PL191658B1

PL191658B1 - Preparat musujący w postaci granulatu lub tabletek, sposób otrzymywania fazy ekstraktu roślinnego dla preparatu musującego, oraz sposób otrzymywania fazy wypełniacza dla preparatu musującego

Info

Publication number: PL191658B1
Application number: PL329460A
Authority: PL
Inventors: Gerhard Gergely; Thomas Gergely; Imgard Gergely; Stefan Gergely
Original assignee: Gerhard Gergely
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2006-06-30
Also published as: US6190697B1; CA2250524A1; ATE214285T1; EP0911032B1; EP0911032A1; ES2173364T3; BR9804055B1; DE59706616D1; TR199802123A3; TR199802123A2; BR9804055A; EP0911032B2; ES2173364T5; PL329460A1

Abstract

1. Preparat musuj acy w postaci granulatu lub tabletek, zawieraj acy co najmniej jeden ekstrakt ro slinny rozpuszczalny w wodzie lub przynajmniej tworz acy zawiesiny i sk ladnik musuj acy z przynajmniej jednego sta lego, jadalnego kwasu organicznego i przynajmniej jednego w eglanu, wzgl ednie wodorow eglanu metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych, znamienny tym, ze drobiny ekstraktu ro slinnego s a pokryte przynajmniej jedn a substancj a oleist a, t luszczow a lub wo- skowat a. 22. Sposób otrzymywania fazy ekstraktu ro slinnego dla preparatu musuj acego okre slonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze ekstrakt ro slinny ogrzewa si e i zwil za si e lub miesza z substancj a oleist a, t luszczow a lub woskowat a w postaci stopu lub roztworu, a nast epnie suszy i przesiewa do uzyskania cz astek o po zadanej wielko sci. 27. Sposób otrzymywania fazy wype lniacza dla preparatu musuj acego, okre slonego w zastrz. 21, znamienny tym, ze farmaceutycznie dopuszczalny wype lniacz ogrzewa si e i zwil za lub miesza z substancj a oleist a, t luszczow a lub woskowat a w postaci stopu lub roztworu, a nast epnie suszy si e i przesiewa do uzyskania cz astek o po zadanej wielko sci. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy preparatu musującego w postaci granulatu lub tabletek, zawierającego co najmniej jeden ekstrakt roślinny rozpuszczalny w wodzie lub przynajmniej tworzący zawiesiny wodne i składnik musujący złożony z przynajmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego i przynajmniej jednego węglanu, względnie wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania fazy ekstraktu roślinnego dla tego preparatu oraz sposobu wytwarzania fazy wypełniacza dla tego preparatu.

Ekstrakty roślinne są od lat chętnie stosowane w profilaktyce i terapii, a ich znaczenie staje się coraz większe dzięki zwiększającej się wiedzy o mechanizmie działania i strukturze zawartych w nich czynników aktywnych. Gdy konieczne jest stosowanie wyższych dawek, używano dotychczas herbatek do natychmiastowego przygotowania („instant”), które mają jednak pewne wady, takie jak niedokładność dawkowania polegającego na odmierzaniu porcji rozpuszczanej w wodzie herbatki do natychmiastowego przygotowania przy pomocy łyżki stołowej lub łyżeczki do herbaty, co nie pozwala zachować dokładnej objętości. Ponadto herbatki do natychmiastowego przygotowania, zawierające ekstrakty roślinne oferowane są zwykle w postaci proszków lub granulatów, które są silnie higroskopijne i zlepiają się lub zbrylają w pojemniku, zaledwie po kilkurazowym otwarciu.

Aby uniknąć tych wad rozpoczęto poszukiwania atrakcyjnej postaci podawania i rozwinięto stosowanie ekstraktów roślinnych w formie tabletek musujących. Okazało się przy tym, że szczególnie łatwo rozpuszczalne w wodzie ekstrakty roślinne, które mają najczęściej postać drobnoziarnistego proszku otrzymywanego poprzez odparowywanie rozpylonych roztworów wodnych i/lub alkoholowych, bardzo spowalniają czas rozpuszczania tabletek musujących. Należą do nich m. in. ekstrakty z bluszczu, palmy sabałowej, nawłoci, babki, korzenia pokrzywy, liści pokrzywy, liści brzozy, karczocha, tymianku, dziurawca, hakorośli, miłorzębu oraz ruszczyka kolczastego. Spowolnienie rozpuszczania jest następstwem tego, że te bardzo łatwo rozpuszczalne ekstrakty roślinne tworzą gwałtownie w połączeniu z wodą wysoce stężone, lepkie, maziowate roztwory, które utrudniają dalszy dostęp wody do wnętrza tabletek, co uniemożliwia szybkie rozpuszczanie. Ponadto, drobiny musujące, które powinny powodować rozpad i rozpuszczanie tabletek, są otoczone tym roztworem, co przeszkadza w ich reakcji z wodą. Dodatkowo, większość ekstraktów roślinnych zawiera saponiny, co jest przyczyną silnego pienienia się rozpuszczanych tabletek musujących.

Jest to przyczyną dalszego spowolnienia rozpuszczania, ponieważ między drobinami musującymi powstają spienione roztwory o dużym stężeniu. Przykładowo, dla porcji 400 mg ekstraktu z nawłoci dodanej do granulatu musującego, który następnie sprasowywano w tabletki, czas rozpuszczania w wodzie wynosi od 15 do 20 minut. Również małe ilości, np. 65 mg suchego ekstraktu z bluszczu zawarte w tabletce musującej do rozpuszczenia się wodzie o temperaturze 17°C wymagają od 5 do 7 minut, a nawet więcej. Nie odpowiada to już wymaganiom farmakopei, zgodnie z którymi czas rozpuszczania musujących w wodzie o temperaturze 20°C powinien wynosić mniej niż 5 minut. Zwykłe zabiegi, jak np. dodawanie środków przeciwdziałających pienieniu, takich jak simetikon lub dimetikon, lub nanoszenie środków przeciwdziałających pienieniu na suszone ekstrakty roślinne, pozwoliły osiągnąć jedynie niewielką poprawę polegającą na zmniejszeniu pienienia i związanym z tym, niewielkim skróceniu czasu rozpuszczania. Również granulowanie ekstraktów roślinnych w celu zwiększenia drobin i zmniejszenia ich liczby zawartej w tabletce, aby utrudnić powstawanie roztworu o dużym stężeniu wokół drobin ekstraktu roślinnego i substancji musujących podczas rozpuszczania tabletek w wodzie, nie było skuteczne, ponieważ drobiny granulatu sklejały się ze sobą i nie wykazywały zdolności do szybszego rozpuszczania. Również łączenie z trudnorozpuszczalnymi substancjami nie prowadziło do szybszego rozpuszczania, ponieważ ekstrakty tworzą na powierzchni trudno rozpuszczalnych substancji wysoko stężone roztwory czyniąc ten zabieg nieskutecznym. Granulowanie z trudno rozpuszczalnymi substancjami prowadziło do tego, że tabletki musujące z ekstraktami roślinnymi rozpuszczały się wprawdzie nieco szybciej, jednak cząstki granulatu nie ulegały całkowitemu rozpuszczeniu, tworząc osad. Celem wynalazku było osiągnięcie sposobu przygotowania łatworozpuszczalnych ekstraktów roślinnych w postaci tabletek musujących, które rozpuszczałyby się krócej niż 4 minuty, wykazując przy tym znaczące obniżenie pienienia.

Rozwiązanie tego zadania i przezwyciężenie wymienionych powyżej problemów zostało po raz pierwszy, nieoczekiwanie umożliwione dzięki zastosowaniu środków będących przedmiotem niniejszego wynalazku.

PL 191 658 B1

Przedmiotem wynalazku jest preparat musujący w postaci granulatu lub tabletek, zawierający co najmniej jeden ekstrakt roślinny rozpuszczalny w wodzie lub przynajmniej tworzący zawiesiny i skł adnik musują cy z przynajmniej jednego stał ego, jadalnego kwasu organicznego i przynajmniej jednego węglanu, względnie wodorowęglanu metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych, charakteryzujący tym, że drobiny ekstraktu roślinnego są pokryte przynajmniej jedną substancją oleistą, tłuszczową lub woskowatą.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji preparatu musującego według przedmiotowego wynalazku ekstrakt roślinny pochodzi z przynajmniej jednej z roślin lub części rośliny wybranej z grupy obejmującej: bluszcz, palmę sabałową, nawłoć, babkę, korzeń pokrzywy, liście pokrzywy, liście brzozy, karczocha, tymianek, dziurawiec, hakorośl, miłorząb oraz ruszczyk kolczasty.

W innym korzystnym wariancie realizacji preparatu musującego według przedmiotowego wynalazku oleista, tłuszczowa lub woskowata substancja obejmuje przynajmniej jedną z substancji z grupy obejmującej oleje obojętne, jak gliceryna lub estry glikolu propylenowego i kwasu kaprylowego lub kaprynowego; jadalne tłuszcze zwierzęce lub roślinne, w szczególności mikrokrystaliczne triglicerydy i estry gliceryny z nasyconymi, parzystymi i nierozgałęzionymi wyż szymi kwasami tł uszczowymi, zawierające 10-22 atomów węgla w cząsteczce; uwodorniony olej kokosowy; uwodorniony olej rycynowy; octan tokoferolu; estry wyższych kwasów tłuszczowych, jak np. izopalmitynian; oraz poli(glikole etylenowe), korzystnie w ilości od 0,5 do 25 części wagowych, szczególnie korzystnie od 0,8 do 19 części wagowych (na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego).

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji preparat musują cy według przedmiotowego wynalazku poza fazą ekstraktu roślinnego zawiera ponadto w mieszaninie z innymi składnikami substancję oleistą, tłuszczową lub woskowatą w ilości od 0,05 do 0,5 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego. Korzystnie, substancja oleista, tłuszczowa lub woskowata jest naniesiona na nośnik. W innym korzystnym wariancie realizacji preparatu musującego według przedmiotowego wynalazku zawartość substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej wynosi od 0,1 do 0,4 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

W następnym korzystnym wariancie realizacji preparat musujący według przedmiotowego wynalazku zawiera ponadto emulgator w ilości od 0,2 do 10 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego. W korzystnym przypadku emulgatorem jest, co najmniej jedna substancja wybrana spośród fosfolipidów, polisorbatów, etoksylowanych estrów gliceryny i kwasów tłuszczowych, estrów cukrów, oksystearynianów gliceryny i poli(glikolu etylenowego), glicerorycynooleinianu makrogolu, stearynianomleczanu sodu i emulgatorów lipidowych. W jeszcze korzystniejszym przypadku emulgator lipidowy jest wybrany spośród stearynianu glikolu propylenowego, oleinianu gliceryny, laurynianu gliceryny i stearynianu gliceryny. W innym korzystnym przypadku zawartość emulgatora wynosi od 0,3 do 8 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego. W jeszcze innym korzystnym przypadku, co najmniej część emulgatora jest zawarta, w substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej, pokrywającej drobiny ekstraktu roślinnego. W następnym korzystnym przypadku emulgator jest obecny na nośniku w ilości w ilości 0,3-3,0 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego i występuje w postaci mieszaniny z pozostałymi składnikami. W jeszcze innym korzystnym przypadku emulgator jest obecny na nośniku w ilości w ilości 0,4-1,5 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego i występuje w postaci mieszaniny z pozostał ymi składnikami.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji preparatu musują cego wedł ug przedmiotowego wynalazku całkowita ilość substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej łącznie z emulgatorami wynosi od 0,5 do 35 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego. W korzystnym przypadku całkowita ilość substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej łącznie z emulgatorami wynosi od 1,0 do 27 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji preparat musujący według przedmiotowego wynalazku zawiera ponadto środek zapobiegający pienieniu. W korzystnym przypadku środkiem zapobiegającym pienieniu jest dimetikon lub simetikon. W innym korzystnym przypadku zawartość środka zapobiegającego pienieniu wynosi od 0,05 do 10 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego. W jeszcze innym korzystnym przypadku środek zapobiegający pienieniu jest zawarty w substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej, pokrywającej drobiny ekstraktu roślinnego i/lub na nośniku, w postaci mieszaniny z pozostałymi składnikami. W szczególnie korzystnym przypadku zawartość środka zapobiegającego pienieniu wynosi od 0,06 do 1,5 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

PL 191 658 B1

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji preparat musują cy wedł ug przedmiotowego wynalazku zawiera ponadto przynajmniej jeden środek dodatkowy i/lub zaróbkę z grupy farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy takich, jak cukier; alkohole cukrowe, hydrokoloidy, środki aromatyzujące; sztuczne słodziki i środki powierzchniowo czynne.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania fazy ekstraktu roślinnego dla preparatu musującego według wynalazku, charakteryzujący się tym, że ekstrakt roślinny ogrzewa się i zwilża się lub miesza z substancją oleistą, tłuszczową lub woskowatą w postaci stopu lub roztworu, a następnie suszy i przesiewa do uzyskania cząstek o pożądanej wielkości.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według przedmiotowego wynalazku ekstrakt roślinny ogrzewa się w granulatorze. W szczególnie korzystnym przypadku ekstrakt roślinny ogrzewa się w granulatorze próżniowym. W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według przedmiotowego wynalazku ekstrakt roślinny suszy się pod próżnią.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według przedmiotowego wynalazku do stopu lub roztworu dodaje się, co najmniej jeden emulgator i/lub, co najmniej jeden środek zapobiegający pienieniu.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania fazy wypełniacza dla preparatu musującego według wynalazku, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz ogrzewa się i zwilża lub miesza z substancją oleistą, tłuszczową lub woskowatą w postaci stopu lub roztworu, a następnie suszy się i przesiewa do uzyskania cząstek o pożądanej wielkoś ci.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według przedmiotowego wynalazku farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz ogrzewa się w granulatorze.

W szczególnie korzystnym przypadku farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz ogrzewa się w granulatorze próż niowym.

W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu wedł ug przedmiotowego wynalazku farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz suszy się pod próżnią.

Wynalazek polega na tym, że ekstrakty roślinne poddawano działaniu, co najmniej jednej substancji tłuszczowej, oleistej lub woskowatej, uzyskując korzystnie cienką warstwę tej substancji na drobinach ekstraktu roślinnego, przy czym ta hydrofobowa faza z substancji tłuszczowych, oleistych lub woskowatych zawiera korzystnie także emulgatory. Substancje tłuszczowe, oleiste lub woskowate mogą być nanoszone na drobiny ekstraktów roślinnych, zarówno w stanie stopionym, jak i rozpuszczone w rozpuszczalniku, w którym są rozpuszczalne także emulgatory. Przetwarzane w ten sposób ekstrakty roślinne można następnie, ewentualnie po dalszym dodaniu emulgatorów, zmieszać z granulatem musującym i sprasować powstałą mieszaninę w tabletki. Uzyskiwane tabletki musujące z ekstraktami roślinnymi rozpuszczają się w wodzie o temperaturze 17°C w cią gu 1,5 do 4 minut. Dzięki przetwarzaniu z wymienionymi wyżej substancjami, ekstrakty roślinne stają się dostatecznie hydrofobowe, aby nie sklejać tabletek musujących podczas rozpuszczania w wodzie, dzięki czemu do drobin musujących dociera odpowiednia ilość wody, co umożliwia szybkie rozpuszczenie tabletek.

W wyniku kontaktu z wodą, drobiny musujące uzyskują swą aktywność musującą, dzię ki czemu cząsteczki ekstraktu roślinnego są wyrzucane za sprawą efektu musowania z wnętrza tabletki, pokonując ewentualną strukturę hydrofobową i dopiero wtedy ulegają rozpuszczeniu. Okazało się przy tym, że korzystne jest dodanie do fazy zawierającej substancje tłuszczowe, oleiste lub woskowate odpowiednich emulgatorów, aby uzyskać właściwą zdolność do tworzenia zawiesin przez te substancje podczas rozpuszczania tabletek musujących w wodzie.

Jako substancje tłuszczowe, oleiste lub woskowate, które nadają się do pokrywania powierzchni drobin ekstraktu roślinnego mogą być użyte w szczególności estry roślinnych kwasów tłuszczowych o łańcuchach średniej długości jak np. kwas kaprylowy i kaprynowy, z gliceryn ą lub glikolem propylenowym, korzystnie obojętne oleje Miglyol®.

Jako składniki tłuszczowe mogą być użyte także wszystkie tłuszcze jadalne, zwierzęce lub roślinne. Są to przede wszystkim triglicerydy, które stanowią mieszaniny estrów gliceryny z wyższymi kwasami tłuszczowymi, w szczególności pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, o długości łańcucha od ok. 10 do 22 atomów węgla.

Należą do nich przykładowo triglicerydy mikrokrystaliczne i estry gliceryny z nasyconymi, liniowymi i nierozgałęzionymi kwasami tłuszczowymi, np. trimirystynian glicerylu, tripalmitynian glicerylu i tym podobne. Dalszymi odpowiednimi składnikami tłuszczowymi są np. tłuszcz kokosowy, utwardzany tłuszcz kokosowy, uwodniony olej rycynowy, tokoferol, estry wyższych kwasów tłuszczowych,

PL 191 658 B1 jak np. palmitynian izopropylu, poli(glikole etylenowe), jak np. Carbowax®, przy czym można stosować, zależnie od ekstraktu roślinnego, zarówno Carbowax® 400 jak i Carbowax ® 6000.

Substancje tłuszczowe, oleiste lub woskowate stosuje się w ilości od 0,5 do 25 części wagowych, korzystnie 0,8-19 części wagowych na 100 części wagowych łatworozpuszczalnego ekstraktu roślinnego, przy czym substancje te są przynajmniej częściowo zawarte w fazie ekstraktów roślinnych, ale też mogą być dodawane jako osobna faza tłuszczowa do granulatu musującego. Emulgatory mogą być nanoszone bezpośrednio na ekstrakt roślinny wraz z substancjami tłuszczowymi, oleistymi lub woskowatymi lub ewentualnie dodawane w postaci osobnej fazy, przy czym emulgatory są umieszczone wraz z odpowiednim rozpuszczalnikiem na nośniku, rozpuszczalnik zostaje odparowany, a następnie taka faza emulgatorowa zostaje zmieszana z pozostał ymi skł adnikami tabletek musują cych.

W zależności od użytych substancji tłuszczowych, oleistych lub woskowatych, zastosowanie mogą znaleźć różne emulgatory. Zalecane są fosfolipidy, jak lecytyna, metaryna, epikuron, polisorbaty (monolaurynian sorbitu, itp.), jak również etoksylowane estry glicerynowe kwasów tłuszczowych (np. Tagate®), estry cukrowe, okystearynian glicerynowo-poli(glikolo-etylenowy) (Cremophor RH 40), rycynolan makrogologlicerolu lub także octanostearynian sodu, mogą być używane również środki sieciujące jak dioktylosulfobursztynian sodu. Co najmniej jeden emulgator może zostać dodany do przetwarzanej fazy ekstraktu roślinnego i/lub dodatkowo w postaci uzupełniającej fazy emulgatorowej, która jest dodawana do granulatu gotowego do sprasowania. Ilość emulgatora wynosi od 0,2 do 10, korzystnie od 0,3 do 8 części wagowych na 100 części wagowych użytego, łatworozpuszczalnego ekstraktu roślinnego, przy czym również pewne emulgatory, dzięki swoim oleistym właściwościom, wzmacniają działanie substancji tłuszczowych, jak również pewne lipidy wykazują charakter emulgatorów, np. stearynian glikolu propylenowego, oleinian gliceryny, laurynian gliceryny i stearynian gliceryny.

W razie potrzeby uzyskania większej sypkości ekstraktów poddawanych działaniu substancji tłuszczowych, oleistych lub woskowatych, można dodać wypełniacz, który łączy się z powierzchnią tłuszczową, utrudniając zlepianie się fazy zawierającej środek czynny. W tym celu można stosować wszystkie zwykle używane w farmacji wypełniacze, takie jak alkohole cukrowe, mannit, sorbit, a także dekstryna słodowa, sproszkowana sacharoza, sproszkowana laktoza, fruktoza, glukoza itp. Wypełniacze te można dodawać bezpośrednio do fazy ekstraktu roślinnego (patrz przykład 1), jak również fazę ekstraktu roślinnego można zmieszać z wypełniaczem, a otrzymaną w ten sposób mieszaninę po dodaniu dodatkowych składników, środków aromatyzujących, itp. miesza się i poddaje granulacji, uzyskując granulat musujący.

Przykładowo, mannit lub sorbit pochłaniając część oleistych, tłuszczowych lub woskowatych substancji oraz emulgatorów, utrudnia sklejanie się wzajemne drobin w fazie ekstraktu roślinnego. Wymienione wypełniacze mogą zostać użyte jako nośniki dla ewentualnych emulgatorów lub też dla ewentualnych środków zapobiegających pienieniu, oraz dla dodatkowej ilości oleistych, tłuszczowych lub woskowatych substancji, szczególnie wtedy, gdy zdolność pochłaniania tych substancji przez powierzchnię drobin ekstraktu roślinnego nie wystarcza do osiągnięcia efektu optymalnego.

Powstawanie fazy ekstraktu roślinnego może przebiegać następująco łatwo rozpuszczalne ekstrakty roślinne ogrzewa się do temperatury wynoszącej od 45 do 65°C; następnie nanosi się substancje tłuszczowe, oleiste lub woskowate, w postaci roztworu lub w postaci stopionej, przy czym substancje te korzystnie zawierają, co najmniej jeden emulgator. W przypadku zastosowania roztworu rozprowadza się go równomiernie poprzez mieszanie, a następnie odparowuje się rozpuszczalnik, korzystnie pod próżnią. Przed suszeniem mogą zostać dodane wypełniacze.

W celu zahamowania tworzenia się piany, w wię kszoś ci przypadków wskazane jest, jednak nie konieczne, dodanie środka zapobiegającego pienieniu, który można wprowadzić zarówno do fazy tłuszczowej/fazy emulgatora, jak również w postaci oddzielnej fazy może być dodawany do mieszaniny granulatu musującego i fazy ekstraktu roślinnego, przy czym środek zapobiegający pienieniu jest związany na substancji pomocniczej, względnie na wypełniaczu. W celu otrzymania fazy zapobiegającej pienieniu, środek zapobiegający pienieniu rozpuszczony w rozpuszczalniku lub w postaci wodnej zawiesiny nanoszony jest na wypełniacz; rozpuszczalnik jest odparowywany, a faza ta dodawana do tabletek.

Ilość dodawanego środka zapobiegającego pienieniu, może wynosić od 0 do 10 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego, co oznacza, że łatworozpuszczalne ekstrakty roślinne, zawierające niewielkie ilości saponin, w pewnych przypadkach nie wymagają dodawania środka zapobiegającego pienieniu.

PL 191 658 B1

Możliwe jest również dodawanie substancji oleistych, tłuszczowych lub woskowatych, jak też ewentualnych emulgatorów i/lub środków zapobiegających pienieniu bezpośrednio do roztworu ekstraktu roślinnego, który jest rozpylany i suszony.

Do wytwarzania substancji lub granulatu musującego mogą służyć wszystkie zwykłe środki musujące, przy czym korzystnie składnikiem kwaśnym jest kwas cytrynowy, winowy, jabłkowy, ewentualnie ich sole, takie, jak np. cytrynian sodu lub winian sodu. Składnik zasadowy substancji musującej korzystnie składa się z pozbawionych CO2 wodorowęglanów lub węglanów metali alkalicznych, jak wodorowęglan lub węglan sodu i/lub potasu, jak i częściowo, lecz nie wyłącznie - z węglanów metali ziem alkalicznych, jak węglan wapnia i/lub magnezu.

Jako substancje dodatkowe lub pomocnicze korzystnie można stosować słodziki takie, jak cukier, cyklaminian sodu, sacharynian sodu, aspartam, acesulfam, jak i środki smakowe lub inne wypełniacze takie, jak alkohole cukrowe, np. mannit i sorbit, a także dekstryna słodowa, ewentualnie sacharoza, fruktoza, laktoza itp.

Preparaty musujące według wynalazku zawierające ekstrakty roślinne cechują się krótkim czasem rozpuszczania w wodzie (czas rozpuszczania w temp. 17°C wynosił od 1,5 do 4 minut) i polepszonymi właściwościami związanymi z tworzeniem piany, co oznacza niską pienistość.

Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo za pomocą podanych poniżej przykładów wykonania. Dalsze przykłady, dotyczące różnych ekstraktów roślinnych zostały zestawione w tabeli.

P r z y k ł a d 1

Tabletki musujące z ekstraktem z bluszczu

Wytwarzanie fazy ekstraktu z bluszczu: 65 części wagowych suszonego ekstraktu z bluszczu ogrzewano do ok. 45 - 50°C. Suszony ekstrakt poddawano działaniu roztworu złożonego z 5 części wagowych simetikonu, 2 części wagowych triglicerydu kaprylokaprynowego (Miglyol 812®), 0,2 części wagowych Tagat® R 40 (etoksylowane estry gliceryny i kwasów tłuszczowych) w 1,7 częściach wagowych butanolu i 0,7 części wagowej 96% etanolu. Roztwór ten mieszano z suszonym ekstraktem z bluszczu i dodawano przed suszeniem do 100 części wagowych mannitu. Ostatecznie produkt ten suszono pod próżnią i przesiewano na sicie o średnicy otworów wynoszącej 0,5 mm.

W tym przypadku, zarówno substancje oleiste, jak i emulgator i ś rodek zapobiegają cy pienieniu - simetikon, wprowadzono do suszonego ekstraktu z bluszczu w jednym etapie.

Granulat musujący wytworzono z następujących ilości składników: 1165 części wagowych krystalicznego kwasu cytrynowego, 250 części wagowych sproszkowanego kwasu cytrynowego, 3 części wagowych sacharynianu sodu i 50 części wagowych cyklaminianu sodu, podgrzewano do 60°C i zwilżano roztworem z 5 części wagowych cytrynianu sodu i 5 części wagowych wody. Następnie dodawano 897 części wagowych wodorowęglanu sodu i kontrolowano przebieg reakcji. Przed suszeniem dodano 88 części wagowych węglanu sodu suszono produkt pod ciśnieniem wynoszącym 15 mbar w temperaturze 50°C.

Gotowy do sprasowania granulat otrzymywano mieszając 172,2 części wagowych fazy ekstraktu roślinnego z 2458 części wagowych substancji musującej oraz 200 części wagowych sorbitu, 298 części wagowych mannitu i 60 części wagowych składnika aromatyzującego oraz 210 części wagowych dekstryny słodowej i sprasowywano w tabletki o masie 3,4 g. Jako składnika aromatyzującego zamiast dekstryny słodowej można użyć również sproszkowanych owoców w ilości od 250 do 270 części wagowych.

Produkt cechuje się obniżoną pienistością i czasem rozpuszczania od 2,5 do maksymalnie 3 minut, przy czym analogiczne tabletki musuj ą ce zawierają ce nie poddawane obróbce ekstrakty roślinne potrzebują do rozpuszczenia od 5 do 7 minut.

Przykłady od 2 do 17, odnoszące się do innych łatwo rozpuszczalnych ekstraktów roślinnych przedstawiono w tabelach 1 do 4, przy czym sposób wytwarzania odpowiednich mieszanin jest zasadniczo zbieżny ze sposobem zaprezentowanym w przykładzie 1.

PL 191 658 B1

T a b e l a 1

Przykład nr	2	3	4	5
1	2	3	4	5
	bluszcz	liście brzozy	karczoch	tymian
Substancja musująca	73,60	63,80	84,79	73,63
Faza substancji czynnej: Substancja czynna	1,99	11,80	14,62	8,57
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata: Palmitynian izopropylu			0,46
Rycynolan makrogologlicerolu				0,57
Trigliceryd kwasu kaprylo-kaprynowego (Miglyol®)	0,06
Poli(glikol etylenowy) (Carbowax)		0,78
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	3,02	6,61	3,15	6,65
Emulgatory: monolaurynian sorbitu			0,05
Estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenoglicerolem (Tagat®)	0,01
Lecytyna sojowa + mono- i diglicerydy		0,10		0,09
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	0,50	0,85	0,34	1,05
Środek zapobiegający pienieniu: Simetikon	0,15
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	7,54
Wypełniacz: Mannit	2,99	9,44		5,71
Domieszki
Faza emulgatorowa: Stearynian magnezu			0,09
Mannit		5,1		5,60
Dokuzan sodowy % wagowy emulgatora w przeliczeniu na substancję czynną		0,85	0,62	1,28
Faza czynnika zapobiegającego pienieniu: Mannit		5,21		5,68
Simetikon		0,02		0,03
% wagowy czynnika zapobiegającego pienieniu w przeliczeniu na substancję czynną		0,17		0,35
Wypełniacz: Mannit	8,93
Sorbit	5,99	3,64

PL 191 658 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5
Dekstryna słodowa	6,29
Suma	100	100	100	100
Skład (% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną)
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata:	3,02	6,61	3,15	6,65
Emulgator	0,50	1,70	0,96	2,33
Środek zapobiegający pienieniu	7,54	0,17		0,35
Masa tabletek [mg]	3340	1850	3480	3500
Czas rozpuszczania [s]	120	140	140	100

T a b e l a 2

Przykład nr	6	7	8	9
1	2	3	4	5
	babka	babka	liść pokrzywy	korzeń pokrzywy
Substancja musująca	76,63	68,88	61,75	86,89
Faza substancji czynnej
Substancja czynna	19,53	20,87	10,93	10,00
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata:
Palmitynian izopropylu	0,51			0,07
Rycynolan makrogologlicerolu	0,11		0,82
Octan tokoferolu		3,91
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	3,17	18,74	7,50	0,70
Emulgatory: Monolaurynian sorbitu				0,02
Lecytyna sojowa + mono- i diglicerydy (Metarin®)			0,11
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną			1,01	0,20
Wypełniacz: Mannit	2,99	9,44		5,71
Aerozyl	0,20
Domieszki
Faza tłuszczowo/olejowo/woskowa: Rycynolan makrogologlicerolu	0,01			0,01

PL 191 658 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5
Nośnik: mannit	1,46			1,47
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	0,05			0,10
Faza emulgatorowa:
Stearynian magnezu	0,08	0,06		0,06
Dokuzan sodowy		0,06	0,06
Nośnik: mannit		3,07	2,67
% wagowy emulgatora w przeliczeniu na substancję czynną	0,41	0,57	0,55	0,60
Faza czynnika zapobiegającego pienieniu: Simetikon	0,01	0,01	0,14	0,01
Nośnik: mannit	1,46	3,13	13,52	1,47
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	0,05	0,05	1,28	0,10
Suma	100	100	100	100
Skład (% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną)
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata:	3,22	18,74	7,50	0,80
Emulgator	0,41	0,57	1,56	0,80
Środek zapobiegający pienieniu	0,05	0,05	1,28	0,10
Suma	100	100	100	100
Masa tabletek [mg]	3410	3110	3660	3400
Czas rozpuszczania [s]	110	120	100	100

T a b e l a 3

	10	11	12	13
1	2	3	4	5
	nawłoć	nawłoć	nawłoć	nawłoć
Substancja musująca	71,38	71,38	71,37	70,00
Faza substancji czynnej
Substancja czynna	13,05	13,05	13,05	12,80
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata:
Trigliceryd kwasu kaprylo-kaprynowego (Miglyol®)	0,53	0,53	0,53	1,15

PL 191 658 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5
Utwardzany tłuszcz kokosowy			0,18	0,29
Trigliceryd kwasu mirystynowego (Dynasan®)		0,18
Uwodniony olej rycynowy (Cutina®)	0,18
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	5,44	5,44	5,44	11,25
Emulgatory:
Estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenoglicerolem (Tagat®)	0,18		0,18	0,29
Lecytyna sojowa		0,18
Polioksyetyleno(20)sorbitomonolaurynian(Tween®)			0,01
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	1,38	1,38	1,46	2,27
Środek zapobiegający pienieniu: simetikon				0,17
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną				1,33
Wypełniacz: laktoza	11,75	11,75	11,75	5,76
Domieszki
Wypełniacze: sorbit				6,66
Siarczan sodu	2,94	2,94	2,94	2,88
Suma	100	100	100	100
Skład (% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną)
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata:	5,44	5,44	5,44	11,25
Emulgator	1,38	1,38	1,46	2,27
Środek zapobiegający pienieniu				1,33
Masa tabletek [mg]	3503	3503	3503	3340
Czas rozpuszczania [s]	210	210	220	165

PL 191 658 B1

T a b e l a 4

Przykład nr	14	15	16	17
1	2	3	4	5
	nawłoć	nawłoć	nawłoć	nawłoć
Substancja musująca	70,20	56,36	82,18	53,67
Faza substancji czynnej
Substancja czynna	12,83	10,30	12,58	12,80
Substancja tłuszczowa / oleista / woskowata:
Palmitynian izopropylu			0,69
Trigliceryd kwasu kaprylo-kaprynowego (Miglyol®)		0,70		0,87
Nieutwardzany tłuszcz kokosowy	0,29
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	2,26	6,80	5,48	6,80
Emulgatory: Monostearynian sorbitu			0,07
Monoizostearynian sorbitu		0,05
Estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenoglicerolem (Tagat®)	0,29			0,87
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	2,26	0,49	0,64	6,80
Środek zapobiegający pienieniu: simetikon	0,17	0,19	0,14
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną	1,33	1,84	1,11
Wypełniacz: laktoza	5,78	4,64		8,67
Sorbit		0,23
Domieszki
Faza tłuszczowo/olejowo/woskowa
Rycynolan makrogologlicerolu			0,04
Nośnik: mannit			4,21
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną			0,34
Emulgator: stearynian magnezu			0,09
% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną			0,72
Faza czynnika zapobiegającego pienieniu: Simetikon		0,12		0,12
Nośnik: mannit		11,48		14,33
Środek zapobiegający pienieniu: % wagowy w przeliczeniu na substancję czynną		1,17		0,94

PL 191 658 B1 cd. tabeli 4

1	2	3	4	5
Wypełniacze: mannit		8,12
Sorbit	7,54			5,78
Laktoza		7,82
Siarczan sodu	2,89			2,89
Suma	100	100	100	100
Skład (% wagowy w przeliczeniu na substancję czynną)
Substancja tłuszczowa/oleista/woskowata:	2,26	6,80	5,82	6,80
Emulgator	2,26	0,49	1,36	6,80
Środek zapobiegający pienieniu	1,33	3,01	1,11	0,94
Masa tabletek [mg]	3460	4310	3533	3504
Czas rozpuszczania [s]	230	115	145	150

Mimo tego, że zarówno ekstrakt z nawłoci, jak i ekstrakt z liści brzozy, zawierają dużo saponin, wymagają one jednak zastosowania oddzielnych faz emulgatorowych i tłuszczowych. W przypadku liści brzozy stosuje się Carbowax 400 jako substancję tłuszczową i metarynę (fosfolipid) jako emulgator, natomiast w przypadku ekstraktu z nawłoci lepsze rezultaty uzyskuje się stosując Miglyol jako substancję tłuszczową i monoizostearynian sorbitu jako emulgator. W tych przypadkach chodzi nie tylko tworzenie piany, ale również o rozpuszczalność, to znaczy, w przypadku ekstraktu z liści brzozy głównym problemem jest zwalczanie piany, ponieważ ekstrakt z liści brzozy nie przedłuża czasu rozpuszczania, jak to ma miejsce w przypadku nawłoci. W przypadku ekstraktu nawłoci przed problem zwalczania piany na plan pierwszy wysuwa się potrzeba skrócenia czasu rozpuszczania z blisko 20 minut do poniżej 4 minut, który to cel został osiągnięty przy pomocy opisanych środków. Prawie każdy z ekstraktów posiada, ze względu na różnorodność składników, całkiem odmienne, swoiste właściwości, co powoduje, że każdorazowo konieczne jest znalezienie odpowiedniego optimum przy pomocy zasad określonych w niniejszym opisie wynalazku.

Tabletki musujące, które produkowano metodami innymi, niż te opisane w wynalazku, rozpoczynają musowanie od powierzchni zewnętrznej, jednak proces ten, a zatem rozpuszczanie, jest stopniowo hamowany przez tworzenie kleisto-mazistego roztworu o dużym stężeniu. Ogranicza to dalszy dostęp wody do wnętrza tabletek musujących, przez co pozostaje ono nadal suche, co spowalnia rozpuszczanie.

Claims

1. Preparat musujący w postaci granulatu lub tabletek, zawierający co najmniej jeden ekstrakt roślinny rozpuszczalny w wodzie lub przynajmniej tworzący zawiesiny i składnik musujący z przynajmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego i przynajmniej jednego węglanu, względnie wodorowęglanu metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych, znamienny tym, że drobiny ekstraktu roślinnego są pokryte przynajmniej jedną substancją oleistą, tłuszczową lub woskowatą.

2. Preparat musujący według zastrz. 1, znamienny tym, że ekstrakt roślinny pochodzi z przynajmniej jednej z roślin lub części rośliny wybranej z grupy obejmującej: bluszcz, palmę sabalową, nawłoć, babkę, korzeń pokrzywy, liście pokrzywy, liście brzozy, karczocha, tymianek, dziurawiec, lakorośl, miłorząb oraz ruszczyk kolczasty.

PL 191 658 B1

3. Preparat musują cy według zastrz. 1, znamienny tym, ż e oleista, tłuszczowa lub woskowata substancja obejmuje przynajmniej jedną z substancji z grupy obejmującej oleje obojętne, jak gliceryna lub estry glikolu propylenowego i kwasu kaprylowego lub kaprynowego; jadalne tłuszcze zwierzęce lub roślinne, w szczególności mikrokrystaliczne triglicerydy i estry gliceryny z nasyconymi, parzystymi i nierozgałęzionymi wyższymi kwasami tłuszczowymi, zawierające 10-22 atomów węgla w cząsteczce; uwodorniony olej kokosowy; uwodorniony olej rycynowy; octan tokoferolu; estry wyższych kwasów tłuszczowych, jak np. izopalmitynian; oraz poli(glikole etylenowe), korzystnie w ilości od 0,5 do 25 części wagowych, szczególnie korzystnie od 0,8 do 19 części wagowych (na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego).

4. Preparat musujący według zastrz. 1, znamienny tym, że poza fazą ekstraktu roślinnego zawiera ponadto w mieszaninie z innymi składnikami substancję oleistą, tłuszczową lub woskowatą w ilości od 0,05 do 0,5 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

5. Preparat musują cy wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e substancja oleista, tł uszczowa lub woskowata jest naniesiona na nośnik.

6. Preparat musują cy wedł ug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ż e zawartość substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej wynosi od 0,1 do 0,4 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

7. Preparat musujący według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto emulgator w ilości od 0,2 do 10 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

8. Preparat musujący według zastrz. 7, znamienny tym, ż e emulgatorem jest, co najmniej jedna substancja wybrana spośród fosfolipidów, polisorbatów, etoksylowanych estrów gliceryny i kwasów tłuszczowych, estrów cukrów, oksystearynianów gliceryny i poli(glikolu etylenowego), glicerorycynooleinianu makrogolu, stearynianomleczanu sodu i emulgatorów lipidowych.

9. Preparat musujący według zastrz. 8, znamienny tym, ż e emulgator lipidowy jest wybrany spośród stearynianu glikolu propylenowego, oleinianu gliceryny, laurynianu gliceryny i stearynianu gliceryny.

10. Preparat musujący według zastrz. 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, że zawartość emulgatora wynosi od 0,3 do 8 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

11. Preparat musujący według zastrz. 7, znamienny tym, że co najmniej część emulgatora jest zawarta w substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej, pokrywającej drobiny ekstraktu roślinnego.

12. Preparat musujący według zastrz. 7, znamienny tym, że emulgator jest obecny na nośniku w iloś ci w iloś ci 0,3-3,0 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roś linnego i wystę puje w postaci mieszaniny z pozostał ymi skł adnikami.

13. Preparat musujący według zastrz. 7 albo 12, znamienny tym, że emulgator jest obecny na nośniku w ilości w ilości 0,4-1,5 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego i występuje w postaci mieszaniny z pozostałymi składnikami.

14. Preparat musujący według zastrz. 1, znamienny tym, że całkowita ilość substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej łącznie z emulgatorami wynosi od 0,5 do 35 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

15. Preparat musujący według zastrz. 14, znamienny tym, że całkowita ilość substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej łącznie z emulgatorami wynosi od 1,0 do 27 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

16. Preparat musujący według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto środek zapobiegający pienieniu.

17. Preparat musujący według zastrz. 16, znamienny tym, że środkiem zapobiegającym pienieniu jest dimetikon lub simetikon

18. Preparat musujący według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, że zawartość środka zapobiegającego pienieniu wynosi od 0,05 do 10 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

19. Preparat musujący według zastrz. 16, znamienny tym, że środek zapobiegający pienieniu jest zawarty w substancji oleistej, tłuszczowej lub woskowatej, pokrywającej drobiny ekstraktu roślinnego i/lub na nośniku, w postaci mieszaniny z pozostałymi składnikami.

20. Preparat musujący według zastrz. 19, znamienny tym, że zawartość środka zapobiegającego pienieniu wynosi od 0,06 do 1,5 części wagowych na 100 części wagowych ekstraktu roślinnego.

21. Preparat musujący według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto przynajmniej jeden środek dodatkowy i/lub zaróbkę z grupy farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy takich,

PL 191 658 B1 jak cukier; alkohole cukrowe, hydrokoloidy, środki aromatyzujące; sztuczne słodziki i środki powierzchniowo czynne.

22. Sposób otrzymywania fazy ekstraktu roślinnego dla preparatu musującego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że ekstrakt roślinny ogrzewa się i zwilż a się lub miesza z substancją oleistą, tłuszczową lub woskowatą w postaci stopu lub roztworu, a następnie suszy i przesiewa do uzyskania cząstek o pożądanej wielkości.

23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że ekstrakt roślinny ogrzewa się w granulatorze.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że ekstrakt roślinny ogrzewa się w granulatorze próżniowym.

25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że ekstrakt roślinny suszy się pod próżnią.

26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że do stopu lub roztworu dodaje się co najmniej jeden emulgator i/lub co najmniej jeden środek zapobiegający pienieniu.

27. Sposób otrzymywania fazy wypełniacza dla preparatu musującego, określonego w zastrz. 21, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz ogrzewa się i zwilża lub miesza z substancją oleistą, tłuszczową lub woskowatą w postaci stopu lub roztworu, a następnie suszy się i przesiewa do uzyskania cząstek o pożądanej wielkoś ci.

28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz ogrzewa się w granulatorze.

29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz ogrzewa się w granulatorze próżniowym.

30. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz suszy się pod próżnią.