PL191627B1 - Zastosowanie peptydu GLP-1 do wytwarzania leku do leczniczego zmniejszania masy ciała u człowieka - Google Patents
Zastosowanie peptydu GLP-1 do wytwarzania leku do leczniczego zmniejszania masy ciała u człowiekaInfo
- Publication number
- PL191627B1 PL191627B1 PL334317A PL33431797A PL191627B1 PL 191627 B1 PL191627 B1 PL 191627B1 PL 334317 A PL334317 A PL 334317A PL 33431797 A PL33431797 A PL 33431797A PL 191627 B1 PL191627 B1 PL 191627B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glp
- use according
- peptide
- amino acid
- gly
- Prior art date
Links
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 11
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- -1 GLP-1 Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 57
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 55
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 52
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 41
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 21
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 21
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 20
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 20
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 19
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 16
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 16
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical class OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 15
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 14
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 14
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical class OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 13
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 12
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical class SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 12
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 12
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical class OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004474 valine Chemical class 0.000 claims description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical class CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical class CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical class CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 10
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930182817 methionine Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 10
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical class CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims description 8
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-Histidine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical group CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical class OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930028154 D-arginine Chemical class 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195721 D-histidine Chemical group 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical class NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 7
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 7
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 6
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims 6
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 8
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 74
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 74
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 23
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 23
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 23
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 3
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100030511 Stanniocalcin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710142157 Stanniocalcin-1 Proteins 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002963 paraventricular hypothalamic nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORZMSMCZBZARKY-UHFFFAOYSA-N 1,3,2$l^{6}-benzodioxathiole 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C2OS(=O)(=O)OC2=C1 ORZMSMCZBZARKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015626 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- SCZBDAVOXZWGQW-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C1(=CC=CC=C1)OC(CC)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.C1(=CC=CC=C1)OC(CC)=O SCZBDAVOXZWGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000021061 dietary behavior Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004412 neuroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003830 regulated secretory pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical compound OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000701 toxic element Toxicity 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie peptydu wykazujacego aktywnosc insulinotropowa przez oddzialywanie z receptorem GLP-1, do wytwarzania leku do obwodowego podawania w leczniczym zmniejszaniu masy ciala u czlowieka. PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), analogów i pochodnych GLP-1, do wytwarzania leku do leczniczego zmniejszania masy ciała u człowieka.
Otyłość, zwłaszcza otyłość górnej połowy ciała, jest najczęstszym zaburzeniem odżywiania nadmiernie odżywionej populacji świata. Liczne badania wskazują, że zmniejszenie masy ciała wybitnie zmniejsza ryzyko chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, choroba niedokrwienna serca i choroby mięśniowo-kostne. Na przykład różne wskaźniki otyłości, takie jak masa ciała, stosunek obwodu pasa do obwodu bioder, odkładanie tłuszczu w krezce, wykazują wyraźną korelację z ryzykiem cukrzycy nieinsulinozależnej (non-insulin dependent diabetes mellitus NIDDM), zwanej również cukrzycą typu II. Według Amerykańskiego Towarzystwa Cukrzycy (1995), u około 80% chorych z NIDDM stwierdza się otyłość.
Leczenie wielu chorób przewlekłych, w tym NIDDM, jest ukierunkowane na zmniejszenie masy ciała.
Obecnie znane sposoby ułatwiania zmniejszania masy ciała są nie w pełni zadowalające. Niektórzy otyli pacjenci są w stanie zmniejszyć masę ciała poprzez celową zmianę zachowania, na przykład zmianę sposobu odżywiania lub ćwiczenia fizyczne. Niemożność uzyskania spadku masy ciała na tej drodze może być spowodowana czynnikami genetycznymi, wywołującymi zwiększone łaknienie i preferencję pokarmów wysokotłuszczowych lub tendencję do metabolizmu lipogennego. Niestety, jak się ocenia, wydaje się aż około 33 miliardy dolarów rocznie na sposoby i środki służące zmniejszaniu masy ciała, w znacznym stopniu zawodne. Tak więc, dla uzupełnienia znanych środków niezbędne są pilnie nowe sposoby i preparaty, takie jak środki farmaceutyczne, sprzyjające zmniejszaniu masy ciała.
Wiadomo, że glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) odgrywa kluczową rolę w regulowaniu fizjologicznej reakcji na żywienie. GLP-1 tworzy się z proglukagonu i uwalnia do krwi z dokrewnych komórek L, znajdujących się głównie w dalszej części jelita cienkiego i w okrężnicy, w odpowiedzi na przyjęcie posiłku (Nilsson i wsp., 1991; Krcymann i wsp., 1987; Mojsov i wsp., 1986). GLP-1 działa poprzez sprzężony z białkiem G receptor powierzchni komórki (GLP-1R) i wzmaga wywołane przez substancje odżywcze wytwarzanie insuliny (Fehmann i wsp., 1992) i jej uwalnianie (Fehmann i wsp., 1995). GLP-1 pobudza wydzielanie insuliny (działanie insulinotropowe) i wytwarzanie cAMP (Mojsov i wsp., 1992). Amid GLP-1(7-36) pobudza uwalnianie insuliny, zmniejsza wydzielanie glukagonu i hamuje wydzielanie żołądkowe i opróżnianie żołądka (Nauck, 1993; Gutniak i wsp., 1992). U osób po wagotomii (przecięciu nerwów błędnych) nie stwierdza się tego działania żołądkowo-jelitowego GLP-1, co wskazuje na ośrodkowe pochodzenie tego działania (Orskov i wsp., 1995). GLP-1 wiąże się z dużym powinowactwem z izolowanymi komórkami tłuszczowymi szczura, pobudzając wytwarzanie cAMP (Valverde i wsp., 1993) i pobudzając lipogenezę (Oben i wsp., 1991) lub lipolizę (Ruiz-Grande i wsp., 1992). GLP-1 pobudza wytwarzanie glikogenu, utlenianie glukozy i wytwarzanie mleczanów w mięśniu szkieletowym szczura (Villanueva i wsp., 1994).
m-RNA kodujące receptor GLP-1 typu trzustkowego znajduje się u szczura we względnie dużej ilości w wysepkach trzustkowych, płucach, podwzgórzu i żołądku (Billock i wsp., 1996). Co ciekawe, mimo tego, że wiemy, że w podwzgórzu znajdują się zarówno receptory GLP-1, jak i GLP-2 (Krcymann i wsp., 1989; Kanse i wsp., 1988), nie była znana ośrodkowa rola GLP-1, aż do ostatniego doniesienia, że GLP-1 podawany do komór mózgu (drogą ICV) wyraźnie hamuje przyjmowanie pokarmu u głodzonych szczurów (Turton i wsp., 1996). W tym samym doniesieniu podano, że po podaniu ICV GLP-1, pojawia się c-fos, marker pobudzenia komórek nerwowych, wyłącznie w jądrze przykomorowym podwzgórza i w ośrodkowym jądrze ciał migdałowatych, czyli w dwóch okolicach mózgu o pierwszorzędowym znaczeniu w regulowaniu żywienia (Morley, 1987). GLP-1 podany ICV zmniejsza również znamiennie przyjmowanie pokarmu po wstrzyknięciu substancji silnie pobudzającej przyjmowanie pokarmu - neuropeptydu Y - u zwierząt otrzymujących pokarm do woli (Turton i wsp., 1996). W następnej pracy udowodniono, że GLP-1, podany ośrodkowo lub obwodowo, bierze udział w kontroli regulacji temperatury ciała, jednak nie zmienia przyjmowania pokarmu po jednorazowym podaniu dootrzewnowym u szczura (O'Shea i wsp., 1996). W niedawno opublikowanej pracy stwierdzono, że wstrzyknięcie GLP-1 do komór bocznych szczurów w stanie sytości powoduje silne pobudzenie Fos-ir w jądrze przykomorowym i ubogokomórkowym jądrze ośrodkowym ciał migdałowatych, co udowodnili Turton i wsp., Rowland i wsp., 1996). Badacze ci ponadto opisali silne pobudzenie innych ośrodków biorących udział w regulacji przyjmowania pokarmu, w tym bezpośredni wczesny białkowy produkt
PL 191 627 B1 genu w jądrze pasma samotnego, mostowym bocznym jądrze przyramiennym, jądrze podstawnym prążka krańcowego i w polu najdalszym. Receptory GLP-1, dostępne dla obwodowego GLP-1, znajdują się w narządzie podsklepieniowym i polu najdalszym szczura (Orskov i wsp., 1996).
Turton i wsp. (1996) wyszczególniają, że działanie GLP-1 na masę ciała i przyjmowanie pokarmu spowodowane jest wyłącznie bezpośrednim podawaniem GLP-1 do komór mózgu, natomiast podawanie GLP-1 dootrzewnowo, nawet we względnie wysokich dawkach, nie wpływa na wczesne żywienie fazy ciemnej, a fragmenty GLP-1 są nieczynne po podaniu obwodowym, cytując Suzuki i wsp., 1989. Stwierdzenia takie zniechęcają do zastosowania GLP-1 w postaci preparatu (środka farmaceutycznego) do zmniejszania masy ciała, ponieważ w leczeniu otyłości u ludzi niemożliwe jest zastosowanie ośrodkowej drogi podawania (na przykład ICV). Wyżej omówione efekty fizjologiczne GLP-1 doprowadziły do sugestii jego korzystnego zastosowania w leczeniu cukrzycy i otyłości poprzez przeszczepianie rekombinacyjnych linii komórkowych kodujących receptory GLP-1 lub GLP lub GLP-1; por. np. WO 96/25487. Inna praca wykazuje, że zastosowanie GLP-1 jest niewskazane, interpretując stan techniki w taki sposób, że dowodzi, że obwodowe podawanie GLP-1 nie wykazuje wpływu na zachowanie żywieniowe (WO 97/31943, str. 3). W publikacji tej omówiono również wpływ GLP-2 na przyjmowanie pokarmu po podaniu obwodowym.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie peptydu wykazującego aktywność insulinotropową przez oddziaływanie z receptorem GLP-1, do wytwarzania leku do obwodowego podawania w leczniczym zmniejszaniu masy ciała u człowieka.
Korzystnie wytwarza się lek do leczenia otyłości.
Definicja otyłości bywa różna w zależności od umiejscowienia geograficznego, celu klinicznego i preferencji społecznych. Jednakże wynalazek można zastosować dla każdej osoby, u której korzystne jest zmniejszenie masy ciała.
Korzystnie wytwarza się lek dla człowieka chorującego na cukrzycę nieinsulinozależną. Zastosowanie wynalazku nie jest jednakże ograniczone, na przykład do chorych z cukrzycą. Obwodowe podawanie amidu GLP-1(7-36) osobom otyłym nieoczekiwanie, i wbrew wnioskom Turton i wsp. (1996) powoduje istotne zmniejszenie masy ciała.
Zgodnie z wynalazkiem można stosować związki glukagonopodobnego peptydu-1, do których należą: GLP-1, analogi GLP-1, pochodne GLP-1, agoniści receptora GLP-1, agoniści kaskady transdukcji sygnału GLP-1, związki pobudzające wytwarzanie endogennego GLP-1, związki pobudzające uwalnianie endogennego GLP-1, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Podaje się dawkę skuteczną farmaceutycznie, to znaczy, dawkę dostateczną do spowodowania zmniejszenia masy ciała.
Sposoby i preparaty, zwłaszcza leki (preparaty farmaceutyczne), wykorzystujące glukagonopodobny peptyd-1, jego analogi lub pochodne, są skuteczne w zmniejszaniu masy ciała i w leczeniu otyłości. Analogi i pochodne GLP-1, korzystne w zastosowaniu według niniejszego wynalazku, stanowią związki, których czas półtrwania jest dłuższy, niż GLP-1, i większa jest ich zdolność do wpływu na spadek masy ciała przy podawaniu osobie przez dany czas.
Wszystkie analogi, pochodne, odmiany, prekursory i homologi GLP-1 nadają się do zastosowania według niniejszego wynalazku, o ile zawierają czynny fragment powodujący utratę masy ciała.
GLP-1 oznacza GLP-1 (7-37). W stanie techniki końcowi aminowemu GLP-1(7-37) zwyczajowo przypisuje się numer 7, a końcowi karboksylowemu - numer 37. Sekwencja aminokwasowa GLP-1(7-37) jest dobrze znana ze stanu techniki, jednak dla wygody czytelnika przedstawiono ją poniżej:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-COOH (SEQ ID nr 1)
Analog GLP-1 definiuje się jako cząsteczkę zawierającą modyfikację, taką jak na przykład jedno lub więcej podstawienie, delecję, inwersję lub dodanie aminokwasów w porównaniu z GLP-1. Do analogów GLP-1 znanych ze stanu techniki należą na przykład GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Val8-GLP-1(7-37), Gln9-GLP-1(7-37), D-Gln9-GLP-1(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37) i Lys18-GLP-1(7-37). Korzystne analogi GLP-1 stanowią GLP-1 (7-34) i GLP-1(7-35), opisane w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5118666, oraz GLP-1(7-36). Związki te stanowią poddane obróbce biologicznej postacie GLP-1 o właściwościach insulinotropowych. Inne analogi GLP-1 opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5545618.
Pochodną GLP-1 definiuje się jako cząsteczkę o sekwencji aminokwasowej GLP-1 lub analogu GLP-1, lecz dodatkowo zawierającą co najmniej jedną modyfikację chemiczną jednej lub kilku
PL 191 627 B1 swych bocznych grup aminokwasowych, atomów a-węglowych, końcowych grup aminowych lub końcowych grup karboksylowych. Modyfikacja chemiczna może polegać na dodaniu cząstek chemicznych, wytworzeniu nowych wiązań i usunięciu cząstek chemicznych. Modyfikacja aminokwasowych grup bocznych może polegać na acylacji lizynowych grup e-aminowych, N-alkilacji argininy, histydyny lub lizyny, alkilacji grup kwasu glutaminowego lub asparaginowego, i dezamidacji glutaminy lub asparaginy. Do modyfikacji końca aminowego należą modyfikacje dezaminy, niższego amidu alkilowego, amidu dialkilowego i niższego estru alkilowego. Niższy alkil jest to grupa C1-C4alkilowa. Ponadto jedna lub więcej grup bocznych lub końcowych może być zabezpieczona grupami zabezpieczającymi znanymi specjalistom z dziedziny chemii białek. Atom a węgla aminokwasu może być mono- lub dimetylowany.
Według niniejszego wynalazku korzystna grupa analogów i pochodnych GLP-1 do zastosowania według niniejszego wynalazku utworzona jest z różnych cząsteczek GLP-1 zastrzeżonych w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5545618 ('618). Skuteczne analogi czynnych peptydów GLP-1, 7-34, 7-35, 7-36 i 7-37, mają podstawienia aminokwasów w pozycjach 7-10 i/lub są okrojone na końcu C i/lub zawierają różne inne podstawienia aminokwasów w peptydzie podstawowym. Analogi zawierające podstawienia D-aminokwasowe w pozycjach 7 i 8 i/lub N-alkilowane lub N-acylowane aminokwasy w pozycji 7 są szczególnie oporne na rozpad in vivo.
Korzystnie analogami według niniejszego wynalazku są analogi wymienione w '618, wykazujące nasilone właściwości pobudzania insuliny, mające sekwencję natywnego GLP-1, 7-34, 7-35, 7-36 lub 7-37, lub ich amidu C-końcowego, a jeszcze korzystnie te, które mają co najmniej jedną modyfikację dobraną z grupy, do której należy:
(a) podstawienie obojętnego aminokwasu, argininy, lub postaci D lizyny zamiast lizyny w pozycji 26 i/lub 34 i/lub obojętnego aminokwasu, lizyny lub postaci D argininy zamiast argininy w pozycji 31;
(b) podstawienie aminokwasu opornego na utlenienie zamiast tryptofanu w pozycji 31;
(c) podstawienie według co najmniej jednego z poniższych wzorców:
Y zamiast V w pozycji 16;
K zamiast S w pozycji 18;
D zamiast E w pozycji 21;
S zamiast G w pozycji 22;
R zamiast Q w pozycji 23;
R zamiast A w pozycji 24; i
Q zamiast K w pozycji 26;
(przy zastosowaniu jednoliterowych oznaczeń aminokwasów).
(d) podstawienie zawierające co najmniej jedną z poniższych zmian: inny krótki obojętny aminokwas zamiast A w pozycji 8; inny kwaśny aminokwas lub obojętny aminokwas zamiast E w pozycji 9; inny obojętny aminokwas zamiast G w pozycji 10;
inny kwaśny aminokwas zamiast D w pozycji 15; i (e) podstawienie innego obojętnego aminokwasu lub D- lub N- acylowanej postaci histydyny w pozycji 7.
W odniesieniu do modyfikacji (a), (b), (d) i (e), podstawione aminokwasy mogą być w postaci D. Aminokwasy podstawione w pozycji 7 mogą być również w postaci N-acylowanej lub N-alkilowanej.
Według innego aspektu, w wynalazku można stosować peptydy wymienione w '618 wykazujące zwiększoną oporność na rozpad w osoczu w porównaniu z GLP-1(7-37). W tych analogach dowolna z wyżej wymienionych okrojonych postaci GLP-1(7-34) do GLP-1(7-37) lub ich C-końcowe postacie amidowane są zmodyfikowane poprzez (a) podstawienie D-obojętnego lub D-kwaśnego aminokwasu zamiast H w pozycji 7, lub (b) podstawienie D-aminokwasu zamiast A w pozycji 8, lub (c) obie powyższe zmiany, lub (d) podstawienie N-acylowanej lub N-alkilowanej postaci dowolnego naturalnie występującego aminokwasu zamiast H w pozycji 7.
Tak więc do analogów opornych na rozpad należą (N-acylowany(1-6C)AA)7GLP-1(7-37) i (N-alkilowany(1-6C)AA)7GLP-1(7-37), przy czym AA stanowi reszta lizylowa, jeden lub oba atomy azotu mogą być alkilowane lub acylowane, AA oznacza dowolny aminokwas umożliwiający zachowanie pobudzającego insulinę.
PL 191 627 B1
Do podstawień D-aminokwasów w pozycjach 7 i 8, w pozycji 7 można stosować resztę D dowolnego kwaśnego lub obojętnego aminokwasu, a w pozycji 8 - dowolny aminokwas, również umożliwiające zachowanie pobudzającego insulinę. Jedna lub obie z pozycji 7 i 8 mogą być podstawione Daminokwasem; D-aminokwas w pozycji 7 może również być acylowany lub alkilowany. Te zmodyfikowane postacie dotyczą nie tylko GLP-1(7-37), lecz również krótszych, okrojonych analogów. Tak więc, do korzystnych analogów stosowanych w wynalazku są te z wymienionych w '618, których postać (7-34), (7-35) lub (7-37) GLP-1 zmodyfikowano tylko poprzez podstawienie obojętnego aminokwasu, argininy, lub postaci D lizyny zamiast lizyny w pozycji 26 i/lub 34 i/lub obojętnego aminokwasu, lizyny lub postaci D argininy zamiast argininy w pozycji 36 (punkt (a)). Szczególnie korzystne są takie analogi, w których aminokwas podstawiony zamiast lizyny w pozycji 26 i 34 dobiera się z grupy, do której należy K+, G, S, A, L, I, Q, R, R+ i M, a zamiast argininy z grupy, do której należy K, K+, G, S, A, L, I, Q, M i R+ (przy czym + oznacza postać D).
Korzystne są również analogi, w których jedyną modyfikację stanowi podstawienie zamiast tryptofanu w pozycji 31 aminokwasu opornego na utlenienie (punkt (b)). Szczególnie korzystne podstawienia dobiera się z grupy, do której należy F, V, L, I, A i Y.
Korzystne są również takie analogi, w których jedyną modyfikację stanowi co najmniej jedna z szczególnych modyfikacji podanych w punkcie (c). Szczególnie korzystne są takie analogi, w których dokonano połączenia podstawie S zamiast G w pozycji 22, R w pozycjach 23 i 24 zamiast, odpowiednio, Q i A, i Q zamiast K w pozycji 26, lub podstawienia Y zamiast V w pozycji 16 i K zamiast S w pozycji 18, lub też powyższych podstawień oraz podstawienia D zamiast E w pozycji 21.
Korzystne są również analogi, w których jedyną modyfikację stanowi jedna z modyfikacji przedstawionych w punkcie (d). Wśród nich szczególnie korzystne są takie modyfikacje, w których drobnocząsteczkowy obojętny aminokwas podstawiony zamiast alaniny w pozycji 8 dobiera się z grupy, do której należy S, S+, GC, C+, Sar, A+, beta-ala i Aib; i/lub kwaśny lub obojętny aminokwas podstawiony zamiast kwasu glutaminowego w pozycji 9 dobiera się z grupy, do której należy E+, D, D+, Cya, T, T+, N, N+, Q, Q+, Cit, MSO i acetylo-K; i/lub zamienny obojętny aminokwas, podstawiony zamiast glicyny w pozycji 10, dobiera się z grupy, do której należy S, S+, Y, Y+, T, T+, N, N+, Q, Q+, Cit, MSO, acetylo-K, F i F+; i/lub w których zamiast E w pozycji 15 podstawiony jest D.
Korzystne są również analogi, w których zmieniono tylko pozycję 7 (punkt (e)). Korzystne podstawienia stanowią takie, w których aminokwas podstawiony zamiast histydyny w pozycji 7 dobiera się z grupy, do której należy H+, Y, Y+, F, F+, R, R+, Orn, Orn+, M, M+, N-formylo-H, N-formylo-H+, N-acetylo-H, N-acetylo-H+, N-izopropylo-H, N-izopropylo-H+, N-acetylo-K, N-acetylo-K+, P i P+.
Korzystne są również wykonania z połączeniem tylko dwóch z wyżej wymienionych klas postaci zmodyfikowanych, oprócz poniższych szczegółowych wykonań.
Korzystne są następujące konkretne analogi:
(H+)7-GLP-1(7-37);
(Y+)7-GLP-1(7-37);
(N-acetylo-H)7-GLP-1(7-37);
(N-izopropylo-H)7-GLP-1(7-37);
(A+)8-GLP-1(7-37);
(E+)9-GLP-1(7-37);
(D)9-GLP-1(7-37);
(D+)9-GLP-1(7-37);
(F+)10-GLP-1(7-37);
(S)22(R)23(R)24(Q)26-GLP-1(7-37);
(S)8(Q)9(Y)16(K)18(D)21-GLP-1(7-37).
Korzystne postacie analogów o zwiększonej stabilności również zawierają jedną, lub co najwyżej dwie, modyfikacje aminokwasowe.
Do korzystnych podstawień zamiast histydyny w pozycji 7 należą postacie D kwaśnych lub obojętnych aminokwasów lub postacie D histydyny. Korzystne są P+, D+, E+, N+, Q+, L+, V+, I+ i H+.
Histydyna w pozycji 7, lub jej podstawienie (D lub L) może być również N-alkilowana (1-6C) lub N-acylowana (1-6C). Grupy alkilowe stanowią reszty hydrokarbylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (w tym cykliczne) wskazanego członu C. Grupy acylowe mają wzór RCO, w którym R stanowi grupa alkilowa. Korzystne grupy alkilowe stanowią grupa t-propylowa, a-propylowa i etylowa; korzystne grupy acylowe stanowią grupa acetylowa i propionylowa. Do korzystnych reszt, które mogą być alkilowane lub acylowane, należą P, D, E, N, Q, V, L, I, K i H,w postaci D lub L.
PL 191 627 B1
Korzystne podstawienia alaniny w pozycji 8 stanowią postacie D P, V, L i A; korzystne są również postacie D D, E, N, Q, K, T, S i H.
Niektóre szczególne analogi wykazują zwiększoną aktywność pobudzania uwalniania insuliny i zwiększoną stabilność.
Do korzystnej grupy analogów i pochodnych GLP-1 do zastosowania według niniejszego wynalazku należą cząsteczki o wzorze: R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2 (SEQ ID nr 2), i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: R1 dobiera się z grupy, do której należy L-histydyna, D-histydyna, dezamidohistydyna, 2-aminohistydyna, b-hydroksyhistydyna, homohistydyna, alfa-fluorometylohistydyna i alfa-metylohistydyna; X dobiera się z grupy, do której należy Ala, Gly, Val, Thr, Ile i alfa-metylo-Ala; Y dobiera się z grupy, do której należy Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; Z dobiera się z grupy, do której należy Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly, a R2 dobiera się z grupy, do której należy NH2 i Gly-OH, pod warunkiem, że punkt izoelektryczny związku pozostaje w zakresie od około 6,0 do około 9,0.
Opisano wiele analogów i pochodnych GLP-1, których punkt izoelektryczny wynosi od około 6,0 do około 9,0; należą do nich na przykład:
GLP-1(7-36)NH2
Gly8-GLP-1(7-36)NH2
Gln9-GLP-1(7-37) 10 D-Gln9-GLP-1(7-37) acetylo-Lys9-GLP-1(7-37)
Thr9-GLP-1(7-37)
D-Thr9-GLP-17-37)
Asn9-GLP-1(7-37)
D-Asn9-GLP-1(7-37)
Ser22-Arg23-Arg24Gln26-GLP-1(7-37)
Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)
Lys18-GLP-1(7-37)
Arg23-GLP-1(7-37)
Arg24-GLP-1(7-37)
Inną korzystną grupę związków czynnych do zastosowania według niniejszego wynalazku opisano w WO 91/11457 (związanym z US 5 545816); należą do niej GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP1(7-36) i GLP-1(7-37), oraz ich postacie amidowe i farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierające co najmniej jedną z poniższych modyfikacji:
(a) podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy lub D-lizyny zamiast lizyny w pozycji 26 i/lub w pozycji 34; lub podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny lub D-argininy zamiast argininy w pozycji 36;
(b) podstawienie opornego na utlenienie aminokwasu zamiast tryptofanu w pozycji 31;
(c)co najmniej jedno z następujących podstawień: tyrozyny zamiast waliny w pozycji 16; lizyny zamiast seryny w pozycji 18; kwasu asparaginowego zamiast glutaminowego w pozycji 21; seryny zamiast glicyny w pozycji 22; argininy zamiast glutaminy w pozycji 23; argininy zamiast alaniny w pozycji 24 i glutaminy zamiast lizyny w pozycji 26; i (d) co najmniej jedno z następujących podstawień: glicyny, seryny lub cysteiny zamiast alaniny w pozycji 8; kwasu asparaginowego, glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny lub fenyloalaniny zamiast kwasu glutaminowego w pozycji 9; seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny lub fenyloalaniny zamiast glicyny w pozycji 10; i kwasu glutaminowego zamiast asparaginowego w pozycji 15; i (e) glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny lub D- lub N-acylowanej lub alkilowanej postaci histydyny zamiast histydyny w pozycji 7, przy czym, w przypadku podstawień z punktów (a), (b), (d) i (e) podstawione aminokwasy mogą ewentualnie być w postaci D, natomiast aminokwasy podstawione w pozycji 7 mogą ewentualnie być w postaci N-acylowanej lub N-alkilowanej.
PL 191 627 B1
Do korzystnej grupy peptydów należą Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, a-metyloAla8-GLP-1(7-36) NH2i Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH.
Zwłaszcza korzystna jest grupa peptydów wymienionych wyżej, w której peptydem jest acylowana pochodna peptydu, a jeszcze korzystniejsza, w której peptyd jest acylowany w e-aminowej grupie reszty lizynowej.
Ponieważ enzym dipeptylopeptydaza IV (DPP IV) może być odpowiedzialny zaobserwowane in vivo szybkie unieczynnienie podawanego GLP-1 (Mentlein i wsp., 1993), korzystnie stosuje się peptyd oporny na działanie dipeptylopeptydazy IV.
Korzystne jest również zastosowanie w niniejszym wynalazku cząsteczki zastrzeżonej w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5188666 ('666). Cząsteczka taka zawiera peptyd o jednej z następujących sekwencji aminokwasowych:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-X (SEQ ID nr 3) przy czym w powyższym wzorze X może stanowić Lys i Lys-Gly; lub pochodną takiego peptydu, a peptyd może stanowić farmaceutycznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną peptydu; farmaceutycznie dopuszczalną sól karboksylanową peptydu; farmaceutycznie dopuszczalny niższy alkiloester peptydu lub farmaceutycznie dopuszczalny amid peptydu, dobrany z grupy, do której należą: amid, niższy alkiloamid i niższy dialkiloamid. Wynalazek '666 odnosi się do fragmentu peptydowego, który jest insulinotropowy i pochodzi z naturalnie występującej sekwencji aminokwasowej.
Wynalazek zawiera związek dobrany z grupy, do której należą:
(A) peptyd zawierający sekwencję:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X w której X dobiera się z grupy, do której należy:
(a) Lys (b) Lys-Gly (c) Lys-Gly-Arg i (B) pochodna tego peptydu, przy czym związek jest w zasadzie wolny od naturalnych zanieczyszczeń i wykazuje aktywność insulinotropową przewyższającą aktywność insulinotropową GLP-1(7-36) i GLP-1(7-37).
Wynalazek dotyczy również związku dobranego z grupy, do której należy:
(A) peptyd zawierający sekwencję:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X w której X dobiera się z grupy, do której należy:
(a) Lys (b) Lys-Gly (c) Lys-Gly-Arg i (B) pochodna tego peptydu, przy czym związek jest w zasadzie wolny od naturalnych zanie-10 czyszczeń i wykazuje aktywność insulinotropową w stężeniu co najmniej 10-10M.
Szczególnie korzystne są peptydy o następującym wzorze:
(1) H2N-X-C)-R1 w którym R1 stanowi OH, OM lub -NR2R3;
M stanowi farmaceutycznie dopuszczalny kation lub niższa rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa alkilowa;
R2i R3są takie same lub różne i dobrane z grupy, do której należy wodór oraz rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa alkilowa;
X stanowi peptyd zawierający sekwencję:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg
NH2 stanowi grupa aminowa końca aminowego X, a CO stanowi grupa karbonylowa końca karboksylowego X;
(2) ich kwasowe sole addycyjne; i (3) ich zabezpieczone lub częściowo zabezpieczone pochodne; przy czym związek ten wykazuje aktywność insulinotropową przekraczającą aktywność insulinotropową GLP-1(1-36) lub GLP-1(1-37).
PL 191 627 B1
Inna korzystna grupa cząsteczek do zastosowania według niniejszego wynalazku składa się ze związków zastrzeżonych w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5512549 o ogólnym wzorze
R1-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R3 R 2 (SEQ ID nr 4) 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym we wzorze R1 może stanowić grupa 2
4-imidazopropionylowa, 4-imidazoacetylowa lub 4-imidazowa, dimetyloacetylowa, R2 może stanowić nierozgałęziona grupa C6-C10acylowa lub reszta ta może być nieobecna; R3 może stanowić Gly-OH lub NH2, a Xaa może stanowić Lys lub Arg.
Korzystniejsze związki według SEQ ID nr 4 do zastosowania według niniejszego wynalazku stanowią związki, w których Xaa stanowi Arg, a R2 stanowi nierozgałęziona grupa C6-C10acylowa. Wysoce korzystne związki według SEQ ID nr 4 do zastosowania według niniejszego wynalazku stanowią związki, w których Xaa stanowi Arg, R2 stanowi nierozgałęziona grupa C6-C10acylowa, a R3 stanowi Gly-OH.
Jeszcze bardziej korzystne związki według SEQ ID nr 4 do zastosowania według niniejszego 2 wynalazku stanowią związki, w których Xaa stanowi Arg, R2 stanowi nierozgałęziona grupa C6-C10acylowa, R3 stanowi Gly-OH, a R1 stanowi grupa 4-imidazopropionylowa.
Najkorzystniejsze według SEQ ID nr 4 do zastosowania według niniejszego wynalazku stanowią związki, w których Xaa stanowi Arg, R2 stanowi nierozgałęziona grupa C6-C10acylowa, R3 stanowi Gly-OH, a R1 stanowi grupa 4-imidazopropionylowa.
Wysoce korzystne jest zastosowanie w niniejszym wynalazku cząsteczki zastrzeżonej w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5120712. Cząsteczka taka zawiera peptyd o następującej sekwencji aminokwasowej:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-OH (SEQ ID nr 1) i pochodne tego peptydu, przy czym peptyd ten może stanowić farmaceutycznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną peptydu; farmaceutycznie dopuszczalną sól karboksylanową peptydu; farmaceutycznie dopuszczalny niższy alkiloester peptydu lub farmaceutycznie dopuszczalny amid peptydu, dobrany z grupy, do której należą: amid, niższy alkiloamid i niższy dialkiloamid. Zastosowanie w wynalazku amidu GLP-1(7-36) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jest najbardziej korzystne.
10
Sekwencja aminokwasowa amidu GLP-1(7-36) jest następująca: NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-NH2 (SEQ ID nr 5).
Najkorzystniejsze jest zastosowanie w wynalazku Val8-GLP-1(7-37) OH lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Sekwencja aminokwasowa Val8-GLP-1(7-37)OH jest następująca:
NH2-His7-Val-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-OH (SEQ ID nr 5).
Peptydy mogą być zmieszane z jedną lub kilkoma zarobkami przed ich zastosowaniem według wynalazku. Na przykład, związek czynny można połączyć w kompleks z dwuwartościowym kationem metalu znanymi sposobami. Do takich kationów metali należą na przykład Zn++, Mn++, Fe++, Co++, Cd++, Ni++ i tym podobne.
Korzystnie peptyd połączony jest w kompleks z cynkiem.
W celu uzyskania kontroli czasu działania można stosować dodatkowe sposoby farmaceutyczne.
Zgodnie z korzystnym zastosowaniem wytwarza się lek, który jest preparatem o kontrolowanym uwalnianiu.
Korzystnie taki preparat zawiera cząsteczki substancji polimerowej.
Polimery stosuje się w celu utworzenia kompleksów lub absorpcji związku czynnego. Wydłużony czas działania można osiągnąć poprzez dobór odpowiednich makrocząsteczek, na przykład poliestrów, kwasów poliaminowych, poliwinylopirolidonu, octanu etylenowinylowego, metylocelulozy, karPL 191 627 B1 boksymetylocelulozy lub siarczanu protaminy, i poprzez dobór stężenia makrocząsteczek, jak również sposobów ich włączania. Inny możliwy sposób wydłużenia czasu działania poprzez wytworzenie preparatów o kontrolowanym uwalnianiu stanowi włączenie związku czynnego do substancji polimerowych, takich jak poliestry, kwasy poliaminowe, hydrożele, kwas polimlekowy lub kopolimery etylenowo-winylooctanowe. Szczególnie korzystny jest kwas polimlekowy.
Zamiast włączania związku do tych cząstek polimerowych można zamykać związek do mikrokapsułek wytwarzanych, na przykład, poprzez koacerwację lub polimeryzację międzyfazową, na przykład, odpowiednio, do mikrokapsułek hydroksymetylocelulozowych lub żelatynowych, lub do koloidalnych systemów uwalniania leku, na przykład liposomów, mikrosfer albuminowych, mikroemulsji, nanocząsteczek i nanokapsułek, lub do makroemulsji. Sposoby te są znane specjalistom i opisane na przykład w Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980.
Lek można podawać dowolną drogą, którą lekarz uzna za skuteczną, z tym wyjątkiem, że podawanie pozajelitowe bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego nie jest drogą opisywaną ani zastrzeżoną w niniejszym wynalazku. Korzystne jest obwodowe, pozajelitowe podawanie preparatu. W piśmiennictwie medycznym pojęcie podawanie pozajelitowe oznacza zwykle wstrzyknięcie postaci dawkowej do organizmu jałową strzykawką lub innym urządzeniem mechanicznym, na przykład pompą infuzyjną. Według niniejszego wynalazku wytwarza się lek do podawania na drodze obwodowej pozajelitowej, w tym dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dootrzewnowo. Korzystne są drogi podawania: dożylna, domięśniowa i podskórna. Jeszcze korzystniejsze są drogi podawania: dożylna i podskórna. Najkorzystniej wytwarza się lek do podawania przez podskórne iniekcje.
Do podawania pozajelitowego związek czynny korzystnie łączy się z wodą destylowaną w odpowiednim pH.
Niektóre związki według niniejszego wynalazku, powodujące utratę masy ciała, mogą również nadawać się do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego lub do dolnych odcinków dróg oddechowych; drogi te stanowią drogi nie-pozajelitowe. Z tych dróg nie-pozajelitowych korzystne jest podawanie peptydów do dolnych odcinków dróg oddechowych. W patentach Stanów Zjednoczonych nr 5284656 i 5364838 opisano różne preparaty związków peptydowych do podawania do dolnych odcinków dróg oddechowych. W publikacji WO96/19197 opisano preparaty aerozolowe różnych peptydów odpowiednie do zwiększania wchłaniania w dolnych odcinkach dróg oddechowych związków. Zgodnie z korzystnym wariantem wynalazku wytwarza się lek do podawania poprzez dolny odcinek dróg oddechowych oraz do podawania doustnego. Można ewentualnie dodawać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków o działaniu przeciwbakteryjnym, przy czym szczególnie korzystny jest metakrezol lub fenol. Dla zapewnienia izotoniczności preparatu można dodawać jedną lub więcej zaróbek. Korzystnie zaróbkę nadającą izotoniczność stanowi gliceryna.
W celu nadania odpowiedniej siły jonowej lub ciśnienia osmotycznego można dodawać jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związek czynny według niniejszego wynalazku można ewentualnie łączyć z farmaceutycznie dopuszczalnym buforem, a pH doprowadzać do wartości zapewniającej dopuszczalną stabilność i wartość pH odpowiednią do podawania pozajelitowego.
Wytwarzanie związków
Sposoby wytwarzania związków czynnych stosowanych w wynalazku, a mianowicie GLP-1, analogu GLP-1 lub pochodnej GLP-1, i dowolnego pokrewnego związku zawierającego fragment czynny wpływający na masę ciała przy podawaniu obwodowym, są dobrze znane i opisane w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5118666, 5120712 i 5523549.
Część aminokwasową związku czynnego stosowanego w wynalazku, lub jego prekursora, wytwarza się poprzez 1) syntezę fazy stałej 2) oczyszczanie cząsteczek GLP z naturalnych źródeł 3) rekombinacyjną technologię DNA lub 4) połączenie tych sposobów. Synteza fazy stałej polipeptydów jest dobrze znana ze stanu techniki i opisana w ogólnych publikacjach z tej dziedziny, jak na przykład: Dugas i Penney 1981; Merrifield 1962; Stewart i Young 1969.
Część aminokwasową można wytwarzać na przykład sposobami syntezy fazy stałej, stosując urządzenie do syntezy peptydów 430A (PE Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404) i cykle syntezy z firmy PE Applied Biosystems. Aminokwasy BOC i inne odczynniki są dostępne w handlu w firmie PE Applied Biosystems i innych firmach chemicznych. W celu wytworzenia karboksamidów C-końcowych do początkowych żywic p-metylobenzohydryloaminowych stosuje się sekwencyjną syntezę BOC z zastosowaniem podwójnego sprzęgania. W celu wytworzenia kwasów C-końcowych stosuje się odpowiednią żywicę PAM. Asn, Gln i Arg sprzęga się z zastosowaniem
PL 191 627 B1 wytworzonych wstępnie estrów hydroksybenzotriazolowych. Można stosować następujące grupy zabezpieczające w łańcuchu bocznym:
Arg, tosylowa
Asp, cykloheksylowa
Glu, cykloheksylowa
Ser, benzylowa
Thr, benzylowa
Tyr, 4-bromokarbobenzylowa.
Odłączenia grup zabezpieczających BOC można dokonać stosując kwas trójfluorooctowy w chlorku metylenowym. Po zakończeniu syntezy peptydy można pozbawić grup zabezpieczających i odciąć od żywicy bezwodnym fluorkiem wodoru (HF) zawierającym 10% metakrezol. Odcinanie grupy (grup) zabezpieczających łańcucha bocznego i peptydu od żywicy prowadzi się w temperaturze od -5°C do 5°C, korzystnie, na lodzie, przez 60 minut. Po usunięciu HF peptyd/żywicę płucze się eterem, peptyd ekstrahuje lodowym kwasem octowym i liofilizuje.
Do wytwarzania związku czynnego stosowanego w wynalazku można stosować sposoby znane specjalistom z zakresu rekombinacyjnej technologii DNA. Sposoby rekombinacyjne DNA mogą być bardziej korzystne z uwagi na większą wydajność. Podstawowe etapy wytwarzania rekombinacyjnego są następujące:
a) izolowanie naturalnej sekwencji DNA, kodującej cząsteczkę GLP-1 do stosowania w wynalazku lub wytwarzanie syntetycznego lub półsyntetycznego DNA kodującego sekwencję cząsteczki DNA,
b) wprowadzenie sekwencji kodującej do wektora ekspresyjnego w sposób odpowiedni dla ekspresji białek, samych lub w postaci białek fuzyjnych;
c) transformacji odpowiedniej eukariotycznej lub prokariotycznej komórki-gospodarza wektorem ekspresyjnym
d) hodowli transformowanej komórki-gospodarza w warunkach umożliwiających ekspresję cząsteczki GLP-1, i
e) odzyskiwania i oczyszczania wytworzonej rekombinacyjnie cząsteczki GLP-1.
Jak stwierdzono uprzednio, sekwencje kodujące mogą być w pełni syntetyczne lub stanowić wynik modyfikacji większych cząsteczek natywnego DNA kodującego glukagon. Sekwencję DNA kodującą preproglukagon przedstawili Lund i wsp., (1982) i można ją stosować jako substancję początkową w półsyntetycznym wytwarzaniu związków do stosowania w wynalazku poprzez zmianę sekwencji natywnej dla osiągnięcia korzystnych wyników. Sposobami znanymi ze stanu techniki można wytwarzać geny syntetyczne, których transkrypcja i translacja in vitro lub in vivo powoduje wytwarzanie cząsteczki GLP-1. Ze względu na naturalną degenerację kodu genetycznego, specjalista stwierdzi, że można wytwarzać dużą, lecz ograniczoną liczbę sekwencji DNA kodujących cząsteczki GLP-1 do stosowania w wynalazku.
Sposób wytwarzania syntetycznych genów jest znany ze stanu techniki (Brown i wsp., 1979). Sekwencję DNA określa się na podstawie korzystnej sekwencji aminokwasowej z zastosowaniem kodu genetycznego, który łatwo oznaczy biolog. Po dokonaniu określenia samą sekwencję można wytwarzać stosując konwencjonalne urządzenie do syntezy DNA, na przykład Model 380A lub 380B (PE Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
W celu uzyskania ekspresji części aminokwasowej związku do stosowania w wynalazku, syntetyczną sekwencję DNA, wytworzoną sposobami inżynierii genetycznej, wprowadza się do dowolnego z wielu odpowiednich rekombinacyjnych wektorów ekspresyjnych DNA z zastosowaniem odpowiednich endonukleaz restrykcyjnych (Maniatis i wsp., 1989). W celu ułatwienia izolowania z wektorów ekspresyjnych znanych ze stanu techniki, wprowadzania do takich wektorów i powielania DNA z ich użyciem, na każdy koniec DNA kodującego cząsteczkę GLP-1 wprowadza się miejsca cięcia endonukleazy restrykcyjnej. Konkretna zastosowana endonukleaza będzie zależeć od wzorca cięcia endonukleazy restrykcyjnej zastosowanego macierzystego wektora ekspresyjnego. Miejsca restrykcyjne dobiera się w taki sposób, aby uzyskać odpowiednią orientację sekwencji kodującej względem sekwencji kontrolnych, zapewniając w ten sposób właściwy odczyt w ramce i ekspresję korzystnego białka. Sekwencja kodująca musi być umieszczona w taki sposób, aby znajdować się w odpowiedniej ramce odczytu z promotorem i miejscem wiązania rybosomu wektora ekspresyjnego, przy czym zarówno promotor, jak i rybosom są czynne w komórce-gospodarzu, w której uzyskuje się ekspresję białka.
W celu zapewnienia skutecznej transkrypcji genu syntetycznego musi on być połączony w sposób umożliwiający działanie z regionem promotora-operatora. Tak więc, region promotoraPL 191 627 B1 operatora genu syntetycznego umieszcza się w tej samej orientacji sekwencyjnej w odniesieniu do kodonu start ATG genu syntetycznego.
Ze stanu techniki znane są liczne wektory ekspresyjne, nadające się do transformacji komórek eukariotycznych i prokariotycznych (por. katalog Promega 1992 i katalog Stratagene 1992). Opisano również, w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4710473, plazmidowe wektory transformacyjne utworzone z kolistego DNA, korzystne do uzyskiwania wysokiego poziomu ekspresji genów egzogennych w E. coli. Plazmidy te są korzystne jako wektory transformacyjne w sposobach rekombinacji DNA i (a) nadają plazmidowi zdolność do autonomicznej replikacji w komórce-gospodarzu;
(b) kontrolują autonomiczną replikację w zależności od temperatury, w której utrzymywane są hodowle komórek-gospodarzy;
(c) stabilizują utrzymanie plazmidu w populacji komórek-gospodarzy;
(d) kierują syntezą produktu białkowego, wskazującego na utrzymywanie się plazmidu w populacji komórek-gospodarzy;
(e) dostarczają seryjnych miejsc rozpoznawania endonukleazy restrykcyjnej swoistej dla plazmidu, i (f) kończą transkrypcję mRNA.
Te koliste plazmidy DNA są korzystne jako wektory w sposobach rekombinacji DNA w celu zapewnienia wysokiego poziomu ekspresji genu egzogennego.
Po wytworzeniu wektora ekspresyjnego dla części aminokwasowej związku do stosowania w wynalazku, następnym etapem jest wprowadzenie wektora do odpowiedniej komórki i w ten sposób wytworzenie rekombinacyjnej komórki-gospodarza, korzystnej dla uzyskania ekspresji polipeptydu. Sposoby transformacji komórek rekombinacyjnymi wektorami DNA są znane ze stanu techniki i opisano je w takich publikacjach ogólnych, jak na przykład Maniatis i wsp., jw. Komórki-gospodarzy można wytwarzać z komórek eukariotycznych lub prokariotycznych.
Prokariotyczne komórki-gospodarze wytwarzają zwykle białko z większą prędkością i są łatwiejsze w hodowli. Białka wytworzone w układach wysokiego poziomu ekspresji bakteryjnej cechują się agregacją w granulkach lub ciałkach wtrętowych, zawierających wysoki poziom białka, które uległo nadmiernej ekspresji. Takie agregaty białkowe typowo należy zebrać, rozpuścić, denaturować i odtworzyć ich strukturę z zastosowaniem sposobów znanych ze stanu techniki (Kreuger i wsp., 1990; patent Stanów Zjednoczonych nr 4923967).
Wytwarzanie analogów i pochodnych GLP-1
Zmian prekursorowego GLP-1 lub sekwencji aminokwasowej GLP-1, w celu wytworzenia analogu lub pochodnej GLP-1 lub ich aktywnego fragmentu, dokonuje się sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak modyfikacja chemiczna, modyfikacja enzymatyczna lub połączenie modyfikacji chemicznej i enzymatycznej. Do wytwarzania cząsteczek GLP-1 do stosowania w wynalazku korzystne mogą być także klasyczne sposoby fazowe i sposoby półsyntetyczne. Sposoby wytwarzania cząsteczek GLP-1 do stosowania w wynalazku są znane specjalistom.
Dodania grupy acylowej do grupy aminowej epsilon Lys34 można dokonać stosując jeden z wielu sposobów znanych ze stanu techniki (Bioconjugate Chem. 1990; Hashimoto i wsp., 1989). Można na przykład dodawać ester N-hydroksy-bursztynoimidowy kwasu oktanoilowego do aminy lizylo-epsilon, stosując 50% acetonitryl w buforze boranowym. Acylacji peptydu można dokonywać przed lub po dodaniu grupy imidazolowej. Ponadto, jeżeli peptyd wytwarza się rekombinacyjnie, możliwa jest acylacja przed cięciem enzymatycznym. Można również dokonywać acylacji lizyny w pochodnej GLP-1, jak to opisano w WO 96/29342.
Uprzednio opisywano istnienie i sposoby wytwarzania wielu zabezpieczonych, niezabezpieczonych i częściowo zabezpieczonych, naturalnych i nienaturalnych, czynnościowych analogów i pochodnych cząsteczek amidu GLP-1(7-36) i GLP-1(7-37) (patenty Stanów Zjednoczonych nr 5120712; 5545618 i 5118666; Orskov i wsp., 1989; WO 91/11457).
Ewentualnie reszty aminokwasowe końca aminowego i karboksylowego pochodnych GLP-1 mogą być zabezpieczone, lub ewentualnie tylko jeden z końców jest zabezpieczony. Reakcje tworzenia i usuwania takich grup zabezpieczających opisano w publikacjach znanych specjalistom, jak na przykład Protective Groups in Organie Chemistry 1973; Green 1981; Schroder i Lϋbke, 1965. Do przykładowych grup aminozabezpieczających należą na przykład grupa formylowa, acetylowa, izopropylowa, butoksykarbonylowa, fluorenylometoksykarbonylowa, karbobenzoksylowa i tym podobne. Do przykładowych grup karboksyzabezpieczających należą na przykład ester benzylowy, ester metylowy, ester etylowy, ester t-butylowy, ester p-nitrofenylowy i tym podobne.
PL 191 627 B1
Karboksykońcowe pochodne GLP-1 z niższym estrem alkilowym do stosowania w wynalazku wytwarza się poprzez poddanie reakcji odpowiedniego (C1-C4)alkanolu z odpowiednim polipeptydem w obecności kwasu katalitycznego, takiego jak kwas solny. Odpowiednie warunki takiej reakcji wytwarzania estru alkilowego stanowią: temperatura reakcji około 50°C i czas reakcji od około 1 godziny do około 3 godzin. Podobnie można wytwarzać pochodne estru alkilowego reszt Asp i/lub Glu.
Wytwarzanie pochodnej karboksyamidowej związku do stosowania w wynalazku prowadzi się na przykład w sposób opisany przez Stewart i wsp., 1984.
Według niniejszego wynalazku można stosować farmaceutycznie dopuszczalną sól GLP-1, analogu GLP-1 lub pochodnej GLP-1. Do kwasów stosowanych zwykle do wytwarzania kwasowych soli addycyjnych należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy i tym podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy i tym podobne. Przykłady takich soli stanowią siarczan, pirosiarczan, dwusiarczan, siarczyn, dwusiarczyn, fosforan, jednowodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanoesan, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanoesan, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, cykloheptanian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-1,4-dioesan, heksyno-1,6-dioesan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, gamma-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan i tym podobne. Korzystne kwasowe sole addycyjne stanowią sole wytworzone z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny i bromowodorowy, zwłaszcza kwas solny.
Do zasadowych soli addycyjnych należą sole pochodzące z zasad nieorganicznych, takich jak wodorotlenki amonowe, alkaliczne lub metali ziem alkalicznych, węglany, dwuwęglany i tym podobne. Do takich zasad korzystnych do wytwarzania soli do stosowania w wynalazku należą wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy i tym podobne. Szczególnie korzystne są postacie soli.
Receptory GLP-1 i kaskadę trandsukcji sygnału zapoczątkowaną przez wiązanie ligandu z receptorem GLP-1 opisano w WO96/25487; Thorens, 1992; Thorens i wsp., 1993; Widman i wsp., 1994. Receptor GLP-1 jest białkiem błonowym z siedmioma domenami przezbłonowymi, sprzężonym z heterotrimerycznymi białkami G, stanowiącymi połączenie pomiędzy aktywacją receptora przez związanie ligandu a wytwarzaniem wewnątrzkomórkowych przekaźników drugiego rzędu, zwłaszcza cyklicznego monofosforanu (cAMP). cAMP z kolei aktywuje swoistą kinazę białkową, zależną od cAMP kinazę białkową (kinaza białkowa A, PKA). Enzym ten powoduje fosforylację pewnej liczby kluczowych elementów reakcji, znajdujących się w regionie promotora niektórych genów. W komórkach b trzustki i innych komórkach neuroendokrynnych fosforylacja pewnych swoistych białek regulowanego szlaku wydzielania pobudza wydzielanie peptydu poprzez pobudzanie egzocytozy granulek wydzielniczych. Znanych jest wiele związków pobudzających wydzielanie endogennego GLP-1. Na przykład, ekspozycja komórek STC-1 na niektóre substancje pobudzające wydzielanie, jak na przykład substancja aktywująca cyklazę adenylową - forskolina - lub substancja pobudzająca kinazę C - 12-O-tetradekanoilofobolo-13-octan (TPA), powoduje istotne zwiększenie uwalniania GLP-1 (Abello i wsp., 1994). Wiadomo, że linia komórkowa STC-1, pochodząca z guza jelit myszy transgenicznych posiadających onkogeny zwiększające wydzielanie insuliny, oraz komórki STC-1, zawierają transkrypty m-RNA proglukagonu, z którego wytwarza się GLP-1. Wiadomo także, że niektóre związki, takie jak somatostatyna, polipeptyd hamujący wydzielanie soku żołądkowego, zależny od glukozy peptyd insulinotropowy, bombezyna, peptyd związany z genem kalcytoniny, peptyd uwalniający gastrynę, agoniści cholinergiczni, agonista b-adrenergiczny, izoproterenol i muskarynowy agonista cholinergiczny - betanechol - powodują uwalnianie endogennego GLP-1 (Plaisancie i wsp., 1994; Orskov i wsp., 1986; Brubaker, 1991; Buchan i wsp., 1987).
Dawka
Dawka GLP-1, analogu GLP-1, pochodnej GLP-1 lub fragmentu czynnego, skuteczna u danego osobnika dla spowodowania spadku masy ciała, zależy od wielu czynników, takich jak płeć, masa ciała i wiek osobnika, przyczyny otyłości, droga podawania i biodostępność, utrzymywanie się podanego związku w organizmie, rodzaju preparatu i siły jego działania. Przy podawaniu nieciągłym dawka jednorazowa powinna również uwzględniać odstęp między dawkami i biodostępność podawanego związku. Przy podawaniu ciągłym korzystna prędkość podawania wynosi od 0,25 do 6 pmol/kg masy
PL 191 627 B1 ciała/min., korzystniej, od około 0,5 do około 1,2 pmol/kg/min. Lekarz jest w stanie dostosować dawkę i prędkość podawania preparatów zawierających GLP-1, analogi GLP-1 lub pochodne GLP-1, lub ich aktywne fragmenty, w taki sposób, aby osiągnąć zamierzone działanie kliniczne, to znaczy zmniejszenie masy ciała.
Preparat farmaceutycznie dopuszczalny oznacza nadający się do podawania ludziom, to znaczy, nie zawierający elementów toksycznych, niepożądanych zanieczyszczeń lub tym podobnych, i nie zaburzający aktywności znajdujących się w nim związków czynnych.
Niniejszy wynalazek będzie łatwiejszy do zrozumienia w odniesieniu do konkretnego przykładu, który podajemy w celu zilustrowania, nie zaś ograniczenia niniejszego wynalazku.
Przykład 1
Czterem pacjentom z cukrzycą nieinsulinozależną (NIDDM) (3 mężczyznom, 1 kobiecie, wiek: 60,2±1,8 lat, początkowy BMI: 33,5±1,4 kg/m2, początkowa masa ciała: 97,5±6,5 kg; początkowy stosunek obwodu pasa do obwodu bioder: 0,946±0,036, początkowa : 7,1±0,3%; poziom glukozy na czczo: 7,2±1,1mM) podawano ciągły podskórny wlew amidu GLP-1(7-36) przez cztery tygodnie. Roztwory GLP-1 wytworzono poprzez połączenie 100 nmol amidu GLP-1(7-36) i 0,025 ml roztworu albuminy ludzkiej (20%) i doprowadzenie pH do 4 z zastosowaniem 5 molowego kwasu octowego, i na koniec doprowadzenie objętości do 1ml z użyciem soli fizjologicznej. Roztwór podawano z prędkością podawania GLP-1 1,2 pmol/kg/min. Wolumetryczna prędkość podawania pompą Minimed (Minimed Europe, Paris), stosowaną do podawania roztworu GLP-1, wynosiła 0,05-0,07 ml/h. Miejsce podawania podskórnego stanowił brzuch.
To leczenie GLP-1 porównano z dwoma tygodniami intensywnego leczenia insuliną przed i po wlewie GLP-1. W okresach leczenia insuliną insulinę podawano podskórnie przed każdym posiłkiem (por. Tabela 1). W czasie wlewu GLP-1 nie podawano insuliny. Zarówno w czasie obu okresów leczenia insuliną, jak i w czasie leczenia GLP-1, chorzy przestrzegali standardowej diety cukrzycowej, utworzonej z około 55% węglowodanów, 30% tłuszczu i 15% białka (w przeliczeniu na kalorie). Nie prowadzono ćwiczeń fizycznych u tych chorych. Chorzy nie byli hospitalizowani - przez cały czas trwania badania pozostawali pacjentami ambulatoryjnymi.
W czasie leczenia GLP-1 czterech chorych straciło średnio po 3,5±1,2 kg masy ciała, podczas gdy w czasie pierwszych dwóch tygodni leczenia insuliną stracili zaledwie 1,3±0,6 kg, a w czasie drugich dwóch tygodni leczenia insuliną średnio przybyli na wadze. Wszystkie wartości są wartościami indywidualnymi, lub średnią ±SEM (błąd standardowy średniej). Brak jest danych dla pacjenta MP z drugiego okresu leczenia insuliną.
Tabel a 1
Schemat leczenia insuliną. Cztery wartości oznaczają ilość insuliny podawanej podskórnie (IU) każdemu pacjentowi bezpośrednio przed każdym z czterech posiłków dziennie. Pierwszy okres leczenia insuliną miał miejsce przed, a drugi -po 4 tygodniach leczenia GLP-1
| Pacjent | Pierwszy okres leczenia insuliną (2 tygodnie) | Drugi okres leczenia insuliną (2 tygodnie) |
| VN | 47; 39; 35; 53 | 21; 20; 28; 26 |
| NW | 12; 13; 11; 12 | 11; 10; 12; 12 |
| HF | 11; 10; 12; 56 | 11; 10; 12; 12 |
| MP | 20; 14; 34; 30 |
PL 191 627 B1
Tabel a 2
Masa ciała chorych i zmiana masy ciała. Amid GLP-1(7-36) podawano przez ciągły wlew podskórny przez 4 tygodnie, bezpośrednio po i przed dwutygodniowymi okresami leczenia insuliną
| Masa ciała (kg) | Zmiana masy ciała (kg) | ||||||
| Pajent | Początek | Pierwsze 2 tyg. insuliny | GLP-1 4 tyg. | Drugie 2 tyg. insuliny | Pierwsze 2 tyg. insuliny | GLP-1 4 tyg. | Drugie 2 tyg. insuliny |
| VN | 101,5 | 99,0 | 92,0 | 95,0 | -2,5 | -7,0 | 3,0 |
| NW | 113,0 | 111,0 | 108,0 | 108,0 | -2,0 | -3,0 | 0,0 |
| HF | 94,0 | 93,5 | 91,5 | 91,5 | -0,5 | -2,0 | 0,0 |
| MP | 82,0 | 81,9 | 80,0 | - | -0,1 | -1,9 | - |
| 97,5±6,5 | 96,4±6,0 | 92,9±5,8 | 98,2±5,0 | -1,3±0,6 | -3,5±1,2 | + 1,0±1,0 |
Cytowane piśmiennictwo
Poniższe publikacje zawierają informacje ułatwiające zastosowanie wynalazku; patenty Stanów
Zjednoczonych włącza się przez przywołanie w Stanach Zjednoczonych.
Abello, J., et al., Endocrinol. 139:2011-2017 (1994)
American Diabetes Association, Detection and Management of Lipid Disorders in Diabetes,
Consensus Statement, Diabetes Care 16:86-93 (1995)
American Diabetes Association, Standards of Medical Care for patients with Diabetes Mellitus,
Consensus Statement, Diabetes Care 18:8-15 (1995)
Billock, H.P i wsp., Endocrinology 137:2968-2978 (1996)
Boconjugate Chem, Chemical Modifications of Proteins; History and Applications str. 1, 2-12 (1990)
Brown, i wsp., Methods in Enzymology, Academic Press, N.Y., 68:109-251 (1979)
Brubaker, P.L, Endocrinol. 128:3175-3182 (1991)
Buchan, A.M.J., i wsp., Gastroenterol. 93:791-800 (1987)
Dugas, H , i Penney, C., Bioorganic Chemistry, Springer-Verlag, New York, str. 54-92 (1981) Fehmann, H.-C., i wsp., Endocrinology 130:159-166 (1992)
Fehmann, H.-C., i wsp., Endocr. Rev. 16:390-410 (1995)
Green, T,H., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981)
Gutniak M., i wsp., New England J. Med. 326:1316-1322 (1992)
Hashimoto i wsp., Pharmaceutical Res. 6 (2):171-176 (1989)
Kanse, S.M., i wsp., FEBS Lett, 241 209-212 (1988)
Krcymann B., i wsp., Lancet 2:1300-1303 (1987)
Krcymann, i wsp., Brain Research 502:325-331 (1989)
Kreuger, i wsp., w: Protein Folding, pod red. Gierasch i King, str. 136-192, American Association for the Advancement of Science Publication No. 89-18S, Washington, D.C. (1990)
Lund, i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:395-349 (1982)
Maniatis i wsp., Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory
Press, N.Y., t. 1-3 (1989)
Mentlein. R.,i wsp., Eur. J. Biochem., 214:829-835 (1993)
Merrifield, J.M., Chem. Soc., 85:2199 (1962)
Mojsov, S. i wsp., J. Biol. Chem. 261: 11880-11889 (1986)
Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 90:333393 (1992)
Morley, J.E., Endocr. Rev. 8:256-287 (1987)
Nauck, M. A. i wsp., J. Clin. Invest. 91:301-307 (1993)
Nilsson, 0., i wsp., Endocrinol. 129:139-148 (1991)
Oben, J. i wsp., J Endocrinol. 130:267-272 (1991)
Orskov, C., i wsp., Endocrinol. 119:1467-1475 (1986)
Orskov, C., i wsp., J. Biol. Chem. 264 (22):12826-12829 (1969)
Orskov, C., i wsp., Diabetologia 38 (Supl. 1, 25 Abstrakt):A39 (1995)
Orskov, C., i wsp., Diabetes 45:832-835 (1995)
PL 191 627 B1
O' Shea, i wsp., NeuroReport 7:830-832 (1996)
Plaisancie, P., wsp., Endocrinol, 135:2398-2403 (1994)
The Promega Biological Research Products Catalogue, Promega Corp., 2800 Woods Hollow
Road, Madison, WI, 53711-5399 (1992) Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork (1973)
Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)
Rowland, N.E., i wsp., Nutrition 12:626-639 (1996)
Ruiz-Grande, C.,i wsp., Peptides 13:13-16 (1992)
Schroder i Lϋbke The Peptides, t. 2, Academic Press, Londyn i Nowy Jork (1965)
Stewart i Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman, SanFrancisco str. 29-66 (1969) Stewart, J. M., i wsp., Solid Phase Peptide Synthesis, PierceChemical Company Press, (1989) The Stratagene Cloning Systems Catalogue, Stratagene Corp.,
11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037 (1992)
Suzuki S., i wsp., Endocrinol. 125:3109-3114 (1989)
Thorens, B, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8642-8645 (1992)
Thorens, B.,i wsp., Diabetes 42:1678-1682 (1993)
Turtan, M.D., i wsp., Nature 379:69-72 (1996)
Patent Stanów Zjednoczonych nr 4,710,473 Patent Stanów Zjednoczonych nr 4 923, 967 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5118,666 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,120,712 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,284,656 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,364,838 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,512,549 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,523,549 Patent Stanów Zjednoczonych nr 5,545,618 Valverde, I., i wsp., Endocrinology 132:75-79 (1993)
Villanueva, M.L., i wsp., Diabetologia37:1163-1166(1994)
Widmann, C., i wsp., Mol. Pharmacol. 45:1029-1035 (1994)
WO91/11457 (Buckley, D.I.,i wsp., opublikowane 8sierpnia 1991)
WO96/19197
WO 96/25487 (Thorens, B.i wsp., opublikowane 22 sierpnia 1996)
WO96/29342
WO97/31943 (Thim, L, i wsp., opublikowane 9 września 1997)
Claims (23)
1. Zastosowanie peptydu wykazującego aktywność insulinotropową przez oddziaływanie z receptorem GLP-1, do wytwarzania leku do obwodowego podawania w leczniczym zmniejszaniu masy ciała u człowieka.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia otyłości.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się lek dla człowieka chorującego na cukrzycę nieinsulinozależną.
4. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że wytwarza się lek dla człowieka chorującego na cukrzycę nieinsulinozależną.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptyd wybiera się spośród GLP-1(7-34), GLP- 1 (7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) lub ich postaci amidu C-końcowego.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptyd wybiera się spośród GLP-1(7-34), GLP- 1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) lub ich postaci amidu C-końcowego z co najmniejjedną modyfikacją wybranąz grupy obejmującej:
(a) podstawienie obojętnego aminokwasu, argininy, lub postaci D lizyny zamiast lizyny w pozycji 26 i/lub 34 i/lub obojętnego aminokwasu, lizyny lub postaci D argininy zamiast argininy w pozycji 36;
(b) podstawienie aminokwasu opornego na utlenienie zamiast tryptofanu w pozycji 31;
(c) podstawienie według co najmniej jednego z poniższych wzorców:
Y zamiast V w pozycji 16;
PL 191 627 B1
K zamiast S w pozycji 18;
D zamiast E w pozycji 21;
S zamiast G w pozycji 22;
R zamiast Q w pozycji 23;
R zamiast A w pozycji 24; i Q zamiast K w pozycji 26;
(d) podstawienie zawierające co najmniej jedną z poniższych zmian: inny krótki obojętny aminokwas zamiast A w pozycji 8; inny kwaśny aminokwas lub obojętny aminokwas zamiast E w pozycji 9; inny obojętny aminokwas zamiast G w pozycji 10;
inny kwaśny aminokwas zamiast D w pozycji 15; i (e) podstawienie innego obojętnego aminokwasu lub D- lub N-acylowanej postaci histydyny w pozycji 7.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptyd ma wzór:
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2 (SEQ ID nr 2)i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym:
R1 dobiera się z grupy, do której należy L-histydyna, D-histydyna, dezamidohistydyna, 2-aminohistydyna, b-hydroksyhistydyna, homohistydyna, alfa-fluorometylohistydyna i alfa-metylohistydyna;
X dobiera się z grupy, do której należy Ala, Gly, Val, Thr, Ile i alfa-metylo-Ala;
Y dobiera się z grupy, do której należy Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
Z dobiera się z grupy, do której należy Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
a R2 dobiera się z grupy, do której należy NH2 i Gly-OH;
pod warunkiem, że punkt izoelektryczny związku pozostaje w zakresie od około 6,0 do około 9,0.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że peptyd wybiera się spośród Gly8-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, a-metylo-Ala8-GLP-1(7-36)NH2 i Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptydem jest acylowana pochodna peptydu określonego w zastrz. 5, albo 6, albo 7.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że peptyd jest acylowany w e-aminowej grupie reszty lizynowej.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptyd jest oporny na działanie dipeptylopeptydazy IV.
12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptyd określony w zastrz. 5, albo 6, albo 7, jest połączony w kompleks z cynkiem.
13. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, żelek jest preparatem o kontrolowanym uwalnianiu.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawiera cząsteczki substancji polimerowej.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że substancją polimerową jest kwas polimlekowy.
16. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że lek jest do podawania poprzez dolny odcinek dróg oddechowych.
17. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że lek jest do podawania doustnego.
18. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że lek jest do podawania poprzez podskórne iniekcje.
19. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że lek jest kompozycją zawierającą środki przeciwbakteryjne.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że środkiem przeciwbakteryjnym jest metakrezol lub fenol.
21. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że kompozycja zawiera dodatkowo zaróbkę nadającą izotoniczność.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że zaróbką jest gliceryna.
23. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że peptyd wybiera się spośród GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) lub ich postaci amidowej, i ich farmaceutycznie akceptowalnych soli z co najmniej jedną modyfikacją wybraną z grupy obejmującej:
PL 191 627 B1 (a) podstawienie glicyny, seryny,cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy lub D-lizyny zamiast lizyny w pozycji 26 i/lub w pozycji 34; lub podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny,alaniny,waliny,izoleucyny, leucyny, metioniny,fenyloalaniny,lizyny lub D-argininy zamiast argininy w pozycji 36;
(b) podstawienie opornego na utlenienieaminokwasuzamiast tryptofanu w pozycji 31;
(c) co najmniej jedno z następujących podstawień: tyrozyny zamiast waliny w pozycji 16; lizyny zamiast seryny w pozycji 18; kwasu asparaginowego zamiast glutaminowego w pozycji 21; seryny zamiast glicyny w pozycji 22; argininy zamiast glutaminy w pozycji 23; argininy zamiast alaniny w pozycji 24 i glutaminy zamiast lizyny w pozycji 26; i (d) co najmniej jedno z następujących podstawień: glicyny, serynylubcysteinyzamiastalaniny w pozycji 8; kwasu asparaginowego,glicyny,seryny,cysteiny,treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny lub fenyloalaniny zamiast kwasu glutaminowego w pozycji 9;seryny,cysteiny,treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny lub fenyloalaniny zamiast glicyny w pozycji 10; i kwasu glutaminowego zamiast asparaginowego w pozycji 15; i (e) podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny lub D-lub N-acylowanej lub alkilowanej postaci histydyny zamiast histydyny w pozycji 7, przy czym, w przypadku podstawień z punktów (a), (b), (d) i (e) podstawione aminokwasy mogą ewentualnie być w postaci D, natomiast aminokwasy podstawione w pozycji 7 mogą ewentualnie być w postaci N-acylowanej lub N-alkilowanej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3021396P | 1996-11-05 | 1996-11-05 | |
| PCT/US1997/020114 WO1998019698A1 (en) | 1996-11-05 | 1997-11-04 | Use of glp-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334317A1 PL334317A1 (en) | 2000-02-14 |
| PL191627B1 true PL191627B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=21853088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334317A PL191627B1 (pl) | 1996-11-05 | 1997-11-04 | Zastosowanie peptydu GLP-1 do wytwarzania leku do leczniczego zmniejszania masy ciała u człowieka |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL191627B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA979904B (pl) |
-
1997
- 1997-11-04 ZA ZA9709904A patent/ZA979904B/xx unknown
- 1997-11-04 PL PL334317A patent/PL191627B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA979904B (en) | 1998-05-25 |
| PL334317A1 (en) | 2000-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6191102B1 (en) | Use of GLP-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity | |
| AU766375B2 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke | |
| EP0964873B1 (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
| CZ299059B6 (cs) | Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu | |
| ZA200406626B (en) | Method for administering glp-1 molecules | |
| JP6785667B2 (ja) | プレプログルカゴンから誘導可能なペプチドホルモン類似体 | |
| JP2010533157A (ja) | ヒト膵臓ポリペプチド（ｈｐｐ）類似体および摂食行動に対するそれらの影響 | |
| JP2010043001A (ja) | Ｇｌｐ−１誘導体とその用途 | |
| JP7279061B2 (ja) | グルカゴン様ペプチド | |
| US20050176107A1 (en) | Methods of increasing lean tissue mass using OB protein compositions | |
| US5700776A (en) | Medicaments comprising glicentin as active ingredient | |
| EP1306092A2 (en) | Use of GLP-1 and analogs administered peripherally, in regulation of obesity | |
| CZ165199A3 (cs) | Léčivo k redukci tělesné hmotnosti nebo obezity | |
| US20060160740A1 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke | |
| AU2003270960B2 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Stroke | |
| MXPA99004662A (en) | Use of glp-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity | |
| MXPA01003008A (es) | Uso de peptido similar a glucagon 1 (glp-1) o analogos en el tratamiento de la crisis fulminante | |
| EP1652531A1 (en) | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke | |
| ZA200101541B (en) | Method for administering insulinotropic peptides. | |
| MXPA99001873A (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101104 |