiem platyny jako katalizatorem.
Metoda IX.e
IX.e
Węglan sodowy (611 mg, 5,76 milimoli) dodano do mieszanego roztworu bromowodorku 1-metylo-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,0 g, 3,84 milimoli) w mieszaninie wody i acetonu (25 ml, 4:1). Mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i dodano chloromrówczan benzylu (0,63 ml, 4,19 milimoli). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 2 dni. Mieszaninę reakcyjną sączono, rozdzielano i przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany wodny roztwór wylewano do octanu etylu (80 ml), organiczną warstwę przemywano wodą (3 x 40 ml), solanką (40 ml), suszono nad siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej o barwie brązowej. Produkt ten oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan z octanem etylu, 1:1), uzyskując karbaminian benzylu (817 mg) w postaci piany o barwie białej.
Wodorek sodowy (60% zawiesina; 2,10 g, 0,05 mola) i jodek metylu (27,25 ml, 0,44 mola) dodano do roztworu karbaminianu benzylu (2,74 g, 8,75 milimoli) w tetrahydrofuranie (100 ml). Następnie dodano dimetylosulfotlenek (50 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną wylewano do octanu etylu (200 ml) i wody (100 ml). Organiczną warstwę ekstrahowano, przemywano wodą (3 x 100 ml) i solanką (100 ml), suszono nad siarczanem magnezowym i uzyskano olej o barwie brązowej. Produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan z octanem etylu, 2:1) uzyskując pośrednią pochodną dimetoksylową (2,7 g) w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie żółtej.
Grupę karbaminianu benzylowego odszczepiano za pomocą rozpuszczenia związku pośredniego (2,7 g, 8,63 milimoli) w mieszaninie metanolu z chlorkiem metylenu (1:1, 270 ml) i poddano redukcji przy użyciu palladu osadzonego na węglu aktywowanym (700 mg) w czasie 4 dni pod ciśnieniem atmosferycznym i pod ciśnieniem 2757,9 ha w czasie kolejnych 12 godzin. Sączono i zatężano w celu uzyskania surowej aminy drugorzędowej (1,89 g) w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
Aminę poddawano reakcji z bromkiem 4-nitrofenetylu i redukowano sposobem przedstawionym w metodzie IX.b, uzyskując aminę IX.e w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej.
PL 191 150 B1
Metoda IX.f
Mieszaninę chlorowodorku 4-nitrofenetyloaminy (770 mg, 3,8 milimoli), α,α'-dibromo-o-ksylenu (1,00 g, 3,8 milimoli) i węglanu potasowego (1,83 g, 13,3 milimoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w acetonitrylu (20 ml) w czasie 2 godzin. Izolowano przy użyciu wody, oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (5% metanol w chlorku metylenu) i uzyskano pożądaną aminę trzeciorzędową (297 mg, 29%).
Grupę nitrową redukowano za pomocą wodorowania pod ciśnieniem atmosferycznym, nad ditlenkiem platyny (IV) jako katalizatorem w mieszaninie metanolu z chlorkiem metylenu i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu z heksanem) uzyskując aminę IX.f (187 mg, 71%).
Metoda IX.g
Mieszaninę alkoholu 3-nitrofenetylowego (2,11 g), chlorku metanosulfonylu (2,44 ml, 2,5 równoważnika) i trietyloaminy (1,76 ml, 2 równoważniki) w chlorku metylenu mieszano w temperaturze 0°C w czasie 4,5 godzin. Izolowano za pomocą wody i uzyskano pożądany mesylan w postaci ciała stałego o barwie żółtej (2,27 g, 73%).
Do roztworu mesylanu (2,27 g) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano chlorowodorek 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetra-hydroizochinoliny (2,13 g, 1 równoważnik) i węglan potasowy (3,2 g, 2,5 równoważnika), po czym całość ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie 4 godzin. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano trzeciorzędową aminę jako olej o barwie żółtej (1,49 g, 47%).
Redukcję grupę nitrowej w tym przypadku prowadzono w atmosferze wodoru nad ditlenkiem platyny (IV) jako katalizatorem w etanolu i chlorku metylenu, uzyskując IX.g (1,11 g).
PL 191 150 B1
Metoda IX.h
Mieszaninę 4-nitrofenolu (10 g, 72 milimole), epichlorohydryny (11,2 ml, 144 mmol) i węglanu potasu (10 g, 72 milimoli) mieszano w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano pośredni epoksyd w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie prawie białej (10,8 g, 77%). Mieszaninę epoksydu (1,09 g, 5,6 milimoli), chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinoliny (2,1 g, 9,3 milimoli) i węglanu potasowego (1,3 g, 9,3 milimoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) i wodzie (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 72 godzin. Izolowano przy użyciu wody i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu) uzyskując pożądany alkohol w postaci ciała stałego o barwie białej (390 mg, 50%). Wodorowanie grupy nitrowej przeprowadzono sposobem opisanym w metodzie IX.b i uzyskano aminę IX.h.
Metoda IX.i
DCi
PL 191 150 B1
Roztwór kwasu 3-metylo-4-nitrobenzoesowego (5,0 g, 0,03 mola) i chlorku tionylu (10 ml) w toluenie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin i pozostawiono do oziębienia w czasie nocy.
Mieszaninę reakcyjną zmniejszono i poddawano procesowi azeotropowania z toluenem i heksanami w celu uzyskania chlorku kwasowego (ilościowo) w postaci ciała stałego o barwie prawie białej i niskiej temperaturze topnienia.
Do diazometanu (uzyskanego w nadmiarze z N-metylo-N-nitrozotolueno-p-sulfonamidu, sposobem opisanym w monografii Vogla Practical Organic Chemistry, 4 wydanie, strona 293) dodano trietyloaminę (4 ml). Mieszaninę reakcyjną oziębiono (łaźnia lodowa) i powoli dodano chlorek kwasowy w eterze dietylowym. Po czasie 2 godzin dodano kwas octowy aż do zaprzestania wydzielania gazowego azotu.
Mieszaninę reakcyjną sączono, zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczano w eterze dietylowym, przemywano (nasycony chlorek amonowy, wodny roztwór węglanu potasowego, solanka), suszono nad siarczanem sodowym i zatężano do rozpoczęcia krystalizacji. Pozostawiono do krystalizacji w lodówce i sączono w celu uzyskania diazoketonu (2,03 g) w postaci krystalicznej o barwie bladobrązowej.
Roztwór diazoketonu (2,0 g, 10,0 milimoli) w etanolu (13 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia i uzyskano roztwór o barwie brązowej, po czym powoli dodano roztwór benzoesanu srebra (125 mg, 0,54 milimoli) w trietyloaminie (2 ml). Mieszanina przybrała barwę czarną i wydzielał się gazowy azot. Dodawano dalsze porcje benzoesanu srebra aż do zaprzestania wydzielania gazu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano w czasie 55 minut.
Mieszaninę reakcyjną sączono przez warstwę celitu, zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano roztwór o barwie brązowej. Oczyszczanie za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 5% heksan w octanie etylu) prowadzi do pożądanego estru etylowego (1,46 g) w postaci cieczy o barwie żółtej. Ester etylowy (1,35 g, 6,05 milimoli) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (50 ml) i dodano wodę (20 ml) do wystąpienia zmętnienia. Dodano LiOH · H2O (762 mg, 0,017 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie nocy.
Mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym, ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 80 ml), suszono nad siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądany kwas (633 mg) w postaci krystalicznej o barwie pomarańczowej.
Mieszaninę kwasu (630 mg, 8,23 milimoli) i wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (546 mg, 4,04 milimoli) w dimetyloformamidzie (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 10 minut. Dodano 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (780 mg, 4,04 milimoli) i następnie dicykloheksylokarbodiimid (667 mg, 3,23 milimoli) i całość mieszano w czasie nocy.
Mieszaninę reakcyjną sączono, przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano działaniu stężonego kwasu solnego i następnie rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę przemyto (wodą i następnie solanką), suszono nad siarczanem sodowym.
Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano pozostałość o barwie żółtej. Oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1) i uzyskano pożądany amid (760 mg) w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie prawie bia ł ej.
Grupę nitrową redukowano w warunkach podobnych do przedstawionych w metodzie IX.b przy użyciu palladu osadzonego na węglu aktywowanym (50 mg). Oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan z octanem etylu, 1:1) i uzyskano pośrednią aminę (695 mg) w postaci piany o barwie białej.
Amid (730 mg, 2,15 milimoli) redukowano za pomocą dodania roztworu w tetrahydrofuranie (10 ml) do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (244 mg, 6,43 milimoli) w tetrahydrofuranie (5 ml) w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin, następnie oziębiano i ostrożnie dodawano wodę (0,5 ml) w chlorku metylenu (20 ml).
Dodano siarczan magnezowy i całość mieszano w czasie 10 minut, sączono i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując pożądaną aminę IX.i (661 mg) w postaci krystalicznego ciał a stał ego o barwie prawie biał ej.
PL 191 150 B1
Stosując kwas 3-metoksy-4-nitrobenzoesowy jako substancję wyjściową, aminę IX.j wytwarzano sposobem analogicznym jak opisano dla metody IX.i.
Metoda IX.k
Mieszaninę aminy (336 mg, 1,61 milimoli), bromku 4-nitrobenzylu (289 mg, 1,34 milimoli) i węglanu potasowego (277 mg, 2,01 milimoli) w acetonitrylu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 2,5 godzin. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano pożądany związek pośredni, w którym grupę nitrową redukowano sposobem opisanym w metodzie IX.b, uzyskując IX.k w postaci oleju o barwie żó ł tej (380 mg).
PL 191 150 B1
Metoda IX.l
Mieszaninę kwasu 2-(4-nitrofenylo)propionowego (5,0 g, 26 milimoli) i chlorku tionylu (3,75 g, milimoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (30 ml) w czasie 2 godzin, po czym oziębiano i usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorek kwasowy. Chlorek kwasowy (5,47 g, 26 milimoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze 0°C i do uzyskanego roztworu dodano 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (3,7 g, 24 milimoli) i trietyloaminę (5,4 ml, 39 milimoli), po czym całość mieszano w czasie 7 godzin. Izolowano metodą kwasowo-zasadową i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (1% metanol w chlorku metylenu), uzyskując pożądany amid (4,98 g, 56%). Grupę nitrową redukowano w atmosferze wodoru nad palladem osadzonym na węglu jako katalizatorem i amid redukowano przy użyciu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie uzyskując pożądaną aminę IX.l.
Metoda IX.m
PL 191 150 B1
Izowanilinę alkilowano za pomocą jodku butylu i następnie przeprowadzano reduktywną aminolizę sposobem opisanym w metodzie 2b(iv) uzyskując pośrednią aminę drugorzędową. Następnie otrzymaną aminę poddawano reakcji z bromkiem 4-nitrofenetylu w acetonitrylu i grupę nitrową wodorowano w atmosferze wodoru nad ditlenkiem platyny (IV) jako katalizatorem, uzyskując pożądaną aminę IX.m.
Metoda IX.n
Mesylan wytwarzano z bromku 3 -nitrofenetylu sposobem opisanym w metodzie IX. g. Mieszaninę mesylanu (1,0 g, 4,1 milimoli) i cyjanku sodowego (400 mg, 8,2 milimoli) mieszano w dimetylosulfotlenku (25 ml) w temperaturze 90°C w czasie 7 dni. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano pożądany nitryl (651 mg, 91%). Nitryl (615 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia w 1,5 molowym roztworze wodorotlenku sodowego (25 ml) w czasie 5 godzin. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano pośredni kwas karboksylowy (548 mg). Produkt ten przekształcano w chlorek kwasowy przy użyciu chlorku tionylu w toluenie i następnie poddawano reakcji z 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną uzyskując amid. Następnie amid i grupę nitrową redukowano sposobem analogicznym do opisanego w metodzie IX.i i uzyskano aminę IX.n.
Metoda IX.o
ΙΧ.ο
Mieszaninę chlorku 3,4-dimetoksybenzoilu (3,9 g, 19,2 milimoli) i 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (2,81 g, 15,8 milimoli) w chlorku metylenu (200 ml) mieszano w czasie 2 godzin i sączono. Przesącz oddzielono i po izolacji przy użyciu wody i szybkiej chromatografii (1-10% metanolu w chlorku metylenu) uzyskano pożądany amid w postaci oleju o barwie żółtej (3,25 g, 46%). Redukcję grupy nitrowej i amidowej przeprowadzono sposobem analogicznym do opisanego w metodzie IX.i. Aminę IX.o uzyskano w postaci oleju o barwie żółtej (1,37 g).
PL 191 150 B1
Chlorowodorek 4-nitrofenetyloaminy i 3,4-dimetoksybenzaldehyd mieszano w metanolu z trietyloaminą w czasie 3 godzin. Dodano heksan w celu wytrącenia pożądanej iminy, którą oddzielono za pomocą sączenia. Iminę redukowano do pośredniej aminy drugorzędowej przy użyciu borowodorku sodowego w metanolu i aminę tę następnie alkilowano za pomocą ogrzewania w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin z 2-jodopropanem i węglanem potasowym w acetonitrylu. Wodorowanie grupy nitrowej przy użyciu palladu osadzonego na węglu w atmosferze wodoru prowadziło do uzyskania aminy IX.p w postaci gumy o barwie żółtej.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 1B
Wytwarzanie amin o wzorze ogólnym IX'
Aminy o wzorze ogólnym IX' wytwarzano sposobami przedstawionymi w poniższej tabeli 3.
T a b e l a 3
| ^-(CH2)i | pil rNx/ĄAR^ (IX' ) | ||||
| Amina IX' | r | s | R11 | R21 | Odnośnik literaturowy do wytwarzania |
| IX'.a | 0 | 2 | OMe | OMe | patrz związek 3.5 w przykładzie 3 WO-A-96/20180 |
| IX'.b | 1 | 2 | OMe | OMe | patrz związek 2.2 w przykładzie 2 WO-A-96/20180 |
| IX'.c | 0 | 2 | H | H | patrz związek 3.4 w przykładzie 3 WO-A-96/20180 |
| IX'.d | 0 | 3 | OMe | OMe | patrz poniżej |
| IX'.e | 1 | 1 | OMe | OMe | patrz związek 2.7 w przykładzie 2 WO-A-96/20180 |
| IX'.f | 1 | 3 | OMe | OMe | patrz związek 2.10 w przykładzie 2 WO-A-96/20180 |
| IX'.g | 1 | 2 | H | H | patrz związek 2.3 w przykładzie 2 WO-A-96/20180 |
PL 191 150 B1
Wytwarzanie 3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)propyloaminy (IX'.d)
Mieszaninę chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (5 g, 20 milimoli), 3-chloropropionitrylu (1,96 g, 20 milimoli) i węglanu potasowego (9 g, 60 milimoli) w dimetyloformamidzie (100 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie 4 godzin. Zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie izolowano i zatężano uzyskując pośredni nitryl w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej (3,68 g). Do roztworu pośredniego nitrylu (600 mg, 2,44 milimoli) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano zawiesinę wodorku litowo-glinowego (280 mg, 7,32 milimoli) w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Cał o ść mieszano w czasie 30 minut i nastę pnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 12 godzin. Reakcję przerywano za pomocą powolnego dodania wody (0,28 ml), roztworu wodorotlenku sodowego (2 normalny, 0,28 ml) i wody (0,9 ml). Mieszaninę suszono nad siarczanem magnezowym i sączono. Organiczną warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano tytułowy związek IX'd w postaci oleju o barwie żółtej (510 mg).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 2A
Wytwarzanie 2-nitrobenzamidów o wzorze ogólnym V
V. 13
Mieszaninę kwasu 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoesowego (7,0 g, 0,031 mola) i chlorku tionylu (4,5 ml, 2 równoważnika) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (140 ml) w czasie 2 godzin. Po oziębieniu rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano chlorek kwasowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (wydajność iloś ciowa). Mieszaninę chlorku kwasowego (851 mg), aminy IX.m (1,09 g) i trietyloaminy (1 równoważnik) w chlorku metylenu (18 ml) mieszano w czasie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Izolowano przy użyciu wody i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu) uzyskując pożądany 2-nitrobenzamid V.13 w postaci ciała stałego o barwie białej (737 mg). Powtarzając analogiczne drogi syntezy i stosując odpowiednio podstawiony kwas nitrobenzoesowy lub chlorek nitrobenzoilu i aminę IX, wytwarzano nitrozwiązki o wzorze V zamieszczone w tabeli 4.
PL 191 150 B1
T a b e l a 4
| Kwas nitrobenzoesowy lub | Amina | Nitrobenzamid V | |||||
| chlorek nitrobenzoilu | IX | ||||||
| lO | .C0C1 | IX. a | A | A | A | ||
| fi / | 0 | A | ''OMe | ||||
| \ A | no2 | 1 | |||||
| AA | AA | An. | AJ | ||||
| I | H | ||||||
| a | no2 | V.i | |||||
| Ad | .C0C1 | IX.b | Me | A | .OMe r | ||
| M | SłO2 | 0 | ΑγΑΑ’Α | V | A OMe | ||
| a | Xa | ||||||
| H | |||||||
| Ao2 | V.J | ||||||
| .COC1 | IX. c | AAA^ | A | OMe | |||
| i | A | A | A X | A | 'i)Me | ||
| k A | ^no2 | H | |||||
| ‘N02 | V. 3 | ||||||
| A | .C0C1 | IX. d | 0 | ΓΛΤ | A | OMe | |
| fi | a | Aa | Ka X | '^Me | |||
| AA | ^no2 | H | |||||
| A | •no2 | V.4 | |||||
| ιίΆ | .C0C1 | IX. e | A | .OMe | |||
| U | ^no2 | 0 | A | OMe | |||
| A | AJ iie | ||||||
| I | H | ||||||
| a1 | Ao2 | V. 5 | |||||
| Ad | .C0C1 | IX.f | _ . ν' | A | A | ||
| μ | 0 | A | M | ||||
| Aa | ^no2 | ||||||
| \iz | |||||||
| H | |||||||
| AA | NO, | ||||||
| V.6 | |||||||
| ΑΧ | COC1 | IX. g | o | Π | |||
| i | A | XN- | a | OMe | |||
| O | xno2 | O | H Ao2 | A V. 7 | c | ^OMe |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 4
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 4
Przy zmianach w powyższym schemacie, 2-nitro-5-chlorowcobenzamid, taki jak V.16 lub V.26 można przekształcać w inny związek o wzorze V za pomocą zastąpienia atomu chlorowca odpowiednim nukleofilem, takim jak amina lub tiol w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub acetonitryl.
V.18
Do roztworu V.16 (200 mg, 0,42 milimoli) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano tiometanolan sodowy (50 mg, 0,72 milimoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 72 godzin.
Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując V.18 w postaci ciała stałego o barwie żółtej (190 mg, 89%).
Nitrobenzamid V.17 wytwarzano za pomocą ogrzewania w temperaturze wrzenia mieszaniny
V.26 w acetonitrylu z nadmiarem dimetyloaminy (40% wodny roztwór) w czasie 8 godzin.
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 2B
Wytwarzanie 2 -nitrobenzamidów o wzorze ogólnym VI'
N-{4[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-2-nitro-4-trifluorometylobenzamid (VI'.24).
Mieszaninę kwasu 2-nitro-a,a,a-trifluoro-p-toluilowego (0,25 g, 1,06 milimoli), chlorku tionylu (0,5 ml) i toluenu (5,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 4 godzin. Roztwór zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawano azeotropowaniu z toluenem w celu uzyskania surowego chlorku kwasowego. Produkt ten dodano do roztworu aminy IX'.b (0,28 g, 0,88 milimoli) i trietyloaminy (0,18 ml, 1,33 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin. Po izolacji i ucieraniu z eterem, związek VI'.24 uzyskano w postaci proszku o barwie prawie białej (0,44 g). Powtarzając analogiczny sposób postępowania i stosując odpowiedni kwas nitrobenzoesowy V' i aminę IX' wytwarzano nitrozwiązki o wzorze VI' zestawione poniżej w tabeli 5. T a b e l a 5
| Kwas nitrobenzoesowy V’ | Amina IX’ | Nitrobenzamid VI’ | |||
| 0 | /CO2H xno2 | IX' .b | fi | <,xx | |
| li | |||||
| VI' | .23 | ||||
| a | /^/o2h ^^no2 | IX' . b | <: | O | ooc°Me aAT 'NOj |
| VI' | .25 | ||||
| xco2h | IX' .g | ||||
| u | xno2 | c | 0 >^no2 | ||
| VI' | .26 | ||||
| J | ^,co2h ή^ΝΟ, | IX' .b | kYkr 6 | ||
| Cl | kx | 'no2 | |||
| VI' | .27 |
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 3A
Wytwarzanie 2-aminobenzamidów o wzorze ogólnym VI z odpowiednich związków nitrowych. VI.12
Roztwór V.12 (140 mg, 0,30 milimoli) w etanolu (5 ml) i chlorku metylenu (5 ml) przemywano azotem i dodano zawiesinę tlenku platyny (IV) (30 mg). Całość mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 2 godzin, sączono przez warstwę Celite™ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując VI.12 w postaci piany o barwie białej (126 mg, 96%). Powtarzając analogiczne postępowanie wytwarzano amino-benzamidy VI zamieszczone w tabeli 6.
T a b e l a 6
| Nitro związek V | 2-amino-benzamid VI |
| V. l | VI. l |
| V. 2 | VI. 2 |
| V. 4 | VI. 4 |
| V. 5 | VI. 5 |
| V. 6 | VI. 6 |
| V. 7 | VI. 7 |
| V. 8 | VI. 8 |
| V. 9 | VI. 9 |
| V. 10 | VI. 10 |
| V. 11 | VI. 11 |
| V. 13 | VI. 13 |
| V. 14 | VI. 14 |
| V. 15 | VI. 15 |
| V. 17 | VI. 17 |
| V. 28 | VI. 28 |
Alternatywnie, metodę tę można stosować dla związków zawierających atom siarki.
PL 191 150 B1
V1.3
Stężony kwas solny (140 μΙ) dodano do roztworu nitrobenzamidu V.3 (147 mg, 0,30 milimoli) w metanolu (2 ml). Do mieszaniny dodano żelazo (72 mg) i ogrzewano w temperaturze 80°C w czasie godzin, po czym oziębiono. Mieszaninę reakcyjną alkalizowano (nasycony roztwór węglanu sodowego), ekstrahowano octanem etylu, suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe o barwie prawie białej, które oczyszczano przy użyciu szybkiej chromatografii (octan etylu) i uzyskano pożądany 2-aminobenzamid VI.3 (47 mg, 34%).
Sposobem analogicznym wytwarzano poniższy 2-aminobenzamid.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 3B
Wytwarzanie 2-aminobenzamidów o wzorze ogólnym VIII' z odpowiednich związków nitrowych 2-amino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1N-izochino-lin-2-ylo)etylo]-fenylo}-benzamid (VIII'.23)
Roztwór VI'.23 (12 g, 0,026 mola) w etanolu (200 ml) i chlorku metylenu (160 ml) przemywano azotem i dodano do niego zawiesinę tlenku platyny (IV) (240 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 4 godzin, sączono przez warstwę CeliteTM i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizowano z metanolu i uzyskano krystaliczny produkt o barwie białej VIII'.23 (9,6 g).
PL 191 150 B1
Powtarzając analogiczny sposób postępowania wytwarzano aminobenzamidy VIII' zestawione poniżej w tabeli 7.
T a b e l a 7
| Związek nitro | 2-aminobenzamid VIII' | ||||||
| VI' .24 | i\/OMe | ||||||
| 0 | rr | A | *nx>Me | ||||
| r | Ύ | 4n' | |||||
| Ρ,Α | 'NHZ | ||||||
| VIII' . | 24 | ||||||
| VI' .25 | < | zOMe | |||||
| 0 | rr | OMe | |||||
| /θΎ | |||||||
| ( fi | T | ||||||
| nh2 | |||||||
| VIII' | 25 | ||||||
| VI' .26 | u | 0 | 0 | ||||
| 0 | |||||||
| H | |||||||
| Ί----- | |||||||
| nh2 | |||||||
| VIII' | 26 | ||||||
| VI' .27 | p | r | zOMe / | ||||
| 0 | nr | \/V | ^OMe | ||||
| S | |||||||
| fi | T | H | |||||
| ‘NH2 | |||||||
| cr | |||||||
| VIII' | .27 |
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 4A
Wytwarzanie 2-aminobenzamidow o wzorze ogólnym VI z odpowiednich kwasów antranilowych. VI. 19
Roztwór kwasu 3-aminopirazyno-2-karboksylowego (500 mg, 3,60 milimoli), aminy IX.a (1,12 g,
3,60 milimoli), p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu (1,68 g, 3,96 milimoli), 1-hydroksybenzotriazolu (486 mg, 3,60 milimoli) i trietyloaminy (501 pl, 3,60 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 5 dni. Izolowano przy użyciu wody i krystalizowano z octanu etylu, uzyskując związek tytułowy VI.19 w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (733 mg).
Powtarzając analogiczny sposób postępowania jak opisany powyżej wytwarzano aminobenzamidy zestawione w tabeli 8.
T a b e l a 8
| Kwas antranilowy V | Amina IX | 2-amino- benzamid VI | |
| /CO2h | IX.a | VI. 24 | |
| N | xnh2 | ||
| ^.co2h | IX. b | VI. 25 | |
| Cl | ^NH2 | ||
| IX.b | VI. 27 | ||
| ^NH, | |||
| (f | ^TO2H | IX. b | VI.29 |
| Me | ^nh2 | ||
| Cfc°2H | IX. b | VI.30 | |
| / o2n |
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 4B
Wytwarzanie 2-aminobenzamidów o wzorze ogólnym VIII' z odpowiednich kwasów antranilowych. 2-Amino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-5-metylo-ben-
Roztwór kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (190 mg, 0,96 milimoli), aminy IX'.b (300 mg,
0,96 milimoli), p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu (449 mg, 1,06 milimoli) i 1-hydroksybenzotriazolu (143 mg, 1,06 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 48 godzin. Po izolacji i oczyszczaniu za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym w metanolu z octanem etylu (2:98) uzyskano tytułowy związek VIII'.12 w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej (58 mg).
2-Amino-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4-fluorobenzamid (VIII'.07)
Do mieszanego roztworu p-toluenosulfonianu N-cyklo-heksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu (238 mg, 0,56 milimoli) i 1-hydroksybenzotriazolu (76 mg, 0,56 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) dodano kwas 2-amino-4-fluorobenzoesowy (80 mg, 0,52 milimoli) i następnie trietyloaminę (0,08 ml, 0,57 milimoli) i aminę IX'.a (200 mg, 0,51 milimoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 48 godzin. Izolowano i poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym w metanolu z chlorkiem metylenu (5:95) uzyskując aminobenzamid VIII'.07 w postaci ciała stałego o barwie żółtej (57 mg). Powtarzając sposób postępowania analogiczny do dwóch opisanych powyżej uzyskano aminobenzamidy zestawione w tabeli 9.
PL 191 150 B1
Kwas antranilowy V
Amina IX
2-Aminobenzamid VIII
IX' .a
VIII'.01
IX' .a
VIII'.02
IX' .a
VIII'.03 co2h
IX' .a
NH2
VIII'.04 co2h
IX' .a
NH2
VIII'.05
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 9
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 9
PL 191 150 B1
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 5
Wytwarzanie 2-aminoamidów o wzorze ogólnym VI z odpowiednich 2-aminoestrów VII.
VI. 20 νη2
Do roztworu 3-amino-2-tiofenokarboksylanu metylu (7,56 g, 48,1 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) dodano roztwór diwęglanu di-IIIrz.butylu (11,55 g, 52 milimoli) w chlorku metylenu (10 ml) i następnie 4-dimetyloaminopirydynę (600 mg, 4,8 milimoli). Całość mieszano w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną rozcień czono chlorkiem metylenu, przemyto wodą , suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci gumy, który oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (10% octanu etylu w heksanie) uzyskując pożądany karbaminian Illrz.butylu (4,40 g, 36%).
Do roztworu karbaminianu Illrz.butylu (1,01 g, 3,95 milimoli) w tetrahydrofuranie (4 ml) i metanolu (8 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodowego (316 mg, 7,9 milimoli) w wodzie (4 ml). Całość mieszano w czasie 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zakwaszano do wartości pH 4, ekstrahowano octanem etylu, suszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano pożądany kwas w postaci ciała stałego o barwie białej (800 mg, 83%).
Mieszaninę pośredniego kwasu karboksylowego (150 mg, 0,62 milimoli), p-toluenosulfonianu
N-cykloheksylo-N'-[p-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu (288 mg, 0,68 milimoli), 1-hydroksybenzotriazolu (92 mg, 0,68 milimoli) i IX.a (175 mg, 0,56 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczano chlorkiem metylenu, przemywano wodą i nasyconym roztworem węglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt w postaci
PL 191 150 B1 gumy o barwie żółtej, który oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) i otrzymano pożądany amid w postaci piany o barwie białej (112 mg, 33%).
Gazowy, bezwodny chlorowodór przepuszczano przez zawiesinę amidu (202 mg, 0,38 milimoli) w 1,4-dioksanie w czasie 10 sekund i cał o ść mieszano w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną alkalizowano (węglan sodowy) i ekstrahowano do octanu etylu, suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując aminoamid, VI.20, w postaci ciała stałego o barwie białej (151 mg, 91%).
Powtarzając postępowanie analogiczne, wytwarzano poniższe aminoamidy.
T a b e l a 10
Wytwarzanie niedostępnych w handlu kwasów o wzorze ogólnym R9-COOH.
PL 191 150 B1
Do gorącego roztworu 2-chloro-3-chinolinokarboksyaldehydu (500 mg, 2,61 milimoli) w IIIrz.butanolu (7 ml) i wodzie (12 ml) wkraplano w czasie 15 minut gorący roztwór nadmanganianu potasowego (580 mg, 3,67 milimoli) w wodzie (15 ml). Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny, mieszaninę reakcyjną oziębiono, wytrącony ditlenek manganu odsączono i przemyto wodą i IIIrz.butanolem. Wartość pH przesączu doprowadzono do 5 przy użyciu 2 normalnego kwasu solnego i ekstrahowano chloroformem, suszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kwas w postaci stałej o barwie żółtej (210 mg, 39%).
Pożądany kwas można alternatywnie otrzymać za pomocą zasadowej hydrolizy przy użyciu wodorotlenku sodowego lub litowego z odpowiedniego estru, takiego jak etylowy ester kwasu 2-metylo-tiazolo-4-karboksylowego lub etylowy ester kwasu 4-hydroksy-chinolino-3-karboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub metanol.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 6B
Wytwarzanie kwasów o wzorze ogólnym R51-COOH.
(i) Kwas 4-cykloheksylobenzoesowy
Węglan potasowy (2,26 g, 16,4 milimoli) dodano do roztworu 4-hydroksybenzoesanu metylu (1,0 g, 6,6 milimoli) i bromku cykloheksylu (1,62 ml, 13,1 milimoli) w dimetyloformamidzie (20 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie 24 godzin, oziębiono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Izolowano i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu, 5:1) i uzyskano 4-cykloheksylobenzoesan metylu (169 mg). Produkt ten rozpuszczono (162 mg, 0,69 milimoli) w mieszaninie 1,4-dioksanu (10 ml) i wody (5 ml) i dodano monowodzian wodorotlenku litowego (32 mg, 0,76 milimoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin. Dodano następną porcję wodorotlenku litowego (32 mg) i mieszanie kontynuowano w czasie 4 godzin. Mieszaninę dodano do octanu etylu, przemywano solanką i zatężano, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie żółtej (27 mg).
(ii) Kwas 6-metoksy-3-pirydynokarboksylowy
PL 191 150 B1
Do roztworu 6-metoksy-3-pirydynokarboksyaldehydu (50 mg, 0,36 milimoli, wytwarzanego sposobem opisanym przez Comins'a i Killpack'a, J. Org. Chem., 1990, 55, 69-73) w Illrz.butanolu (0,5 ml) dodano roztwór nadmanganianu potasowego (81 mg) w wodzie (1,0 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin i następnie dodano nasycony roztwór siarczynu sodowego do zaniku purpurowej barwy. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano kilka razy chloroformem i stopniowo zakwaszano rozcieńczonym kwasem solnym (2 normalny). Chloroformowe ekstrakty zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano tytułowy związek (42 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.
(iii) Kwas 5-propionylopirazynokarboksylowy
Wodoronadtlenek lllrz.butylu (70%, 1,0 ml, 7,25 milimoli) i roztwór siedmiowodnego siarczanu żelazawego (3,02 g, 10,9 milimoli) w wodzie (8 ml) równocześnie dodawano do roztworu pirazyno-2-karboksylanu metylu (250 mg, 1,81 milimoli) i propionaldehydu (0,78 ml, 0,9 milimoli) w kwasie siarkowym (0,75 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 2 godzin. Dodano stały tiosiarczan sodowy (do uzyskania ujemnego wyniku w próbie jodowo-skrobiowej) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym w octanie etylu z heksanem (15:85) uzyskano 5-propionylo-2-pirazynokarboksylan metylu w postaci ciała stałego o barwie bladoż ó ł tej (106 mg). Ester metylowy poddano dział aniu wodorotlenku litowego (25 mg, 0,6 milimola) w tetrahydrofuranie (15 ml) i wodzie (0,5 ml). Mieszaninę utrzymywano w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i zakwaszano kwasem solnym (2 normalnym). Po izolacji i zatężeniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (92 mg).
(iv) Kwas 5,6,7,8-tetrahydrochinolino-3-karboksylowy
Mieszaninę kwasu 3-chinolinokarboksylowego (1,73 g, 10,0 milimoli) w kwasie trifluorooctowym (20 ml) z ditlenkiem platyny (200 mg) wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem 689,5 hPa-1034,2 hPa. Po czasie 90 minut mieszaninę reakcyjną sączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci oleju. Olej ten wkraplano do eteru dietylowego uzyskując ciało stałe o barwie białej, które oddzielono za pomocą sączenia i następnie krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (770 mg).
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie związków o wzorze I za pomocą wariantu (a) Metoda A 9616
Mieszaninę kwasu 3-chinolinokarboksylowego (500 mg, 2,89 milimoli), chlorku tionylu (0,42 ml, 5,8 milimoli) i toluenu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie dwóch godzin. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorek kwasowy w postaci ciał a stał ego o barwie biał ej. Do roztworu aminy VI.22 (67 mg, 0,15 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (2 ml) dodano chlorek kwasowy (41 mg, 1,4 równoważnika) w czasie oziębiania w łaźni z lodu i wody. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (30 ml), przemywano nasyconym roztworem węglanu sodowego (2 x 20 ml), suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem, uzyskują c ciał o stał e, które oczyszczano przy użyciu szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) i otrzymano związek 9616 w postaci ciała stałego o barwie białej (39 mg, 44%) Gdy chlorek kwasowy o wzorze R9-COOH dostępny jest w handlu, to reakcję przeprowadzano bezpośrednio. Inne związki wytwarzano sposobem analogicznym jak poniżej zestawione w tabeli 11.
Metoda B.
PL 191 150 B1
Roztwór aminy VI. 7 (165 mg), kwasu 5-metylopirazyno-karboksylowego (63 mg,
1,2 równoważnika), p-toluenosulfonian N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]karbodiimidu (162 mg, 1,0 równoważnika) i monowodzian 1-hydroksybenzotriazolu (51 mg, 1,0 równoważnika) w bezwodnym chlorku metylenu (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczano chlorkiem metylenu, przemywano wodą i nasyconym roztworem węglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciało stałe, które oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) uzyskując związek 9653 w postaci ciała stałego o barwie białej (31 mg).
Inne związki wytwarzano sposobem analogicznym i zestawiono poniżej w tabeli 11.
Metoda C.
Do roztworu kwasu 6-metylonikotynowego (21 mg, 0,15 milimoli) i aminy VI.22 (50 mg, 0,11 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (2 ml) dodano jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy (41 mg, 0,15 milimoli).
Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 7 dni. Dodano nasycony roztwór węglanu sodowego (15 ml) i dwukrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml).
Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po przeprowadzeniu szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskano związek 9617 (11 mg, 18%) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Inne związki wytwarzano sposobem analogicznym i zestawiono w poniższej tabeli 11.
PL 191 150 B1
PL 191 150 B1
PL 191 150 B1
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 11
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 11
| VI. 28 | A | 9669 | ||
| N | AA | |||
| VI .30 | AA | A* | 9677 | |
| A / N | AA |
* W tych przykładach acetonitryl w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowano zamiast chlorku metylenu
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 7. Synteza pośredniego bromku o wzorze XII Bromek o wzorze XIla wytwarzano sposobem następującym:
PL 191 150 B1
Do oziębionego w lodzie roztworu alkoholu 7a, 4-nitro-fenyloetylowego (5,0 g, 29,9 milimoli) i imidazolu (2,25 g, 32,9 milimoli) w chlorku metylenu (200 ml) dodano chlorek dimetyloheksylosililowy (6,5 ml, 33,2 milimoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin i następnie rozcieńczano eterem dietylowym (200 ml). Eterowy roztwór przemywano wodą (200 ml), 2 normalnym kwasem solnym (200 ml), solanką (200 ml), suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek 7b (10 g) w postaci cieczy o barwie żółtej.
7c
Do roztworu związku 7b (10 g, 32,6 milimoli) w etanolu (250 ml) dodano ditlenek platyny (400 mg) i wprowadzono gazowy wodór. Cał o ść mieszano silnie w czasie 3 dni, sączono przez warstwę celitu i rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek 7c (9,88 g) w postaci cieczy o barwie żółtej.
7d
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku 7d (8,78 g, 31,75 milimoli) i chlorku 2-nitrobenzoilu (7,1 g, 38,11 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) dodano trietyloaminę (6,6 ml, 47,64 milimoli) i całość pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po czasie 16 godzin mieszaninę reakcyjną przemywano wodą (40 ml) i wodne roztwory z przemycia ponownie ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano ciało stałe podobne do smoły o barwie brą zowej. To ciał o stał e mieszano z heksanem w czasie 2 godzin i uzyskano ciał o stał e o barwie białej, które odsączono i rozpuszczono w chlorku metylenu. Przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 7d (6 g) w postaci ciała stałego o barwie białej.
7e
Związek 7d (5,0 g, 11,7 milimoli) poddawano redukcji sposobem opisanym dla redukcji związku 7c, przy użyciu etanolu (100 ml) i ditlenku platyny (200 mg). Związek 7e (4,42 g) uzyskano w postaci ciała stałego o barwie brzoskwiniowej.
7f
Do roztworu związku 7e (4,75 g, 11,9 milimoli) i chlorku 3-chinolinokarbonylu (2,7 g, 14,3 milimoli) w chlorku metylenu (70 ml) dodano trietyloaminę (2,5 ml, 17,9 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin i następnie wylewano do rozcieńczonego roztworu węglanu sodowego (70 ml). Rozdzielono warstwy, organiczną warstwę przemyto wodą i suPL 191 150 B1 szono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano związek 7f (4,9 g) w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
7g
Do roztworu związku 7f (4,78 g, 8,64 milimoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (1 molowy w tetrahydrofuranie, 19,2 ml, 17,28 milimoli) i mieszano w czasie 4 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) po czym dodano wodę w celu wytrącenia osadu. Osad odsączono i przemyto wodą i następnie eterem dietylowym. Pozostałość poddawano azeotropowaniu z toluenem i suszono pod zmniejszonym ciś nieniem, uzyskują c zwią zek 7g (3 g) w postaci ciał a stał ego o barwie kremowej.
XIIa
Do roztworu związku 7g (3,0 g, 7,29 milimoli) i trifenylofosfiny (3,8 g, 14,58 milimoli) w dimetyloformamidzie (25 ml) dodano N-bromoimid kwasu bursztynowego (2,6 g, 14,58 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C w czasie 16 godzin, następnie oziębiono i dodano metanol (5 ml). Po czasie 5 minut dodano eter dietylowy do rozpoczęcia wytrącania. Osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Pozostałość suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek XIIa (2,13 g) w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie związków o wzorze (I) za pomocą wariantu (b)
Schemat 3
Mieszaninę związku 3a(i) (68 mg, 0,35 milimoli), który jest związkiem o wzorze XX i wytwarzano go sposobem opisanym poniżej, związku XIIa (166 mg, 0,35 milimoli), węglanu potasowego (72 mg, 0,52 milimoli) i jodku tetrabutyloamoniowego (0,1 równoważnika) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 4 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, uzyskując produkt w postaci gumy o barwie brązowej. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) i krystalizacji (metanol z chlorkiem metylenu) uzyskano związek 9630 w postaci ciała stałego o barwie białej (43 mg, 21%).
PL 191 150 B1
Sposobem analogicznym wytwarzano poniższe związki o wzorze (I).
| Budowa aminy o wzorze XX | Synteza aminy o wzorze XX | Związek o wzorze (I) | |
| patrz G.E.Stokker, | 9628 | ||
| ^'>1 | Tetrahedron Letters, 1996, 37, 5453-5456 | ||
| π | patrz G.E.Stokker, | 9629 | |
| Tetrahedron Letters, | |||
| Ai | 1996, 37, 5453-5456 | ||
| Me | YY | Patrz metoda 3a(ii) | 9631 |
| U | poniżej | ||
| π | Patrz metoda 3a(iii) | 9634 | |
| <^/^no2 | poniżej | ||
| Patrz metoda 3a(iv) | 9636 | ||
| •O | '^/^ΧΟΜθ | poniżej | |
| rv0My | Patrz metoda 3a(v) | 9639 | |
| poniżej | |||
| OMe | Patrz metoda 3a(vi) | 9640 | |
| ^U^OMe | poniżej | ||
| N / | |||
| Patrz metoda 3a(vii) | 9641 | ||
| yv0Me | poniżej | ||
| ^^OMe | |||
| Me | Patrz metoda 3a(viii) | 9642 | |
| poniżej |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
PL 191 150 B1
Roztwór trietyloaminy (7,2 ml, 0,052 mola) i homoweratryloaminy (1,92 ml, 0,011 mola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano do roztworu chloromrówczanu metylu (8 ml, 0,103 mola) w chlorku metylenu (50 ml) i oziębiono do temperatury -78°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 18 godzin. Następnie wylewano do nasyconego roztworu węglanu sodowego, ekstrahowano chlorkiem metylenu, suszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano produkt w postaci oleju o barwie żółtej, który oczyszczano przy użyciu szybkiej chromatografii (1% metanol w octanie etylu) uzyskując karbaminian metylu (2,06 g, 78%).
Roztwór karbaminianu metylu (2,0 g, 8,37 milimoli) w tetrahydrofuranie (60 ml) wkraplano do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,59 g, 41,9 milimoli) w tetrahydrofuranie (60 ml) i oziębiono do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (2,2 ml), następnie 2 normalny roztwór wodorotlenku sodowego, ponownie wodę (2,2 ml) i siarczan magnezowy. Całość mieszano w czasie 15 minut i sączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano związek
3a(i) w postaci oleju o barwie żółtej (1,61 g, 99%).
Mieszaninę kwasu 3,4-benzoesowego (3,5 g, 23,33 milimoli) i chlorku tionylu (3,5 ml, 46,7 milimoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie w czasie 2 godzin, po czym oziębiano i usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy chlorek kwasowy w postaci oleju. Produkt ten rozpuszczano w chlorku metylenu (50 ml) i dodano 40% roztwór metyloaminy w wodzie (18 ml, 10 równoważników) w czasie oziębiania w łaźni z lodem. Całość mieszano w czasie 48 godzin, izolowano przy użyciu wody i uzyskano ciało stałe o barwie żółtej, które oczyszczano przy pomocy szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z heksanem) uzyskując pożądany amid w postaci ciała stałego o barwie białej (1,84 g, 49%).
Do roztworu amidu (1,00 g, 6,13 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) dodano wodorek litowo-glinowy (698 mg, 2 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Po oziębieniu i izolowaniu za pomocą wody, uzyskano jasny olej, który oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) i otrzymano związek 3a(ii) w postaci bezbarwnego oleju (175 mg, 19%).
PL 191 150 B1
Do stężonego kwasu siarkowego (80 ml) oziębionego do temperatury 0°C wkroplono 1,2,3,4-tetrahydroicochinolinę (20,2 ml, 161 milimoli). Porcjami, ostrożnie dodano azotan potasowy (17,5 g, 173 milimoli). Całość mieszano w czasie 16 godzin, mieszaninę reakcyjną alkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonowego, ekstrahowano chloroformem, suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej o barwie brązowej. Produkt ten rozpuszczano w etanolu (120 ml) i dodano stężony kwas solny, wytrącony osad oddzielono za pomocą sączenia i krystalizowano z metanolu uzyskując chlorowodorek związku 3a (iii) (11,2 g, 33%).
Metody 3a (iv), 3a (vi), 3a (vii), 3a (ix), 3a (x), 3a (xii), 3a (xiii) i 3a (xiv).
Aminy 3a (iv), 3a (vi), 3a (vii), 3a (ix), 3a (x), 3a (xii), 3a (xiii) i 3a (xiv) wytwarzano za pomocą reduktywnej aminolizy z odpowiedniego aldehydu aromatycznego. Proces ten obejmuje reakcję aldehydu z aminą, taką jak, metyloamina, etyloamina lub butyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, metanol lub toluen. Otrzymaną iminę redukowano do pożądanej aminy za pomocą wodorowania nad ditlenkiem platyny (IV) jako katalizatorem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, lub przy użyciu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie.
Mieszaninę 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu (1,00 g, 6,57 milimoli), 2-jodopropanu (0,79 ml, 1,2 równoważnika) i węglanu potasowego (1,09 g, 1,2 równoważnika) ogrzewano w temperaturze wrzenia w acetonitrylu w czasie 5 godzin. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano pożądany pośredni aldehyd. Reduktywne aminowanie sposobem opisanym w metodzie 3a(iv) pozwoliło uzyskać pożądaną aminę 3a (v). Aminy 3a (viii) i 3a (xi) wytwarzano sposobem analogicznym przy użyciu odpowiedniego aldehydu dostępnego w handlu i poddawano reakcji z czynnikiem alkilującym, takim jak 1-jodobutan lub 2-jodopropan, zaś następnie poddawano reduktywnej aminolizie do pożądanej aminy.
PL 191 150 B1
Roztwór chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (5,0 g, 22 milimoli) w nadmiarze mieszaniny 48% kwasu bromowodorowego (80 ml) i 50% kwasu podfosforowego (0,4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 4 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjną sączono i przemywano metanolem i eterem uzyskując pożądany związek dihydroksylowany w postaci ciała stałego o barwie białej (4,75 g, 88%). Do roztworu tej substancji (4,75 g) w mieszaninie acetonu i wody 4:1, dodano węglan sodowy (3,07 g) i całość oziębiano w łaźni z lodem. Następnie dodano chloromrówczan benzylu (3,06 ml), całość mieszano w czasie 18 godzin i sączono. Przesącz poddawano izolacji przy użyciu wody, następnie oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan z octanem etylu) i ucierano z eterem uzyskując karbaminian benzylu (3,6 g, 62%). Do roztworu karbaminianu benzylu (1 g, 3,34 milimoli) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano dibromometan (0,28 ml, 3,99 milimoli) i węglan potasowy (2,75 mg, 19,7 milimoli), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie 1,5 godziny. Oziębiono i przesączono, przesącz poddawano izolacji przy użyciu wody i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan z octanem etylu 5:1) i uzyskano pożądany 1,3-dioksolan (669 mg, 64%). Prowadzono wodorowanie pod ciśnieniem atmosferycznym nad palladem osadzonym na węglu w mieszaninie metanolu i chlorku metylenu w celu rozszczepienia karbaminianu benzylu i uzyskania pożądanej aminy 3a (xv).
Do roztworu pośredniego karbaminianu benzylu (wytwarzanie opisano powyżej) (500 mg, 1,67 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 385 mg, 10,03 milimoli), jodoetan (6,6 ml, 83,6 milimoli) i dimetylosulfotlenek (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 18 godzin. Izolowano przy użyciu wody, dwukrotnie oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan z octanem etylu 5:1) i uzyskano olej o barwie żółtej (549 mg, 92%). Karbaminian benzylu rozszczepiano w celu uzyskania aminy 3a (xvi).
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie związków o wzorze la za pomocą wiązania aminy o wzorze VIII' z aktywną pochodną kwasu o wzorze R51-COOH (wariant (a'))
Metoda A. (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo) amid kwasu chinolino-3-karboksylowego (9544)
PL 191 150 B1
Mieszaninę kwasu chinolinokarboksylowego (4,0 g, 0,023 mola), chlorku tionylu (3,4 ml, 0,046 mola) i toluenu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Mieszaninę oziębiano, zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i ucierano w heksanach, uzyskując surowy chlorek kwasowy (4,15 g) w postaci ciała stałego o barwie białej. Do zawiesiny chlorku kwasowego (2,64 g, 14,0 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (100 ml) dodano aminę VIII.23 (4,0 g, 9,3 milimoli) w czasie oziębiania w łaźni z lodem. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano w czasie kolejnej godziny.
Dodano rozcieńczony roztwór węglanu potasowego (100 ml) i trzykrotnie ekstrahowano chloroformem. Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i oddestylowywano rozpuszczalnik do rozpoczęcia krystalizacji. Dodano równą objętość eteru dietylowego i mieszaninę pozostawiono do krystalizacji, uzyskują c zwią zek 9544 w postaci ciał a stał ego o barwie białej (5,4 g).
Inne związki otrzymywane sposobem analogicznym zestawiono w tabeli poniższej. Jeśli dostępny był chlorek kwasowy R51-COCI, to reakcję prowadzono bezpośrednio z niego.
Metoda B. (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu furano-3-karboksylowego (9526).
Roztwór kwasu 3-furoilowego (19 mg, 0,17 milimoli), aminy VIII'.23 (75 mg, 0,17 milimoli), p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu (79 mg, 0,19 milimoli) i monowodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (25 mg, 0,19 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (5,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin. Dodano nasycony roztwór chlorku sodowego i mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano do chlorku metylenu (25 ml).
Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Przeprowadzono szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (2% metanolu i 98% octanu etylu), krystalizowano z octanu etylu i uzyskano tytułowy związek 9526 (18 mg) w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie żółtej. Inne związki wytwarzano analogicznym sposobem i zestawiono w poniższej tabeli.
PL 191 150 B1
Metoda C. N-(2-{.4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo) amid kwasu 6-metylonikotynowego (9557)
Do roztworu kwasu 6-metylonikotynowego (47 mg, 0,34 milimoli) i aminy VIII'.23 (75 mg, 0,17 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (5,0 ml) dodano trietyloaminę (0,05 ml, 0,34 milimoli) i następnie jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy (44 mg, 0,17 milimoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 5 dni. Dodano nasycony roztwór węglanu sodowego (15 ml) i mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (2% metanolu i 98% octanu etylu), ucierano z eterem dietylowym i uzyskano tytułowy związek 9557 (8 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Metoda D. 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3-metylobenzamid (9398)
PL 191 150 B1
Chlorek tionylu (5 ml) dodano do zawiesiny kwasu 4-izopropylobenzoesowego (5,0 g, 0,03 mola) w toluenie (50 ml) i następnie dodano dimetyloformamid (1 kropla). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin, oziębiano i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania surowego chlorku kwasowego (5,5 g) w postaci oleju o barwie żółtej. Ten chlorek kwasowy (68 mg, 0,37 milimola) dodano do mieszaniny aminy VIII'.08 (110 mg, 0,3 milimola) i 2 molowego roztworu wodorotlenku sodowego, w czasie oziębiania w łaźni lodowo-wodnej. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i silnie mieszano w czasie 5 godzin. Mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu (15 ml), raz solanką, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (2% metanolu i 98% chlorku metylenu), po czym ucierano z eterem dietylowym uzyskując 9398 (16 mg) ciała stałego o barwie białej. Po krystalizacji ługów macierzystych uzyskano drugi rzut tytułowego związku (15 mg). Inne związki wytwarzane sposobem analogicznym zestawiono w tabeli 12.
T a b e l a 12
| Amina o wzorze VIII' | R5 w kwasie R51-COOH | Metoda | Związek o wzorze la |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| VIII'.02 | ch3 | A | 9405 |
| VIII'.03 | A | 9354 | |
| VIII'.04 | A | 9350 | |
| VIII'.05 | D | 9401 | |
| VIII'.06 | A | 9394 | |
| VIII'.07 | A | 9349 | |
| VIII'.09 | D | 9399 | |
| VIII'.10 | A | 9420 | |
| VIII'.11 | A | 9410 | |
| VIII'.01 | ch3 | A | 9256 |
| VIII'.01 | A | 9395 | |
| VIII'.01 | A | 9331 | |
| VIII'.01 | 3ch3 ch3 | A | 9334 |
| VIII'.01 | A | 9351 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| VIII’.01 | Y | A | 9380 | ||
| 1 | A- | ''Br | |||
| VIII’.01 | Y | A | 9381 | ||
| I | NO2 | ||||
| VIII’.01 | Y | Y | A | 9426 | |
| k | YJ | ||||
| VIII’.01 | YY | X | yy | A | 9427 |
| A | 0 | ||||
| VIII’.01 | YY | ,·Χ | A | 9442 | |
| A | Y | YY | |||
| VIII’.01 | Y | o | A | 9459 | |
| k | Ay | ||||
| VIII’.01 | Y | A | 9460 | ||
| Y | k0/x | υ | |||
| VIII’.01 | X | li | B | 9377 | |
| Y | |||||
| VIII’.01 | X | Y | N | A | 9359 |
| Y | ι) | ||||
| VIII’.01 | X | Tl | A | 9384 | |
| Y | II N | ||||
| VIII’.01 | A | 9391 | |||
| A |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| VIII'.01 | A | A | 9347 | |
| A | ||||
| VIII'.01 | XX | B | 9383 | |
| xx^ | X | |||
| y | ||||
| VIII'.01 | X H | Χχ | B | 9385 |
| χ/ | XX | |||
| VIII'.01 | XXX | XX | B | 9389 |
| XX | ||||
| VIII'.01 | XXX | Χχ | A | 9397 |
| X J- N | XX | |||
| VIII'.01 | X s | A | 9365 | |
| VIII'.01 | Γ __.£ | x\ | A | 9367 |
| X | %x | |||
| VIII'.23 | A | 9531 | ||
| VIII'.12 | A | 9543 | ||
| VIII'.13 | ΧΝΊ | A | 9541 | |
| VIII'.24 | Π | A | 9561 | |
| VIII'.14 | A | X | A | 9562 |
| VIII'.15 | A | 9564 | ||
| VIII'.16 | A | 9568 | ||
| VIII'.17 | A | 9573 | ||
| VIII'.14 | A | 9571 | ||
| VIII'.16 | XXX | XX, | A | 9574 |
| VIII'.17 | X JJ N | XX | A | 9576 |
| VIII'.25 | A | 9578 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| VIII'.13 | A | 9581 | |
| VIII'.12 | A | 9584 | |
| VIII'.28 | A | 9588 | |
| VIII'.29 | A | 9593 | |
| VIII'.27 | A | 9586 | |
| VIII'.23 | A | 9545 | |
| VIII'.23 | xo | A | 9590 |
| VIII'.23 | X) | B | 9472 |
| VIII'.23 | X) | A | 9482 |
| VIII'.23 | ΥΊ X^-N | A | 9483 |
| VIII'.23 | n | A | 9493 |
| VIII'.23 | IX N CH3 | A | 9527 |
| VIII'.23 | A | 9582 | |
| VIII'.23 | n xr ch3 0 | A | 9569 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| VIII'.23 | Ό | A | 9456 |
| VIII'.12 | A | 9511 | |
| VIII'.28 | A | 9510 | |
| VIII'.18 | A | 9512 | |
| VIII'.23 | A | 9489 | |
| VIII'.23 | ΧΥ | A | 9500 |
| VIII'.23 | XX | A | 9501 |
| VIII'.23 | F XX, | A | 9513 |
| VIII'.23 | F Y | A | 9514 |
| VIII'.23 | Cl | A | 9494 |
| VIII'.23 | XX | A | 9495 |
| VIII'.23 | xx„ | A | 9496 |
| VIII'.23 | ch3 Y | A | 9497 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| VIII'.23 | XX | A | 9503 |
| VIII'.23 | XI. | A | 9504 |
| VIII'.23 | OMe 0 | A | 9477 |
| VIII'.23 | XX” | A | 9517 |
| VIII'.23 | XX | A | 9518 |
| VIII'.23 | OCOCH3 ć | A | 9534 |
| VIII'.23 | CO CH 3 | A | 9540 |
| VIII'.23 | XX ^X\cOCH3 | A | 9548 |
| VIII'.23 | A | 9523 | |
| VIII'.23 | xxCF3 | A | 9524 |
| VIII'.23 | A | 9556 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| VIII'.23 | ch3 | A | 9447 |
| VIII'.23 | Τθ | A | 9461 |
| VIII'.23 | A? | A | 9470 |
| VIII'.23 | TO | A | 9476 |
| VIII'.23 | τ;:: | A | 9536 |
| VIII'.23 | v: | A | 9538 |
| VIII'.23 | s | A | 9471 |
| VIII'.23 | b | A | 9492 |
| VIII'.23 | H | A | 9515 |
| VIII'.23 | TO | A | 9539 |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| VIII'.19 | A | 9466 | |
| VIII'.20 | A | 9479 | |
| VIII'.21 | ύύυ | A | 9567 |
| VIII'.22 | A | 9572 | |
| VIII'.26 | ΌΟ | A | 9577 |
| VIII'.22 | A | 9585 |
P r z y k ł a d 5. Wewnętrzne przekształcenie związków o wzorze la
Związki o wzorze (la), wytwarzane sposobem opisanym w przykładzie 4, przekształcano w inne związki o wzorze (la) poniższym sposobem.
(i) 2-(2-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy 3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid (9535)
Do roztworu związku 9534 (0,035 g, 0,06 milimoli) w metanolu (2 ml) dodano wodorotlenek sodowy (3 mg, 0,077 milimoli) w wodzie (0,5 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie kolejnych 3 godzin. Dodano następną porcję wodorotlenku sodowego (0,18 milimoli) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano w czasie godzin. Mieszaninę ozię biono i zakwaszono (2 molowym kwasem solnym) i porcjami dodawano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego do uzyskania odczynu alkalicznego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml) i przemywano solanką (30 ml). Organiczne warstwy suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) uzyskano związek 9535 w postaci ciała stałego o barwie białej (19 mg, 58%). Sposobem analogicznym wytwarzano inne związki, takie jak, 9549 z 9540 i 9559 z 9548.
PL 191 150 B1 (ii) 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-5-fenylo-benzamid (9432).
Do roztworu związku 9394 (20 mg, 0,035 milimoli) dodano kwas fenyloborowy (5 mg, 0,038 milimoli) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (2 mg, 0,00173 milimoli) w mieszaninie dimetylowego eteru glikolu etylenowego (0,5 ml) i roztworu węglanu sodowego (2 molowy, 0,04 ml, 0,08 milimoli). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 3,5 godzin. Mieszaninę oziębiono i dodano wodę (10 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 15 ml), przemywano wodą (20 ml) i suszono nad siarczanem magnezowym. Sączono i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) i uzyskano 9432 (15 mg, 75%).
(iii) 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4-amino-benzamid (9435).
Tlenek platyny (IV) (5 mg) dodano do roztworu związku 9420 (47 mg, 0,086 milimoli) w metanolu (2 ml) i octanie etylu (2 ml) i całość mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 18 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę żelu krzemionkowego (10% metanolu i 90% octanu etylu) i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania związku 9435 (42 mg, 95%) w postaci proszku o barwie żółtej.
(iv) (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-hydroksyaminofenylo)-amid kwasu chinolino-2-karboksylowego (9542)
PL 191 150 B1
Tlenek platyny (IV) (4 mg) dodano do roztworu związku 9541 (38 mg) w etanolu (25 ml) i chlorku metylenu (25 ml) i całość mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ucierano z octanem etylu (x 1) i z eterem dietylowym (x 3) w celu uzyskania związku 9542 (29 mg, 80%) w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie związków o wzorze (la) z wykorzystaniem strategii grup zabezpieczających (a) 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3-hydroksy-benzamid (9424) wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie 4:
PL 191 150 B1
Etap (i)
Roztwór dostępnego w handlu kwasu 3-hydroksyantranilowego (324 mg, 2,12 milimoli), aminy
IX'. a (500 mg, 2,12 milimoli), p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodiimidu (987 mg, 2,33 milimoli), monowodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (315 mg, 2,33 milimoli) i trietyloaminy (0,32 ml, 2,44 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni.
Izolowano przy użyciu wody, oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanolu i 98% chlorku metylenu) i ucierano (eter dietylowy), uzyskując VIII'. 29 (174 mg) w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej.
Etap (ii)
Roztwór związku VIII'. 29 (170 mg, 0,46 milimoli), imidazolu (34 mg, 0,50 milimoli) i chlorku Illrz.butylodimetylosililu (76 mg, 0,50 milimoli) w dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni.
Dodano kolejną ilość chlorku Illrz.butylodimetylosililu (206 mg, 1,37 milimoli) i imidazolu (93 mg, 1,37 milimoli) i całość mieszano w czasie 4 godzin.
Izolowano przy użyciu wody i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanolu i 98% octanu etylu) i uzyskano związek VIII'. 30 (142 mg) w postaci oleju o barwie żółtej.
Etap (iii)
Trietyloaminę (1,12 ml, 8,04 milimoli) i aminę VIII'. 30 (1,57 g, 3,24 milimoli) dodano w czasie mieszania do roztworu chlorku 4-izopropylobenzoilu (wytwarzany sposobem opisanym dla związku 9398, 738 mg, 4,04 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml) po oziębieniu w łaźni lodowowodnej.
Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 18 godzin. Mieszaninę wylewano do nasyconego roztworu węglanu sodowego (50 ml) i dwukrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (75 ml).
Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanolu i 98% octanu etylu) uzyskano 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-3-(Illrz.butylo-dimetylo-silanyloksy)-N-[2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-etylo]-benzamid (367 mg) w postaci ciała stałego o barwie kremowej.
Etap (iv)
Roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (1,0 molowy w tetrahydrofuranie, 0,63 ml, 0,63 milimoli) dodano do roztworu 2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-3-(Illrz.butylo-dimetylosilanyloksy)-N-[2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-etylo]-benzamidu (365 mg, 0,58 milimoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) przy oziębianiu w łaźni lodowo-wodnej.
Całość mieszano w czasie 30 minut, mieszaninę wylewano do nasyconego roztworu chlorku amonowego (30 ml) i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu (50 ml).
Połączone warstwy organiczne przemywano wodą (50 ml), solanką (50 ml), suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po przeprowadzeniu szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanolu i 98% octanu etylu) uzyskano związek 9424 (220 mg) w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej.
(b) (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-hydroksyfenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego (9554) wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie 5.
PL 191 150 B1
Schemat 5:
Etap (i)
Imidazol (1,8 g, 26,1 milimoli) i chlorek Illrz.butylo-dimetylosililu (3,95 g, 26,1 milimoli) dodano do roztworu dostępnego w handlu kwasu 5-hydroksyantranilowego (1,0 g, 6,54 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) w czasie oziębiania w łaźni lodowo-wodnej. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 18 godzin. Izolowano przy użyciu wody i uzyskano próbkę zanieczyszczonego kwasu 2-amino-5-(Illrz.butylo-dimetylosilanyloksy)-benzoesowego (1,74 g), który bez dalszego oczyszczania stosowano w następnym etapie (ii).
Etap (ii)
Kwas 2-amino-5-(Illrz.butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzoesowy z etapu (i) (1,6 g), amina IX'. b (1,87 g, 6,0 milimoli), p-toluenosulfonian N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodimidu (2,79 g, 6,6 milimoli) i monowodzian 1-hydroksybenzotriazolu (0,89 g, 6,6 milimoli) rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml) i w temperaturze pokojowej mieszano w czasie 3 dni. Izolowano przy użyciu wody, następnie oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy) i uzyskano związek VIII'. 31 (443 mg), w postaci piany o barwie żółtej.
Etap (iii)
Chlorek 2-chinoksaloilu (67 mg, 0,35 milimoli) dodano do roztworu aminy VIII'. 31 (200 mg, 0,28 milimoli) i trietyloaminy (0,10 ml, 0,72 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) w czasie oziębiania w łaźni lodowo-wodnej. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 18 godzin. Izolowano przy użyciu wody i oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanolu w 98% octanu etylu) i uzyskano (4-(Illrz.butylo-dimetyloPL 191 150 B1 silanyloksy)-2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo]-fenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego (183 mg) w postaci piany o barwie żółtej.
Etap (iv)
Roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1,0 molowy, 0,067 ml, 0,067 milimoli) dodano do roztworu (4-(Illrz.butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo]-fenylo)-amidu kwasu chinoksalino-2-karboksylowego (150 mg, 0,21 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w czasie oziębiania w łaźni lodowo-wodnej. Całość mieszano w czasie 30 minut, wylewano do nasyconego roztworu chlorku amonowego (20 ml) i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano wodą (30 ml), solanką (30 ml), suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanolu w 98% octanu etylu) i ucierano w eterze dietylowym, uzyskując związek 9554 (32 mg) w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
c) (5-amino-2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo]-fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego (9589) wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie 6.
PL 191 150 B1
Etap (i)
Roztwór kwasu 4-amino-2-nitro-benzoesowego (0,96 g, 5,3 milimoli), p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[e-(N-metylomorfolino)-etylo]-karbodimidu (2,46 g, 5,8 milimoli) i monowodzian 1-hydroksybenzotriazolu (0,79 g, 5,8 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze 20-25°C mieszano w czasie 18 godzin.
Dodano wodę (15 ml) i trzykrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (15 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt ucierano w eterze dietylowym i poddawano szybkiej chromatografii kolumnowej (10% metanolu w 90% chlorku metylenu). Uzyskano pośrednią nitroaminę (0,42 g), w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej.
Etap (ii)
Roztwór produkt z etapu (i) (0,42 g, 0,88 milimoli), diwęglanu di-Illrz.butylu (0,24 g, 1,10 milimoli) i N,N-dimetyloaminopirydyny (5 mg, 0,04 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (15 ml) w czasie oziębiania w łaźni lodowo-wodnej mieszano w czasie 1 godziny, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie następnych trzech dni.
Dodano roztwór węglanu potasowego (15 ml) i trzykrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (15 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po przeprowadzeniu chromatografii (żel krzemionkowy, 2,5% metanolu w 97,5% chlorku metylenu) uzyskano zabezpieczoną pośrednią nitroaminę (0,37 g).
Etap (iii)
Do roztworu tego produktu (0,35 g, 0,61 milimoli) w etanolu (5 ml) i chlorku metylenu (5 ml) dodano 10% pallad osadzony na węglu (35 mg). Całość mieszano w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 18 godzin.
Mieszaninę sączono przez warstwę CeliteTM i zatężano do rozpoczęcia krystalizacji.
Po oziębieniu, produkt - aminę VIII' .32 (0,19 g) izolowano w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie żółtej.
Etap (iv)
Aminę VIII' .32 (192 mg, 0,35 milimoli) dodano do zawiesiny chlorku kwasu chinolino-3-karboksylowego (82 mg, 0,43 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) w czasie oziębiania w łaźni lodowo-wodnej.
Otrzymany roztwór mieszano w czasie jednej godziny, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie następnych 18 godzin.
Dodano rozcieńczony roztwór węglanu potasowego (30 ml) i ekstrahowano chloroformem (30 ml).
Organiczną warstwę czterokrotnie przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt ucierano z bezwodnym eterem dietylowym i krystalizowano (metanol z chlorkiem metylenu), uzyskując Boc-blokowany związek 9589, w postaci ciała stałego o barwie kremowej (0,19 g).
Etap (v)
Roztwór powyższego związku (78 mg, 0,11 milimoli) mieszano w mieszaninie 5 normalnego kwasu solnego (20 ml) i etanolu (25 ml) w czasie trzech dni.
Mieszaninę alkalizowano za pomocą nasyconego roztworu węglanu potasowego i trzykrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (50 ml).
Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po przeprowadzeniu szybkiej chromatografii (2,5% metanolu, 97,5% chlorku metylenu) i krystalizacji z metanolu z chlorkiem metylenu, uzyskano tytułowy związek - 9589, w postaci ciała stałego o barwie brązowej (15 mg).
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie związków o wzorze la z antranilanu metylu (wariant (b')).
Drogę do związków o wzorze (la) przez związki pośrednie o wzorze XII', przedstawiono na schemacie 7:
Reakcję dostępnych w handlu etylowych estrów kwasu antranilowego o wzorze X' z chlorkiem kwasowym o wzorze R51-COCl w obecności trietyloaminy, przy użyciu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika, prowadzono w temperaturze pokojowej w czasie 1-14 godzin, uzyskując związek pośredni o ogólnym wzorze XI'. Hydrolizę pośredniego estru XI' prowadzono przy uż yciu wodorotlenku sodowego w mieszaninie metanolu i wody w temperaturze wrzenia w czasie 1-5 godzin. Po zakwaszeniu mieszaniny kwasem solnym i izolacji uzyskano pośredni kwas o wzorze XII'. Wytwarzanie końcowego produktu o wzorze la prowadzono za pomocą wiązania tego kwasu z aminą o wzorze IX'. a. Do roztworu pośredniego kwasu w tetrahydrofuranie dodano 1,1-karbonylodiimidazol (1,1 równoważnika) i całość mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano aminę IX'. a (1,0 równoważnika) i p-toluenosulfonian pirydyniowy (2,6 równoważnika). Otrzymaną mieszaniną ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 56 godzin i oziębiano. Rozpuszczalnik oddestylowano i produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Związki, które wytwarzano za pomocą tego sposobu ogólnego zestawiono w tabeli 13.
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie związków o wzorze la przez azalaktony o wzorze ogólnym XIII' (wariant (c')).
Schemat 8
PL 191 150 B1
Reakcję dostępnego w handlu kwasu antranilowego z chlorkiem kwasowym o ogólnym wzorze R51-COCl w pirydynie lub mieszaninie pirydyny i chlorku metylenu w temperaturze 0°C prowadzono w czasie 3-8 godzin i uzyskano pośredni azalakton o wzorze XIII'. Ten związek pośredni poddawano działaniu aminy IX'. a we wrzącym toluenie, w obecności kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu kamforosulfonowego w czasie 14-24 godzin i uzyskano związki o ogólnym wzorze la. Końcowe produkty oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Sposobem tym uzyskano poniższe związki o wzorze la:
P r z y k ł a d 9. Wytwarzanie soli
Chlorowodorki związków o wzorze (I) wytwarzano za pomocą działania 2 molowym kwasem solnym na roztwór związków w tetrahydrofuranie i następnie poddania otrzymanej mieszaniny działaniu ultradźwięków do uzyskania klarownego roztworu. Następnie rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały roztwór poddawano liofilizacji do uzyskania chlorowodorku.
Sposobem alternatywnym chlorowodorki wytwarzano za pomocą przepuszczania gazowego chlorowodoru przez roztwór odpowiedniej wolnej aminy w tetrahydrofuranie i zatężania roztworu do sucha.
P r z y k ł a d 10. Kompozycja farmaceutyczna
Tabletki, każda o masie 0,15 g i zawierająca 25 mg związku według niniejszego wynalazku wytwarzano sposobem następującym.
| Kompozycja dla 10000 tabletek | |
| związek według wynalazku | (250 g) |
| laktoza | (800 g) |
| skrobia kukurydziana | (415 g) |
| sproszkowany talk | (30 g) |
| stearynian magnezowy | (5 g) |
| Mieszano związek według wynalazku, | laktozę i połowę skrobi kukurydzianej. Następnie mieszani- |
nę przecierano przez sito 0,5 mm. Skrobię kukurydzianą (10 g) zawieszono w gorącej wodzie (90 ml). Otrzymaną pastę stosowano do granulacji proszku. Granulat suszono i rozcierano na mniejsze fragmenty na sicie 1,4 mm mesk. Dodano pozostałą ilości skrobi, talk i stearynian magnezowy, ostrożnie mieszano i poddano tabletkowaniu.
PL 191 150 B1
P r z y k ł a d 11. Charakterystyki związków o wzorze (I)
Związki wytwarzano sposobami opisanymi w przykładach 2-9. Charakteryzowano je za pomocą widma spektroskopii masowej, metodą mikroanalityczną, protonowym rezonansem jądrowym oraz w pewnych przypadkach metodami spektroskopii w podczerwieni. Wyniki zamieszczono w poniższych tabelach.
| Nr | Wzór cząsteczki | Dane spektroskopii masowej | Dane 1H NMR | ||
| masa (intensywność) | rodzaj | rozpuszczal- nik/pole | d | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9304 | C30H35N3O4 501 | MH+ 502 (70%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 1,29 (6H, 2 x d), 2,86 (6H, sz. m), 3,0 (1H, septet), 3,68 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,16 (1H, sz. s), 7,38 (2H, d), 7,51 (2H, t), 7,99 (2H, d), 8,82 (1H, d), 12,22 (1H, sz. s). |
| 9405 | C30H34N3O4Cl 535/537 | MH+ 536 (15%), 206 (100%) | El | CDCl3/400 MHz | 1,28 (6H,d), 2,74-2,80 (6H, m), 2,95-3,04 (1H,m, CH), 3,60 (2H, sz. s), 3,65-3,70 (2H, m), 3,81 (3H, s, OMe), 3,83 (3H, s, OMe), 6,49 (1H, s), 6,58 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8Hz), 7,32-7,40 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7Hz), 8,44 (1H,d, J = 8Hz), 10,36 (1H, sz. s, NH). |
| 9354 | C30H34N3O4Cl 535/537 | MH+ 536 (30%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 1,28 (6H,J=7Hz), 2,75-2,85 (6H, m), 2,95-3,02 (1H,m, CH), 3,62-3,66 (4H, m), 3,84 (3H, s, OMe), 3,86 (3H, s, OMe), 6,54 (1H,s), 6,62 (1H, s), 7,00 (1H, sz. s, NH), 7,37 (2H, d, J = 7Hz), 7,44-7,47 (2H, m), 7,95 (2H, d, J = 7Hz), 8,80 (1H,d, J = 8Hz), 12,01 (1H, sz. s, NH). |
| 9350 | C30H34ClN3O4 535,5 | MH+ 536;538-3:1 stosunek ρ Cl cpd (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 1,29 (6H, d), 2,90-3,42 (8H, m), 3,78-3,98 (9H, m), 6,55 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,34 (2H, d), 7,84 (1H, dd), 7,96 (2H, d), 7,92-8,06 (1H, sz. m), 8,95 (1H, s), 12,48 (1H, s). |
| 9401 | C30H34ClN3O4 535,5 g | MH+ 536/538 ['3:1 intensywności, Cl cpd] (47%) Pik Podstawowy 192 (100%) | El | CDCl3/400 MHz | 1,30 (6H,d), 2,75-3,03 (7H, m), 3,58-3,68 (2H, m), 3,72 (2H, sz. s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,50 (1H, s), 6,59 (1H, s), 7,20, (1H, t), 7,34 (2H, d), 7,28-7,48 (1H, sz. m), 7,50 (1H, d), 7,54 (1H,d), 7,92 (2H, d), 9,25 (1H, s). |
| 9394 | C30H34N3O4 Sz. 579/581 | MH+ 580 (15%), 206 (70%) | EI | CDCl3/400 MHz | 1,28 (6H, d, J = 7Hz), 2,78-2,87 (6H, m), 2,95-3,02 (1H, m, CH), 3,60-3,65 (4H,m), 3,85 (3H, s, OMe), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,90 (1H, sz. s, NH), 7,36 (2H, d, J = 7Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 7Hz), 8,74 (1H, d, J = 8,Hz), 11,99 (1H, sz. s, NH). |
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9349 | C31H34FN3O4 519 | MH+ 520 (100%) | ESI | CDCla/400 MHz | 1,29 (6H, d), 2,80-3,10 (7H, m), 3,65-3,90 (10H, m), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,77 (1H, t), 7,38 (2H,d), 7,67 (1H, sz. s), 7,98 (2H, d), 8,67 (1H, dd), 12,53 (1H, s) i jeden nie obserwowany sygnał NH. |
| 9398 | C31H37N3O4 515 | MH+ 516 (24%) Pik Podstawowy 206 (100%) | EI | CDCla/400 MHz | 1,28 (6H, d), 2,32 (3H, s), 2,66-2,84 (6H, m), 2,97(1H, septet), 3,55 (2H, dd), 3,62 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,51 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,95 (1H, sz. s), 7,15 (1H, t), 7,28-7,40 (4H, m), 7,95 (2H, d), 10,12 (1H, s). |
| 9399 | C31H37N3O5 531 | MH+ 532 (10%) Pik Podstawowy 192 (100%) | Cl+ | CDCla/400 MHz | 1,28 (6H, d), 2,60-2,82 (6H, m), 2,97 (1H, septet), 3,50-3,60 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,93 (1H, sz. s), 7,02 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,90 (2H, d), 8,94 (1H, s). |
| 9424 | C30H35N3O5 517 | MH+ 518 (100%) | Cl+ | CDCla/400 MHz | 1,28 ppm (6H, s), 2,78-3,04 (6H, m), 2,98 (1H, septet), 3,60-3,86 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10-7,28 (3H, m), 7,38 (2H, d), 7,40-7,64 (1H, sz. s), 8,02 (2H, d), 10,18 (1H, s) 12,32 (1H, s). |
| 9420 | C30H34N3O6 519 | MH+ 547 (100%) | Cl+ | CDCla/400 MHz | 12,20 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 1Hz), 7,96 (2H, d, J = 8Hz), 7,84, (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 7,52 (1H, d, J = 8Hz), 7,48 (2H, d, J = 8Hz), 7,38 (1H, sz. s), 6,62 (1H, s), 6,54 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,72-3,54 (4H, m), 3,02 (1H, septet, J = 7Hz), 2,90-2,78 (6H, m), 1,30 (6H, d, J = 7Hz). |
| 9435 | C30H36N4O4 | MH+ 517 (100%) | Cl+ | CDCfe/400 MHz | 12,70 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 1Hz), 8,00 (2H, d, J = 8Hz), 7,36 (2H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 6,88 (1H, sz. s), 6,64 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,30 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 4,06 (2H, sz. s), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,68-3,58 (4H, m), 3,00 (1H, septet, J = 7Hz), 2,90-2,74 (6H, m), 1,30 (6H, d, J = 7Hz). |
| 9432 | C36H39N3O4 577 | MH+ 578 (20%) | Cl | CDCfe/400 MHz | 1,28 (6H, 2 x d, J = 7Hz), 2,80-2,85 (6H, m), 2,94-3,02 (1H, mCH), 3,62-3,70 (4H, m), 3,80 (3H, s, OMe), 3,82 (3H, s, OMe), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,20 (1H, sz. s, NH), 7,30-7,40 (5H, m), 7,46 (2H, d, J = 7Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 8,00 (2H, d, J = 7Hz), 8,87 (1H, d, J = 8Hz),12,12 (1H, sz. s, NH). |
100
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9410 | C34H37N3O4 551 | MH+ 552 (6%) Pik Podstawowy 316 (100%) | EI | CDCla/400 MHz | 1,30 (6H, d), 2,88-3,12 (7H, m), 3,70-3,89 (10H, m), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,33-7,43 (3H, m), 7,52 (1H, t), 7,82 (2H, t), 8,03 (2H, d), 8,32 (1H, sz. s), 9,27 (1H, s), 12,08 (1H, s). |
| 9256 ,0 | C29H34O4N4 = SO2Da | SO3 Da MH+20% 148Da 100% 267Da 20% 192Da 45% | DCl+ | CDCla/400 MHz | 2,76-2,87 (6H, m), 3,05 (6H, 2 x s), 3,61-3,68 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H,s), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,77 (2H, d), 6,95-7,04 (2H, t i sz. s), 7,43-7,50 (2H, m), 7,77 (2H, d), 8,80 (1H, d), 11,99 (1H, sz. s). |
| 9297 ,00 | C30H35N3O5 501 | MH+ 502 (100%) | Cl | CDCla/400,134 MHz | 0,98 (3H, t), 1,68 (2H, sekstet), 2,68 (2H, t), 2,74-2,85 (6H, m), 3,62 (4H, s i t), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 7,02 (1H, sz. s), 7,05 (1H, t), 7,31 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,5 (1H, t), 7,98 (2H, d), 8,80 (1H, d), 12,20 (1H, sz. s), t jest niewyraźne. |
| 9395 | C32H39O4N3 529 Da | MH+ 530 Da 100% | DCl+/ /NH3 | CDCla/400 MHz | 0,92 (3H, t), 1,30-1,40 (4H, m), 1,42-1,69 (2H, woda i sygnały próbki), 2,68 (2H,t), 2,85-2,97 (6H, m), 3,67-3,79 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,32 (2H, d), 7,50-7,65 (2H, m), 7,98 (2H, d), 8,82 (1H, d), 12,24 (1H, sz. s). |
| 9331 ,0 | C33H39O4N3 541 Da | MH+ 542 Da 25% 192 Da 100% 102 Da 100% | DCl+ | CDCla/400 MHz | 1,20-1,33 (1H, sz. m), 1,42 (4H, sz. m), 1,78 (1H, sz. d), 1,89 (4H, sz. m), 2,59 (1H, sz. m), 2,89 (6H, m), 3,64-3,75 (4H, sygnały), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,35 (2H, d), 7,48-7,61 (2H, m), 7,99 (2H, d), 8,82 (1H, d), 12,21 (1H, sz. s). NB: nie zauważono innego sygnału NH. |
| 9294 ,00 | C33H33N3O4 535 | MH+ 536 (100%) | Cl | 400, 134 MHz CDCl3 | 2,82 (6H, m), 3,65 (2H, s), 3,68 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,52 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,08 (1H, sz. s), 7,09 (1H, t), 7,4 (1H, t), 7,46 (3H, m), 7,52 (1H, t), 7,64 (2H, d), 7,74 (2H, d), 8,12 (2H, d), 8,85 (1H, d), 12,34 (1H, s). |
| 9295 ,00 | C31H31N3O4 509 | MH+ 510 100% | ESI | 400, 134 MHz CDCl3 | 2,81 (6H, m), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,06 (1H, sz. s) 7,10 (1H, t), 7,48-7,61 (4H, m), 7,89 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,80 (1H, d), 12,42 (1H, s). |
PL 191 150 B1
101 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9302 | C28H29N3O6 503 | MH+ i (M-H)+ 50:50 502 (100%) | ESI | 400 13 MHz | 2,86 (6H, sz. m), 3,7 (4H, t i s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,05 (2H, s), 6,55 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,08 (1H, t), 7,5 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,61 (1H, d), 8,79 (1H, d), 12,2 (1H, sz. s). |
| 9310 ,00 | C31H38N4O4 530 | MH+ (> >30%) | Cl | 400,134 MHz | 1,21 (6H, t), 2,85 (6H, m)+, 3,42 (4H, q), 3,68 (4H, m)x, 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,52 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,71 (2H, d), 7,01 (1H,t), 7,11 (1H, sz. s), 7,48 (2H, 1H t+d)*, 7,94 (2H, d), 8,82 (1H, d), 11,98 (1H, sz. s). + wygląda prawie jak triplet x powinno być tripletem lub singletem * możliwe nakładanie się tripletu lub dubletu |
| 9334 | C31H37O4N3 515 | MH+ 516 (100%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 1,39 (9H, s), 2,79-2,91 (8H, m), 3,61-3,71 (2H, sz. s), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,04-7,11 (1H, m), 7,46-7,56 (4H, m), 8,01 (2H, d), 8,82 (1H, d), oba protony NH nie obserwowane w słabym widmie. |
| 9351 | C27H29N3O4 459 | MH+, 460 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,75-2,85 (6H, m), 3,62-3,65 (4H, m), 3,82 (3H, s, OMe), 3,85 (3H, s, OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,04-7,10 (2H, m), 7,45-7,55 (5H, m), 8,03-8,06 (2H, m), 8,84 (1H, d, J = 8Hz), 12,25 (1H, sz. s, NH). |
| 9380 | C27H28O4N3Br 538 | MH+, 538/540 1:1 (100%) | DCI +/- | CDCl3/400 MHz | 2,95-3,07 (6H, m), 3,74-3,86 (10H, m), 6,54 (1H, s), 6,63 (1H, s),7,63 (1H, t), 7,93 (2H, d), 8,79 (1H, d), 12,47 (1H, sz. s). Nie zaobserwowano protonu NH. |
| 9381 | C27H28O6N4 SO4Da | MH+, 505 Da (100%) | DCl+ | CDCl3/400 MHz | 2,89-3,07 (6H, m), 3,71-3,89 (10H, m), 6,55 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,19 (1H, t), 7,51-7,60 (2H, m),7,74 (1H, sz. s), 8,22 (2H, d), 8,37 (2H, d), 8,84 (1H, d), 12,77 (1H, sz. s). |
| 9426 | C33H33N3O5 551 | MH+, 552 (8%) Pik podstawowy 69 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 2,80-3,00 (6H, sz. m), 3,60-3,90 (10H, m), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,06-7,12 (6H, m), 7,18 (1H, t), 7,38 (2H, t), 7,50 (1H, t), 7,62 (1H, sz. d), 8,03 (2H, d), 8,81 (1H, d), 12,31 (1H, s). |
| 9427 | C34H33N3O5 563 | MH+, 564 (32%) Pik podstawowy 328 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-2,98 (6H, sz. m), 3,62-3,80 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,41 (1H, sz. s), 7,47-7,67 (5H, m), 7,82 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,14 (2H, d), 8,85 (1H, d), 12,54 (1H, s). |
102
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9442 | C34H35N3O4 549 | MH+, 550 (100%) | Cl+ | CDCla/400 MHz | 2,78-3,02 (6H, sz.), 3,60-3,78 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,12-7,65 (10H, m), 7,97 (2H, d), 8,82 (1H, d), 12,25 (1H, s). |
| 9459 | C33H39N3O5 557 | MH+, 558 (100%) | Cl+ | CDCfe/400 MHz | 1,28-2,08 (10H, m), 2,72-2,94 (6H, m), 3,60-3,76 (4H, m), 3,87 (3H, s), (3H, s), 4,35 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,98 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,45-7,60 (2H, m), 7,98 (2H, d), 8,30 (1H, d), 12,16 (1H, s). |
| 9460 | C34H35N3O5 565 | MH+, 566 (100%) | Cl+ | CDCfe/400 MHz | 2,70-2,88 (6H, m), 3,58-3,68 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,54 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,95-7,55 (11H, m), 8,04 (2H, d), 8,80 (1H, d), 12,18 (1H, s). |
| 9377 | C26H28N4O4 460 | MH+, 461 (77%) Pik podstawowy 206 (100%) | Cl+ | CDCfe/400 MHz | 2,70-2,95 (6H, m), 3,62-3,90 (10H, m), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,14-7,28 (1H, sz. m), 7,40-7,62 (3H, m), 7,88 (1H, t), 8,28 (1H, d), 8,78 (1H, d), 8,86 (1H, d), 12,94 (1H, s). |
| 9359 | C26H28N4O4 460 | MH+, 461 (32%) Pik podstawowy 356 (100%) | Cl+ | CDCfe/400 MHz | 2,75-2,95 (6H, m), 3,60-3,77 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,40-7,62 (4H, m), 8,32 (1H, dt), 8,78 (1H, dd), 8,82 (1H, d), 9,29 (1H,s), 12,56 (1H,s). |
| 9384 | C26H28N4O4 460 | MH+, 461 (100%) | ESI | CDCla/400 MHz | 2,76-2,94 (6H, m), 3,60-3,72 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,33 (1H, sz. s), 7,50-7,60 (2H, m), 7,89 (2H, d), 8,75-8,95 (3H, m), 12,67 (1H, s). |
| 9391 | C28H27N5O4 | M+, 461 (8%) Pik podstawowy 206 (100%) | EI | CDCla/400 MHz | 2,75-2,90 (6H, m), 3,60-3,24 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6, 60 (1H, s), 7,07-7,20 (2H, m), 7,47-7,59 (2H, m), 8,75 (2H, dd), 8,85 (1H, d), 9,49 (1H, s), 12,98 (1H, s). |
| 9347 | C29H29N5O4 511 | MH+ 512 (100%) | Cl+ | CDCfe/400 MHz | 2,75-3,00 (6H, m), 3,70-3,90 (10H, m), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10-7,52 (1H, sz. m), 7,15 (1H,t), 7,56 (1H, t), 7,65 (1H, sz. d), 8,82-8,94 (2H, m), 8,15-8,40 (2H, m), 8,88 (1H, d), 9,74,s), 13,14 (1H, s). |
| 9383 | C30H30N4O4 510 | MH+ 511 (100%) | ESI | CDCfe/400 MHz | 2,80-2,95 (6H, m), 3,66-3,80 (4H, sz. m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,51 (1H, s), 6,59 (1H, S), 7,12 (1H, t), 7,55 (1H, t), 7,60 (1H, sz. d), 7,71 (2H, m), 7,83 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,90 (1H, d), 9,53 (1H, d), 12,89 (1H, s). Nie zaobserwowano jednego sygnału NH. |
PL 191 150 B1
103 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9385 | C30H30N4O4 510 | MH+ 511 (100%) | Cl+ | CDCl3 | 2,70-3,05 (6H, m), 3,70-3,90 (10H, m), 6,45 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,08 (1H, t),7,45 (1H, sz. s), 7,51 (1H, t), 7,60-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, t), 7,90 (1H, d), 8,32-8,42 (3H, m), 8,87 (1H, d), 13,13 (1H, s). |
| 9389 | C30H30N404 510 | MH+ 511 (100%) | EI | CDCl3/400 MHz | 2,88 (6H, sz. s), 3,63-3,79 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,51 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,16-7,26 (1H, m), 7,53 (1H, t), 7,60 (1H, sz. d), 7,70-7,82 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, d), 9,37 (1H, s), 13,07 (1H, s). |
| 9397 | C30H30N4O4 510 | MH+ 511 (14%) Pik Podstawowy 207 (100%) | El | CDCl3/400 MHz | 2,77-2,93 (6H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,31 (1H, sz. s), 7,50-7,68 (3H, m), 7,83 (1H, t), 8,03 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,80-8,90 (2H, m), 9,95 (1H, s), 12,72 (1H, s). |
| 9365 | C25H27N3O4S 465 | MH+ 466 (100%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 2,77-2,85 (6H, m), 3, 63-3,68 (4H, m), 3,84 (3H, s, OMe), 3,86 (3H, s, OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,04-7,10 (2H, m), 7,36-7,38 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 8,10-8,12 (1H, m), 8,77 (1H, d, J = Hz), 12,21 (1H, sz. s, NH). |
| 9367 | C29H30N4O4 498 | MH+ 499 (100%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 2,80-2,86 (6H, m), 3,64-3,73 (4H, m), 3,84 (3H, s, OMe), 3,86 (3H, s, OMe), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,05-7,10 (2H,m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,25-7,34 (2H,m, zaciemniony CHCfe), 7,44-7,55 (1H, d), 7,74 (1H, d, J = 8Hz), 8,77 (1H, d, J = 7Hz), 9,09 (1H, sz. s, NH), 12,47 (1H, sz. s, NH). |
| 9531 | C35H33N5O4 587 | MH* 588 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,72-2,98 (8H, m), 3,68 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,16-7,34 (3H, m), 7,55-7,64 (3H, m), 7,68 (1H, d), 7,80-7,94 (3H, m), 8,14-8,34 (2H, d), 8,86 (1H, d), 9,75 (1H, s), 12,65 (1H, sz. s). |
| 9542 | C35H34N6O5 | MH+ 619 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,40 (1H, s), 10,16 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,28-8,20 (1H, m), 8,18-8,10 (1H, m), 8,06-7,96 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8Hz), 7,68 (2H, d, J = 8Hz), 7,28 (2H, d, J = 8Hz), 6,70-6,60 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,88-2,80 (2H, m), 2,78-2,66 (6H, m). |
104
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9543 | C36H35N5O4 601 | MH+ 602 (100%) | ESI | CDCla/400 | 2,41 (3H, s), 2,70-2,98 (8H, m), 3,68 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,28 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,62 (2H, d), 7,80-7,95 (3H, m), 8,12-8,32 (2H, m), 8,70 (1H, d), 9,74 (1H, s), 12,49 (1H, sz. s). |
| 9554 | C35H33N5O5 603 | MH+ 604 (100%) | ESI | DMSO/ /400 MHz | 2,55-2,87 (8H, m), 3,45-3,77 (8H, m), 6,63 (2H, d), 7,07 (1H, d), 7,21-7,31 (3H, m), 7,49 (2H, d), 7,94-8,24 (4H, m), 8,44 (1H, d), 9,57 (1H, s), 9,87 (1H, s), 10,48 (1H, sz. s), 2,08 (1H, sz. s). |
| 9541 | C35H32N6O6 | MH+ 663 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,98 (1H, s), 10,84 (1H, s), 9,4 (1H, s), 9,56 (1H, d, J = 2Hz), 8,28-8,00 (6H, m), 7,74 (2H, d, J = 8Hz), 7,32 (2H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,90-2,80 (2H, m), 2,76-2,66 (6H, m). |
| 9561 | C36H32F3N5O4 | MH+ 656 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 12,00 (1H, s), 10,74 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8Hz), 8,18-8,08 (2H, m), 8,06-7,96 (2H, m), 7,76-7,54 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,88-2,78 (2H, m), 2,76-2,62 (6H, m). |
| 9562 | C35H32FN5O4 | MH+ 606 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,70 (1H, s), 10,50 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,12Hz), 8,24 (1H, d, J = 8Hz), 8,18-8,10 (1H, m), 8,08-7,98 (3H, m), 7,70 (2H, d, J = 8Hz), 7,28 (2H, d, J = 8Hz), 7,24-7,14 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,56 (2H, s), 2,88-2,78 (2H, m), 2,76-2,64 (6H, m). |
| 9564 | C35H32FN5O4 | MH+ 606 (100%) | ESI | CDCla/400 MHz | 2,72-2,98 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, dd), 7,30 (2H, d), 7,54 (1H, dd), 7,64 (2H, d), 7,82-7,94 (2H, m), 8,16-8,36 (3H, m), 8,71 (1H, d), 9,73 (1H,s), 12,98 (1H, sz. s). |
| 9568 | C38H32FN5O4 605 | MH+ 606 (100%) | ESI | CDCla/400 MHz | 2,70-3,00 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,20-7,45 (4H, m), 7,60 (2H, d), 7,80-7,95 (3H, m), 8,12-8,32 (2H, m), 8,73-8,83 (1H, m), 9,72 (1H, s), 12,51 (1H, sz. s). |
| 9573 | C37H37N5O6 647 | MH+ 648 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-3,00 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H,s), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,28 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,78-7,92 (3H, m), 8,19 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,10 (1H, s), 9,72 (1H, s), 12,79 (1H, sz. s). |
PL 191 150 B1
105 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9544 | C36H34N4O4 586 | MH+ 587 (100%) | ESI | CDCla/400 MHz | 2,73-3,05 (8H, m), 3,66 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,23-7,37 (2H, m), 7,52-7,74 (5H, m), 7,83 (1H, t), 7,97-8,07 (2H, m), 8,18 (1H, d), 8,80 (1H, s), 8,85 (1H, d), 9,54 (1H, s), 12,24 (1H, sz. s). |
| 9571 | C36H33FN4O4 | MH+ 605 (100%) | Cl+ | d6 DMSO/ /400 MHz | 12,24 (1H, s), 10,51 (1H, s), 9,32 (1H, d, J = 2Hz), 8,90 (1H, d, J = 2Hz), 8,38 (1H, dd, J = 3,12Hz), 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 8,14 (1H, d, J = 8Hz), 8,08 (1H, dd, J = 7,9Hz), 7,92 (1H, t, J = 8Hz), 7,74 (1H, t, J = 8H), 7,64 (2H, d, J = 8Hz), 7,26 (2H,d, J = 8Hz), 7,24-7,18 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,62 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,53 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,76-2,52 (6H, m). |
| 9574 | C36H33FN4O4 604 | MH+ 605 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-3,05 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,10 (1H, s), 7,15-7,45 (4H, m), 7,52-7,70 (3H, m), 7,84 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,27 (1H, sz. s), 8,70-8,82 (2H, m), 9,51 (1H, s), 11,98 (1H, sz. s). |
| 9581 | C36H33N5O6 | MH+ 632 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,70 (1H, s), 10,72 (1H, s), 9,33 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 8Hz), 8,20-8,10 (4H, m), 7,91 (1H, t, J = 8Hz), 7,72 (1H, t, J = 8Hz), 7,64 (2H, d, J = 8Hz), 7,24 (2H,d, J = 8Hz), 6,64 (1H, s), 6,62 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,53 (2H, s), 2,84-2,76 (2H, m), 2,74-2,64 (6H, m). |
| 9545 | C36H34N4O4 586 | MH+ 587 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,68-2,98 (8H, m), 3,66 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,58-7,72 (4H, m), 7,80 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,02 (1H, sz. s), 8,28 (1H, d), 8,32-8,40 (2H, m), 8,83 (1H, d), 12,72 (1H, sz. s). |
| 9472 | C32H32N4O4 536 | MH+ 537 (15%) 190 (100%) | Cl+ | d6 DMSO/ /400 MHz | 12,26 (1H, s), 10,48 (1H, s), 8,74-8,70 (1H, m), 8,68 (1H, d, J = 8Hz), 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 8,08 (1H, t, J = 8Hz), 7,88 (1H, d, J = 8Hz), 7,687,58 (4H, m), 7,30-7,22 (3H, m), 6,68 (1H, s), 6,66 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,76-2,64 (6H, m). |
106
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9482 | C32H32N4O4 536 | MH* 537 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,75-2,95 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,15-7,20 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7Hz), 7,41-7,46 (1H, m), 7,52-7,68 (4H, m), 7,97 (1H, NH), 8,26-8,30 (1H, m), 8,77-8,84 (2H, m), 9,29 (1H, s), 12,06 (1H, sz. s, NH). |
| 9483 | C32H32N4O4 536 | MH+ 537 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,76-2,95 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s,2 x OMe), 6,52 (1H, s), 6,59 (1H, s), 7,07-7,12 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7Hz), 7,48-7,55 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 7Hz), 7,84 (2H, d, J = 7Hz), 8,27 (1H, sz. s, NH), 8,74 (1H, d, J = 8Hz), 8,82 (2H, d, J = 7Hz), 12,10 (1H, sz. s, NH). |
| 9493 | C31H31N5O4 537 | MH+ 538 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,73-2,93 (8H, m), 3,64 (2H, s), 3,83 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,20-7,28 (3H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8Hz), 7,82 (1H, s), 8,69-8,71 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m), 8,83 (1H, d, J = 8Hz), 9,49 (1H, s), 12,48 (1H, sz. s, NH). |
| 9527 | C32H33N504 551 | MH+ 552 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2.65 (3H, s, Me), 2,75-2,94 (8H, m), 3.65 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,15-7,20 (1H, m), 7,24-7,28 (2H, m, zaciemniony CHCh), 7,54-7,60 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8Hz), 7,90 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 8Hz), 9,34 (1H, s), 12,39 (1H, sz. s, NH). |
| 9557 | C33H34N4O4 550 | MH+ 551 (100%) | DCI | CDCl3/400 MHz | 2,65 (3H, s), 2,73-2,99 (8H, m), 3,64 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,25-7,35 (4H, m), 7,53 (2H, d), 7,60 (1H, t), 7,69 (1H, d), 7,89 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,84 (1H, d), 9,17 (1H, s), 12,03 (1H, s). |
| 9582 | C33H34N4O5 566 | MH+ 567 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,70 (1H, sz. s),10,45 (1H, sz. s), 9,73 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,63-7,59 (3H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 7,00 (1H, d), 6,67 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,55 (2H, s), 2,85-2,80 (2H, m), 2,72-2,65 (6H, m). |
PL 191 150 B1
107 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9569 | C34H35N5O5 593 | MH+ 594 (50%) | CI | CDCl3/400 MHz | 1,22-1,27 (3H, t, Me), 2,75-2,95 (8H, m), 3,25 (2H, g, J = 8Hz, COCH2), 3,66 (2H, s), 3,84 (3H, s, OMe), 3,85 (3H, s, OMe), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,25-7,31 (3H, m, zaciemniony CHCh), 7,53-7,65 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8Hz), 7,82 (1H, sz. s, NH), 8,83 (1H, d, J = 8Hz), 9,31 (1H, s), 9,48 (1H, s), 12,62 (1H, sz. s, NH). |
| 9456 | C33H33N3O4 535 | M+ 536 (100%) | CI | DMSO/ /400 MHz | 2,63-2,75 (6H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3, 68 (6H, 2 x s), 6,63 (2H, d), 7,21-7,3 (3H, m), 7,52-7,64 (6H, m), 7,88-7,97 (3H, m), 8,52 (1H, d), 10,44 (1H, s), 11,78 (1H, s). |
| 9510 | C34H35N3O4 549 | MH+ 550 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,31 (3H, s), 2,70-2,98 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,42-7,62 (6H, m), 7,98-8,04 (2H, m), 8,26 (1H, s),8,57 (1H, s), 11,80 (1H, s). |
| 9511 | C34H35N3O4 549 | MH+ 550 (100%) | CI+ | CDCl3/400 MHz | 2,25 (3H, s), 2,70-2,98 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H,s), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s) 7,22-7,34 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,45-7,63 (5H, m), 8,02 (2H, d), 8,22 (1H, s), 8,49 (1H, d), 11,61 1H, sz. s). |
| 9512 | C34H35N3O4 549 | M+ 550 (100%) | CI+ | CDCl3/400 MHz | 2,50 (3H, s), 2,65-2,98 (8H, m), 3,66 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, s) 7,01 (1H, d), 7,23 (2H, d), 7,32 (1H, t), 7,40-7,60 (5H, m), 7,80-7,90 (3H, m), 8,06 (1H, d), 9,32 (1H, s). |
| 9489 | C33H32FN3O4 | MH+ 554 (26%) część 435 100%) | CI+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-2,98 (8H, m), 3,63 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,17 (1H, dd), 7,20-7,64 (8H, m), 8,03 (1H, t), 8,12 (1H, s), 8,63 (1H, d), 11,37 (1H, sz. s). |
| 9500 | C33H32N3FO4 553 | MH+ 554 (100%) | CI+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-2,98 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,20-7,32 (3H, m), 7,40-7,80 (7H, m), 8,09 (1H, s), 8,72 (1H, d), 11,85 (1H, s). |
| 9501 | C33H32N3FO4 553 | MH+ 554 (100%) | CI+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-3,00 (8H, m), 3,68 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,05 (1H, t), 7,18 (2H, t), 7,30 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,53-7,63 (3H, m), 9,02 (2H, q), 8,26 (1H, s), 8,68 (1H, d), 11,78 (1H, s). |
108
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9513 | C33H32N3F2O4 | MH+ 572 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,38 (1H, s), 10,44 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8Hz), 8,00-7,94 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8Hz), 7,64-7,56 (3H, m),7,48-7,40 (1H, m), 7,34-7,20 (4H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,84-2,76 (2H, m), 2,74-2,52 (6H, m). |
| 9514 | C33H31F2N3O4 | MH+ 572 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,28( 1H, s), 10,38 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8Hz),7,84 (1H, d, J = 8Hz), 7,62-7,52 (4H, m), 7,32 (1H, t, J = 8Hz), 7,26-7,18 (4H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,84-2,78 (2H, m), 2,76-2,62 (6H, m). |
| 9494 | C33H32ClN3O4 | MH+ 570, 572 (100%; 3:1) | Cl+ | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,14 (1H, s), 10,38 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 8Hz), 7,86 (1H, d, J = 8Hz), 7,68-7,42 (7H, m), 7,32 (1H, t, J = 8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,68 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,82-2,76 (2H, m), 2,74-2,50 (6H, m). |
| 9495 | C33H32ClN3O4 | MH+ 570, 572 (100%; 3:1) | Cl+ | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,68 (1H, s), 10,44 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8Hz), 7,92-7,80 (3H, m), 7,68-7,56 (5H, m), 7,36-7,20 (3H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,84-2,76 (2H, m), 2,74 -2,52 (6H, m). |
| 9496 | C33H32ClN3O4 | MH+ 570, 572 (100%; 3:1) | Cl+ | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,78 (1H, s), 10,46 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8Hz), 7,96-7,88 (3H,m), 7,68-7,56 (5H, m), 7,32-7,20 (3H, s), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,76-2,64 (6H, m). |
| 9497 | C34H35N3O4 | MH+ 550 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,06 (1H, s), 10,38 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8Hz), 7,86 (1H, d, J = 8Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, t, J = 8Hz), 7,34-7,26 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,80-2,74 (2H, m), 2,72-2,60 (6H, m), 2,40 (3H, s). |
| 9503 | C34H35N3O4 | MH+ 550 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,68 (1H, s), 10,44 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8Hz), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 7,76 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8Hz), 7,66-7,58 (3H, m), 7,48-7,38 (2H, m), 7,30-7,22 (3H, s), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,84-2,78 (2H, m), 2,76-2,62 (6H, m), 2,38 (3H, s). |
PL 191 150 B1
109 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9504 | C34H35N3O4 | MH+ 550 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,78 (1H, s), 10,46 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 8Hz), 7,92 (1H, d, J = 8Hz), 7,82 (2H, d, J = 8Hz), 7,64-7,56 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 8Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3Hz), 3,54 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,76-2,74 (6H, m), 2,38 (3H, s). |
| 9477 | C34H35N3O5 565 | MH+ 566 (100%) | Cl+ | CDCl3 | 2,70-2,98 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,02-7,12 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,60 (2H, d), 8,06 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,65 (1H,d), 11,54 (1H, s). |
| 9517 | C34H35N3O5 565 | MH+ 566 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,76-2,95 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 3,89 (3H, s, OMe), 6,54 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,05-7,10 (1H, m), 7,14-7,19 (1H, m), 7,26-7,30 (2H, m, zaciemniony CHCla), 7,38-7,42 (1H, m), 7,52-7,60 (5H, m), 7,66 (1H, d, J = 8Hz), 7,92 (1H, s, NH), 8,80 (1H, d, J = 8Hz), 11,80 (1H, sz. s, NH). |
| 9518 | C34H35N3O5 565 | MH+ 566 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,75-2,95 (8H, m), 3,64 (2H, s), 3,83 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 3,87 (3H, s, OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 7Hz), 7,04-7,09 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7Hz), 7,48-7,63 (4H, m), 7,99 (2H, d, J = 7Hz), 8,09 (1H, s, NH), 8,75 (1H, d, J = 8Hz), 11,65 (1H, sz. s, NH). |
| 9535 | C33H33N3O5 551 | MH+ 552 (100%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 2,74-2,94 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,83 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,91-7,00 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,40-7,44 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 7Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz), 7,85 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 8Hz), 12,08 (1H, sz. s), 12,22 (1H, s). |
| 9549 | C33H33N3O5 551 | MH+ 552 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,74-2,95 (8H, m), 3,64 (2H, s), 3,83 (3H, s, OMe), 3,85 (3H, s, OMe), 6,52 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,98-7,01 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,34-7,38 (1H, s), 7,42-7,60 (6H, m), 7,65 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 8Hz), 11,74 (1H, sz. s, NH). |
110
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9559 | C33H33N3O5 551 | MH+ 552 (100%) | ESI | CDCl3/DMSO/ /400 MHz | 2,76-2,94 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,83 (6H, 2 x s,2 x OMe), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 7Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 7Hz), 7,50-7,57 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 7Hz), 7,73-7,76 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 8Hz), 8,78 (1H, d, J = 8Hz), 8,93 (1H, s), 9,10 (1H, sz. s), 11,69 (1H, s, NH). |
| 9534 | C35H35N3O6 593 | MH+ 594 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,31 (3H, s, Ac), 2,73-2,93 (8H, m), 3,64 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m, zaciemniony CHCl3), 7,32-7,36 (1H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 8Hz), 7,85-7,92 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 8Hz), 11,29 (1H, sz. s, NH). |
| 9540 | C35H35N3O6 593 | MH+ 594 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,32 (3H, s, Ac), 2,76-2,96 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,83 (6H, 2 x s,2 x OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,98-7,01 (1H, m), 7,27-7,31 (3H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,49-7,64 (4H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 7Hz), 8,45 (1H, s, NH), 8,62 (1H, d, J = 8Hz), 11,72 (1H, s, NH). |
| 9548 | C35H35N3O6 593 | MH+ 594 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,32 (3H, s, OAc), 2,75-2,95 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s, OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10-7,15 (1H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 7,52-7,56 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8Hz), 8,00-8,06 (3H, m), 8,77 (1H, d, J = 8Hz), 11,82 (1H, s, NH). |
| 9523 | C34H32F3N3O4 | MH+ 604 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,10 (1H, s), 10,48 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8Hz),7,86 (2H, d, J = 8Hz), 7,84-7,68 (3H, m), 7,64-7,54 (3H, m), 7,34 (1H, t, J = 8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,84-2,76 (2H, m), 2,74-2,52 (6H, m). |
| 9524 | C34H32F3N3O4 | MH+ 604 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,70 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8Hz), 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,98 (1H, d, J = 8Hz), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 7,84 (1H, t, J = 8Hz), 7,66-7,58 (3H, m), 7,34 (1H, t, J = 8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,56 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,76-2,54 (6H, m). |
PL 191 150 B1
111 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9556 | C35H37N4O4 | MH+ 579 (32%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,70-2,98 (8H, m), 3,03 (6H, dwa równoczesne singlety), 3,66 (2H, s), 3,85 (3H, s),3,86 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,08 (1H, t), 7,20-7,42 (4H, m), 7,49 (4H, m), 7,49 (1H, t), 7,52-7,64 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,74 (1H, d), 11,65 (1H, sz. s). |
| 9447 | C36H39N3O4 577 | MH+ 578 (100%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 1,28 (6H, 2 x d, J = 7Hz), 2,74-3,01 (9H, m), 3,65 (2H, sz. s), 3,84 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,05-7,10 (1H, m), 7,25-7,35 (4H, m), 7,48-7,65 (4H, m), 7,93 (2H, d, J = 7Hz), 8,08 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 8Hz), 11,68 (1H, sz. s, NH). |
| 9461 | C39H43N3O4 617 | MH+ 618 | Cl | CDCl3/400 MHz | l, 34-1,93 (10H, m), 2,52-2,62 (1H, m, CH), 2,76-2,95 (8H, m), 3,65 (2H, s),3,83 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,55 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,95-7,00 (1H, m),7,25-7,35 (4H, m), 7,25-7,35 (4H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,55-7,62 (3H, m), 7,90 (2H, d, J = 7Hz), 8,37 (1H, s, NH), 8,65 (1H, d, J = 8Hz), 11,60 (1H, sz. s, NH). |
| 9470 | C37H35N3O4 585 | MH+ 586 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 2,66-2,94 (8H, m), 3,62 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, s), 6,59 (1H, s), 7,10-7,70 (10H, m), 7,86 (2H, dd), 7,95 (2H, s), 8,53 (1H, d), 8,87 (1H, d), 11,33 (1H, s). |
| 9476 | C37H35N3O4 585 | MH+ 586 (15%) | Cl | CDCl3/400 MHz | 2,77-2,97 (8H, m), 3,63 (2H, s), 3,84 (6H, 2 x s, 2 x OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10-7,16 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 7Hz), 7,54-7,61 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 8Hz), 7,87-8,09 (5H, m), 8,55 (1H, sz. s, NH), 8,83 (1H, d, J = 8Hz), 11,95 (1H, sz. s, NH). |
| 9536 | C33H31Cl2N3O4 603 | MH+ 604/606/608 (100%) 9:6:1 intensywność (Cl2 cpd) | ESI | CDCl3 | 2,70-2,98 (8H, m), 3,66 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,60 (1H, s),7,17 (1H, t), 7,30 (2H, d), 7,48-7,60 (4H, m), 7,65 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,02 (1H, sz. s), 8,13 (1H, d), 8,74 (1H, d), 11,95 (1H, sz. s). |
| 9538 | C35H37N3O4 563 | MH+ 564 (100%) | ESI | CDCl3 | 2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,72-2,98 (8H, m), 3,66 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,03 (1H, t), 7,20-7,34 (3H, m), 7,45 (1H, t), 7,54-7,62 (3H, m), 7,70 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,68 (1H, s), 11,59 (1H, s). |
112
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9471 | C31H31N3O4S | MH+ 542 (6%) 230 (100%) | Cl+ | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,68 (1H, s), 10,46 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8Hz), 7,96 (1H, d, J = 8Hz), 7,88 (1H, d, J = 3Hz), 7,74 (1H, d, J = 2Hz), 7,66-7,56 (1H, s), 7,30-7,70 (4H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,56 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,76-2,64 (6H, m). |
| 9492 | C31H31N3O4S 541 | MH+ 542 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,75-2,95 (8H, m), 3,65 (2H, s), 3,83 (6H,2 x s,2 x OMe), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10-7,15 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 7Hz), 7,36-7,39 (1H, m), 7,51-7,66 (5H, m), 7,94 (1H, s, NH), 8,09-8,11 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 8Hz), 11,74 (1H, sz. s, NH). |
| 9526 | C31H31N3O5 525 | MH+ 526 (100%) | CI+ | CDCl3/400 MHz | 2,72-2,98 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,28 (2H, d), 7,42-7,62 (5H, m), 8,08 (2H, d), 8,70 (1H, d), 11,55 (1H, sz. s). |
| 9515 | C35H34N4O4 | MH+ 575 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,76 (1H, s), 11,34 (1H, s), 10,44 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 8Hz), 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,98 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 7,64 (2H, d, J = 8Hz), 7,58 (1H, t, J = 8Hz), 7,50 (1H, d, J = 8Hz), 7,30-7,16 (5H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,86-2,78 (2H, m), 2,74-2,64 (6H, m). |
| 9539 | C35H33N3O5 575 | MH+ 576 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 2,70-3,00 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,22-7,37 (3H, m), 7,43 (1H, t), 7,48-7,74 (7H, m), 8,02 (1H, sz. s), 8,74 (1H, d), 11,89 (1H, sz. s). |
| 9466 | C34H41N3O4 555 | MH+ 556 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 1,24-1,51 (5H, m), 1,75-1,95 (7H, m), 2,52-2,60 (1H,m, CH), 2,78-2,83 (6H, m), 3,59-3,67 (4H, m), 3,83 (3H, s, OMe),3,89 (3H, s, OMe), 6,24-6,27 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8Hz), 7,27-7,34 (3H, m), 7,96 (2H, d, J = 7Hz), 8,74 (1H, d, J = 8Hz), 9,36 (1H, sz. s, NH), 12,62 (1H, sz. s, NH). |
| 9479 | C31H35N3O2 481 | MH+ 482 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 1,20-2,00 (10H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,70-2,98 (6H, m), 3,65 (2H, q), 3,72 (2H, s), 6,95-7,55 (10H, m), 7,98 (2H, d), 8,80 (1H, d), 12,18 (1H, s). |
PL 191 150 B1
113 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9567 | C36H35N5O4 601 | MH+ 602 (100%) | Cl+ | CDCla/400 MHz | 1,85-2,00 (2H, m), 2,55 (2H,t), 2,60-2,88 (6H, m), 3,54 (2H,s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,18-7,32 (3H, m), 7,56-6,65 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,82-7,94 (3H, m), 8,14-8,36 (2H, m), 8,85 (1H, d), 9,73 (1H, s), 12,67 (1H, sz. s). |
| 9572 | C34H31N3O4 573 | MH+ 574 (100%) | Cl+ | CDCla/400 MHz | 2,70-2,90 (4H, m), 3,55 (2H, s), 3,69 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,22 (1H, t), 7,45 (2H, d), 7,60 (1H, t), 7,64-7,74 (3H, m), 7,80-7,92 (2H, m), 8,01 (1H, sz. s), 8,12-8,34 (2H, m), 8,85 1H, d), 9,74 (1H, s), 12,72 (1H, sz. s). |
| 9577 | C34H30N4O2 526 | MH+ 527 (100%) | Cl+/ /NH3 | CDCl3/400 MHz | 12,25 (1H, s), 9,55 (1H, d), 8,85 (1H, d), 8,81 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,05-8,00 (2H, m), 7,85-7,81 (1H, m), 7,71-7,60 (3H, m), 7,57 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,14-7,09 (3H, m), 7,05-7,02 (1H, m), 3,75 (2H, s), 2,98-2,92 (4H, m), 2,85-2,77 (4H, m). |
| 9576 | C38H38N4O6 646 | MH+ 647 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | 2,75-3,05 (8H, m), 3,70 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s) , 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,29 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7,64 (1H, t), 7,84 (1H, t) , 7,88 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9.55 (1H, s), 12,50 (1H, s). |
| 9578 | C37H34N4O6 | MH+ 631 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 12,25 (1H, s), 10,37 (1H, s), 9,32 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,18-8,08 (3H, s), 7,90 (1H, t), 7,72 (1H, t), 7,62 (2H, d), 7,58 (1H, s), 7,24 (2H, d), 6,64 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,82-2,58 (8H, m). |
| 9584 | C37H36N4O4 | MH+ 601 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,68 (1H, s), 10,44 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,12 (1H,d), 7,90 (1H, t), 7,74 (1H, s), 7,72 (1H, t), 7,64 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,24 (2H, d), 6,66 (1H,s), 6,64 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,82-2,76 (2H, m), 2,74-2,62 (6H, m), 2,40 (3H, s). |
| 9585 | C35H32N4O4 | MH+ 573 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,74 (1H, s), 10,56 (1H, s), 9,36 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,20-8,06 (2H, m), 7,96-7,84 (2H, m), 7,78-7,58 (4H, m), 7,40-7,28 (3H, m), 6,68 (1H, s), 6,60 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,60-3,20 (4H, m), 2,82-2,64 (4H, m). |
114
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9586 | C35H33ClN4O4 | MH+ 621/623 (100%; 3:1) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,99 (1H, s), 10,55 (1H, s), 9,32, (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,20-8,06 (2H, m), 8,00-7,86 (2H, m), 7,73 (1H, t), 7,63 (2H, d), 7,43 (1H, d), 7,25 (2H, d), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,88-2,66 (8H, m). |
| 9588 | C37H36N4O4 | MH+ 601 (100%) | Cl+ | CDCl3/400 MHz | 12,34 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,66 (1H, t), 7,62 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,30 (2H, d), 6,92 (1H, d), 6,62 (1H, s), 6,56 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,68 (2H, s), 2,98-2,74 (8H, m), 2,38 (3H, s). |
| 9589 | C36H35N5O4 | MH+ 602 (100%) | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 10,12 (1H, sz. s), 9,80 (1H, s), 9,44 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,16-8,08 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,90 (1H, t), 7,78-7,66 (4H, m), 7,20 (2H, d), 6,86 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 5,70 (2H, sz. s), 3,70 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,86-2,52 (8H, m). |
| 9590 | C36H38N4O4 | MH+ 591 | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 11,65 (1H, s), 10,45 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,38 (1H, d), 7,95-7,90 (2H, m), 7, 67-7, 61 (3H, m), 7,30 (1H, t), 7,27( 2H, d), 6,67 (1H, s), 6,65 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (2H, sz. s), 2,91-2,70 (12H, m), 1,92-1,88 (2H, m), 1,85-1,78 (2H, m). |
| 9593 | C35H33N4O4Cl | MH+ 621 (60%) 311 (100%) | ESI | CDCl3/400 MHz | |
| 9521 | C36H33N4O4Cl | MH+(100%) -621 i 623 (wyższy izotop chloru) | ESI | d6- DMSO/400MHz | 11,17 (s, 1H),10,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,60 (d, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s ,1H), 3,70 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 2,80-2,60 (m, 8H). |
| 9592 | C37H33N4O5F3 | MH+ (100%) -671 | ESI | d6-DMSO/ /400 MHz | 12,50 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 2,80-2,60 (m, H). Niewidoczne fenolowe OH. |
| 9594 | C34H32N4O4S | MH+ (90%) - 593 i 208 (100%) | DCI/ /NH3 | CDCl3/400MHz | 12,24 (s, 1H, sz.), 9,57 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (s, 1H, sz.), 7,30 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,95-2,75 (m, 8H). |
PL 191 150 B1
115 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9595 | C38H39N5O4 | MH+(100%) - 630 | ESI | CDCl3/400MHz | 11,48 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,98-2,78 (m, 8H). |
| 9596 | C37H38N6O4 | MH+(100%) -631 | ESI | CDCl3/400MHz | 11,83 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,95-2,75 (m, 8H). |
| 9597 | C33H31N5O4S | MH+(100%) -594 | DCI/ /NH3 | CDCl3/400MHz | 12,95 (s, 1H, sz.), 9,75 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H, sz.), 7,32 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,00-2,79 (m, 8H). |
| 9600 | C34H32N6O4 | MH+(84%) -589 „M2+ m/2 (100%) -295 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,05 (s, 1H, sz.), 9,75 (s, 1H), 8,87-8,47 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1H, sz.), 7,94-7,82 (m, 3H), 7,71 (s, 2H, sz.), 7,29 (d, 2H), 7,06 (s, 1H, sz.), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,00-2,70 (m,8H). |
| 9606 | C36H34N4O5 | MH+(100%) -602,7 | Cl | d6 DMSO/ /400 MHz | 12,60 (8, 1H), 10,35 (8, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80-7,45 (m, 8H), 7,25 (m, 3H), 6,65 (d, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 2,85-2,65 (m, 8H). |
| 9608 | C34H33N5O4S | MH+(100%) -608 | ESI | CDCl3/400MHz | 13,62 (s, 1H, sz.), 9,75 (s, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 7,94-7,85 (m, 2H), 7,72 (s, 1H, sz.), 7,61 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,97-2,79 (m, 8H), 2,65 (s, 3H). |
| 9609 | C35H34N4O4S | MH+(100%) -607 i 304 (80%) | ESI | CDCl3/400MHz | 13,42 (s, 1H, sz.), 9,56 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,77 (s, 1H, sz.), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,62-6,60 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,96-2,76 (m, 8H), 2,65 (s,3H). |
116
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9612 | C34H33N5O4 | MH+(100%) -576 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,67 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,34-8,14 (m, 2H), 7,92-7,82 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,30-7,16 (m, 3H), 6,90-6,75 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). |
| 9613 | C35H34N4O4 | MH+(100%) -575 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,25 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7.70- 7,52 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,80-6,78 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2.70- 2,60 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). |
| 9614 | C34H31N5O4 | MH+(100%) -574 | ESI | d6 DMSO/ /400 MHz | 12,55 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,05-7,95 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90-6,82 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,60-3,50 (m, 4H), 2,85-2,64 (m, 4H). |
| 9615 | C37H36N4O4S | MH+(100%) -633 i 317 (80%) | ESI | CDCl3/400MHz | 11,95 (s, 1H, sz.), 9,46 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,15 (s, 1H, sz.), 8,10 (d,1H), 7,93 (d, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,60 (s,2H), 2,87-2,68 (m, 8H), 2,39 (s,3H). |
| 9616 | C34H32N4O4S | MH+(100%) -593 i 297 (95%) | ESI | CDCl3/400MHz | 11,81 (s, 1H), 9,47 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H, sz.), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 2,87-2,69 (m, 8H). |
| 9617 | C31H32N4O4S | MH+(90%) -557 i 279 (100%) | ESI | CDCl3/400MHz | 11,65 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,30-7,28 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,65 (s,3H). |
| 9621 | C36H34N4O4S | MH+(60%) -619, 310 (50%) i 250 (100%) | ESI | CDCl3/400MHz | 12,12 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,39 (s, 1H, sz.), 8,20 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 4H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 6H). |
PL 191 150 B1
117 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9622 | C34H32N6O4 | MH+(100%) -589 i 295 (60%) | ESI | CDCl3/400MHz | 13,18 (s, 1H, sz.), 10,04 (s, 1H, sz.), 9,63 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,85 (2 singlety, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,96-2,78 (m, 8H). |
| 9623 | C36H34N4O5 | MH+(100%) -603 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,32 (s, 1H, sz.), 9,52 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (s, 1H, sz.), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,71 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,90-2,88 (m, 4H). |
| 9625 | C37H36N4O4 | MH+(100%) -601 (M+2H)2+, „m2+” (58%) 301 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,22 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,848,74 (m, 2H), 8,20-8,10 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72-7,50 (m, 5H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,953,75 (m, 7H), 3,20-3,07 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 6H), 2,71-2,59 (m, 1H), 1,38 (d, 3H). |
| 9626 | C33H28N4O2 | MH+(100%) -513,1 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,25 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,71-7,54 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 7,24-7,18 (m, 5H), 4,03 (s, 4H), 3,06-2,97 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 2H). |
| 9628 | C34H28N4O2Cl2 | MH+(100%) -595, 597 (50%), 599 (10%) i 475 (90%) | ESI | CDCl3/400MHz | 12,22 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,86-8,81 (m, 2H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,70-7,52 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,93-2,75 (m, 8H) |
| 9629 | C34H28N4O2Cl2 | MH+(80%) -595, 597 (50%), 599 (10%), 399 (70%) i 298 (100%) | ESI | CDCl3/400MHZ | 12,25 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (s, 1H, sz.), 8,02 (d, 1H), 7,857,80 (m, 1H), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,31 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,95-2,75 (m, 8H). |
| 9630 | C36H36N4O4 | MH+(100%) -589 | ESI | CDCl3/400MHz | 12.25 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (s, 1H, sz.), 8,02 (d, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,73-7,55 (m, 5H), 7.25 (d, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,80-6,72 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,85-2,68 (m, 8H), 2,39 (s, 3H). |
118
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9631 | C35H34N4O2 | MH+(100%) -543 | DCl/ /NH3 | CDCl3/400MHz | 12,23 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,10 (s, 1H, sz.), 8,02 (d, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). |
| 9632 | C35H33N5O5 | MH+(100%) -604 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,63 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,63 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,80-2,78 (m, 4H). |
| 9633 | C36H34N4O4 | MH+(100%) -587 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 6H). |
| 9634 | C34H29N5O4 | MH+(100%) -572 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 11,78 (s, 1H, sz.), 10,48 (s, 1H, sz.), 9,33 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,85-7,07 (m, 6H), 7,71 (t, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,91 (t, 2H). |
| 9635 | C31H32N4O4S | MH+ (100%) -557,3 | ESI | CDCl3/400MHz | 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,052,83 (m, 8H), 2,79 (s, 3H). |
| 9636 | C36H36N4O4 | MH+(100%) -589 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,27 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H, sz.), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,90 (s, 1H, sz.), 6,84-6,78 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,60 (s, 2H, sz.), 2,82-2,71 (m, 4H, sz.), 2,61 (q, 2H, sz.), 1,07 (t, 3H,sz.) |
| 9638 | C31H32N4O5 | MH+(100%) -541 | ESI | CDCl3/400MHz | 11,69 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,17(s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,607,50 (m, 3H), 7,32-7,23 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,00-2,74 (m, 8H), 2,54 (s, 3H). |
PL 191 150 B1
119 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9639 | C37H38N4O4 | MH+(100%) -603 | ESI | CDCl3/400MHz | 12.20 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,80-8,75 (m, 2H), 8,35 (s, 1H, sz.), 8.20 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,68-7,58 (m, 4H), 7,52 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,10 (m,1H), 6,92 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 4,53 (septet, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,35 (d, 6H). |
| 9640 | C36H36N4O5 | MH+(100%) -605,3 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,25 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,70-7,53 (m, 5H), 7,30-7,18 (m, 3H), 6,54 (s, 2H), 3,85 (s, 9H), 3,50 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,33 (s, 3H). |
| 9641 | C38H40N4O4 | MH+(100%) -617 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,25 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H, sz.), 8,02 (d, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,70-7,57 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). |
| 9642 | C38H40N4O4 | MH+(100%) -617 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,25 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,03 (s, 1H, sz.), 8,01 (d, 1H), 7.85- 7,80 (m, 1H), 7,71-7,58 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82-6,78 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 1.85- 1,79 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). |
| 9643 | C33H28N4O2F2 | MH+(100%) -551 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,22 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,81-8,75 (m, 2H), 8,21 (s, 1H, sz.), 8,19 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,22 (d, 2H), 7,17-7,02 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,28 (s, 3H). |
| 9645 | C35H32N4O4 | MH+(100%) -573 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,18 (s, 1H, sz.), 9,50 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,75-6,70 (m, 3H), 4,18 (s, 4H), 3,40 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,20 (s, 3H). |
120
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9646 | C37H38N4O4 | MH+(100%) -603 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,15 (s, 1H, sz.), 9,45 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,60-4,41 (m, 5H), 7,13 (d, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,79-6,68 (m, 3H), 4,45-4,39 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). |
| 9647 | C34H32N4O4 | MH+(100%) -561 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,23 (s, 1H, sz.), 9,54 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,10 (s, 1H, sz.), 8,00 (d, 1H), 7,58-7,80 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,78 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,29 (s, 3H). Proton OH nie widoczny. |
| 9648 | C37H36N4O6 | MH+(40%) -633 „M2+ 317 (100%) | ESI | CDCl3/400MHz | 12,29 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,72-7,50 (m, 5H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s,3H), 3,82 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,04-2,72 (m, 6H). Proton OH nie widoczny. |
| 9649 | C34H32N4O4 | MH+(50%) -425 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,25 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,67-7,54 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,73-6,68 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). Proton OH nie widoczny. |
| 9650 | C37H36N4O4 | MH+(100%) -601 „M2+ 301 (86%) | ESI | CDCl3/400MHz | 12,33 (s,1H), 9,53 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88-7,58 (m, 6H), 7,30-7,12 (m, 3H), 6,62 (s,1H), 6,55 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,00-2,75 (m, 8H), 2,35 (s,3H). |
| 9651 | C37H36N4O5 | MH+(100%) -617 „M2+ 309 (58%) | ESI | CDCl3/400MHz | 12,48 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (s,1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,00-2,70 (m, 8H). |
PL 191 150 B1
121 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9652 | C36H36N4O4 | MH+(100%) -589 | ESI | CDCla/400MHz | 12,18 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,39 (s, 1H, sz.), 8,20 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 4H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,55 (septet, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,36 (d, 6H). |
| 9653 | C32H33N5O4 | MH+(100%) -552 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,33 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 6H), 2,65 (s, 3H). |
| 9654 | C37H36N4O4 | MH+(100%) -601 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 11,80 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,17-8,07 (m, 2H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,553,35 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,70-2,40 (m, 6H), 1,19 (d, 3H). |
| 9655 | C35H35N5O2 | MH+(100%) -558 | ESI | CDCl3/400MHz | 10,26 (s, 1H, sz.), 9,53 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68-7,52 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,38-7,29 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 3,62 (s, 2H, sz.), 2,94 (s, 6H), 2,93-2,90 (m, 2H, sz.), 2,80-2,74 (m, 2H, sz.), 2,36 (s, 3H, sz.). |
| 9656 | C40H44N4O6 | MH+(100%) -677 | ESI | CDCla/400MHz | 12,45 (s, 1H), 9,50 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). |
| 9657 | C33H35N5O5 | MH+(100%) -582 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 12,65 (s, 1H, sz.), 9,93 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,89-8,78 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 2H, sz.), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,70 (m, 6H), 2,59 (s, 3H). |
122
PL 191 150 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9658 | C32H33N5O4 | MH+(100%) -568 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 12,62 (s, 1H, sz.), 9,27 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 6H). |
| 9659 | C32H33N5O5 | MH+(100%) -552 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 10,15 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,80-8,77 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,655 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,852,78 (m, 2H), 2,75-2,26 (m, 6H), 2,21 (s, 3H). |
| 9660 | C37H36N4O4 | MH+(100%) -601 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,16 (s, 1H), 9,48 (d, 1H), 8,76-8,72 (m, 2H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,86-7,50 (m, 1H), 7,63-7,44 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,117,04 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,76-2,61 (m, 6H), 2,502,44 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H). |
| 9661 | C32H34N4O4 | MH+(100%) -539,4 | DCI/ /NH3 | CDCl3/400MHz | 12,01 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,81-8,76 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,34-8,26 (m, 2H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 4,55 (septet, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (d, 6H). |
| 9663 | C35H33N4O4Cl | MH+(62%) -609 M+ Na+ (100%) -631 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 12,00 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,18-8,08 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,77-6,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,17 (s,3H). |
| 9664 | C35H30N4O4 | MH+(100%) -571 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 11,80 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,188,08 (m, 2H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 6H). |
| 9665 | C38H38N4O4 | MH+(100%) -615 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 11,80 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,178,07 (m, 2H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,83 (q, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 6H), 1,27 (t, 6H). |
PL 191 150 B1
123 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9666 | C36H32N6O4S | MH+(60%) -645 | ESI | CDCl3/400MHz | 9,75 (s, 1H, sz.), 9,55 (d, 1H), 9,27 (s, 1H, sz.), 8,90 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,90-2,70 (m, 8H). |
| 9667 | C35H32N4O4F2 | MH+(100%) -611,5 | DCI/ /NH3 | CDCl3/400MHz | 12,35 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,93-8,88 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56-7,49 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). |
| 9668 | C35H36N4O4 | MH+(100%) -589 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,32 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). |
| 9669 | C37H38N4O4 | MH+(100%) -603 | ESI | CDCl3/400MHz | 12,20 (s, 1H), 9,53 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,99 (septet, 1H), 2,69 (s, 4H), 1,00 (d, 6H). |
| 9677 | C35H33N5O6 | MH+(35%) -620 | ESI | d6-DMSO/ /400MHz | 11.72 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,24-8,06 (m, 4H), 7,94 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,88-6,70 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). |
124
PL 191 150 B1
Claims (20)
1. Pochodne kwasu antranilowego o wzorze (I):
w którym:
każdy z podstawników R, R1 i R2 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, atom chlorowca, grupę nitrową lub grupę o wzorze N(R10R11), w której podstawniki R10 i R11 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub R1 i R2 przyłączone do sąsiednich atomów w pierścieniu b, łącznie tworzą grupę metylenodioksylową lub etylenodioksylową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla;
R4 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub R4 oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -CH2-CH2-, która jest przyłączona:
(i) w położeniu 2 pierścienia b, tworząc nasycony 5- lub 6-członowy pierścień zawierający atom azotu, skondensowany z pierścieniem b; lub (ii) w położeniu pierścienia a, sąsiednim w stosunku do przyłączenia podstawnika X, będącym pojedynczym wiązaniem, tworząc nasycony 5- lub 6-członowy pierścień zawierający atom azotu, skondensowany z pierścieniem a;
R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla;
X oznacza wiązanie, atom tlenu, siarki, grupę o wzorze -S-(CH2)p- lub -0-(CH2)p-, w których p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla;
q oznacza liczbę 0 lub 1;
Ar oznacza nienasyconą grupę karbocykliczną lub heterocykliczną, nienasyconą grupę heterocykliczną, taką jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, indolowa, izoindolowa, pirazolowa, imidazolowa, izoksazolowa, oksazolowa, izotiazolowa, tiazolowa, pirydynowa, chinolinowa, chinoksalinowa, izochinolinowa, tienopirazynowa, piranowa, pirymidynowa, pirydazynowa, pirazynowa, purynowa i triazynowa, będące niepodstawione lub podstawione jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród obejmujących grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, nitrową, oraz aminową o wzorze N(R10R11) jak określono powyżej, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla niepodstawioną lub podstawioną atomem chlorowca;
każdy z podstawników R7 i R8 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca lub oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę fenylową, grupę o wzorze -NHOH, grupę nitrową, grupę o wzorze N(R10R11) jaką określono powyżej lub grupę o wzorze SR12, w którym R12 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub R7 i R8 jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, to łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień benzenowy lub podstawnik metylenodioksylowy;
R9 oznacza grupę fenylową lub nienasyconą grupę heterocykliczną, nienasyconą grupę heterocykliczną, taką jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, indolowa, izoindolowa, pirazolowa, imidazolowa, izoksazolowa, oksazolowa, izotiazolowa, tiazolowa, pirydynowa, chinolinowa, chinoksalinowa, izochinolinowa, tienopirazynowa, piranowa, pirymidynowa, pirydazynowa, pirazynowa, purynowa i triazynowa, fenyl lub nienasyconą grupę heterocykliczną będącą niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla, atomem chlorowca, grupą cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, grupą fenylową, benzylową, trifluorometylową, nitrową, acetylową, benzoilową lub grupą o wzorze N(R10R11 ) , jaką określono powyżej lub
PL 191 150 B1
125 dwoma podstawnikami na sąsiadujących atomach pierścienia w wymienionej grupie fenylowej lub heterocyklicznej, łącznie tworzą nasycony lub nienasycony 6-członowy pierścień lub tworzą grupę metylenodioksylową;
n oznacza liczbę 0 lub 1; oraz m oznacza liczbę 0 lub liczbę cał kowitą od 1 do 6; lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji.
2. Pochodne według zastrz. 1, które są pochodną kwasu antranilowego o poniższym wzorze (A):
w którym (a) każdy z podstawników R, R1 i R2 posiada znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, nitrową, grupę o wzorze N(R10R11), atom chlorowca lub grupę alkoksylową o 2-6 atomach węgla lub R oznacza atom wodoru, zaś R1 i R2 łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą grupę metylenodioksylową lub etylenodioksylową, pod warunkiem, że nie wszystkie podstawniki R, R1 i R2 są jednocześnie atomami wodoru; oraz każdy z podstawników R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X i m ma znaczenie podane w zastrz. 1; lub (b) każdy z podstawników R, R1 i R2 ma znaczenie takie same lub różne i oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową oraz każdy z podstawników R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X i m ma znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Pochodne według zastrz. 1, które są pochodną kwasu antranilowego o poniższym wzorze (B) w którym R, R1 do R3, R5 do R9, Ar i n mają znaczenia podane w zastrz. 1.
4. Pochodne według zastrz. 1, które są pochodną kwasu antranilowego o poniższym wzorze (C):
w którym R, R1 do R3, R5 do R9, Ar, X i m mają znaczenia podane w zastrz. 1.
126
PL 191 150 B1
5. Pochodne według zastrz. 1, które są pochodną kwasu antranilowego o poniższym wzorze (D):
ny jest w położeniu 3 lub 4 w pierścieniu a ma znaczenia podane w zastrz. 1.
6. Pochodne kwasu antranilowego o wzorze (la)
11 21 w którym R11 i R21 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metoksylową; R31 i R41 mogą być takie same lub różne i każdy z nich niezależnie wybrany jest z grupy podstawników obejmującej atom wodoru, grupę metylową, trifluorometylową, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę aminową, nitrową, grupę o wzorze NHOH, metoksylową, hydroksylową i fenylową; lub R31 i R41, jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla to łącznie z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy lub podstawnik metylenodioksylowy,
R51 oznacza grupę 2-furanylową, 3-furanylową, 2-tiofenową, 3-tiofenową, 2-indolilową lub 2-benzofuranylową lub pierścień o jednym z poniższych wzorów (II'), (III') lub (IV'):
61 71 w których R61 * * * * * * * * * * * i R71 mogą być takie same lub różne i wybrane są z grupy podstawników obejmującej atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która może być liniowa lub rozgałęziona, grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową, trifluorometylową, atom fluoru, chloru, bromu, grupę o wzorze OR12, grupę nitrową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetylową i benzoilową, lub R61 i R71 jeśli przyłączone są przy sąsiednich atomach węgla, to łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy lub podstawnik metylenodioksylowy;
R81 i R91 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową lub R81 i R91 jeśli przyłączone są przy sąsiednich atomach węgla, to łącznie z pierścieniem pirydynowym, do którego są przyłączone tworzą pierścień chinolinowy lub 5,6,7,8-tetrahydrochinolinowy;
PL 191 150 B1
127
101 111
R101 i R111 mogą być takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę metylową lub propionylową; lub R101 i R111 jeśli są przyłączone do sąsiednich atomów węgla, to łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy;
R12 oznacza H, C1-6alkil, C3-6cykloalkil, fenyl, benzyl lub acetyl;
r oznacza 0 lub 1; oraz s oznacza 1, 2 lub 3;
lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji.
7. Pochodne według zastrz. 6, w którym we wzorze (la) r oznacza 1, s oznacza 2, R11 i R21 oznaczają grupy metoksylowe oraz R51 oznacza grupę 2-chinoksalinową, 3-chinolinową, 2-pirazynową lub 3-pirydynową, przy czym wszystkie te grupy mogą być niepodstawione lub podstawione.
8. Pochodne, którymi są:
(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu 2-chlorochinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu 4-hydroksy-7-trifluorometylo-chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}tiofen-3-ylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-dimetylo-aminofenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-dimetylo-aminofenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]fenylokarbamoilo}-tiofen-3-ylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]fenylokarbamoilo}-pirydyn-2-ylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu 4-hydroksy-chinolino-3-karboksylowego, (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]fenylokarbamoilo}-4-metylotiofen-2-ylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]fenylokarbamoilo}-4-metylo-tiofen-2-ylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)metyloamino]etylo}-fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)metyloamino]etylo}-fenylo-karbamoilo}fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, {2-[2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolin-7-ylokarbamoilo]fenylo}amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-4-metylosulfanylofenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (4-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-tiofen-3-ylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego,
N-(4-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-tiofen-3-ylo)-6-metylo-amid kwasu nikotynowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylosulfanylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo}-fenylokarbamoilo}-pirazyn-2-ylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etoksy]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-1-metylo-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dichloro-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego,
128
PL 191 150 B1 (2-{4-[2-(7,8-dichloro-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, {2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoksy-fenylo)etylo]-metyloamino}-etylo)-fenylokarbamoilo}-fenylo}amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetylo-benzylo)metyloamino]etylo}-fenylo-karbamoilo}-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etoksy]fenylokarbamoilo}fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{3-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(7-nitro-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 2-metylotiazolo-4-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-etyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu -2-metylooksazolo-4-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3-izopropoksy-4-metoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[metylo-(3,4,5-trimetoksy-benzylo)-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[butylo-(3,4-dimetoksy-benzylo)-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(4-butoksy-3-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-difluoro-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(4-izopropoksy-3-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3-hydroksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-2-hydroksypropoksy]-fenylokarbamoilo}-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-2-metylo-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-2-metoksy-fenylokarbamoilo}-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{[(3-izopropoksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-metylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{3-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-1-metyloetylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(4-dimetyloamino-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3-butoksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-4,5-dimetoksy-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-2-metoksy-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-2-metylo-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego,
PL 191 150 B1
129 (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-2-metoksy-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, (2-{3-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-propylo]-fenylokarbamoilo}fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego,
N-[2-(4-{[(3-izopropoksy-4-metoksy-benzylo)-metylo-amino]-metylo}-fenylokarbamoilo)fenylo]-amid kwasu nikotynowego, [5-chloro-2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metylo-amino]-etylo}-fenylokarbamoilo}-fenylo]-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-g]izochinolin-6-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dietoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (6-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-fenylokarbamoilo}-tieno[2,3-b]-pirazyn-7-ylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-4,5-difluorofenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-5-metylofenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-izopropyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-fenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, [2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-metyloamino]-etylo}-fenylokarbamoilo)-5-nitrofenylo]amid kwasu chinolino-3-karboksylowego;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
9. Pochodne, które są:
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-6-chloro-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-5-chloro-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4-chloro-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3-chloro-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-5-bromo-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4-fluoro-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3-metylo-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3-metoksy-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-3-hydroksybenzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4-nitrobenzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-4-amino-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-5-fenylobenzamid, [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 3-(4-izopropylo-benzoiloamino)-naftaleno-2-karboksylowego,
2-(4-dimetyloamino-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylo]-benzamid,
2-(4-propylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-pentylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
130
PL 191 150 B1 {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu bifenylo-4-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)etylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu naftaleno-2-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu benzo-[1,3]-dioksolo-5-karboksylowego,
2-(4-dietyloamino-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-IIIrz.butylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-benzoiloamino-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-bromo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-nitro-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-fenoksy-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-benzoilo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-benzylo-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-cykloheksyloksy-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid,
2-(4-benzyloksy-benzoiloamino)-N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo-karbamoilo]-fenylo}amid kwasu pirydyno-2-karboksylowego,
N-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu nikotynowego,
N-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu izonikotynowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu izochinolino-1-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu chinolino2- karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu izochinolino-3-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu chinolino3- karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amid kwasu tiofeno-3-karboksylowego, {2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylokarbamoilo]-fenylo}amidkwasu1H-indolo-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)metylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-hydroksy-amino-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-metylo-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-hydroksy-fenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-nitro-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-trifluoro-metylo-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-fluoro-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-3-fluorofenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego,
PL 191 150 B1
131 (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-fluoro-fenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4,5-dimetoksyfenylo)amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-fluorofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-fluorofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (6-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-benzo[1,3]-dioksol-5-ilo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3/4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-nitrofenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-metylo-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-metylo-fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4-chloro-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-chloro-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-5-amino-fenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu chinolino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5,6,7,8-tetrahydrochinolino-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirydyno-2-karboksylowego,
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu nikotynowego,
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu izonikotynowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego,
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 6-metylonikotynowego,
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 6-metoksynikotynowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)amid kwasu 5-propionylo-pirazyno-2-karboksylowego,
2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}benzamid,
2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-5-metylo-benzamid,
2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-4-metylo-benzamid,
2-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-6-metylo-benzamid,
2-(2-fluoro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-fluoro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
132
PL 191 150 B1
2-(4-fluoro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(2,4-difluoro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(2,6-difluoro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}benzamid,
2-(2-chloro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-chloro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(4-chloro-benzoiloamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(2-metylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-metylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(4-metylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(2-metoksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-metoksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(4-metoksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(2-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(4-hydroksy-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
Octan 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylokarbamoilo)fenylu,
Octan 3-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylokarbamoilo)fenylu,
Octan 4-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylokarbamoilo)fenylu,
2-(2-trifluorometylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-trifluorometylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3-dimetyloamino-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(4-izopropylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu naftaleno-1-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu naftaleno-2-karboksylowego,
2-(3,4-dichloro-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid,
2-(3,4-dimetylo-benzoiloamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylo}-benzamid, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu tiofeno-2-karboksylowego,
PL 191 150 B1
133 (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu tiofeno-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu furano-3-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu benzofurano-2-karboksylowego,
2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-propylo]-benzamid,
2-(4-cykloheksylo-benzoiloamino)-N-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-benzamid, (2-{4-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-propylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, {2-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylometylo)-fenylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu chinoksalino-2-karboksylowego, (2-{4-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-fenylo)-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego, {2-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylometylo)-fenylokarbamoilo]-fenylo}-amid kwasu chinolino-3-karboksylowego;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
10. Pochodna według zastrz. 1 która stanowi (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etylo]-fenylokarbamoilo}-4,5-dimetoksyfenylo)amid kwasu chinolino-3-karboksylowego lub jej sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
11. Farmaceutyczna lub weterynaryjna kompozycja, znamienna tym, że zawiera farmaceutyczny lub weterynaryjny nośnik lub rozcieńczalnik oraz pochodną określoną jak w zastrz. 1, jako składnik aktywny.
12. Farmaceutyczna lub weterynaryjna kompozycja, znamienna tym, że zawiera farmaceutyczny lub weterynaryjny nośnik lub rozcieńczalnik oraz pochodną określoną jak w zastrz. 6, jako składnik aktywny.
13. Sposób wytwarzania pochodnych określonych jak w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się (a) działanie aminobenzamidem o wzorze (VI) w którym Ar, R7 i R8 posiadają znaczenia podane jak w zastrz. 1 oraz Z oznacza grupę o wzorze:
134
PL 191 150 B1 w którym m, n, q, R, R1 do R6 i X posiadają znaczenia podane jak w zastrz. 1, na kwas karboksylowy o wzorze R9-COOH lub na jego aktywną pochodną, w którym R9 posiada znaczenie podane w zastrz. 1; lub (b) działanie związku o wzorze XII:
w którym Ar, R5, R6 do R9, X, q i m posiadają znaczenie podane w zastrz. 1, na aminę o wzorze XX:
w którym R, R1 do R4 i n posiadają znaczenia podane w zastrz. 1 oraz jeś li to pożądane, usuwanie jakichkolwiek obecnych grup zabezpieczających i/lub, jeśli to pożądane, przekształcanie jednego związku o wzorze (I) zawierającego zestryfikowaną grupę hydroksylową w związek o wzorze (I) zawierający wolną grypę hydroksylową za pomocą hydrolizy, lub przekształcenie związku o wzorze (I) zawierającego wolną grupę hydroksylową w związek o wzorze (I) zawierający zestryfikowaną grupę hydroksylową poprzez estryfikację, lub przekształcenie związku o wzorze (I) zawierającego atom chlorowca w związek o wzorze (I) zawierający grupę arylową za pomocą sprzężenia Suzuki, lub przekształcenie związku o wzorze (I) zawierającego grupę nitrową w związek o wzorze (I) zawierający grupę aminową lub hydroksyaminową poprzez redukcję, i/lub, jeśli to pożądane, przekształcenie jednego związku o wzorze (I) w jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji i/lub, jeśli to pożądane, przekształcenie soli w wolny związek o wzorze (I).
14. Sposób wytwarzania pochodnych określonych jak w zastrz. 6, znamienny tym, że prowadzi się (a) reakcję aminobenzamidu o wzorze VIII' w którym R31 i R41 posiadają znaczenia podane jak w zastrz. 6 i są ewentualnie zabezpieczone oraz Z' oznacza grupę o wzorze
PL 191 150 B1
135
11 21 w którym r, s, R11 i R21 posiadają znaczenia podane w zastrz. 6, z kwasem karboksylowym o wzorze R51-COOH, lub z jego aktywną pochodną, w którym R51 posiada znaczenia podane w zastrz. 6; lub (b) reakcję związku o wzorze XII':
w którym R51 posiada znaczenia podane w zastrz. 6, z aminą o wzorze IX':
w którym R51 posiada powyżej podane znaczenia, z aminą o wzorze (IX')
11 21 w którym r, s, R11 i R21 posiadają powyżej podane znaczenia; oraz, jeśli jest to pożądane, usuwanie jakichkolwiek ewentualnych, obecnych grup zabezpieczających i/lub jeśli jest to pożądane, przekształcanie jednego związku o wzorze (la) zawierającego zestryfikowaną grupę hydroksylową w związek o wzorze (la) zawierający wolną grypę hydroksylową za pomocą hydrolizy, lub przekształcenie związku o wzorze (la) zawierającego wolną grupę hydroksylową w związek o wzorze (la) zawierający zestryfikowaną grupę hydroksylową poprzez estryfikację, lub przekształcenie związku o wzorze (la) zawierającego atom chlorowca w związek o wzorze (la) zawierający grupę arylową za pomocą sprzężenia Suzuki, lub przekształcenie związku o wzorze (la) zawierającego grupę nitrową w związek o wzorze (la) zawierający grupę aminową lub hydroksyaminową poprzez redukcję, i/lub, jeśli jest to pożąda136
PL 191 150 B1 ne, przekształcanie jednego związku o wzorze (la) w jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji i/lub, jeśli jest to pożądane, przekształcanie soli w wolny związek o wzorze (la).
15. Pochodne określone jak w zastrz. 1 do zastosowania jako inhibitor P-gp.
16. Pochodne według zastrz. 15 do zastosowania jako modulator wielolekowej oporności, czynnik potęgujący cytotoksyczność środka chemoterapeutycznego, czynnik potęgujący terapeutyczne działanie leku skierowanego przeciwko patogenowi o wielolekowej oporności lub zwiększenia absorbcji, dystrybucji, metabolizmu lub charakterystyk eliminacji środka terapeutycznego.
17. Zastosowanie pochodnej określonej jak w zastrz. 1 do zastosowania jako inhibitor P-gp.
18. Pochodne określona jak w zastrz. 1 do zastosowania jako inhibitor P-gp.
19. Pochodne według zastrz. 18 do zastosowania jako modulator wielolekowej oporności, czynnik potęgujący cytotoksyczność środka chemoterapeutycznego, czynnik potęgujący terapeutyczne działanie leku skierowanego przeciwko patogenowi o wielolekowej oporności lub zwiększenia absorbcji, dystrybucji, metabolizmu lub charakterystyk eliminacji środka terapeutycznego.
20. Zastosowanie pochodnej określonej jak zastrz. 6 do wytwarzania leku przeznaczonego do zastosowania jako inhibitor P-gp.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9602552 | 1996-10-18 | ||
| GBGB9717576.4A GB9717576D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-08-19 | Pharmaceutical compounds |
| PCT/GB1997/002885 WO1998017648A1 (en) | 1996-10-18 | 1997-10-17 | Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332725A1 PL332725A1 (en) | 1999-10-11 |
| PL191150B1 true PL191150B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=10817722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL332725A PL191150B1 (pl) | 1996-10-18 | 1999-04-09 | Pochodne kwasu antranilowego, kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna, sposób wytwarzania pochodnych kwasu antranilowego oraz zastosowanie pochodnych kwasu antranilowego |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218393B1 (pl) |
| EP (1) | EP0934276B1 (pl) |
| JP (1) | JP4340741B2 (pl) |
| KR (1) | KR100620768B1 (pl) |
| AT (1) | ATE256663T1 (pl) |
| AU (1) | AU741922B2 (pl) |
| BG (1) | BG103327A (pl) |
| BR (1) | BR9711935A (pl) |
| CA (1) | CA2268403C (pl) |
| CZ (1) | CZ298209B6 (pl) |
| DE (1) | DE69726876T2 (pl) |
| DK (1) | DK0934276T3 (pl) |
| ES (1) | ES2210586T3 (pl) |
| GB (2) | GB9717576D0 (pl) |
| ID (1) | ID21696A (pl) |
| NO (1) | NO313591B1 (pl) |
| PL (1) | PL191150B1 (pl) |
| PT (1) | PT934276E (pl) |
| TW (1) | TW498074B (pl) |
| WO (1) | WO1998017648A1 (pl) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4698299A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5-HT7 receptor antagonists |
| GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6586475B1 (en) | 1998-11-20 | 2003-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | β-amyloid protein production/secretion inhibitors |
| MY138097A (en) * | 2000-03-22 | 2009-04-30 | Du Pont | Insecticidal anthranilamides |
| US6982231B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-01-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Elastomeric, breathable laminate with enhanced breathability upon extension |
| WO2003041128A2 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Pharmacia Corporation | Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells |
| KR101060971B1 (ko) * | 2002-05-14 | 2011-09-01 | 제노바 리미티드 | 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법 |
| KR100503161B1 (ko) * | 2002-07-18 | 2005-07-25 | 한미약품 주식회사 | 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물 |
| KR100503889B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-07-26 | 한국과학기술연구원 | 옥틸로늄 브로마이드를 함유하는 항암제 흡수 증진제 |
| WO2004039795A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
| US7659400B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-02-09 | Washington University | Radiolabelled benzamide analogues, their synthesis and use in diagnostic imaging |
| WO2005048810A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-06-02 | Washington University In St. Louis | Sigma-2 receptor radiotracers for imaging the proliferative status of solid tumors |
| KR100557093B1 (ko) * | 2003-10-07 | 2006-03-03 | 한미약품 주식회사 | 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100580743B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2006-05-15 | 한미약품 주식회사 | 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법 |
| AR048669A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-05-17 | Syngenta Ltd | Derivados biciclicos de bisamida |
| SE0401345D0 (sv) * | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold |
| US8354427B2 (en) * | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| LT2502911T (lt) * | 2004-06-24 | 2017-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai |
| WO2006034015A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors |
| BRPI0613229A2 (pt) * | 2005-07-12 | 2011-01-04 | Bayer Cropscience Sa | compostos, processo para a preparação de composto, composição fungicida e método para o combate curativo ou preventivo de fungo fitopatogênico |
| CA2634113A1 (en) * | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters |
| WO2007079139A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| JP5284291B2 (ja) * | 2007-03-19 | 2013-09-11 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法 |
| GB0706072D0 (en) * | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
| KR100880163B1 (ko) | 2007-05-30 | 2009-02-04 | (주)바이오버드 | 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물 |
| SE531698C2 (sv) | 2007-07-12 | 2009-07-07 | Respiratorius Ab | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider |
| US20110097335A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-04-28 | Yoshikazu Sugimoto | Abc transporter protein expression inhibitor |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US12458635B2 (en) | 2008-08-13 | 2025-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| SI2408750T1 (sl) | 2009-03-20 | 2015-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EP2819670A1 (en) | 2012-02-27 | 2015-01-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| KR101992929B1 (ko) * | 2012-09-20 | 2019-06-25 | 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 치환된 알킬 디아릴 유도체, 제조방법 및 용도 |
| EP2928470A4 (en) * | 2012-12-07 | 2015-12-16 | Siga Technologies Inc | THIENOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DENGUE VIRUS INFECTIONS |
| JP2016505597A (ja) | 2012-12-21 | 2016-02-25 | エピザイム，インコーポレイティド | Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用 |
| US9745291B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-29 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
| CA2894126A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| CA2899363A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| DK2935222T3 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-07 | Epizyme Inc | PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF |
| CN105473578A (zh) * | 2013-05-24 | 2016-04-06 | 加州生物医学研究所 | 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物 |
| GB201313664D0 (en) * | 2013-07-31 | 2013-09-11 | Univ Cardiff | Bcl-3 inhibitors |
| GB201317609D0 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| WO2016022605A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| JP6840666B2 (ja) * | 2014-10-03 | 2021-03-10 | マヘーシュワリ, ディヴィヤMAHESHWARI, Divya | 新規なアントラニル酸誘導体 |
| KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
| GB201505658D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-05-13 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| US10457662B2 (en) | 2015-05-20 | 2019-10-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Substituted amides for treating and preventing cancer |
| KR101850607B1 (ko) * | 2015-07-23 | 2018-04-19 | 서울대학교산학협력단 | 인돌리지노[3,2-ｃ]퀴놀린계 형광 프로브 |
| WO2017214468A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Tien Yang Der | Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
| RU2764243C2 (ru) | 2017-09-22 | 2022-01-14 | ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD |
| AU2018352142B2 (en) | 2017-10-18 | 2022-08-25 | Jubilant Epipad LLC | Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors |
| US11629135B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-18 | Jubilant Prodell Llc | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
| PT3704120T (pt) | 2017-11-24 | 2024-07-03 | Jubilant Episcribe Llc | Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5 |
| MX2020009517A (es) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Jubilant Prodel LLC | Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1. |
| US20190343827A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Izumi Technology, Llc | Deuterated analogs of tariquidar |
| TWI900672B (zh) | 2020-10-07 | 2025-10-11 | 香港商希華醫藥有限公司 | 乙醯胺基－苯基四唑衍生物及其使用方法 |
| AU2021358977A1 (en) * | 2020-10-07 | 2023-04-27 | Health Hope Pharma Hk Limited | Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2074061A1 (en) * | 1991-08-26 | 1993-02-27 | Ivo Monkovic | Benzamide multidrug resistance reversing agents |
| US5663179A (en) * | 1992-07-10 | 1997-09-02 | Laboratoires Glaxo Sa | Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties |
| WO1994014809A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anellierte uracilderivate |
| WO1994022842A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Basf Aktiengesellschaft | 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance |
| GB9402809D0 (en) * | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426224D0 (en) * | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1997
- 1997-08-19 GB GBGB9717576.4A patent/GB9717576D0/en active Pending
- 1997-10-17 BR BR9711935A patent/BR9711935A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 PT PT97945030T patent/PT934276E/pt unknown
- 1997-10-17 ES ES97945030T patent/ES2210586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 EP EP97945030A patent/EP0934276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 ID IDW990197A patent/ID21696A/id unknown
- 1997-10-17 DK DK97945030T patent/DK0934276T3/da active
- 1997-10-17 JP JP51910898A patent/JP4340741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 CZ CZ0135399A patent/CZ298209B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 KR KR1019997003389A patent/KR100620768B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 DE DE69726876T patent/DE69726876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 WO PCT/GB1997/002885 patent/WO1998017648A1/en not_active Ceased
- 1997-10-17 GB GB9908193A patent/GB2334521B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 AU AU46339/97A patent/AU741922B2/en not_active Ceased
- 1997-10-17 AT AT97945030T patent/ATE256663T1/de active
- 1997-10-17 US US09/284,642 patent/US6218393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 CA CA2268403A patent/CA2268403C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-18 TW TW086115402A patent/TW498074B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-09 PL PL332725A patent/PL191150B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-13 BG BG103327A patent/BG103327A/bg unknown
- 1999-04-16 NO NO19991836A patent/NO313591B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID21696A (id) | 1999-07-15 |
| JP4340741B2 (ja) | 2009-10-07 |
| TW498074B (en) | 2002-08-11 |
| CZ135399A3 (cs) | 1999-09-15 |
| GB9908193D0 (en) | 1999-06-02 |
| DE69726876D1 (de) | 2004-01-29 |
| GB9717576D0 (en) | 1997-10-22 |
| EP0934276B1 (en) | 2003-12-17 |
| CA2268403C (en) | 2010-02-09 |
| DK0934276T3 (da) | 2004-04-19 |
| EP0934276A1 (en) | 1999-08-11 |
| GB2334521A (en) | 1999-08-25 |
| CZ298209B6 (cs) | 2007-07-25 |
| US6218393B1 (en) | 2001-04-17 |
| NO991836L (no) | 1999-06-17 |
| BG103327A (bg) | 2000-11-30 |
| PT934276E (pt) | 2004-05-31 |
| ATE256663T1 (de) | 2004-01-15 |
| BR9711935A (pt) | 1999-08-24 |
| AU4633997A (en) | 1998-05-15 |
| GB2334521B (en) | 2000-10-04 |
| ES2210586T3 (es) | 2004-07-01 |
| JP2001502683A (ja) | 2001-02-27 |
| AU741922B2 (en) | 2001-12-13 |
| NO991836D0 (no) | 1999-04-16 |
| KR100620768B1 (ko) | 2006-09-06 |
| NO313591B1 (no) | 2002-10-28 |
| PL332725A1 (en) | 1999-10-11 |
| KR20000049278A (ko) | 2000-07-25 |
| DE69726876T2 (de) | 2004-10-14 |
| WO1998017648A1 (en) | 1998-04-30 |
| CA2268403A1 (en) | 1998-04-30 |
| HK1019330A1 (en) | 2000-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191150B1 (pl) | Pochodne kwasu antranilowego, kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna, sposób wytwarzania pochodnych kwasu antranilowego oraz zastosowanie pochodnych kwasu antranilowego | |
| KR101444489B1 (ko) | 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물 | |
| EP1613597B1 (en) | 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists | |
| RU2293727C2 (ru) | Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPS6393765A (ja) | 置換されたフエニルスルホンアミド類 | |
| SK280864B6 (en) | Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon | |
| AU724473B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists | |
| JPWO1997017329A1 (ja) | 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| CN101094840A (zh) | 抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物和制备其的方法 | |
| CA2984974C (en) | Indenoindole derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases | |
| EP2118064A2 (en) | 6-aminoisoquinoline compounds useful as kinase modulators | |
| CN102134245B (zh) | 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途 | |
| US7009052B2 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| CN100354265C (zh) | 邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途 | |
| KR101079717B1 (ko) | 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| CA2456096A1 (en) | Novel amine derivative having human .beta.-tryptase inhibitory activity and medecine containing the same | |
| NO315649B1 (no) | Substituerte isokinolin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende disseforbindelser | |
| WO2025113152A1 (zh) | 一种p-糖蛋白抑制剂及其制备方法和应用 | |
| RU2195454C2 (ru) | Производные антраниловой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH06220044A (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| CN116640124A (zh) | 4-(7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮-4-基)香豆素的制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101017 |