PL191174B1 - Sposób wytwarzania sertindolu, sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo) glicyny i sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo) indolu - Google Patents

Sposób wytwarzania sertindolu, sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo) glicyny i sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo) indolu

Info

Publication number
PL191174B1
PL191174B1 PL336578A PL33657898A PL191174B1 PL 191174 B1 PL191174 B1 PL 191174B1 PL 336578 A PL336578 A PL 336578A PL 33657898 A PL33657898 A PL 33657898A PL 191174 B1 PL191174 B1 PL 191174B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluorophenyl
chloro
indole
acid
alkali metal
Prior art date
Application number
PL336578A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336578A1 (en
Inventor
Sommer Michael Bech
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of PL336578A1 publication Critical patent/PL336578A1/xx
Publication of PL191174B1 publication Critical patent/PL191174B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny, polegajacy na katalizowanym miedzia arylowaniu kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego N-(4-fluorofenylo)glicyna, zna- mienny tym, ze stosuje sie sole metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego i N-(4-fluoro- fenylo)-glicyny w wodnym srodowisku alkalicznym w obecnosci katalizatora miedziowego, zgodnie ze schematem reakcji: gdzie M 1 i M 2 oznaczaja jony metalu alkalicznego. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związku 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-piperydynylo]etylo]-2-imidazolidynonu o zalecanej nazwie INN sertindol, oraz nowy sposób wytwarzania związków pośrednich w tym sposobie, N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny i 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu.
Sertindol jest dobrze znanym lekiem antypsychotycznym o wzorze:
Związek został ujawniony w opisie patentowym USA nr 4710500, a jego czynność antypsychotyczna została opisana w opisie patentowym USA nr 5112838. Sertindol jest silnym ośrodkowo działającym antagonistą receptora 5-HT2 in vivo i ujawniono ponadto, że jest czynny w modelach wskazujących na skuteczność w leczeniu lęku, nadciśnienia, lekozależności i zaburzeń poznawczych. Ostatnio podano, że posiada on działanie antypsychotyczne w badaniach klinicznych, Psychopharmacology (1996) 124:168-175.
W opisie patentowym USA nr 4710500 ujawniono klasę zwią zków 1-arylo-3-(piperazynylo-, tetrahydropirydylo lub piperydynylo)indolowych, w tym sertindol. Ujawniono ogólnie szereg sposobów wytwarzania tych związków, z których niektóre mogą być stosowane do wytwarzania sertindolu. Były to następujące sposoby:
a) reakcja odpowiednio podstawionego 1-aryloindolu z odpowiednio 1-podstawionym 4-piperydonem i następnie redukcja uzyskanego związku tetrahydropirydylowego;
b) arylowanie odpowiadającego 1-niepodstawionego związku indolowego;
c) redukcja odpowiadającego związku mającego grupę okso w pozycji 2 pierścienia indolowego.
Sertindol został tam wymieniony jako taki, ale nie przedstawiono procedury eksperymentalnej dla jego wytwarzania.
Perregaard i współpr. w J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101, ujawnili nowy sposób wytwarzania sertindolu. Sposób ten polega na reakcji związku pośredniego 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu z 4-piperydonem w mieszaninie kwasu trifluorooctowego i kwasu octowego, redukcji uzyskanego 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu z wytworzeniem 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)indolu, który z kolei poddawano reakcji z 1-(2-chloroetylo)-2-imidazolidynonem w obecności K2CO3 i KI w ketonie metylowoizobutylowym (MIBK). 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indol otrzymano z odpowiadającego 3-acetoksyindolu przez redukcję NaBH4 w metanolu i następnie eliminację H2O w warunkach kwasowych. 3-Acetoksyindol otrzymano metodami literaturowymi z N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny.
Procedurę otrzymywania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny opisali Perregaard i współpr. w Dansk Kemi, 95, 3, str. 6-9. Metodą tą glicynę otrzymuje się na drodze katalizowanej miedzią reakcji kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego z N-(4-fluorofenylo)glicyną. Stosuje się sole potasowe obu kwasów w obecności K2CO3 w rozpuszczalniku N-metylopirolidynonie (NMP).
Jednakże stwierdzono, że powyższe sposoby nie są użyteczne w skali technicznej. Wydajności całkowite są zbyt niskie, a sposoby wymagają stosowania reagentów i rozpuszczalników, które nie są odpowiednie a w niektórych przypadkach niedopuszczalne do stosowania na dużą skalę ze względów ochrony środowiska lub bezpieczeństwa.
Ponadto, ze względu na rozpuszczalność NMP w wodzie obróbka mieszaniny poreakcyjnej jest uciążliwa a regeneracja NMP droga i czasochłonna.
PL 191 174 B1
W konsekwencji, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania sertindolu w produkcji na skalę techniczną.
Stwierdzono, że głównymi ograniczającymi etapami sposobu są wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny i reakcja 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu z 4-piperydonem.
Zatem, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny, polegający na reakcji soli metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego z solą metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny w wodnym ś rodowisku alkalicznym w obecnoś ci katalizatora miedziowego, a następnie działaniu wodnym roztworem kwasu, zgodnie z przedstawionym schematem reakcji:
gdzie M1 i M2 oznaczają jony metalu alkalicznego.
Według Perregaard i współpr. w Dansk Kemi, 95, reakcję przy użyciu soli potasowych reagentów prowadzi się w NMP. Jednakże stosowanie NMP wiąże się z czasochłonną obróbką przez ekstrakcję, a w wyniku reakcji uzyskuje się znaczne ilości smolistych produktów ubocznych. Temperatura reakcji wynosi 120-130°C.
Prowadząc reakcję w środowisku wodnym zamiast w NMP, uzyskuje się wyższe wydajności i tylko nieznaczące iloś ci smolistych produktów ubocznych. Ponadto, procedura obróbki jest prosta, a stosowanie medium wodnego daje znaczne zalety jeś li chodzi o ochronę ś rodowiska. Wreszcie, temperatura reakcji jest obniżona do temperatury wrzenia medium wodnego lub niższej.
Przedmiotem wynalazku jest następnie nowy sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu, polegający na reakcji 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu z 4-piperydonem w mieszaninie kwasu mineralnego i kwasu octowego, zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym poniżej:
F
Stosując mieszaninę kwasu octowego i kwasu mineralnego zamiast mieszaniny kwasu trifluorooctowego i kwasu octowego, uzyskuje się znaczne korzyści środowiskowe. Ponadto, kwas trifluorooctowy jest bardzo lotny i agresywny, z tego względu będąc niepożądanym w produkcji na wielką skalę. Można również uniknąć tworzenia niepożądanej bispodstawionej piperydyny:
PL 191 174 B1
H;HCI
Wzór 1
Przedmiotem wynalazku jest następnie nowy sposób wytwarzania sertindolu, polegający na wytworzeniu N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny przez katalizowaną miedzią reakcję soli metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego z solą metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny w alkalicznym środowisku wodnym w obecności katalizatora miedziowego i/lub w którym 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indol otrzymuje się przez reakcję 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu z 4-piperydonem w mieszaninie kwasu mineralnego i kwasu octowego.
Reakcję soli metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego z solą metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny prowadzi się w temperaturze podwyższonej, korzystnie w temperaturze miedzy 80°C a temperaturą wrzenia środowiska reakcji, korzystnie około temperatury wrzenia.
W niniejszym opisie i zastrzeż eniach okre ś lenie ś rodowisko wodne oznacza wodę oraz wodę , do której dodano korozpuszczalnik, taki jak glikol dietylenowy jako środowisko reakcji. Korzystnie stosuje się wodę, taką jak woda demineralizowana, dejonizowana lub destylowana.
Korzystnymi solami metali alkalicznych są sole litowa, sodowa lub potasowa, a dogodnie stosuje się reagenty w postaci takich samych soli. Najbardziej korzystnie stosuje się sole potasowe.
Ważne jest zobojętnianie HCl tworzącego się podczas reakcji w celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych. Środowisko reakcji alkalizuje się przez dodanie zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, węglan metalu alkalicznego, wodorowęglan metalu alkalicznego, fosforan metalu alkalicznego lub cytrynian metalu alkalicznego. Korzystnie stosuje się węglan metalu alkalicznego, taki jak Li2CO2, Na2CO3 lub K2CO3. Korzystnie stosuje się ten sam metal alkaliczny co w reagentach. Korzystnie jako zasadę stosuje się węglan potasu. Ilość zasady jest korzystnie większa niż ilość stechiometryczna w stosunku do kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego. Z drugiej strony, zwiększone [OH-] może powodować hydrolizę kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego, co zmniejsza wydajność. Zatem korzystne jest stopniowe dodawanie zasady podczas procesu.
Jako katalizator można stosować dowolny katalizator Cu(0), korzystnie brąz miedziany. Dodaje się go w ilościach katalitycznych. Konkretna ilość nie jest krytyczna i może być łatwo ustalona przez specjalistę.
Stosunek ilości soli metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny do soli metalu alkalicznego 2,5-dichlorobenzoesowego dogodnie wynosi od 0,5 do 3,0, korzystnie 1,0 do 2,5, a najbardziej korzystnie 2,0 do 2,3 moli/mol. Nadmiar N-(4-fluorofenylo)glicyny może być regenerowany.
Reakcję dogodnie prowadzi się w minimalnej, możliwej do realizacji technicznej, ilości rozpuszczalnika wodnego. Tak więc, zmniejszając ilość rozpuszczalnika poprawia się wydajność. Ilość wody jest korzystnie niższa niż 10 m/g kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego, bardziej korzystnie mniej niż 5 ml/g, zwłaszcza mniej niż 3,5 ml/g, najbardziej korzystnie mniej niż 2,5 ml/g.
Czas reakcji nie jest bardzo krytyczny i może być łatwo ustalony przez specjalistę.
Obróbka produktu rozcieńczonym wodnym kwasem może być przeprowadzona po prostu przez dodanie odfiltrowanej mieszaniny reakcyjnej do rozcieńczonego kwasu, w wyniku czego wytrąca się produkt. Produkt można dalej oczyścić gorącym toluenem lub przez rekrystalizację z wodnego etanolu. Jako rozcieńczony wodny kwas korzystnie stosuje się kwas chlorowodorowy.
W reakcji 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu z 4-piperydonem jako kwas mineralny korzystnie stosuje się kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy lub kwas chlorowodorowy, taki jak powyPL 191 174 B1 żej 30% w/w wodny kwas HCl, zwłaszcza stężony kwas chlorowodorowy. Przez stężony HCl rozumie się około 37% w/w wodny HCl.
4-Piperydon korzystnie stosuje się jako chlorowodorek wodzianu 4-piperydonu.
Reakcja korzystnie powinna być prowadzona w nadmiarze chlorowodorku wodzianu 4-piperydonu. Korzystnie stosuje się ponad 1,5 równoważnika 4-piperydonu na równoważnik 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu, bardziej korzystnie ponad 1,75. Dogodnie stosuje się 2,0 równoważnika.
Ważna dla zapewnienia wystarczającej wydajności jest obecność wystarczającej ilości kwasu. Gdy jako kwas mineralny stosuje się kwas chlorowodorowy, korzystnie stosuje się go w ilości co najmniej 2,5 ml stężonego HCl na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu. Najbardziej korzystnie stosunek ten wynosi 3,5 do 5 ml stężonego HCl na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
Ilość kwasu octowego musi być wystarczająca aby reakcja była wykonalna technicznie. Dogodnie, stosuje się co najmniej 8 ml kwasu octowego na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu. Korzystnie, ilość kwasu octowego wynosi powyżej 10 ml kwasu octowego na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu, najbardziej korzystnie 10-14 ml. Stosunek między kwasem octowym a stężonym HCl korzystnie wynosi 2:1 do 4:1 v/v.
Reakcję dogodnie prowadzi się przez wkraplanie roztworu 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu w gorą cym kwasie octowym do chlorowodorku wodzianu 4-piperydonu lub przez mieszanie dwóch reagentów w mieszaninie kwasu octowego i kwasu mineralnego a następnie ogrzewanie we wrzeniu. Czas reakcji jest łatwy do ustalenia dla specjalisty.
Związek pośredni może być poddany obróbce w konwencjonalny sposób.
Następny sposób prowadzący do sertindolu polega na cyklizacji N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny do odpowiadającego 3-acetoksyindolu przy użyciu np. bezwodnika octowego w obecności octanu metalu alkalicznego, takiego jak octan sodu. Następnie z 3-acetoksyindolu otrzymuje się 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indol przez redukcję i następnie eliminację H2O. Uzyskany 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indol poddaje się reakcji z 4-piperydonem według powyższej procedury, uzyskany 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indol redukuje się do 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)indolu, który z kolei poddaje się reakcji z 1-(2-chloroetylo)-2-imidazolidynonem z wytworzeniem sertindolu. Alternatywnie, 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indol można najpierw poddać reakcji z 1-(2-chloroetylo)-2-imidazolidynonem a nastę pnie redukcji, otrzymują c sertindol, który moż na wyodrę bnić w postaci soli addycyjnej z kwasem, np. winianu lub jako wolną zasadę.
Sól metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego i sól metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny stosowane jako substancje wyjściowe otrzymuje się łatwo z dostępnych handlowo odpowiednio kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego i N-(4-fluorofenylo)glicyny, stosując standartowe procedury.
Sertindol, otrzymany sposobem według wynalazku, można formułować sposobem opisanym w opisie patentowym USA nr 5112838.
Część eksperymentalna
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksyfenylo)glicyny
Zawiesinę zawierającą 2,5-dichlorobenzoesan potasu (100 g, 0,44 moli, 1 równ.), N-(4-fluorofenylo)glicynian potasu (190 g, 0,92 moli, 2,1 równ.), węglan potasu (36,2 g, 0,26 moli, 0,6 równ. CO32-), brąz miedziany (2,8 g, 0,04 moli Cu, 0,1 równ.) i 250 ml wody demineralizowanej ogrzewano do wrzenia w atmosferze N2 przez 20,5 godzin, po czym ochłodzono do 50°C.
Do mieszaniny reakcyjnej, która za wyjątkiem brązu miedziowego była jednorodna, dodano 125 ml wody i 5 g węgla aktywnego. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia na 1 godzinę, utrzymując mieszanie, po czym odfiltrowano. Placek filtracyjny przemyto 2 x 2,5 ml wody. Przesącz wylano na energicznie mieszaną mieszaninę lodu (2 l) i 37% wodnego HCl (300-400 ml), w wyniku czego wykrystalizował surowy produkt w postaci drobnej, krystalicznej, żółto-brązowej substancji. Zawiesinę mieszano w 75-80°C przez 30 minut, ochłodzono do 15-20°C i odfiltrowano, a placek filtracyjny przemyto 500 ml wody i wysuszono strumieniem powietrza przez noc w 50°C. Przesącz zebrano w celu regeneracji N-(4-fluorofenylo)glicynianu. Wydajność surowego produktu: 113 g (80,3%), t.t. 170-86°C. Analiza HPLC: 84,2% w/w produktu, 10,5% w/w kwasu 3-chlorosalicylowego.
g powyższego surowego produktu oczyszczono przez zawieszenie w 200 ml toluenu i ogrzewano we wrzeniu przez 30 minut. Zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej z mieszaniem, po czym przesączono. Placek filtracyjny przemyto toluenem (20 ml) i wysuszono przez noc pod próżnią w 50°C.
PL 191 174 B1
Wydajność: 17,0 g, t.t. 190-92°C. Czystość > 98% na podstawie analizy NMR.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksyfenylo)glicyny
Do reaktora o pojemności 180 l dodano 21,0 kg 2,5-dichlorobenzoesanu potasu i dodano 36,0 l wody. Mieszaninę tę ogrzewano do wrzenia aż do rozpuszczenia zasadniczo całości substancji stałych (temp. 60-70°C) i dodano powoli 25,0 kg N-(4-fluorofenylo)glicynianu potasu. Mieszaninę ogrzewano aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych, to jest w około 80°C, i dodano do mieszaniny 7,67 kg K2CO3, 582 g brązu-Cu i 7 l wody. Połączoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez noc (około 15 h) i ochłodzono do 50°C. Dodano 1 kg wę gla aktywnego zawieszonego w 5 l wody, a następnie 40 l wody. Mieszaninę mieszano z chłodzeniem przez 1 godzinę, i odfiltrowano na nuczy pokrytej pomocą filtracyjną. Placek filtracyjny przemyto 10 l wody, a zielony przesącz powoli przez około 2 godziny wylewano do mieszaniny 22,5 l 37% HCl i 30 l wody przy łagodnym ogrzewaniu (45-50°C) i mieszaniu. Mieszaninę ogrzano do 72°C, ochłodzono do 25°C i przesączono. Placek filtracyjny przemyto wodą (2 x 10 l) i wysuszono na tacach przez noc w 60°C. Otrzymano 26,7 kg jasno-żółtego krystalicznego surowego produktu.
Surowy produkt w ilości 26,7 kg przeniesiono do reaktora o pojemności 200 l, dodano 150 l toluenu i ogrzewano mieszaninę do temperatury wrzenia (90°C) pod poduszką N2. Następnie mieszaninę destylowano aż do osiągnięcia temperatury 110°C (5 l destylatu). Dodano 5 l toluenu i ogrzewano mieszaninę do15 wrzenia w 110°C przez 2 godziny, ochłodzono do 60°C i pozostawiono przez noc w 27°C. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto toluenem (3 x 15 1) i wysuszono, otrzymując 21,0 kg surowego produktu tytułowego.
P r z y k ł a d 3
1-(4-fluorofenylo)-3-acetoksy-5-chloroindol
N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicynę (717,1 g, 2,22 moli), octan sodu (36,4 g, 0,44 moli, 0,2 równ.) i bezwodnik octowy umieszczono w 4 l kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną.
Zawiesinę ogrzewano z mieszaniem we wrzeniu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej na łaźni lód/woda. Jednorodną zawiesinę podczas mieszania wylano na lód (2 l) i zobojętniono stężonym NaOH (około 6 l) aż do pH 6-7. Podczas zobojętniania utrzymywano temperaturę około 30°C, co wymagało dodania dalszej ilości 5-6 l lodu. Wytrącił się produkt, który wyodrębniono przez filtrację. Produkt przemyto dokładnie 3 l wody i 2 l n-heptanu i wysuszono przez noc pod próżnią w 60°C. Wydajność: 600,5 g (89,1%), t.t. 109-12°C.
P r z y k ł a d 4
1-(4-fluorofenylo)-5-chloroindol
1-(4-Fluorofenylo)-3-acetoksy-5-chloroindol (100,0 g, 0,33 moli) rozpuszczono w 1000 ml EtOH. Podczas następnej godziny we wrzeniu dodano partiami peletki borowodorku sodu (18,7 g, 1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc we wrzeniu i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano stężony HCl (około 50 ml do pH 1) i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano 200 ml wody demineralizowanej i uzyskaną zawiesinę odsączono. Placek filtracyjny przemyto dalszą ilością 50 ml wody i 10 ml EtOH.
Produkt wysuszono przez noc pod próżnią w 50°C. Wydajność: 68,4 g (84,7%), t.t. 91-93°C.
Pr z y k ł a d 5
Wytwarzanie 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu
5-Chloro-1-(4-fluorofenylo)indol (6,70 kg) i chlorowodorek wodzianu 4-piperydonu (8,38 kg) przeniesiono do reaktora 200 l pod poduszką N2. Dodano kwas octowy (67 l) i ogrzano mieszaninę reakcyjną do 60°C. Dodano stężony HCl (37%, 33,5 l) w ciągu 1/2 godziny, po czym mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (85°C) i ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę (temperatura końcowa 95°C). Po ochłodzeniu do 30°C dodano 33,5 l acetonu, po czym ochłodzono do 25°C. Po filtracji, przemyciu (aceton 20 l) i wysuszeniu pod próżnią w 60°C otrzymano produkt tytułowy w postaci białego proszku, wydajność 8,94 kg.
P r z y k ł a d 6
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydynylo]etylo]-2-imidazolidynon
Zmieszano 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indol (6,0 kg, 16,5 moli), 1-(2-chloroetylo)imidazolon (3,19 kg, 1,3 równ.), węglan sodu (bezwodny) i metyloizobutyloketon (60 l). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod poduszką N2 i mieszano aż do 90-95°C, po czym mieszano
PL 191 174 B1 w tej temperaturze przez noc. Nastę pnego dnia mieszaninę reakcyjną przesą czono na gorą co. Aparaturę i placek filtracyjny przemyto dalszą ilością 2,5 l metyloizobutyloketonu. Połączone przesącze pozostawiono na noc do krystalizacji. Produkt wyodrębniono na nuczy, przemyto 7,5 l n-heptanu i wysuszono przez noc pod próżnią w 60°C.
Wydajność: 5,39 kg (74,3%), t.t. 146,4°C.
P r z y k ł a d 7
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-piperydynylo]etylo]-2-imidazolidynon, winian
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydynylo]etylo]-2-midazolidynon (3,5 kg) rozpuszczono w kwasie octowym (98-100%, 29 l), ogrzewając do 40°C. Dodano węgiel aktywny i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę, pozostawiono na noc i przesączono. Placek filtracyjny przemyto 6 l kwasu octowego. Połączone przesącze dodano do 50 l reaktora do uwodorniania, który przykryto N2. Dodano 70 g PtO2, aparaturę zamknięto i przepuszczano N2 przez 5 minut. Uwodornianie prowadzono w przepływie H2 (2,5 l na minutę) przez 8,25 h.
Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, dodano węgiel aktywny i przesączono mieszaninę na zamkniętej nuczy. Przesącz połączono z odpowiadającymi przesączami z trzech innych reakcji uwodorniania (łącznie 14,53 kg substancji wyjściowej) i odparowano pod próżnią w około 50°C. Przesącz przepłukano 3 x 10 l toluenu w 50-60°C. Pozostałość rozpuszczono w 146 l etanolu i do tej zawiesiny dodano mieszając zawiesinę o temperaturze 40°C 5,22 kg kwasu L-(+)-winowego w 16 l wody demineralizowanej. Zawiesinę pozostawiono na noc bez mieszania ani chłodzenia. Wykrystalizowany winian przesączono na nuczy i przemyto 15 l etanolu.
Surowy winian rekrystalizowano ze 190 l etanolu i 30 l wody demineralizowanej przez ogrzewanie we wrzeniu (około 79°C). Zawiesinę pozostawiono na noc w celu krystalizacji bez chłodzenia i mieszania. Następnego dnia zawiesinę ochłodzono do około 18°C, odsączono winian, przemyto 60 l etanolu i suszono przez noc pod strumieniem powietrza w 60°C.
P r z y k ł a d 8
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-piperydynylo]etylo]-2-imidazolidynon
7,96 kg winianu 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydynylo]etylo]-2-imidazolidynonu zawieszono w 25 l wody demineralizowanej i dodano 30 l dichlorometanu. Do zawiesiny, podczas mieszania, dodano łącznie 3 l 27% roztworu NaOH, do pH=9. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę (pH ciągle =9), po czym oddzielono fazę dichlorometanową.
Fazę wodną ekstrahowano dalszą ilością 15 l dichlorometanu. Połączone fazy dichlorometanowe wysuszono NaSO4 i odparowano. Produkt przemyto 5 l acetonu, dodano 35 l acetonu i zawiesinę ogrzewano do wrzenia. Wykrystalizowany produkt nie rozpuścił się całkowicie. Zaprzestano ogrzewania i pozostawiono mieszaninę na noc z łagodnym chłodzeniem. Wykrystalizowany produkt wyodrębniano na nuczy, przemyto dalszą ilością 5 l acetonu i wysuszono przez noc pod strumieniem powietrza w 60°C. Wydajność: 4,90 kg (83,2%), 154,7°C

Claims (29)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo)glicyny, polegający na katalizowanym miedzią arylowaniu kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego N-(4-fluorofenylo)glicyną, znamienny tym, że stosuje się sole metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego i N-(4-fluorofenylo)-glicyny w wodnym środowisku alkalicznym w obecności katalizatora miedziowego, zgodnie ze schematem reakcji:
    gdzie M1 i M2 oznaczają jony metalu alkalicznego.
    PL 191 174 B1
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e reakcję prowadzi się w podwyż szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze między 80°C a temperaturą wrzenia środowiska, zwłaszcza w temperaturze wrzenia.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e jako ś rodowisko reakcji stosuje się wodę lub wodę, do której dodano rozpuszczalnik.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się wodę.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że stosuje się wodę w ilości poniżej 10 ml/g kwasu 2,5-dichloro-benzoesowego, korzystnie poniżej 5 ml/g.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ż e stosuje się wodę w iloś ci poniż ej 3,5 ml/g kwasu 2,5-dichloro-benzoesowego, korzystnie poniżej 2,5 ml/g.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako sole metalu alkalicznego stosuje się sole litu, sodu lub potasu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się taką samą sól reagentów, korzystnie sole potasowe.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako zasadę stosuje się wę glan metalu alkalicznego, korzystnie Li2CO3, Na2CO3 lub K2CO3.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się taki sam metal alkaliczny w węglanie metalu alkalicznego jak metal alkaliczny w reagentach.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się węglan potasu.
  12. 12. Sposób według zaostrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę w ilości większej niż stechiometryczna w stosunku do ilości kwasu 2,5-dichloro-benzoesowego.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się brąz miedziany.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się stosunek ilości soli metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny i soli metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego od 0,5 do 3,0, korzystnie 1,0 do 2,5, zwłaszcza 2,0 do 2,3 moli/mol.
  15. 15. Sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu, znamienny tym, że poddaje się reakcji 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indol z 4-piperydonem w mieszaninie kwasu mineralnego i kwasu octowego.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że 4-piperydon stosuje się w postaci chlorowodorku wodzianu 4-piperydonu.
  17. 17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że jako kwas mineralny stosuje się kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy lub kwas chlorowodorowy.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako kwas mineralny stosuje się stężony kwas chlorowodorowy.
  19. 19. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się co najmniej 1,5 równoważników 4-piperydonu na równoważnik 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się co najmniej 1,75 równoważników 4-piperydonu na równoważnik 5-chloro-1-(4-fluorofenylo) indolu.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że stosuje się co najmniej 2,0 równoważników 4-piperydonu na równoważnik 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  22. 22. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że kwas chlorowodorowy stosuje się w ilości co najmniej 2,5 ml stężonego HCI na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  23. 23. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się co najmniej 8 ml kwasu octowego na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się co najmniej 10 ml kwasu octowego na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się 10-14 ml kwasu octowego na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  26. 26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się 3,5 do 5 ml stężonego HCI na gram 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)indolu.
  27. 27. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że stosuje się stosunek kwasu octowego do stężonego HCI od 2:1 do 4:1 (obj./obj.).
  28. 28. Sposób wytwarzania sertindolu, obejmujący wytworzenie N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chloro-fenylo)glicyny i 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu, znamienny tym, że wytworzenie N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chloro-fenylo)glicyny prowadzi się sposobem
    PL 191 174 B1 określonym w zastrz. 1, i/lub wytworzenie 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-4ylo)indolu prowadzi się sposobem określonym w zastrz. 15.
  29. 29. Sposób wytwarzania sertindolu, znamienny tym, że obejmuje:
    a) wytworzenie N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chloro-fenylo)glicyny przez reakcję soli metalu alkalicznego kwasu 2,5-dichlorobenzoesowego z solą metalu alkalicznego N-(4-fluorofenylo)glicyny w wodnym alkalicznym ś rodowisku w obecnoś ci katalizatora miedziowego;
    b) cyklizację N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chloro-fenylo)glicyny do odpowiadającego 3-acetoksyindolu przy użyciu bezwodnika octowego/octanu metalu alkalicznego, korzystnie octanu sodu;
    c) redukcję 3-acetoksyindolu i następnie
    d) eliminację H2O z wytworzeniem 5-chloro-1-(4-fluoro-fenylo)indolu)
    e) reakcję 5-chloro-1-(4-fluoro-fenylo)indolu z 4-piperydonem w mieszaninie kwasu octowego i stężonego HCl,
    f) redukcję uzyskanego 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)indolu do 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)indolu,
    g) reakcję produktu etapu f) z 1-(2-chloroetylo)-2-imidazolidynonem, albo
    h) reakcję 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetra-hydropirydyn-4-ylo)indolu z 1-(2-chloroetylo)-2-imidazoli-dynonem a następnie redukcji produktu, z wytworzeniem sertindolu.
PL336578A 1997-05-09 1998-05-07 Sposób wytwarzania sertindolu, sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo) glicyny i sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo) indolu PL191174B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4601197P 1997-05-09 1997-05-09
DK53697 1997-05-09
PCT/DK1998/000183 WO1998051685A1 (en) 1997-05-09 1998-05-07 Method of manufacturing sertindole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336578A1 PL336578A1 (en) 2000-07-03
PL191174B1 true PL191174B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=26064179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL336578A PL191174B1 (pl) 1997-05-09 1998-05-07 Sposób wytwarzania sertindolu, sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo) glicyny i sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo) indolu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6335463B1 (pl)
EP (2) EP0983264B1 (pl)
JP (1) JP2002515904A (pl)
KR (2) KR100627616B1 (pl)
CN (2) CN1301963C (pl)
AT (2) ATE286047T1 (pl)
AU (1) AU731835B2 (pl)
BG (1) BG64007B1 (pl)
BR (1) BR9808740A (pl)
CA (1) CA2288334C (pl)
CZ (2) CZ298509B6 (pl)
DE (2) DE69828454T2 (pl)
DK (2) DK0983264T3 (pl)
EA (1) EA003248B1 (pl)
ES (2) ES2213897T3 (pl)
HU (1) HU226858B1 (pl)
IL (1) IL132461A (pl)
IS (2) IS2158B (pl)
NO (2) NO325918B1 (pl)
NZ (1) NZ500700A (pl)
PL (1) PL191174B1 (pl)
PT (2) PT1260511E (pl)
SI (2) SI1260511T1 (pl)
SK (2) SK285410B6 (pl)
TR (2) TR199902759T2 (pl)
UA (1) UA61105C2 (pl)
WO (1) WO1998051685A1 (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489341B1 (en) 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
AR039116A1 (es) * 2002-03-27 2005-02-09 Lundbeck & Co As H Metodo para la manufactura de sertindol
AU2003256970A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Rhodia Pharma Solutions Inc. Copper catalyzed arylation
KR20070026396A (ko) * 2004-01-30 2007-03-08 베이징 투올린 메디슨 사이언스 앤드 테크놀로지 컴파니 리미티드 마라스미우스 안드로사세우스 Ｌ．ｅｓ Ｆｒ 추출물,피페리돈 유도체 및 항고혈압제로서의 그 용도
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
US20070212412A1 (en) * 2005-09-08 2007-09-13 H. Lundbeck A/S Stable solid formulation of sertindole
TW200821296A (en) * 2006-06-01 2008-05-16 Lundbeck & Co As H Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour
CN101362748B (zh) * 2008-09-23 2012-09-05 上海医药工业研究院 一种制备舍吲哚的方法
CN101362704B (zh) * 2008-09-23 2012-04-18 上海医药工业研究院 N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法
CN101591330B (zh) * 2009-06-29 2013-03-06 上海医药工业研究院 舍吲哚晶型及其制备方法
CN101899036B (zh) * 2010-07-22 2012-12-19 郑州大学 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法
CN103214463A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的舍吲哚制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131527A1 (de) * 1981-08-08 1983-02-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
DE19532054A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010012367A (ko) 2001-02-15
KR20060028670A (ko) 2006-03-31
HUP0003365A3 (en) 2009-06-29
DE69821477T2 (de) 2004-07-22
CA2288334C (en) 2005-03-01
HU226858B1 (en) 2009-12-28
IL132461A0 (en) 2001-03-19
CN1261363A (zh) 2000-07-26
TR200003421T2 (tr) 2001-04-20
ATE286047T1 (de) 2005-01-15
ES2213897T3 (es) 2004-09-01
UA61105C2 (uk) 2003-11-17
BR9808740A (pt) 2000-10-03
SI1260511T1 (en) 2005-06-30
TR199902759T2 (xx) 2000-01-21
CN1243001C (zh) 2006-02-22
ES2234961T3 (es) 2005-07-01
IS2158B (is) 2006-11-15
HK1029583A1 (zh) 2001-04-06
AU7206298A (en) 1998-12-08
SK285221B6 (sk) 2006-09-07
DK0983264T3 (da) 2004-06-14
JP2002515904A (ja) 2002-05-28
WO1998051685A1 (en) 1998-11-19
CN1301963C (zh) 2007-02-28
EA003248B1 (ru) 2003-02-27
IL132461A (en) 2003-09-17
NO331924B1 (no) 2012-05-07
US6335463B1 (en) 2002-01-01
DE69828454D1 (de) 2005-02-03
SK152799A3 (en) 2000-06-12
BG103857A (en) 2000-07-31
PT1260511E (pt) 2005-05-31
EA199901021A1 (ru) 2000-06-26
CZ299015B6 (cs) 2008-04-02
NZ500700A (en) 2000-10-27
CA2288334A1 (en) 1998-11-19
KR100627616B1 (ko) 2006-09-26
AU731835B2 (en) 2001-04-05
DE69821477D1 (de) 2004-03-11
HUP0003365A2 (hu) 2001-10-28
PT983264E (pt) 2004-06-30
EP0983264B1 (en) 2004-02-04
IS2324B (is) 2007-12-15
CZ298509B6 (cs) 2007-10-24
NO325918B1 (no) 2008-08-18
SK285410B6 (sk) 2007-01-04
IS8468A (is) 2006-05-15
DK1260511T3 (da) 2005-05-09
NO995457L (no) 1999-11-08
PL336578A1 (en) 2000-07-03
ATE258929T1 (de) 2004-02-15
KR100546477B1 (ko) 2006-01-26
CN1506350A (zh) 2004-06-23
IS5222A (is) 1999-10-19
EP1260511A1 (en) 2002-11-27
DE69828454T2 (de) 2005-12-29
EP0983264A1 (en) 2000-03-08
CZ396099A3 (cs) 2000-05-17
SI0983264T1 (en) 2004-04-30
NO20076208L (no) 1999-11-08
EP1260511B1 (en) 2004-12-29
NO995457D0 (no) 1999-11-08
BG64007B1 (bg) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191174B1 (pl) Sposób wytwarzania sertindolu, sposób wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-N-(2-karboksy-4-chlorofenylo) glicyny i sposób wytwarzania 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo) indolu
JPH07196621A (ja) ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法
CN116715663A (zh) 一种非奈利酮及其中间体的制备方法
PL190861B1 (pl) Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu
CA2486883C (en) Method of manufacturing sertindole
JP2686367B2 (ja) クロニジン誘導体の新規な製造方法
JP4433365B2 (ja) ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法
HRP980395A2 (en) Method of manufacturing sertindole
CN117229216A (zh) 一种恩赛特韦中间体的制备方法
EP1831214A1 (en) A process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod)
MXPA99010191A (en) Method of manufacturing sertindole
HK1029583B (en) Method of manufacturing sertindole
KR20070102652A (ko) 4-아미노-1-이소부틸-1Η-이미다조[4,5-ｃ]-퀴놀린(이미퀴모드)의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130507