CZ299059B6 - Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu - Google Patents
Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299059B6 CZ299059B6 CZ0065299A CZ65299A CZ299059B6 CZ 299059 B6 CZ299059 B6 CZ 299059B6 CZ 0065299 A CZ0065299 A CZ 0065299A CZ 65299 A CZ65299 A CZ 65299A CZ 299059 B6 CZ299059 B6 CZ 299059B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glp
- histidine
- gly
- ala
- serine
- Prior art date
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims abstract description 125
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 54
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 title claims abstract 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 28
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 27
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 23
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 23
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 22
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 22
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 21
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 21
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 21
- -1 5β-hydroxy-histidine Chemical compound 0.000 claims description 19
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 19
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 19
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical group SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 18
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 18
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical group SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 18
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 17
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 claims description 17
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 16
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 16
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 claims description 15
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 15
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 15
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 15
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 15
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 15
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 15
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 15
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 15
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 15
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 15
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 15
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 13
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 9
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 5
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical class OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930028154 D-arginine Chemical class 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical group NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CNC=N1 KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N 0.000 claims description 2
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 2
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 claims 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 45
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 45
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 46
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 31
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 28
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 20
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000027086 plasmid maintenance Effects 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 101150091813 shfl gene Proteins 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGJUFIXHTBAMBX-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,6,6-triaminohexanoic acid Chemical compound NC(N)CCC[C@H](N)C(O)=O WGJUFIXHTBAMBX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKERPIAGYYBORB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;octanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CCCCCCCC(O)=O JKERPIAGYYBORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- QYBRQMLZDDJBSW-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYBRQMLZDDJBSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Radio Relay Systems (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu obsahuje slouceninuvybranou ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jejich farmaceuticky prijatelné soli, v množství úcinném pro normalizaci hladinglukózy v krvi.
Description
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro normalizaci hladin glukózy v krvi.
Dosavadní stav techniky
Morbidita a mortalita na kardiovaskulární nemoci je vyšší u pacientů s manifestním diabetem nebo poruchou glukózové tolerance ve srovnání s pacienty bez těchto onemocnění. Diabetici tvoří až 24 % celkového počtu pacientů přijatých na jednotky koronární intenzivní péče pro suspektní infarkt myokardu, ačkoliv tvoří pouze okolo 5 % celkové populace (Malmberg and Rydén; Fuller J.H., Diabet. Metab. 19: 96-99 (1993)). Nemocniční mortalita diabetiků s infarktem myokardu je dvojnásobná než u nediabetiků (Hamsten A., et al., J. Int. Med. 736: 1-3 (1994) 236
Suppl.; Malmberg K. and Rydén L., Eur. Heart J. 9: 256 - 264 (1988)). U diabetiků je vyšší morbidita a umírají častěji v postakutní zotavovací fázi, většinou v důsledku fatálního opakovaného infarktu a městnavého srdečního selhání (Malmberg and Rydén; Stone P., et al., J. Am. Coli. Cardiol. 14: 49 - 57 (1989); Karlson B.W. et al., Diabet. Med. 10(5): 449 - 54 (1993); Barbash G.I., J. Am. Coli. Cardiol. 22: 707 - 713 (1993)). Rozdíl v mortalitě a morbiditě mezi diabetiky a nediabetiky po infarktu myokardu přetrvává, i přes redukci incidence morbidita a mortality po akutním infarktu myokardu (Granger C.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol 21(4): 920 - 5 (1993); Grines, C. et al., N. Engl. J. Med. 328: 637 - 679 (1993)).
Faktory určující špatnou prognózu diabetiků s akutním infarktem myokardu mohou působit před, v průběhu a nebo po akutní příhodě. Patří sem difúzní ateromatóza koronárních cév, s pokročilejší a rozšířenější ischemickou chorobou srdeční, která, spolu s možnou diabetickou kardiomyopatií, může způsobovat vyšší prevalenci městnavého srdečního selhání. Autonomní neuropatie s narušeným vnímáním bolesti a vyšší variabilita klidové srdeční frekvence mohou být také významné. Koronární trombus je základní příčinou vzniku infarktu a skutečně byly u diabetiků pozorovány poruchy aktivity destiček, koagulace a fibrinolytických mechanismů (Davi, G. et al., New England J. Med. 322: 1769 - 1774 (1990)).
Výrazné metabolické poruchy u diabetiků mohou mít významnou úlohu. Infarkt myokardu způsobuje redukci cirkulujícího inzulínu, dramatické zvýšení adrenergního tonu a uvolnění streso40 vých hormonů, jako je kortison, katecholaminy a glukagon, což dohromady zvyšuje hyperglykemii a stimuluje lipolýzi. Uvolněné volné mastné kyseliny dále poškozují myokard prostřednictvím několika mechanismů a nadměrná oxidace volných mastných kyselin může pravděpodobně poškozovat neischemické části myokardu (Rodrigues B. et al., Cardiovascular Research 26 (10): 913-922(1992)).
U diabetiků je potřeba paliativního měření pro normalizování koncentrace glukózy v krvi a pro kontrolu metabolické kaskady, která exacerbuje poškození infarktem. V nedávných klinických pokusech snížila zlepšená metabolická péče o diabetiky v průběhu infarktu myokardu, včetně pečlivě sledovaných infuzí inzulínu a glukózy a postakutní jemnou regulací koncentrace glukózy v krvi pomocí podkožního dávkování inzulínu, mortalitu v průběhu roku po infarktu myokardu o 30 % ve srovnání s kontrolní skupinou diabetiků, kteří nedostávali inzulín, pokud se to nezdálo klinicky nutné (Malmberg, K. et al., J. Am., College Cardiology 26: 57 - 65 (1995)).
Nicméně, infuze inzulínu vytváří možnost hypoglykemie, která je definována jako hladina glukó55 zy v krvi nižší než 0,3 mM. Hypoglykemie zvyšuje riziko komorové arytmie a je nebezpečným
-1 CZ 299059 B6 důsledkem infuze riziko komorové arytmie a je nebezpečným důsledkem infuze inzulínu. Byl vyvinut algoritmus pro infuzi inzulínu u diabetiků s infarktem myokardu bránící hypoglykemii (Hendra, TJ. et al., Diabetes Res. Clin. Prací. 16: 213 - 220 (1992)). Nicméně, u 21 % pacientů se rozvinula hypoglykemie i přes použití tohoto algoritmu. V jiné studii po kontrolu koncentrace glukózy v krvi po infarktu myokardu se u 18 % pacientů vyvinula hypoglykemie při infuzi inzulínu a glukózy (Malmberg, K. et al., Diabetes Care, 17: 1007 — 1014 (1994)).
Infuze inzulínu také vyžaduje časté sledování hladin glukózy v krvi tak, aby mohl být detekován vznik hypoglykemie a aby mohl být co nejdříve upraven. U pacientů, kteří dostávali infuzi inzuliio nu v citované studii (Malmberg, 1994) byla koncentrace glukózy v krvi měřena nejméně každé dvě hodiny a podle toho byla upravována rychlost infuze. Proto bezpečnost a účinnost infuzní terapie inzulínem a glukózou u pacientů s infarktem myokardu závisí na snadném a rychlém přístupu k hodnotám glukózy v krvi. Taková intenzivní potřeba sledování hladiny glukózy v krvi klade velké nároky na zdravotníky a zvyšuje nepohodlí pacienta a nákladnost léčby. V důsledku toho jednotky koronární intenzivní péče často nemají prostředky pro optimalizaci hladin glukózy v krvi u diabetiků s akutním infarktem myokardu, která by mohla být provedena intravenózním podáním inzulínu. Při zvýšení rizik a těžkosti spojených s infuzi inzulínu je potřeba alternativní přístup pro úpravu hladin glukózy v krvi během akutního infarktu myokardu u diabetiků.
Hormon incretin, glukagonu podobný epptin 1, zkráceně uváděný jako GLP-1, je vyráběn zproglukagonu ve střevě a zvyšuje uvolňování inzulínu indukované potravou (Krcymann B. et al., Lancet 2: 1300 - 1303 (1987)). V různých zkrácených formách GLP-1 je známo, že stimuluje sekreci inzulínu (inzulinotropní účinek) a tvorbu CAMP (viz například Mojsov, S., Ing. J. Peptide Protein Research, 40: 333 - 343 (1992)). Byly určeny vztahy mezi různými in vitro laboratorními pokusy a inzulinotropní odpovědí na exogenní podání GLP-1, GLP-1 (7-36) amidu, a GLP-1 (7-37) kyseliny u savců, zejména lidí (viz například Nauck. M.A.: et al., Diabetologia 36: 741 744 (1993); Gutniak, M. et al., New England J. of Medicine, 326 (20): 1316 - 1322 (1992); Nauck, M.A. et al., J. Clin. Invest., 91: 301 - 307, (1993); a Thorens, B. et al., Diabetes 42: 1219 - 1225 (1993)). GLP-1 (7-36) amid vykazuje zvýrazněný antidiabetogenní účinek u diabetiků závislých na inzulínu stimulací senzitivity na inzulín a zvýšením uvolňování inzulínu indukovaného glukózou ve fyziologických koncentracích (Gutniak, M. et al., New England J. of Medicine, 326(20): 1316 - 1322 (1992)). Při podání pacientům snon-inzulin dependentním diabetem stimuluje GLP-1 (7-36) amid uvolňování inzulínu, snižuje sekreci glukagonu, inhibuje vyprazdňování žaludku a zvyšuje utilizaci glukózy (Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993).
Použití molekul typu GLP-1 pro dlouhodobou terapii diabetů je obtížné, protože sérový poločas takových peptidů je dosti krátký. Například, GLP-1 (7-37) má sérový poločas pouze 3 až 5 minut. GLP-1 (7-36) amid má sérový poločas okolo 50 minut při podkožním podání. Proto musí být tyto GLP molekuly podány jako kontinuální infuze pro dosažení dlouhodobého účinku (Gutniak M. et al. Diabetes Care 17: 1039 — 1044 (1994)). V předkládaném vynálezu není krátký poločas GLP-1 a následná potřeba kontinuálního podávání nevýhodou, protože pacient je obvykle vázán na lůžko na jednotce koronární intenzivní péče, kde jsou tekutiny kontinuálně podávány parenterálně.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, který obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy
GLP-1, deriváty GLP-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro normalizaci hladin glukózy v krvi.
Podle výhodného provedení tento farmaceutický prostředek je ve formě pro intravenózní podání, nebo ve formě pro subkutánní podání, přičemž obzvláště výhodně je ve formě pro kontinuální
-2CZ 299059 B6 podání, pro intravenózní přerušované podání nebo pro intravenózní podání a také jiné parenterální podání.
Podle jiného výhodného provedení u tohoto farmaceutického prostředku formou parenterálního 5 podání je forma subkutánního podání.
Podle výhodného provedení tento farmaceutický prostředek jako sloučeninu obsahuje GLP(7-36) amid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, který obsahuje sloučeninu, jež vykazuje inzulinotropní aktivitu interakcí se stejným receptorem nebo receptory, se kterými reagují GLP-1, GLP-1 analogy nebo GLP-1 deriváty při zprostředkování jejich inzulinotropní aktivity.
Předkládaný vynález konečně poskytuje farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, který obsahuje sloučeninu, která zvyšuje senzitivitu na inzulín interakcí se stejným receptorem nebo receptory, se kterými reagují GLP-1, GLP-1 analogy nebo GLP-1 deriváty pro zprostředkování zvýšení senzitivity na inzulín.
Způsob pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu se dosahuje podáním sloučeniny ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, v dávce účinné pro normalizaci hladin glukózy v krvi, pacientovi, který potřebuje takovou terapii.
Aplikace vynálezu poskytuje výhodu redukce mortality a morbidity po infarktu myokardu, která je pozorována při kombinované léčbě glukózou a inzulínem u diabetiků v průběhu akutního infarktu myokardu, ale bez nepříjemné a nákladné nutnosti častého sledování hladiny glukózy v krvi, interpretace hodnot glukózy v krvi a úpravy rychlosti podávání inzulínu, a bez rizika hypoglykemie, kteréje spojeno s infuzi inzulínu.
Popis obrázků na výkresech
Obr. 1 je graf znázorňující účinek kontinuální infuze GLP-1 (7-36) amidu na průměrnou kon35 centraci glukózy v krvi (mM) (--) u pěti NIDDM pacientů během noci. Graf také znázorňuje účinek kontinuální infuze inzulínu na průměrnou koncentraci glukózy v krvi (—O~) u stejných pěti NIDDM pacientů, ale jinou noc.
Obr. 2 je graf znázorňující účinek kontinuální infuze GLP-1 (7-36) amidu na průměrnou kon40 centraci glukózy v krvi (mM) (--) u pěti NIDDM pacientů při infuzi během dne, po dobu tří hodin se začátkem při začátku každého ze třech jídel. Graf také znázorňuje účinek subkutánní injekce inzulínu na průměrnou koncentraci glukózy v krvi (-O-) u stejných pěti NIDDM pacientů, ale jiný den, s injekcí krátkou dobu před každým jídlem.
„GLP-1“ znamená GLP-1 (7-37). Podle zvyklostí v oboru byl amino konec GLP-1 (7-37) označen číslem 7 a karboxy konec byl označen číslem 37. Aminokyselinová sekvence GLP-1 (7-37) je v oboru dobře známá, ale pro orientaci čtenáře je uvedena dále:
NHa-His7- Ala-Glu-GlyiO Thr-Phe-Thr-Ser-Aspis-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Glu-Gly-Gln-Ala-Alaas-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3a-Arg-Gly37-COOH (SEQ ID NO: 1)
-3CZ 299059 B6 „GLP-1“ analog je definován jako molekula mající jednu nebo více aminokyselinových substitucí, delecí, inverzí nebo adicí vzhledem k GLP-1. Analogy GLP-1 známé v oboru zahrnují například GLP-1 (7-34) a GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1 (75 37), Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37) a Lys18-GLP-1 (7-37). Výhodné analogy GLP-1 jsou GLP-1 (7-34) a GLP-1 (7-35), které jsou popsány v patentu US 5118666, který je zde uveden jako odkaz a také GLP-1 (7-36), což jsou biologicky zpracované formy GLP-1 mající inzulinotropní vlastnosti. Další analogy GLP-1 jsou popsány v patentu US 5545618, který je zde uveden jako odkaz.
„Derivát GLP-1“ je definován jako molekula, která má aminokyselinovou sekvenci GLP-1 nebo analogu GLP-1, která má dále chemické modifikace jedné nebo více z postranních skupin aminokyselin, α-uhlíkových atomů, terminální aminoskupiny, nebo terminální karboxylové kyseliny. Chemické modifikace zahrnují, ale nejsou omezeny na, přidání chemických skupin, tvorbu nových vazeb a odstranění chemických skupin. Modifikace vedlejších aminokyselinových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na, acylace ε-aminoskupin lysinu, N-alkylaci argininu, histidinu, nebo lysinu, alkylaci glutamových nebo asparagových skupin karboxylových kyselin a deamidaci glutaminu nebo asparaginu. Modifikace termální aminoskupiny zahrnují bez omezení, desamino, N-nižší alkylové, N-di-nižší alkylové a N-acylové modifikace. Modifikace terminální karboxylové skupiny zahrnují, bez omezení, amidové, nižší alkylamidové, dialkylamidové a nižší alkylesterové modifikace. Nižší alkyl je C]-C4alkyl. Dále, jedna nebo více vedlejších skupin, nebo koncových skupin, může být chráněna chránícími skupinami známými v oboru proteinové chemie, α-uhlík aminokyseliny může být mono- nebo dimethylován.
Výhodná skupina analogů a derivátů GLP-1 pro použití v předkládaném vynálezu je složena z molekul vzorce:
Rt-X-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Aspls - Val- Ser- Ser-Tyr-Leu3 ° Y -Gly-Gln-Ala-Ala3S-Lys- Z -Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3 8-Arg-Ra (SEQ ID NO: 2) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde: R] je vybrán ze skupiny zahrnující L-histidin, Dhistidin, desamino-histidin, 2-amino-histidin, β-hydroxy-histidin, homohistidin, a-fluormethyl-histidin a ot-methyl-histidin; X je vybrán ze skupiny zahrnující Ala, Gly, Val, Thr, Ile a α-methyl-Ala; Y je vybrán ze skupiny zahrnující Glu, Gin, Ala, Thr, Ser a Gly+ Z je vybrán ze skupiny zahrnující Gly, Gin, Ala, Thr, Ser, a Gly; a R2 je vybrán ze skupiny zahrnující NH2 a Gly-OH; s podmínkou, že sloučenina má izoelektrický bod v rozmezí od asi 6,0 až 9,0 a s další podmínkou, že pokud je Ri His, X je Ala, Y je Glu a Z je Glu, pak musí být R2 NH2.
Bylo popsáno mnoho analogů a derivátů GLP-1, které mají izoelektrický bod v tomto rozmezí, například:
GLP-1 (7-36)NH2 Gly8-GLP-1 (7-36)NH2 Gln-GLP-1 (7-37)
D-Gln9-GLP-1 (7-37) acety 1-Lys9-GLP-1 (7-37)
Thr9-GLP-1 (7-37)
-4CZ 299059 B6
D-Thr9-GLP-1 (7-37)
Asn9-GLP-1 (7-37)
D-Asn-GLP-1 (7-37)
Ser22-Arg23-Arg24-Gln26-GLP-1 (7-3 7)
Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37)
Lys18-GLP-1 (7-37)
Arg23-GLP-1 (7-37)
Arg24-GLP-1 (7-37), a podobně (viz například WO 91/11457).
ío Jiná výhodná skupina aktivních sloučenin pro použití v předkládaném vynálezu je popsána ve WO 91/11457 a skládá se v podstatě z GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36) nebo GLP1 (7-37), nebo jejich amidových forem, ajejich farmaceuticky přijatelných solí, majících alespoň jednu modifikaci vybranou ze skupiny zahrnující:
(a) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, argininu nebo D-lysinu na lysin v pozici 26 a/nebo v pozici 34; nebo substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, lysinu nebo D-argininu za arginin v pozici 36;
(b) substituci aminokyseliny rezistentní na oxidaci za tryptofan v pozici 31;
(c) substituci alespoň jednoho z: tyrosinu za valin v pozici 16; lysinu za serin v pozici 18; kyseliny asparagové na kyselinu glutamovou v pozici 21; šeřinu za glycin v pozici 22; argininu za glutamin v pozici 22; argininu za alaninu v pozici 24; a glutaminu za lysin v pozici 26; a (d) substituci alespoň jednoho z: glycinu, šeřinu nebo cysteinu za alanin v pozici 8; kyseliny asparagové, glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za kyselinu glutamovou v pozici 9; šeřinu, cysteinu threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za glycin v pozici 10; a kyseliny glutamové za kyselinu asparagovou v pozici 15; a (e) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, vali35 nu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu nebo D- nebo N-acylované nebo alkylované formy histidinu za histidin v pozici 7; kde v substitucích (a), (b), (d) a (e) může být substituovaná aminokyselina volitelně v D-formě a aminokyselina substituovaná v pozici 7 může volitelně být v N.acylované nebo N-alkylované formě.
Jelikož za rychlou in vivo inaktivaci podaného GLP-1 může být odpovědný enzym dipeptidyl— peptidáza IV (DPP- IV) (viz například Mentlein, R. et al., Eur. J. Biochem. 214: 829 - 835 (1993)), je výhodné podání analogů nebo derivátů GLP-1, které jsou chráněny před aktivitou DPP IV, a nejvýhodnější je podání Gly8-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-GLP-1 (7-37)OH, a-methylAla8-GLP-1 (7-36)NH2 a Gly8-Gln21-GLP-1 (7-37)OH nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné je v předkládaném vynálezu použití molekul chráněných v patentu US 5188666, který je zde uveden jako odkaz. Taková molekula je vybrána ze skupiny zahrnující peptid mající aminokyselinovou sekvenci:
-5CZ 299059 B6
NHa-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp3-3 - Val - Ser-Ser-Tyr-Leuao Glu-Gly-Gln-Ala-Ala3 s - Lys -Glu- Phe- Ile - Ala3 ° Trp-Leu-Val-X (SEQ ID NO: 3) kde X je vybrán ze skupiny zahrnující Lys a Lys-Gly; a derivátů uvedeného peptidu, kde uvedený peptid je vybrán ze skupiny zahrnující: farmaceuticky přijatelnou adiční sůl uvedeného pepti5 du s kyselinou; farmaceuticky přijatelnou karboxylátovou sůl uvedeného peptidu; farmaceuticky přijatelný nižší alkylester uvedeného peptidu; a farmaceuticky přijatelný amid uvedeného peptidu vybraný ze skupiny zahrnující amid, nižší alkylamid, a nižší dialkylamid.
Jiná výhodná skupina molekul pro použití v předkládaném vynálezu se skládá ze sloučenin chrá10 něných patentem US 5512549, který je zde uveden jako odkaz, které mají obecný vzorec:
R1-Ala-Glu-Gly1 °Thr-Phe-Thr-Ser-Asplss-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Glu-Gly-Gln-Ala-Ala2S-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3s-Arg-R3
Ra (SEQ ID NO: 4) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R1 je vybrán ze skupiny skládající se z 4-imidazo15 propionyl, 4-imidazoacetyl, nebo 4-imidazo-a,a-dimethyl-acetyl; R2 je vybrán ze skupiny zahrnující C6-Ci0 nerozvětvený acyl, nebo není přítomen; R3 je vybrán ze skupiny zahrnující
Gly-OH nebo NH2; a Xaa je Lys nebo Arg.
Výhodnější sloučeniny SEQ ID NO: 4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ty sloučeniny, 20 kde Xaa j e Arg a R2 j e C6-C i o nerozvětvený acyl.
Ještě výhodnější sloučeniny SEQ ID NO: 4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ty sloučeniny, kde Xaa je Arg a R2 je C6-C10 nerozvětvený acyl a R3 je Gly-OH.
Ještě výhodnější sloučeniny SEQ ID NO: 4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ty sloučeniny, kde Xaa je Arg a R2 je C6-Cio nerozvětvený acyl, R3 je Gly-OH a R1 je imidazopropionyl.
Nejvýhodnější sloučenina SEQ ID NO: 4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ta sloučenina, kde Xaa je Arg a R2 je C8 nerozvětvený acyl, R3 je Gly-OH a R1 je 4-imidazopropionyl.
Výhodné je v předkládaném vynálezu použití molekul chráněných v patentu US 5120712, který je zde uveden jako odkaz. Taková molekula je vybraná ze skupiny zahrnující peptid mající aminokyselinovou sekvenci:
NHa -His7-Ala-Glu-Gly10Thr- Phe-Thr- Ser-Asp1B - Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2 ° Glu-Gly-Gln-Ala-Alaas-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3B-Arg-Gly3T-COOH (SEQ ID NO: 1)
-6CZ 299059 B6 a derivátů uvedeného peptidu, kde uvedený peptid je vybrán ze skupiny zahrnující: farmaceuticky přijatelnou adiční sůl uvedeného peptidu s kyselinou; farmaceuticky přijatelnou karboxylátovou sůl uvedeného peptidu; farmaceuticky přijatelný nižší alkylester uvedeného peptidu; a farma5 ceuticky přijatelný amid uvedeného peptidu vybraný ze skupiny zahrnující amid, nižší alkylamid, a nižší dialkylamid.
Nejvýhodnější je v předkládaném vynálezu použití GLP-1 (7-36) amidu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Aminokyselinová sekvence GLP-1 (7-36) amidu je:
NHa -His 7-Ala-Glu-Glylc Thr-Phe-Thr-Ser-Asp^-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu30Glu-Gly-Gln-Ala-Alaa“-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val -Lys-Gly3 s-Arg-NHa (SEQ ID NO: 5)
Způsoby pro přípravu aktivních sloučenin použitých v předkládaném vynálezu, jmenovitě GLP1, analogů GLP-1 nebo derivátů GLP-1 použitých v předkládaném vynálezu, jsou dobře známé ajsou popsány v patentech US 5118666, US 5120712 a US 5523549, kteréjsou zde uvedeny jako odkaz.
Aminokyselinová část aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu, nebo jejího prekurzoru, je vyrobena buď: 1) chemickou syntézou na pevné fázi; 2) přečištěním GLP molekuly z přirozených zdrojů; nebo 3) technologii rekombinantní DNA.
Chemická syntéza polypeptidů na pevné fázi je v oboru dobře známá a je uvedena například v Dugas, H. a Penney, C. Bioorganic Chemistry, Springer - Verlag, New York (1981), str. 54 92, Merrifield, J. M. Chem. Soc. 85: 2149 (1962) a Stewart a Zoung, Solid Phase Peptide
Synthesis, Freeman, San Francisko (1969), str. 24 - 66.
Například, aminokyselinová část může být syntetizována technikou syntézy na pevné fázi za použití 430A peptidového syntezátoru (PE-Applied Biosystems, lne., 850 Eincoln Center Drive, Foster City, CA 94404) a cyklů syntézy dodávaných PE-Applied Biosystems. BOC-aminokyse30 liny a jiná činidla jsou komerčně dostupná od PE-Applied Biosystems a jiných dodavatelských firem. Sekvenční Boc chemický postup využívající protokol dvojité vazby je použit na výchozí p-methyl-benzhydiyl-aminové pryskyřici pro produkci C-koncových karboxamidů. Pro produkci C-koncových kyselin se použije odpovídající PAM pryskyřice. Asn, Gin a Arg jsou navázány pomocí předem vytvořených hydroxy-benzotriazolesterů. Mohou být použity následující chránící skupiny pro postranní řetězce:
Arg, tosyl Asp, cyklohexyl Glu, cyklohexyl
Ser, benzyl Thr, benzyl
Tyr, 4-brom-karbobenzoxy.
Boc odstranění chránících skupin může být provedeno pomocí kyseliny trifluoroctové v methy45 lenchloridu. Po dokončení syntézy mohou být peptidy zbaveny chránících skupina mohou být odštěpeny z pryskyřice pomocí bezvodého fluorovodíku (HF) obsahujícího 10% meta-kresol.
-7CZ 299059 B6
Štěpení chránících skupin pro postranní řetězce a štěpení peptidu z pryskyřice je provedeno při -5 °C až 5 °C, výhodně na ledu během 60 minut. Po odstranění HF je peptid/pryskyřice promyt etherem a peptid se extrahuje ledovou kyselinou octovou a lyofilizuje se.
Techniky dobře známé odborníkům v oboru rekombinantní DNA technologie mohou být použity pro přípravu aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu. Skutečně, rekombinantní DNA technika mohou být preferovány, protože mají vyšší výtěžek.
Základní kroky v rekombinantní produkci jsou:
(a) izolace přirozené DNA sekvence kódující GLP-1 molekulu nebo konstrukce syntetické nebo semi-syntetické DNA kódující sekvence pro GLP-1 molekulu;
(b) umístění kódující sekvence do expresního vektoru způsobem vhodným pro expresi proteinů buď samotných, nebo ve formě fúzních proteinů;
(c) transformace vhodných eukaryotických nebo prokaryotických hostitelských buněk expresním vektorem;
(d) kultivace transformovaných hostitelských buněk za podmínek umožňujících expresi GLP-1 molekuly; a (e) získání a přečištění rekombinantně produkované GLP-1 molekuly.
Jak bylo uvedeno výše, kódující sekvence může být plně syntetická nebo může vzniknout modifikací větší, přirozené kódující DNA pro glukagon. DNA sekvence kódující preproglukagon je uvedena v Lund et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 79: 345 - 349 (1982) a může být použita jako výchozí materiál pro semisyntetickou produkci sloučenin podle předkládaného vynálezu pomocí změny přirozené sekvence tak, aby bylo dosaženo požadovaného výsledku.
Syntetické geny, jejichž in vitro nebo in vivo transkripce a translace vede k výrobě GLP-1 molekuly, mohou být konstruovány technikami dobře známými v oboru. Vzhledem k degeneraci genetického kódu bude odborníkům jasné, že může být konstruován velký počet DNA sekvencí, které budou všechny kódovat GLP-1 molekulu.
Technika konstrukce syntetických genů je v oboru dobře známá. Viz Brown et al., (1979) Methods in Enzymology, Academie Press, N.Y., svazek 68, str. 109 - 151. DNA sekvence je navržena pro aminokyselinovou sekvenci pomocí genetického kódu, což snadno provede zkušený biolog. Po navržení může být sekvence samotná vytvořena pomocí běžného přístroje pro syntézu
DNA, jako je například Model 380A nebo 380B DNA syntezátoru (PE-Applied Biosystems, lne., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
Pro expresi aminokyselinové části sloučenin použitých v předkládaném vynálezu se zpracovaná syntetická DNA sekvence vloží do jednoho z mnoha vhodných rekombinantních DNA expres45 nich vektorů pomocí vhodných restrikčních endonukleáz. Viz obecně Maniatis et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., svazek 1 - 3. Rozpoznávací místa pro restrikční endonukleázy se zapracují do obou konců DNA kódující GLP-1 molekulu pro usnadnění její izolace, integrace a amplifikace v expresních vektorech dobře známých v oboru. Typ určité použité restrikční endonukleázy bude určen charakterem ště50 pění původního použití expresního vektoru. Restrikční místa jsou vybrána tak, aby správně orientovala kódující sekvenci s kontrolní sekvencí, což umožní, správné čtení v čtecím rámci a expresi požadovaného proteinu. Kódující sekvence musí být umístěna ve správném čtecím rámci s promotorem a vazebným místem pro ribosomy expresního vektoru, kde jsou oba tyto elementy funkční v hostitelské buňce, ve které má být protein exprivován.
-8CZ 299059 B6
Pro dosažení účinné transkripce syntetického genu musí být operativně navázán s regionem promotor-operátor. Proto je region promotor-operátor syntetického genu umístěn ve stejné sekvenční orientaci s ohledem na ATG start kodon syntetického genu.
V oboru je známo mnoho expresních vektorů použitelných pro transformaci prokaryotických a eukaryotických buněk. Viz The Promega Biological Research Product Catalogue (1992) (Promega Corp. 2800 Woods Hollow Road, Medison, WI, 53711 - 5399); a The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037). Též patent US 4 710 473 popisuje cirkulámí DNA plazmidové transformační vektoio ry použitelné pro expresi exogenních genů v E. coli ve vysokých hladinách. Tyto plazmidy jsou použitelné jako transformační vektory v rekombinantních DNA technikách a (a) udílejí plazmidu schopnost autonomní replikace v hostitelských buňkách;
(b) kontrolují autonomní replikace plazmidu v závislosti na teplotě, při které jsou hostitelské buňky kultivovány;
(c) stabilizující udržování plazmidu v populaci hostitelských buněk;
(d) řídí syntézu proteinového produktu, který je znakem udržování plazmidu v populaci hostitelských buněk;
(e) poskytující sérii rozpoznávacích míst pro restrikční endonukleázy, která jsou jedinečná pro plazmid;
(f) ukončení transkripci mRNA.
Tyto cirkulámí DNA plazmidy jsou užitečné jako vektory v rekombinantních DNA technikách pro zajištění vysokých hladin exprese exogenních genů.
Po konstrukci expresního vektoru pro aminokyselinovou část sloučenin použitých v předkládaném vynálezu je dalším krokem umístění vektoru do vhodných buněk a tak konstrukce rekombinantních hostitelských buněk použitelných pro expresi polypeptidu. Techniky pro transformování buněk rekombinantními DNA vektory jsou dobře známé v oboru a jsou uvedeny například v Maniatis et al., výše. Hostitelské buňky mohou být vytvořeny buď z prokaryotických, nebo z eukaryotických buněk.
Prokaryotické hostitelské buňky obvykle produkují protein vyšší rychlostí a lépe se kultivují. Proteiny exprivované ve vysokých koncentracích v bakteriálních expresních systémech jsou charakteristicky agregovány v granulích nebo v inkluzních tělískách, které obsahují vysoké hladiny nadměrně exprivovaného proteinu. Takové proteinové agregáty musí být typicky odebrány, solubilizovány, denaturovány a znovu složeny pomocí technik dobře známých v oboru. Viz Kreuger et al., (1990) v Protein Folding, Gierasch and Ring, eds., str. 136 - 142, American Association for Advancement of Science Publication č. 89 - 18S, Washington D.C.; a patent US
4 923 967.
Změny v aminokyselinové sekvenci prekurzoru GLP-1 nebo analogu GLP-1 vedoucí k zisku požadovaného GLP-1 analogu nebo GLP-1 derivátu, jsou vytvořeny pomocí dobře známých technik: chemickou modifikací, enzymatickou modifikací, nebo kombinací chemické a enzyma50 tické modifikace GLP-1 prekurzorů. Techniky klasické metody v kapalné fázi a semisyntetické metody mohou být také použity pro přípravu GLP-1 molekul použitelných v předkládaném vynálezu. Metody pro přípravu GLP-1 molekul podle předkládaného vynálezu jsou odborníkům v oboru peptidové chemie dobře známy.
-9CZ 299059 B6
Adice acylové skupiny na epsilon amino skupiny Lys34 může být provedena pomocí jakékoliv techniky, kteráje v oboru známá. Viz Bioconjugate Chem. „Chemical Modifications of Proteins: History and Applications“, str. 1,2-12 (1990) a Hashimoto et al, Pharmaceutical Res 6(2): 171 - 176(1989).
Například, N-hydroxy-sukcinimidester kyseliny oktanové může být navázán na epsilon-amino lysinu pomocí 50% acetonitrilu v boritanovém pufru. Peptid může být acylován buď před, nebo po adici imidozalové skupiny. Kromě toho, pokud je peptid připraven rekombinantně, je možná acylace před enzymatickým štěpením. Také lysin v GLP-1 derivátu může být acylován, jak je uvedeno v WO 96-29342, kteráje zde uvedena jako odkaz.
Existence a příprava mnoha chráněných, nechráněných, a částečně chráněných, přirozených a nepřirozených, funkčních analogů a derivátů GLP-1 (7-36)amidu a GLP-1 (7-37) molekul byla v oboru popsána (viz například patent US 5 120 712 a US 5 118 666, které jsou zde uvedeny jako odkaz a Orskov C. et al., J. Biol. Chem. 264(22): 12826 - 12829 (1989) WO 91/11457 (Buckley, D.I. et al., publikovaná 8.8. 1991).
Volitelně, amino a karboxy koncové aminokyselinové zbytky GLP-1 derivátů mohou být chráněny, nebo je volitelně, chráněn pouze jeden konec. Reakce pro tvorbu a odstranění takových chráničích skupin jsou popsány ve standardních textech, jako je například „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London a New York (1973); Green, T.H. „Protective Groups in Organic Synthesi“, Wiley, New York (1981); a „The Peptides“, svazek I, Schroder and Lubke, Academie Press London and New York (1965). Příklady chráničích skupin pro amino skupinu zahrnují formyl acetyl, izopropyl, butoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, karbobenzyloxy a podobně. Příklady chránících skupin pro karboxy skupinu zahrnují benzylester, methylester, ethylester, t-butylester, p-nitrofenylester a podobně.
GLP-1 deriváty s nižším alkylesterem na karboxy konci použité v předkládaném vynálezu jsou připraveny reakcí požadované (C]-C4)alkanolu s požadovaným polypeptidem za přítomnosti katalytické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková. Vhodné podmínky pro takovou tvorbu alkylesterů zahrnují reakční teplotu okolo 50 °C a reakční dobu okolo 1 až 3 hodin. Podobně mohou být vytvořeny alkylesterové deriváty Asp a/nebo Glu zbytků.
Příprava karboxamidových derivátů sloučenin použitých v předkládaném vynálezu je popsána například v Stewart J. M. et al., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984.
Farmaceuticky přijatelné soli GLP-1, analogů GLP-1 nebo derivátů GLP-1 mohou být použity v předkládaném vynálezu. Kyselinami běžně používanými při tvorbě adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových solí zahrnují síran, pyrosíran kyselý síran, siřičitan, kyselý siřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, monohydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonan, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, maleinan, butin-l,4-dioat, benzoát, chlorbenzoát, methy lbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, gama-hydroxybutyrát, glykolát, vinan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlan, a podobně. Výhodné adiční soli s kyselinou jsou ty, které jsou tvořeny s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, zejména soli s kyselinou chlorovodíkovou.
- 10CZ 299059 B6
Adiční soli s bázemi zahrnují ty soli, které jsou tvořeny s anorganickými bázemi jako jsou amoniak nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobně. Takové báze použitelné při přípravě solí podle předkládaného vynálezu zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný a podobně.
Zejména výhodné jsou formy solí.
GLP-1, analog GLP-1 nebo derivát GLP-1 může být před použitím v předkládaném vynálezu formulován spolu s jedním nebo více přísadami. Například, aktivní sloučenina použitá v předkládaném vynálezu může být v komplexu s kationtem dvojvazného kovu, za použití dobře známých technik. Takové kationty kovů zahrnují, například, Zn++, Mn++, Fe++, Co++, Cd++, Ni++ a podobně.
Volitelně může být aktivní sloučenina použitá v předkládaném vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným pufrem a pH může být upraveno tak, aby bylo dosaženo přijatelné stability a aby bylo pH přijatelné pro parenterální podání.
Volitelně může být přidáno jedno nebo více farmaceuticky přijatelných antimikrobiálních činidel. Meta-krezol a fenol jsou výhodnými farmaceuticky přijatelnými antimikrobiálními činidly. Může být přidána jedna nebo více farmaceuticky přijatelných solí pro úpravu iontové síly a tonicity. Může být přidána jedna nebo více dalších přísad pro další úpravu izotonicity prostředku. Glycerin je příkladem přísady upravující izotonicitu.
Podání může být provedeno způsobem, o kterém je odborníkům známo, že je účinný. Výhodné je parenterální podání. Parenterálním podáním se obyčejně v lékařské literatuře rozumí injekce dávkové formy do těla sterilní injekční stříkačkou nebo nějakým jiným mechanickým prostřed25 kem jako je infuzní pumpa. Parenterální způsoby podání zahrnují intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intraperitoneální, intraspinální, intrathekální, intracerebroventrikulámí, intraarteriální, subarachnoidální a epidurální podání. Výhodné jsou v předkládaném vynálezu intravenózní, intramuskulámí a subkutánní způsob podání sloučenin použitých v předkládaném vynálezu. Ještě výhodnější jsou v předkládaném vynálezu intravenózní a subkutánní způsob podání sloučenin použitých v předkládaném vynálezu. Pro parenterální podání je sloučenina použitá v předkládaném vynálezu výhodně kombinována s destilovanou vodou při vhodném pH.
Další farmaceutické techniky mohou být použity pro kontrolu trvání účinku. Přípravky s kontrolovaným uvolňováním mohou být vyrobeny pomocí polymerů pro tvorbu komplexů nebo pro absorpci aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu. Prodloužené trvání účinku může být dosaženo výběrem vhodných makromolekul, například polyesterů, polyaminokyselin, polyvinylpyrrolidonu, ethylvinylacetátu, methylcelulózy, karboxymethylcelulózy nebo protaminsulfátu a volbou koncentrace makromolekul, stejně jako techniky inkorporace sloučenin. Jinou možnou metodou pro prodloužení trvání účinku prostředků s kontrolovaným uvolňováním je inkorporace aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu do částic polymerického materiálu jako jsou polyestery, polyaminokyseliny, hydrogely, poly(mléčná kyselina) nebo kopolymery ethylenvinylacetátu. Alternativně, místo inkorporace sloučenin do těchto polymerických částic je možné vložit sloučeninu použitou v předkládaném vynálezu do mikrokapslí, připravených například koacervační technikou nebo mezifázovou polymerizací, například do hydroxymethyl45 celulózových nebo želatinových mikrokapslí, v příslušném pořadí, nebo do koloidních systémů pro podání léčiv, jako jsou například liposomy, albuminové mikrosféry, mikroemulze, nanočástice a nanokapsle, nebo do makroemulzí. Takové postupy jsou uvedeny v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (1980).
Diagnóza „infarktu myokardu“ je v medicíně známá a obvykle spočívá ve zjištění alespoň dvou z následujících příznaků a nálezů:
1) bolest na hrudi trvající minimálně 15 minut;
-11 CZ 299059 B6
2) alespoň dvě hodnoty sérové kreatininkinázy a sérové kreatininkinázy B o alespoň dvě standardní odchylky vyšší než je norma během 10 - 16 hodin po nástupu příznaků;
3) dvě nebo více hodnot sérové laktátdehydrogenázy, které jsou alespoň o dvě standardní odchylky vyšší než je norma během 48 - 72 hodin po nástupu příznaků, včetně izoenzymových charakteristik typických pro infarkt myokardu; a
4) vývoj nových Q vln a/nebo inciální elevace ST následovaná inverzí T vlny v alespoň 2 ze 12 standardních EGK svodech.
Akutní fáze infarktu myokardu probíhá během prvních 72 hodin po nástupu příznaků nebo nálezů popsaných výše. Léčba, která je předmětem předkládaného vynálezu, je podána během akutní fáze infarktu myokardu, to znamená během akutního infarktu myokardu.
Pacient, který potřebuje sloučeninu použité v předkládaném vynálezu, je takový pacient, u kterého probíhá akutní fáze infarktu myokardu a kteiý také není schopen autoregulovat koncentraci glukózy v krvi. Pacient není schopen autoregulace, pokud: 1) byl u něj dříve diagnostikován inzulin-dependentní diabetes mellitus (IDDM) nebo non-inzulin-dependentní diabetes mellitus (NIDDM) podle definice National Diabetes Data Group (Diabetes 28: 1039 - 1057, (1979)); 2) má koncentraci glukózy v krvi vyšší než 11 mmol/1, i bez dřívější diagnózy diagetes mellitus; nebo má poruchu glukózové tolerance.
Dávka GLP-1, GLP-1 analogu nebo GLP-1 derivátu účinná pro normalizaci hladiny glukózy v krvi pacienta bude záviset na mnoha faktorech, mimo jiné na pohlaví pacienta, hmotnosti a věku pacienta, a na závažnosti neschopnosti regulovat hladinu glukózy v krvi, na základní příčině neschopnosti regulovat hladinu glukózy v krvi, na tom, zda je simultánně podávána glukóza nebo jiný zdroj uhlovodíků, na způsobu podání a biodostupnosti, na perzistenci v těle, na typu prostředku a na síle prostředku. Pokud je podání kontinuální, pak je vhodná rychlost podání mezi 0,25 a 6 pmol/kg tělesné hmotnosti a minutu, výhodně mezi 0,5 a 1,2 pmol/kg/min. Pokud je podání intermitentní, pak by měla být jednotlivá dávka upravena podle intervalu mezi dávkami, biodostupnosti GLP-1, GLP-1 analogu nebo GLP-1 derivátu a podle dávky potřebné pro dosažení normální koncentrace glukózy v krvi. Odborníci v oboru jsou schopni titrovat dávku a rychlost podání GLP-1, GLP-1 analogu a GLP-1 derivátu pro dosažení požadovaného klinického výsledku.
Předkládaný vynález bude nyní dále popsán pomocí jednotlivých příkladů, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nikterak neomezují předkládaný vynález,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
GLP-1 (7-36) amid se podá subkutánní infuzí rychlostí 1,2 pmol/kg/h, po dobu 10 hodin během noci, pěti pacientům s non-inzulindependentním diabetem (NIDDM). Pro kontrolu se stejným pěti pacientům podá inzulín v kontinuální infuzí, ale v jiný den než infuze GLP-1 (7-36)amidu. Rychlost infuze inzulínu se upravuje každé 2 hodiny pro dosažení optimální kontroly a pro zabránění hypoglykemii. Jakje uvedeno v tabulce 1 a na obrázku 1, subkutánní infuze GLP-1 (750 36) amidu téměř normalizuje hladinu glukózy v krvi bez indukce hypoglykemie u všech pacientů.
Metabolická kontrola pomocí GLP-l(7-36) amidu byla lepší než metabolická kontrola dosažená pomocí inzulínu a průměrná hladina glukózy v krvi byla nižší pro léčbu GLP-1 (7-36) amidem než pro kontrolu při statisticky významné hodnotě ve 23,00, 0,00 a 1,00.
- 12CZ 299059 B6
Tabulka 1: Průměrná hladina glukózy v krvi po 5 NIDDM pacientů, kterým byla podána kontinuální infuze GLP-l(7-36) amidu po dobu 10 hodin během noci. V kontrolní studii na stejných pacientech v jiný den byl podán kontinuální infuzi inzulín.
| Infuse GLP-1 | Infuse insulinu | (kontrola) | ||
| Hodina | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) |
| 21:00 | 7,5 | 0,45 | 6,9 | 0,68 |
| 22:00 | 5,4 | 0,76 | 6,6 | 0,55 |
| 23:00 | 4,1 | 0,16 | 5,9 | 0,98 |
| 0:00 | 4,4 | 0,23 | 5,6 | 0,90 |
| 1:00 | 4,4 | 0,29 | 5,1 | 0,58 |
| 2:00 | 4,8 | 0,34 | 5,2 | 0,58 |
| 3:00 | 5,2 | 0,41 | 5,4 | 0,30 |
| 4:00 | 5,4 | 0,41 | 5.7 | 0,25 |
| 5:00 | 5,8 | 0,41 | 6,0 | 0,30 |
| 6:00 | 6,0 | 0,45 | 6,1 | 0,38 |
| 7:00 | 6,2 | 0,45 | 6,1 | 0,33 |
Příklad 2 io Během dne byl GLP-l(7-36) amid podán infuzi pěti pacientům s NIDDM ve 3 hodinách během snídaně, obědu a večeře. Časy infuze byly 7:30 - 10.30 (snídaně), 10:30 - 1:30 (oběd) a 4:30 7.30 (večeře), jak je uvedeno na obrázku 2. V kontrolním pokusu byl stejným pěti pacientům s NIDDM jiný den podán podkožně inzulín těsně před začátkem jídel, jak je uvedeno na obrázku 2. Při infuzi GLP-1 byly eliminovány postprandiální výkyvy glukózy, které jsou pozorovány při injekci inzulinu a byly udržovány normální hladiny glukózy v krvi. Ihned po ukončení každé infuze GLP-1 (7-36) amidu se signifikantně zvýšily hladiny glukózy v krvi. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účiny GLP-l(7-36) amidu. Tato data naznačují, že infuze GLP-1 (7-36)amidu účinněji kontroluje postprandiální koncentrace glukózy než injekce inzulinu a že kontrole je účinná, dokud trvá infuze GLP-1 (7-3 6)amidu.
- 13 CZ 299059 B6
Tabulka 2: Průměrná hladina glukózy v krvi po 5 NIDDM pacientů, kterým byla podána infuze GLP-l(7-36)amidu po dobu 3 hodin, se začátkem při každém jídle. V kontrolní studii na stejných pacientech v jiný den byl podán inzulin podkožní injekcí těsně před jídlem. Jídlo začínalo v 7:30, 10:30 a 4:30
| Infuse GLP-1 | Infuse insulinu | (kontrola) | ||
| Hodina | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) | Průměrná hladina glukosy v krvi (raM) | Směr. odchylka (mM) |
| 7:00 | 5,4 | 0,35 | 6,1 | 0,41 |
| 8:00 | 4,9 | 0,38 | 7,0 | 0,51 |
| 9:00 | 5,7 | 0,59 | 9,1 | 0,74 |
| 10:00 | 5,8 | 1,06 | 9,9 | 0,78 |
| 11:00 | 8,1 | 0,94 | 8,2 | 0,76 |
| 12:00 | 9,4 | 0,59 | 6,5 | 0,74 |
| 13:00 | 7,2 | 1,18 | 9,1 | 0,90 |
| 14:00 | 5,3 | 1,21 | 8,1 | 0,91 |
| 15:00 | 7,2 | 0,71 | 7,0 | 0,87 |
| 16:00 | 10,4 | 0,26 | 7,2 | 0,57 |
| 17:00 | 9,2 | 1,06 | 6,5 | 0,59 |
| 18:00 | 5,7 | 1,59 | 7,3 | 0,65 |
| 19:00 | 6,6 | 0,94 | 6,1 | 0,59 |
| 20:00 | 8,3 | 0,71 | 6,0 | 0,41 |
| 21:00 | 9,3 | 0,71 | 6,4 | 0,44 |
Claims (17)
1. Použití sloučeniny vybrané z GLP-1, analogů GLP-1, derivátů GLP-1 a jejich farmaceutic5 ky přijatelných solí v dávce od 0,25 do 6 pmol/kg/min pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacientů s diagnózou infarktu myokardu.
2. Použití podle nároku 1, kde dávka činí od 0,5 do 2,4 pmol/kg/min.
ío
3. Použití podle nároku 2, kde dávka činí od 0,5 do 1,2 pmol/kg/min.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde sloučenina má alespoň jednu modifikaci vybranou ze skupiny zahrnující:
15 (a) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, argininu nebo D-lysinu za lysin v pozici 26 a/nebo v pozici 34; nebo substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, lysinu nebo D-argininu za arginin v pozici 36;
(b) substituci aminokyseliny rezistentní na oxidaci za tryptofan v pozici 31;
(c) substituci alespoň jednoho z: tyrosinu za valin v pozici 16; lysinu za serin v pozici 18; kyseliny asparagové za kyselinu glutamovou v pozici 21; šeřinu za glycin v pozici 22; argininu za
25 glutamin v pozici 23; argininu za alanin v pozici 24; a glutaminu za lysin v pozici 26; a (d) substituci alespoň jednoho z: glycinu, šeřinu nebo cysteinu za alanin v pozici 8; kyseliny asparagové, glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za kyselinu glutamovou v pozici 9; šeřinu,
30 cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za glycin v pozici 10; a kyseliny glutamové za kyselinu asparagovou v pozici 15; a (e) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, vali35 nu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu nebo D- nebo N-acylované nebo alkylované formy histidinu za histidin v pozici 7;
5. Použití podle nároku 4, kde sloučeninou je analog GLP-1 vybraný z GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36) nebo GLP-1 (7-37), nebo jejich amidových forem, kde arginin je substi40 tuován za lysin v pozici 34.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde sloučeninou je derivát GLP-1.
7. Použití podle nároku 5, kde epsilon-aminoskupina lysinu je acylována.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde sloučeninou je analog GLP-1 vzorce
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-’Ser-Tyr“Leu20Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-LysGly35-Arg-R2
- 15CZ 299059 B6 ve kterém
R, je vybrán ze skupiny zahrnující L-histidin, D-histidin, desamino-histidin, 2-amino-histidin, 5 β-hydroxy-histidin, homohistidin, α-fluormethyl-histidin a a-methyl-histidin;
X je vybrán ze skupiny zahrnující Ala, Gly, Val, Thr, Ile a a-methyl-Ala;
Y je vybrán ze skupiny zahrnující Glu, Gin, Ala, Thr, Ser a Gly;
Z je vybrán ze skupiny zahrnující Glu, Gin, Ala, Thr, Ser a Gly; a
10 R2 je vybrán ze skupiny zahrnující NH2 a Gly-OH;
a dále zahrnuje jednu další aminokyselinovou substituci.
9. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde sloučeninou je analog GLP-1 vzorce 15
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe--Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Y-Gly-Gln“Ala-A3.a25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-LysGly35-Arg-R2 ve kterém
20 Ri je vybrán ze skupiny zahrnující L-histidin, D-histidin, desamino-histidin, 2-amino-histidin, β-hydroxy-histidin, homohistidin, α-fluormethyl-histidin a a-methyl-histidin;
X je vybrán ze skupiny zahrnující Ala, Gly, Val, Thr, Ile a a-methyl-Ala;
Y je vybrán ze skupiny zahrnující Glu, Gin, Ala, Thr, Ser a Gly;
25 Z je vybrán ze skupiny zahrnující Glu, Gin, Ala, Thr, Ser a Gly; a
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující NH2 a Gly-OH.
10. Použití podle nároku 9, kde GLP-1 analog je vybrán z Gly8-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-GLP1 (7-37)OH, a-methyl-Ala8-GLP-l (7-36)NH2 a Gly8-Gln21-GLP-1 (7-37)OH.
11. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde sloučeninou je derivát GLP-1 připravený způsobem derivatizace analogu GLP-1 vybraného z GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) a jejich amidových forem, kde analog GLP-1 má alespoň jednu modifikaci vybranou ze skupiny zahrnující:
(a) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, argininu nebo D-lysinu za lysin v pozici 26 a/nebo v pozici 34; nebo substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, lysinu nebo D-argininu
40 za arginin v pozici 36;
(b) substituci aminokyseliny rezistentní na oxidaci za tryptofan v pozici 31;
(c) substituci alespoň jednoho z: tyrosinu za valin v pozici 16; lysinu za serin v pozici 18; kyse45 liny asparagové za kyselinu glutamovou v pozici 21; šeřinu za glycin v pozici 22; argininu za glutamin v pozici 23; argininu za alanin v pozici 24; a glutaminu za lysin v pozici 26; a
-16CZ 299059 B6 (d) substituci alespoň jednoho z: glycinu, šeřinu nebo cysteinu za alanin v pozici 8; kyseliny asparagové, glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za kyselinu glutamovou v pozici 9; šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methio5 ninu nebo fenylalaninu za glycin v pozici 10; a kyseliny glutamové za kyselinu asparagovou v pozici 15; a (e) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, izoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu nebo D- nebo N-acylované nebo alkylo10 váné formy histidinu za histidin v pozici 7.
12. Použití podle nároku 11, kde analog GLP-1 je vybraný z GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) a jejich amidových forem, kde arginin je substituován za lysin v pozici 34.
13. Použití podle nároku 12, kde analog GLP-1 je odvozen acylací epsilon-aminoskupiny lysinu.
14. Použití podle některého z nároků 1 až 13, kde prostředek je ve formě pro intravenózní podá20 vání.
15. Použití podle některého z nároků 1 až 13, kde prostředek je ve formě pro subkutánní podávání.
25
16. Použití podle nároku 14 nebo 15, kde prostředek je ve formě pro kontinuální podávání.
17. Použití podle nároku 14 nebo 15, kde prostředek je ve formě pro přerušované podávání.
2 výkresy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2498096P | 1996-08-30 | 1996-08-30 | |
| US08/915,918 US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-21 | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ65299A3 CZ65299A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ299059B6 true CZ299059B6 (cs) | 2008-04-16 |
Family
ID=26699129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0065299A CZ299059B6 (cs) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6277819B1 (cs) |
| EP (1) | EP0964692B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001520640A (cs) |
| KR (1) | KR100389767B1 (cs) |
| CN (1) | CN100374153C (cs) |
| AT (1) | ATE390932T1 (cs) |
| BR (1) | BR9711447A (cs) |
| CA (1) | CA2263685A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299059B6 (cs) |
| DE (1) | DE69738615T2 (cs) |
| DK (1) | DK0964692T3 (cs) |
| EA (1) | EA003695B1 (cs) |
| ES (1) | ES2303343T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003173A3 (cs) |
| IL (1) | IL128741A (cs) |
| MY (1) | MY131796A (cs) |
| NO (1) | NO322898B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334269A (cs) |
| PL (1) | PL191220B1 (cs) |
| PT (1) | PT964692E (cs) |
| RS (1) | RS49918B (cs) |
| WO (1) | WO1998008531A1 (cs) |
Families Citing this family (154)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849708B1 (en) * | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
| US7138486B2 (en) * | 1986-05-05 | 2006-11-21 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| MXPA00012286A (es) * | 1998-06-12 | 2002-10-17 | Bionebraska Inc | Peptide-1 similar a glucagon mejora la respuesta celular beta a glucosa en sujetos con tolerancia danada de glucosa. |
| AP2001002036A0 (en) * | 1998-07-21 | 2001-03-31 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis. |
| MA26662A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
| US6613785B2 (en) | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
| EP1652531A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-05-03 | Eli Lilly & Company | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| US7259136B2 (en) * | 1999-04-30 | 2007-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease |
| US6429197B1 (en) | 1998-10-08 | 2002-08-06 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain |
| US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| BR0010750A (pt) | 1999-05-17 | 2002-02-26 | Conjuchem Inc | Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração |
| DK1808438T3 (da) | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US20060160740A1 (en) * | 1999-10-21 | 2006-07-20 | Suad Efendic | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke |
| EP2213743A1 (en) | 2000-04-12 | 2010-08-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| JP2003532691A (ja) * | 2000-05-05 | 2003-11-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 重症疾患神経障害 |
| CN103356996A (zh) * | 2000-05-19 | 2013-10-23 | 埃米林药品公司 | Glp-1用于制备治疗急性冠脉综合征的药物的用途 |
| NZ519752A (en) | 2000-10-20 | 2005-04-29 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a GLP-1 peptide |
| AU3938402A (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Lilly Co Eli | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
| CN1561224A (zh) * | 2001-10-01 | 2005-01-05 | 伊莱利利公司 | 降低与严重疾病相关的死亡率和发病率的方法 |
| WO2003059934A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| AU2002364586A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Delta Biotechnology Limited | Albumin fusion proteins |
| WO2005003296A2 (en) | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| PL209734B1 (pl) | 2002-02-20 | 2011-10-31 | Emisphere Tech Inc | Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie |
| US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| DE60335608D1 (de) * | 2002-02-27 | 2011-02-17 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| WO2003084563A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-16 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 agonist and cardiovascular complications |
| WO2004005342A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
| US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
| BR0314996A (pt) * | 2002-10-02 | 2005-08-09 | Zealand Pharma As | Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada |
| US7192922B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
| US7790681B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
| EP1610811A4 (en) * | 2002-12-17 | 2008-03-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS |
| EP1617888B1 (en) | 2003-04-23 | 2019-06-12 | Valeritas, Inc. | Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration |
| ATE549028T1 (de) * | 2003-05-15 | 2012-03-15 | Tufts College | Stabile analoga von glp-1 |
| DK1641823T3 (da) | 2003-06-12 | 2011-12-12 | Lilly Co Eli | GLP-1-analog fusionsproteiner |
| US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
| HUE027902T2 (en) | 2004-02-09 | 2016-11-28 | Human Genome Sciences Inc Corp Service Company | Albumin fusion proteins |
| NZ579621A (en) | 2004-02-11 | 2011-03-31 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| US8076288B2 (en) * | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
| HRP20060362A2 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-31 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Method for the purification of albumin conjugates |
| WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| WO2006014425A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Biovalve Technologies, Inc. | Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| CA2599594A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of glp-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis |
| KR20070115947A (ko) | 2005-02-11 | 2007-12-06 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 선택가능한 특성들을 가지는 ｇｉｐ 유사체 및 하이브리드폴리펩타이드 |
| US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2007022123A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| DK1888103T3 (da) * | 2005-04-11 | 2012-04-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af glp-1, exendin og agonister deraf til forsinkelse eller forhindring af kardial remodellering |
| US20090305964A1 (en) * | 2005-04-21 | 2009-12-10 | Gastrotech Pharma A/S | Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug |
| CA2608311C (en) | 2005-05-13 | 2012-11-27 | Eli Lilly And Company | Glp-1 pegylated compounds |
| CN101258163B (zh) | 2005-06-30 | 2013-08-21 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1药物组合物 |
| JP4994374B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2012-08-08 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド | がんを治療するための化合物および方法 |
| EP2330125A3 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| US8039432B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
| KR101529318B1 (ko) | 2005-12-19 | 2015-06-16 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
| CN101384623B (zh) * | 2005-12-22 | 2013-07-24 | 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 | 白蛋白与治疗剂的预成型偶联物的制备方法 |
| IN2015DN00888A (cs) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| KR101361376B1 (ko) | 2006-03-30 | 2014-02-10 | 발레리타스 인코포레이티드 | 복합-카트리지 유체 전달 장치 |
| US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
| TWI430806B (zh) * | 2006-09-13 | 2014-03-21 | Smithkline Beecham Corp | 用於投與長效降血糖藥劑之方法 |
| US7960336B2 (en) * | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| JP2011500850A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | マンカインド コーポレイション | Ｇｌｐ−１による副作用を防止する方法 |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| WO2009055742A2 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
| US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
| US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US8765669B2 (en) | 2008-06-17 | 2014-07-01 | Glytech, Inc. | Glycosylated GLP-1 peptide |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| ES2561208T3 (es) * | 2008-09-12 | 2016-02-25 | Novo Nordisk A/S | Método de acilación de un péptido o una proteína |
| EP2163243A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Biocompatibles UK Limited | Treatment of acute myocardial infarction (AMI) using encapsulated cells encoding and secreting GLP-1 peptides or analogs thereof |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| CA2737461A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| PT2373681T (pt) | 2008-12-10 | 2017-04-11 | Glaxosmithkline Llc | Composições farmacêuticas de albiglutida |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| US8614185B2 (en) | 2009-05-04 | 2013-12-24 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc |
| WO2010129248A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Melanocortin receptor binding conjugates |
| CN104721825B (zh) | 2009-06-12 | 2019-04-12 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| US8926561B2 (en) | 2009-07-30 | 2015-01-06 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US8642548B2 (en) * | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
| KR20120101037A (ko) | 2009-10-30 | 2012-09-12 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | 항원성 ｇｌｐ?１ 아날로그의 당쇄 부가체 |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
| CN107129538B (zh) | 2010-04-27 | 2021-07-16 | 西兰制药公司 | Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途 |
| US8691763B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-04-08 | Glaxosmithkline Llc | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and providing cardiovascular protection |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| JP2013530993A (ja) | 2010-07-02 | 2013-08-01 | アンジオケム インコーポレーテッド | 治療用コンジュゲートのための短く且つｄ−アミノ酸を含有するポリペプチドおよびその使用 |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| TW201326194A (zh) | 2011-11-03 | 2013-07-01 | Zealand Pharma As | Ｇｌｐ－１胃泌素受體促效劑肽結合物 |
| CN110041399B (zh) | 2011-12-29 | 2023-12-12 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽 |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| IN2015DN00544A (cs) | 2012-07-23 | 2015-06-26 | Zealand Pharma As | |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| CN104371019B (zh) | 2013-08-13 | 2019-09-10 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质 |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
| CN105829339B (zh) | 2013-11-06 | 2021-03-12 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物 |
| WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| CA2929555A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Baylor Research Institute | Nuclear localization of glp-1 stimulates myocardial regeneration and reverses heart failure |
| BR112016015851A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| KR102620911B1 (ko) | 2014-10-29 | 2024-01-05 | 질랜드 파마 에이/에스 | Gip 효능제 화합물 및 방법 |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| KR101825048B1 (ko) | 2014-12-31 | 2018-02-05 | 주식회사 제넥신 | GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
| PT3257524T (pt) | 2015-02-11 | 2020-11-27 | Gmax Biopharm Llc | Preparação de solução estabilizada de proteína de fusão de anticorpo glp-1r farmacêutica |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| DK3283507T3 (da) | 2015-04-16 | 2020-01-02 | Zealand Pharma As | Acyleret glucagonanalog |
| EP3551651B1 (en) | 2016-12-09 | 2024-03-06 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
| CN117126279A (zh) | 2018-03-20 | 2023-11-28 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用 |
| CN112521501A (zh) | 2019-09-18 | 2021-03-19 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用 |
| JP7761567B2 (ja) | 2020-02-18 | 2025-10-28 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 医薬製剤 |
| CN119744271A (zh) | 2022-09-08 | 2025-04-01 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与fgf21的融合蛋白，以及其药物组合物和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0501937A1 (en) * | 1991-01-11 | 1992-09-02 | Pharmacia AB (reg.number 556131-9608) | Use of human IGF-I |
| EP0708179A2 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-24 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196196A (en) * | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
| US5120712A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| ATE164852T1 (de) * | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
| US5202239A (en) | 1990-08-07 | 1993-04-13 | Scios Nova Inc. | Expression of recombinant polypeptides with improved purification |
| DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| WO1995005848A1 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
| US6037145A (en) | 1994-09-07 | 2000-03-14 | Suntory Limited | Process for production of protein |
| US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| DE69523182T2 (de) * | 1995-06-06 | 2002-02-07 | Pfizer | Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren |
| DE19530865A1 (de) | 1995-08-22 | 1997-02-27 | Michael Dr Med Nauck | Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| US5955594A (en) * | 1997-04-30 | 1999-09-21 | Mishra; Lopa | Nucleic acids encoding proteins for early liver development |
| US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| US6248725B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-06-19 | Amgen, Inc. | Combinations and methods for promoting in vivo liver cell proliferation and enhancing in vivo liver-directed gene transduction |
-
1997
- 1997-08-21 US US08/915,918 patent/US6277819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 DE DE69738615T patent/DE69738615T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 EA EA199900168A patent/EA003695B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 BR BR9711447A patent/BR9711447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 PL PL331986A patent/PL191220B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 WO PCT/US1997/015044 patent/WO1998008531A1/en not_active Ceased
- 1997-08-26 AT AT97939579T patent/ATE390932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 CZ CZ0065299A patent/CZ299059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 DK DK97939579T patent/DK0964692T3/da active
- 1997-08-26 CN CNB971992258A patent/CN100374153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 PT PT97939579T patent/PT964692E/pt unknown
- 1997-08-26 RS YUP-106/99A patent/RS49918B/sr unknown
- 1997-08-26 ES ES97939579T patent/ES2303343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 IL IL128741A patent/IL128741A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 EP EP97939579A patent/EP0964692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 CA CA002263685A patent/CA2263685A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 KR KR10-1999-7001511A patent/KR100389767B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 NZ NZ334269A patent/NZ334269A/xx unknown
- 1997-08-26 JP JP51186798A patent/JP2001520640A/ja active Pending
- 1997-08-26 HU HU0003173A patent/HUP0003173A3/hu unknown
- 1997-08-28 MY MYPI97003989A patent/MY131796A/en unknown
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990916A patent/NO322898B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-12 US US09/834,229 patent/US6747006B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 US US10/811,646 patent/US20040162241A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-12-21 US US11/614,108 patent/US20080009433A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| EP0501937A1 (en) * | 1991-01-11 | 1992-09-02 | Pharmacia AB (reg.number 556131-9608) | Use of human IGF-I |
| EP0708179A2 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-24 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Barragan, J.M. et al.: "Changes in arterial blood pressure and heart rate induced by glucagon-like peptide-1-(7-36)amide in rats", 266(3), E459-E466, 1994 * |
| Perea, A. et al.: " GLP-1 (7-36) amide: effects on glucose transport and metabolism in rat adiose tissue", Horm. Metab. Res. 29(9), 417-421, 1997 * |
| Wang, Y. et al.: "Regulation of glucose transporters and hexose uptake in 3T3-L1 adipocytes: glucagon-like peptide-1 and insulin interactions", J. Mol. Endocrinol., 19(3), 241-248, 1997 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299059B6 (cs) | Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu | |
| EP0964873B1 (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
| AU766375B2 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke | |
| AU715295C (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| EP1566180A2 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Myocardial Infarction | |
| TW449479B (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| MXPA99001873A (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| JP2006298938A (ja) | グルカゴン様ペプチド−１（ｇｌｐ−１）またはその同族体における外科処置後の異化変調を防止するための使用 | |
| HK1024186B (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| MXPA01003008A (es) | Uso de peptido similar a glucagon 1 (glp-1) o analogos en el tratamiento de la crisis fulminante | |
| CZ165199A3 (cs) | Léčivo k redukci tělesné hmotnosti nebo obezity | |
| MXPA99001871A (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
| HUP0000271A2 (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090826 |