PL191718B1 - Kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej oraz zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej oraz zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowegoInfo
- Publication number
- PL191718B1 PL191718B1 PL337719A PL33771998A PL191718B1 PL 191718 B1 PL191718 B1 PL 191718B1 PL 337719 A PL337719 A PL 337719A PL 33771998 A PL33771998 A PL 33771998A PL 191718 B1 PL191718 B1 PL 191718B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cisplatin
- side effects
- group
- cancer
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 13
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 title 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 48
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical group [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006732 Citrate synthase Human genes 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241001337451 Polyblastus cancer Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000006795 dihydrofolate reductase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040000939 dihydrofolate reductase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna o aktywnosci przeciwrakowej przy zmniejszonych efektach ubocznych, znamienna tym, ze zawiera a) amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowy lub jego fizjologicznie do- puszczalna sól addycyjna z kwasami i b) znana substancje aktywna o dzialaniu przeciwrakowym wybrana z grupy obejmujacej po- chodne platyny, analogi pirymidyny, pochodne taks-11-en-9-onu i antybiotyki, w polaczeniu z kon- wencjonalnymi nosnikami. 7. Zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obnizajacej wystepowanie skutków ubocznych znanych srodków przeciwrakowych wybranych z gru- py obejmujacej pochodne platyny, analogi pirymidyny, pochodne taks-11-en-9-onu i antybiotyki. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej oraz zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
Znacząca część środków przeciwrakowych (cytostatyków) niszczy komórki rakowe działając częściowo poprzez inhibitowanie syntezy DNA i RNA i częściowo poprzez uszkadzanie gotowego DNA. Znane środki przeciwrakowe mogą poważnie uszkadzać geny zdrowych komórek, powodując mutacje i delecje w genomach zarówno mitochondrialnych jak i jądrowych. Środki przeciwrakowe często powodują całkowite zniszczenie komórki poza ich pierwotnym działaniem przeciwrakowym. Prowadzi to do działań ubocznych, często uniemożliwiających kontynuowanie leczenia, a nawet powodując śmierć pacjenta. Stąd najbardziej krytyczną część leczenia przeciwrakowego stanowi wrażliwość pacjenta wobec poważnych działań ubocznych cytostatyków.
Ze względu na cytowane wyżej niedogodności jest sprawą o dużym znaczeniu wytworzenie kompozycji farmaceutycznej, która posiada aktywność przeciwrakową cytostatyków lub zwiększoną w stosunku do nich aktywność bez działań ubocznych lub co najmniej o zmniejszonych działaniach ubocznych.
W stanie techniki znane są pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze (I)
X R Y /Rl ιι ι 7
Rj-A-C-N-O-CHi-CH-CH2-N (I)
B ^R2 w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-5alkilową;
2
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-5alkilową, grupę C3-8cykloalkilową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą fenylową; lub
R1 i R2 razem z sąsiednim atomem azotu tworzą 5 do 8 członowy pierścień, zawierający ewentualnie dodatkowy atom (y) azotu, tlenu lub siarki, a pierścień ten może być skondensowany z innym alicyklicznym lub heterocyklicznym pierścieniem, korzystnie z pierścieniem benzenowym, naftalenowym, chinolinowym, izochinolinowym, pirydynowym lub pirazolinowym, a ponadto w miarę potrzeby i możliwości, azot i/lub siarka jako heteroatom (y) obecne są w postaci tlenków lub dwutlenków;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, naftalenową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca lub grupą (ami) C1-4alkoksylową;
Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-24alkoksylową, ewentualnie podstawiona grupą aminową, grupę C2-24polialkenyloksylową, zawierającą 1 do 6 podwójnych wiązań; grupę C1-25alkenoilową; grupę C3-9alkenoilową; lub grupę o wzorze R7-COO-, w której R7 oznacza grupę C2-30polialkenylową, zawierającą 1do 6 podwójnych wiązań;
X oznacza atom chlorowca, grupę aminową lub grupę C1-4alkoksylową, lub
X i B razem tworzą atom tlenu; lub
X i Y razem z sąsiednimi atomami węgla i wewnętrznie sąsiednią grupą -NR-O-CH2- tworzą pierścień o wzorze (a)
w którym Z oznacza atom tlenu lub azotu,
R oznacza atom wodoru; lub
R i B razem tworzą wiązanie chemiczne;
A oznacza grupę C1-4alkilenową lub wiązanie chemiczne, albo grupę o wzorze (b)
R4 R5
I ι (CH)m - (CH), - (b)
PL 191 718 B1 w której
R4 oznacza atom wodoru; grupę C1-5alkilową; grupę C3-8cykloalkilową; lub grupę fenylową, korzystnie podstawioną atomem fluorowca, grupą C1-4alkoksylową lub C1-5alkilową;
5
R5 oznacza atom wodoru; grupę C1-4alkilową lub grupę fenylową; m oznacza 0, 1lub 2; i n oznacza 0, 1lub 2.
Patent Stanów Zjednoczonych nr 4,308,399 ujawnia związki należące do pochodnych kwasu hydroksamowego objętych wzorem (I), które są przydatne w leczeniu angiopatii diabetycznej.
Opis patentowy EP 417 210 opisuje halogenki kwasu hydroksamowego, które również należą do związków objętych wzorem (I), posiadające działanie b-blokujące i są przydatne w leczeniu angiopatii diabetycznej.
Węgierski opis patentowy opublikowany pod numerem T/66 350 ujawnia szereg innych pochodnych kwasu hydroksamowego, należących do związków objętych wzorem (I). Te znane substancje są przydatne w terapii zmian naczyniowych, zwłaszcza cukrzycy.
Ze zgłoszenia patentowego PCT, opublikowanego pod numerem WO97/13504, wiadomo, że pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze (I) są przydatne w zapobieganiu i leczeniu schorzeń pochodzenia mitochondrialnego.
Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej mającej działanie znanych środków cytostatycznych, ale w mniejszym stopniu powodującej działania uboczne.
Kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej przy zmniejszonych efektach ubocznych według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera
a) amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowy lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami i
b) znaną substancję aktywną o działaniu przeciwrakowym wybraną z grupy obejmującej pochodne platyny, analogi pirymidyny, pochodne taks-11-en-9-onu i antybiotyki, w połączeniu z konwencjonalnymi nośnikami.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako pochodną platyny zawiera cispaltynę.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako pochodną platyny zawiera karboplatynę.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako analog pirymidyny zawiera fluorouracyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako pochodną taks-11-en-9-onu zawiera paklitaksel.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako antybiotyk zawiera bleomycynę.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obniżającej występowanie skutków ubocznych znanych środków przeciwrakowych wybranych z grupy obejmującej pochodne platyny, analogi pirymidyny, pochodne taks-11-en-9-onu i antybiotyki.
Zgodnie z wynalazkiem, poprzez zastosowanie pochodnej kwasu hydroksamowego, tj. amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego lub jego soli, opracowano kompozycję farmaceutyczną o działaniu znanych środków cytostatycznych, ale o zmniejszonych efektach ubocznych.
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym fig. 1 i fig. 2 przedstawiają wpływ związku L na działanie inhibitujące wzrost raka spowodowane przez cisPt, zaś fig. 3 przedstawia działanie inhibitujące wzrost raka spowodowane przez cisPt w porównaniu z mieszaniną L - cisPt w 18 dniu po transplantacji raka mięsaka S-180.
Związki o wzorze (I), w tym amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowy, mogą być wytwarzane na podstawie procesów znanych z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4,308,399, opisu patentowego EP nr 417 210, jak również z opublikowanego węgierskiego zgłoszenia patentowego nr T-66 350.
Pod względem aktywności znanym środkiem (substancją) cytostatycznym jest taki środek czynny, który bezpośrednio lub pośrednio inhibituje syntezę DNA i/lub transkrypcję (syntezę RNA) i/lub translację komórek rakowych, lub szkodzi powstałemu DNA.
Znanym farmaceutycznym związkiem o aktywności przeciwrakowej jest związek, który bezpośrednio i/lub pośrednio inhibituje syntezę DNA i/lub transkrypcję (syntezę RNA) i/lub translację i uszkadza gotowy DNA w komórce rakowej.
Dokładniej, znany związek farmaceutyczny o aktywności przeciwrakowej inhibituje:
- deaminazę adenozyny,
PL 191 718 B1
- biosyntezę zasady purynowej i transformację nukleotydów,
- biosyntezę zasady pirymidynowej,
- redukcję rybonukleotydów,
- syntezę monofosforanu tymidyny,
- syntezę RNA,
- addukt DNA,
- syntezę DNA,
- uszkadzanie DNA,
- syntezę zasady purynowej i redukcję dihydrofolanu,
- syntezę białka i deaminację asparaginy,
- funkcję rozprzestrzeniania (proliferacyjną).
Pod względem struktury chemicznej znanymi cytostatykami mogą być:
- środki alkilujące stanowiące zawierające azot pochodne gorczycy, pochodne etylenoiminowe i metylomelaminowe; alkilosulfoniany; nitrozomoczniki; triazyny i tym podobne;
- środki antymetaboliczne, a wśród nich analogi kwasu foliowego, analogi pirymidyny, analogi puryny i tym podobne;
- substancje naturalne, obejmujące alkaloidy Vinca, podophylltoxin, antybiotyki i tym podobne;
- hormony obejmujące adrenokortykosteroidy, estrogeny, androgeny, antyestrogeny i tym podobne, i
- inne substancje takie jak środki kompleksotwórcze.
Korzystnym antymetabolitem jest na przykład Fluoruracil, tj. 5-fluoro-2,4-(1H,3H)-pirymidynodion lub jego sól sodowa.
Wśród znanych aktywnych środków cytostatycznych, korzystny jest Paclitaxel pochodzenia naturalnego, tj. ester kwasu [2aR, 4S, 4aS, 6R, 9S (alfaR, betaS), 11S, 12S, 12aR, 12bS]-beta-benzoiloamino-alfa-(hydroksyfenylo)-propionowego [6,12b-bis-(acetyloksy)-12-benzoiloksy-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4,11-dihydroksy-4a,8,13,13-tetrametylo-5-okso-7,11-metano-1H-cyklodeka[3,4]benz-[1,2-b]okset-9-ylu] oraz Bleomycin (A2, B2), tj. mieszanina glikopeptydowych antybiotyków wyizolowanych z Streptomyces verticullus, najczęściej w postaci siarczanu lub chlorowodorku.
Wśród znanych aktywnych środków cytostatycznych, korzystnymi są Cisplatin, tj. cis-diamino-dichloro-platyna oraz Carboplatin, tj. cis-diamino-[1,1-cyklobutanodikarboksylato(2)]-platyna.
Znany aktywny środek cytostatyczny może być użyty również w postaci jego terapeutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, pod warunkiem, że jego struktura chemiczna pozwala na wytworzenie soli addycyjnej z kwasem. Podobnie, znany aktywny środek cytostatyczny może być użyty jako jego terapeutycznie dopuszczalna sól, na przykład jako sól metalu, sól amonowa lub sól utworzona z organicznymi zasadami, jeśli jego struktura chemiczna jest odpowiednia do wytwarzania takich soli.
Jako odpowiednie fizjologicznie (terapeutycznie) dopuszczalne sole addycyjne z kwasami amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1propylo)nikotynowego należy rozumieć addycyjne sole z kwasami utworzone z terapeutycznie odpowiednimi kwasami nieorganicznymi, na przykład z kwasem chlorowodorowym lub siarkowym i tym podobnymi, lub z terapeutycznie odpowiednimi kwasami organicznymi, na przykład z kwasem octowym, fumarowym lub mlekowym i tym podobnymi.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zwykle zawiera aktywne środki (składniki) w ilościach od 0,1 do 95% wagowych, korzystnie 1 do 50% wagowych, korzystniej 5 do 30% wagowych wraz ze zwykle stosowanym nośnikiem (ami) kompozycji farmaceutycznych.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosunek wagowy dwóch aktywnych składników (środków) wynosi (1 do 50): (50 do 1), zwłaszcza (1 do 10): (10 do 1).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być kompozycją stałą lub ciekłą, nadającą się do podawania doustnego, pozajelitowego lub doodbytniczo, albo do stosowania miejscowego.
Stałe kompozycje farmaceutyczne, nadające się do podawania doustnego mogą być proszkami, kapsułkami, tabletkami, tabletkami powlekanymi folią, mikrokapsułkami i tym podobnymi; mogą one zawierać jako lepiący nośnik (i), na przykład żelatynę, sorbit, poliwinylo-pirolidon i tym podobne; materiały wypełniające, na przykład laktozę, glikozę, skrobię, fosforan wapnia i tym podobne; dodatki tabletkujące takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, dwutlenek krzemu i tym podobne; oraz jako środki zwilżające, na przykład laurylosiarczan sodowy i tym podobne.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego są roztworami, zawiesinami lub emulsjami, zawierającymi jako nośniki, na przykład środki zawieszające takie jak żelatyna, karboksyPL 191 718 B1 metylo-celuloza i tym podobne; środki emulgujące, na przykład monoolejan sorbitu; rozpuszczalniki takie jak woda, oleje, glicerol, glikol propylenowy, etanol; oraz środki konserwujące takie jak p-hydroksy-benzoesan metylu lub propylu i tym podobne.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego przeważnie są sterylnymi roztworami aktywnych środków.
Wymienione wyżej postacie dawek (jednostki dozowania), jak również inne postacie dozowania znane są jako takie, na przykład z podręcznika zatytułowanego: Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
W większości przypadków kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stanowią jednostkę dawkowania. Dla osób dorosłych charakterystyczna dzienna dawka wynosi 0,1 do 1000 mg znanego aktywnego środka cytostatycznego i 0,1 do 1000 mg amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego, która może być podana jednorazowo lub w kilku poddawkach. Aktualna dawka zależy od szeregu czynników i jest ustalana przez lekarza.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku wytwarza się przez zmieszanie aktywnych środków (składników) z jednym lub większą ilością nośników i przekształcenie tak otrzymanej mieszaniny w kompozycję farmaceutyczną sposobem znanym jako taki. Stosowane metody są znane w stanie techniki, na przykład z wspomnianego podręcznika Remington's Pharmaceutical Sciences.
1. Łagodzenie działań ubocznych cytostatyków
Łagodzące działanie pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze I na skutki uboczne cytostatyków badano drogą testowania związku L (amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowy), pochodnej kwasu hydroksamowego. Doświadczenia i wyniki omówiono niżej.
Doświadczenia in vivo na szczurach
Grupę 6 szczurów Wistar testowano z cisplatyną (dzienna dawka 50 mg/kg wagi) i związkiem L (dzienna dawka 40 mg/kg wagi), dawkowanymi odpowiednio oddzielnie i w połączeniu. Na początku doświadczenia zwierzęta były zdrowe (bez wszczepionego raka), a dawka związku przeciwrakowego była prowokacyjnie/niezwykle wysoka, który z wysokim prawdopodobieństwem mógłby spowodować uszkodzenie tkanki. Grupa kontrolna nie otrzymała żadnych związków aktywnych. Podczas leczenia funkcję serca śledzono poprzez EKG, a po dwóch tygodniach leczenia określono aktywność enzymatyczną we krwi zwierząt. Na podstawie wielkości aktywności enzymatycznej, określano zakres uszkodzeń tkanki, wywołanych przez cisplatynę.
Badanie uszkodzenia tkanki
Uszkodzenie tkanki badano przez pomiar wewnątrzkomórkowego wydzielania enzymów. Aktywność enzymatyczną określano metodą H. U. Bergmeyefa (Methods in Enzymatic Analysis, 2nd edition, Academic Press (1974).
Mierzono zawartość następujących enzymów:
GOT = transaminaza glutaminianowo-szczawiowo-octowa;
GPT = transaminaza glutaminianowo-piruwianowa;
LDH = dehydrogenaza mleczanowa;
CK = kinaza kreatynowa;
LipDH = dehydrogenaza lipoamidowa;
CS = syntaza cytrynianowa.
Aktywność enzymatyczną podano w mJednostkach/ml surowicy (mUnit/ml serum) w tabeli1.
Tabe la 1
| Enzymy | Aktywność enzymatyczna (mU/ml) | ||
| Cisplatyna | Cisplatyna+L | Kontrola | |
| GOT | 273 | 131 | 84 |
| GPT | 87 | 47 | 45 |
| LDH | 5136 | 1950 | 1523 |
| CK | 9776 | 1445 | 1200 |
| LipDH | 69 | 41 | 43 |
| CS | 22 | 8 | 6 |
PL 191 718 B1
Jak pokazano w tabeli 1 aktywność enzymatyczna przy podawaniu cisplatyny jest zwiększona, wskazując na uszkodzenie tkanki. Przy łącznym podawaniu cisplatyny i związku L, aktywność enzymatyczna jest skorelowana z obserwowaną w grupie kontrolnej. Jak widać wspólne podawanie związku L znacząco chroni przed uszkodzeniami tkanki, spowodowanymi przez cisplatynę.
Badanie funkcji serca
Badanie funkcji serca monitorowano przy pomocy EKG AT-6 na wszystkich czterech kończynach. Określono odległości QRS, RR, PR i TQ i obniżenie punktu J.
Wyniki zestawiono w tabeli 2.
Tabela 2
| Obniżenie punktu J | QRS ms | Intensywność QRS | |
| Normakne | 0,1 ± 0,1 | 67 | stała |
| Cisplatyna | 2,1 + 0,3 | 102 | zmieniająca się |
| Cisplatyna + związek „L” | 0,3 ± 0,3 | 77 | stała |
Jak pokazano w tabeli 2 wspólne podawanie związku L i cisplatyny zapewnia znaczącą ochronę przed uszkodzeniem funkcji serca spowodowanym przez cisplatynę. Należy zaznaczyć, że wahanie QRS wskazuje na znaczne uszkodzenia sercowe wywołane podawaniem cisplatyną, a wahanie to zmniejsza się w obecności związku L.
Przeżycie w okresie jednego miesiąca po kuracji
Badano jaki procent zwierząt pozostał przy życiu po dwóch tygodniach od wskazanego powyżej leczenia.
Wyniki zestawiono w tabeli 3.
Tabe l a 3
| Leczenie | Przeżycie w okresie jednego miesiąca (%) |
| Cisplatyna | 25 |
| Cisplatyna + związek „L” | 83 |
| Nie leczone | 100 |
Jak pokazano w tabeli 3 tylko 25% zwierząt pozostało przy życiu w ciągu miesiąca po kuracji, ze względu na ekstremalnie wysoką toksyczność cisplatyny, podczas gdy wszystkie nie leczone zwierzęta były żywe. W przeciwieństwie do tego 83% zwierząt, które otrzymywały cisplatynę w połączeniu ze związkiem L, pozostało przy życiu, to znaczy śmiertelność była niska.
Doświadczenia in vivo na myszach
Badano modulowanie systemicznej toksyczności znanego środka cytostatycznego, cisplatyny (Platidiam, 50 La Chema, Brno) przez związek L na normalnych myszach [por. Oncology Report (REP/O.O.I./1988/01)]. Do doświadczeń użyto pierwszą generację hybrydową BDF1 (C57B1 żeńskie x DBA/2 męskie) dorosłych samców myszy, ważących 22-24 g, określonych jako wolne od patogenów (SPF). Zwierzęta trzymano w klatkach z Macrolonu w temperaturze 22-24°C (40-50% wilgotności), przy reżimie oświetlenia 12/12 godz. światło/ciemność. Zwierzęta miały wolny dostęp do wody bieżącej i karmiono je do syta standardową sterylizowaną paszą (pastylki Altromin 1324, Altromin Ltd, Niemcy). Do testowania toksyczności związek L, cisplatynę i ich mieszaninę rozpuszczano w sterylnej solance fizjologicznej w stężeniu pozwalającym na podawanie dawki objętościowo 0,1 ml/10 g wagi ciała do podawania i.p. lub p.o.
Ostre działanie toksykologiczne związku L, cisplatyny i połączenia związku Li cisplatyny
Liczby samców myszy BDF1, leczonych różnymi dawkami związku L, cisplatyny i związku L + cisplatyna, które przeżyły zestawiono w tabeli 4.
PL 191 718 B1
T ab e l a 4
| Leczona grupa | Związek | Leczenie dawka mg/kg schemat podawania | Żywe/liczba całkowita | % przeżycia | ||
| 1 | zw. L | 200 | i. p. | 1 qd | 7/7 | 100 |
| 2 | zw. L | 750 | i. p. | 1 qd | 0/7 | 0 |
| 3 | zw. L | 2000 | p.o. | 1 qd | 7/7 | 100 |
| 4 | zw. L | 100 | i. p. | 5 qd | 7/7 | 100 |
| 5 | cis Pt | 10 | i. p. | 1 qd | 6/7 | 86 |
| 6 | cis Pt | 15 | i. p. | 1 qd | 2/7 | 29 |
| 7 | cis Pt | 4 | i. p. | 5 qd | 1/7 | 14 |
| 8 | zw.L+ cisPt | 500 + 10 | i. p. | 1 qd | 7/7 | 100 |
| 9 | zw.L+ cisPt | 500 + 10 | i. p. | 1 qd | 6/7 | 86 |
Okres obserwacji zakończono po 25 dniach. Z dawek związku L, dawka 750 mg/kg wagi ciała,
i.p. była śmiertelna (tabela 4). Inne pojedyncze dawki związku L nie miały wpływu na przeżycie myszy BDF1 (tabela 4). Obserwowano skutek toksyczny zależny od dawki cisplatyny. Toksyczność środka cytostatycznego oceniana na podstawie przeżycia była szczególnie znacząca przy wyższej dawce i powtórzonym podawaniu. Dawka 4 mg/kg, i.p., powtórzona 5 razy (5 qd) była bliska śmiertelnej (tabela 4). Jednak cisplatyna (15 mg/kg, i.p.) w połączeniu ze związkiem L (500 mg/kg, i.p.) wykazywała znacząco zmniejszoną toksyczność (tabela 4).
Przy podawaniu dawki 10 mg/kg cisplatyn w połączeniu ze związkiem L, wszystkie zwierzęta przeżyły.
Aktywność przeciwrakowa
Skuteczność przeciwrakową cytostatyków w połączeniu z pochodną kwasu hydroksamowego o wzorze I badano testując związek L (amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowy), pochodną kwasu hydroksamowego.
Doświadczenia i wyniki przedyskutowano niżej.
Doświadczenia z hodowlą komórek
Komórki Sp-2 (zawiesina szpiczaka myszy) umieszczono w DMEM (Dublesso madified Eagle medium) w obecności 10% FCS (surowicy płodowej cielęcia). Komórki umieszczono na płytce o 96 zagłębieniach przy wyjściowej ilości komórek 104/250 ml.
Część komórek umieszczono bez dodatku leku, część komórek umieszczono w obecności 0,35 mikrograma/ml cisplatyny, inną część w obecności 40 mikrogramów/ml związku L, a jeszcze inną część w obecności kombinacji 0,35 mikrograma/ml cisplatyny+40 mikrogramów związku L. 48 godzin po poddaniu działaniu, to znaczy po dodaniu wyżej wymienionych związków, komórki w zagłębieniach zliczano metodą barwienia ich 10 mikrolitrami błękitu tripaneblue po zawieszeniu. Liczenie przeprowadzano w komorze BOrkefa.
Wpływ na wzrost raka
W tabeli 5 zestawiono procentową ilość komórek, które przeżyły.
T a b e l a 5
| Działanie | Komórki, które przeżyły (%) |
| Nie leczone | 100 |
| Związek L | 51 ± 8 |
| Cisplatyna | 12 ± 4 |
| Cisplatyna + związek L | 10 ±5 |
PL 191 718 B1
Jak pokazano w tabeli 5 wszystkie komórki, nie poddane działaniu przeżyły. Cisplatyna jako taka znacząco zmniejsza liczbę komórek rakowych i efekt ten nie zmienia się gdy cisplatynę dodaje się w połączeniu ze związkiem L.
Podobny skutek zaobserwowano przy powtórzeniu powyższego doświadczenia, w którym dodano fluoroacyl zamiast cisplatyny. W tym przypadku jedną część komórek umieszczono bez obecności leku, jedną część komórek umieszczono w obecności 13 mikrogramów/ml fluoroacylu, a jeszcze inną część w obecności 13 mikrogramów/ml fluoroacylu + 40 mikrogramów związku L. Ilość tych, które przeżyły badano 40 godzin po poddaniu działaniu.
Tabela 6 przedstawia procentową ilość komórek, które przeżyły działanie.
Tab e l a 6
| Działanie | Komórki, które przeżyły (%) |
| Nie poddane działaniu | 100 |
| Związek L | 51 ± 8 |
| Fluoroacyl | 13 ± 3 |
| Fluoroacyl + związek L | 10 ± 4 |
Jak pokazano w tabeli 6 sam fluoroacyl znacząco zmniejsza liczbę komórek rakowych, a efekt ten pozostaje bez zmian jeśli dodaje się fluoroacyl ze związkiem L. Te doświadczenia in vivo z samymi środkami przeciwrakowymi (cisplatyną lub fluoroacylem) lub w połączeniu ze związkiem L wykazały, że powodują one znaczące zmniejszenie komórek rakowych w hodowli komórek. Stąd, w warunkach in vivo związek L nie wpływał na zdolność przeciwrakową badanych środków przeciwrakowych.
Powyższe obserwacje wykazały, że kompozycja według wynalazku zmniejsza działanie uboczne środków przeciwrakowych, podczas gdy ich aktywność przeciwrakowa pozostaje nie zmieniona.
Doświadczenia in vivo na myszach
Pojedyncze lub powtórzone działanie rozpoczęło się w dniu 1 po transplantacji raka P-388 lub S-180. Skuteczność terapeutyczną określano na podstawie czasu przeżycia i objętości raka. Doświadczenia zakończono po 45 dniach. Długoterminowe przeżycie myszy nie było obserwowane po 45 dniach, ale punkt końcowy miał miejsce w 46 dniu po transplantacji raka. Porównawczy efekt przeciwrakowy w różnych leczonych grupach jako średni czas przeżycia w dniach dla leczonych w stosunku do grup kontrolnych wyrażono jako T/C.
W przypadku stałego raka S-180 skutek inhibitujący wzrost raka związków kontrolowano 3 razy w tygodniu z użyciem sprawdzianu różnicowego. Objętość raka wyliczano stosując następujący wzór:
V = a2 x b2 x p/6 w którym a i b oznaczają odpowiednio najkrótszą i najdłuższą średnicę danego raka (Tomayko M.M. and Reynolds C. P. Determination of subcutaneous tumor in athymic /nude/ mice. Cancer Chemother. Pharmacol., 24, p. 148, 1989).
Wyliczono średnie wartości (X) i odchylenia standardowe (S.D.). Statystycznie znaczna różnica (p) określona w teście Studenta była odpowiednia.
Wpływ związku L in vivo na aktywność przeciwrakową cytostatycznego środka, cisplatyny
Skutek samej cisplatyny lub w połączeniu związku L + cisplatyny na przeżycie myszy BDF1 zaszczepionych komórkami białaczki 1X 106 P-388 pokazano w tabeli 7.
PL 191 718 B1
T a b e l a 7
| Leczone grupy1 | Związek | Leczenie2 Dawka mg /kg; Schemat podawania | Średnie przeżycie (dni) | T/C % | Długoterminowe3 liczba całkowita osobniki które przeżyły / % liczba całkowita osobników które przeżyły | |||
| 10 | CisPt | 10 | i.p. | 1 qd | 16,6 ± 4,6/5 myszy | 147,0 | 2/7 | 29 |
| 11 | CisPt + zw. L | 10 + 100 | i.p. | 1 qd | 32,6 ± 3,5/5 myszy | 289,0 | 2/7 | 29 |
| 12 | CisPt + zw. L | 10 + 200 | i.p. p.o. | 1 qd | 19,0 ± 3,9/4 myszy | 168,0 | 3/7 | 43 |
| 13 | CisPt | 3 | i.p. | 5 qd | 29,0 ± 6,1/4 myszy | 257,0 | 3/7 | 43 |
| 14 | CisPt + zw. L | 3 + 20 | i.p. | 5 qd | 30,0/ 1 mysz | 266,0 | 6/7 | 86 |
| 15 | Kontrola (P-388) | 11,3 ± 1,2/7 myszy | 100,0 |
Leczenie rozpoczęto 1 dzień po transplantacji raka i.p. Doświadczenie to zakończono w 45 dniu, a liczbę przeżycia długoterminowego pokazano w tabeli 7. Jak wykazano w tabeli 7 skuteczność cisplatyny wzrastała w obecności związku L. Chociaż związek L mógłby znacząco zwiększyć średni czas przeżycia po podaniu w połączeniu z cisplatyną, kombinacja ta była szczególnie skuteczna po powtórzeniu podawania, zwłaszcza jeśli chodzi o długoterminowe przeżycie (to znaczy do 45 dni). Długoterminowe przeżycie myszy z rakiem P-388 leczonych związkiem L + cisplatyną wynosiło 86% w stosunku do wartości kontroli (0%). Jednak długoterminowe przeżycie myszy leczonych samą cisplatyną wynosiło tylko 43% w stosunku do grupy kontrolnej (tabela 7).
Wpływ związku L na inhibitowanie wzrostu raka przez cisplatynę w stosunku do mięsaka S-180.
Na podstawie krzywych wzrostu raka i średnich objętości raka zaobserwowano znaczny efekt inhibitujący cisplatyny i kombinacji związku L + cisplatyny po jednorazowej (Fig. 1) lub powtórzonej (Fig. 2) iniekcji.
Efekt inhibitowania wzrostu raka przez cisplatynę w porównaniu z mieszaniną związek L + cisplatyną w 18 dniu po transplantacji raka zilustrowano na rysunku fig. 3. Obecność związku L zwiększała znacząco efekt inhibitowania wzrostu raka przez cisplatynę (Fig. 3).
Związki farmaceutyczne według wynalazku sprawdziły się jako bardzo bezpieczne (to znaczy nietoksyczne, nawet wobec zwierząt chorych na raka) i mogą być stosowane w celu zwiększenia skuteczności i zmniejszenia skutków ubocznych leczenia przeciwrakowego pacjentów chorych na raka, podczas którego pacjentleczony jest znanymi związkami przeciwrakowymi lub farmaceutycznie dopuszczalnymi ich solami addycyjnymi z kwasami, wspieranymi pochodną kwasu hydroksamowego, tj. amidoksymem O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami w stosunku masowym (1-50) : (50-1).
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej przy zmniejszonych efektach ubocznych, znamienna tym, że zawieraa) amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowy lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami iPL 191 718 B1b) znaną substancję aktywną o działaniu przeciwrakowym wybraną z grupy obejmującej pochodne platyny, analogi pirymidyny, pochodne taks-11-en-9-onu i antybiotyki, w połączeniu z konwencjonalnymi nośnikami.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako pochodną platyny zawiera cisplatynę.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako pochodną platyny zawiera karboplatynę.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako analog pirymidyny zawiera fluorouracyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako pochodną taks-11-en-9-onu zawiera paklitaksel.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako antybiotyk zawiera bleomycynę.
- 7. Zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obniżającej występowanie skutków ubocznych znanych środków przeciwrakowych wybranych z grupy obejmującej pochodne platyny, analogi pirymidyny, pochodne taks-11-en-9-onu i antybiotyki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701081A HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| PCT/IB1998/000961 WO1998058676A1 (en) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Pharmaceutical composition having enhanced antitumor activity and/or reduced side effects, containing an antitumor agent and an hydroxamic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337719A1 PL337719A1 (en) | 2000-08-28 |
| PL191718B1 true PL191718B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=89995266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337719A PL191718B1 (pl) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej oraz zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6440998B1 (pl) |
| EP (1) | EP0993304B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002508762A (pl) |
| KR (1) | KR20010020496A (pl) |
| CN (1) | CN1127984C (pl) |
| AT (1) | ATE235918T1 (pl) |
| AU (1) | AU735922B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810312A (pl) |
| CA (1) | CA2294913C (pl) |
| CZ (1) | CZ298468B6 (pl) |
| DE (1) | DE69812949T2 (pl) |
| DK (1) | DK0993304T3 (pl) |
| ES (1) | ES2195344T3 (pl) |
| HU (1) | HU9701081D0 (pl) |
| IL (1) | IL133508A (pl) |
| NO (1) | NO322206B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502039A (pl) |
| PL (1) | PL191718B1 (pl) |
| PT (1) | PT993304E (pl) |
| RU (2) | RU2214238C2 (pl) |
| SK (1) | SK282877B6 (pl) |
| TR (1) | TR199903214T2 (pl) |
| UA (1) | UA64757C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998058676A1 (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884424B2 (en) * | 1995-12-22 | 2005-04-26 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight |
| US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
| HRP20150037T4 (hr) | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
| FR2878749B1 (fr) * | 2004-12-03 | 2007-12-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| ES2714198T3 (es) * | 2005-03-07 | 2019-05-27 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8524731B2 (en) * | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
| US20080108602A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention of obesity in antipsychotic, antidepressant and antiepileptic medication |
| US7763601B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-07-27 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of obesity |
| MX2009010550A (es) * | 2007-03-29 | 2009-12-14 | Progenics Pharm Inc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
| SI2565195T1 (sl) | 2007-03-29 | 2015-09-30 | Wyeth Llc | Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba |
| CL2008000905A1 (es) * | 2007-03-29 | 2008-08-22 | Progenics Pharm Inc | Compuestos derivados de morfina, antagonistas del receptor opioide periferico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para reducir los efectos de la actividad opioide endogena. |
| US20100310674A1 (en) * | 2007-10-30 | 2010-12-09 | Trophos | Novel composition for treating the side effects of anticancer treatments |
| US20090281143A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-11-12 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Dose Reduction of a Cannabinoid CB1 Receptor Antagonist in the Treatment of Overweight or Obesity |
| EP2240489A1 (en) * | 2008-02-06 | 2010-10-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| CA2676881C (en) * | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| ITMI20110793A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri probiotici e composizione sinbiotica contenente gli stessi destinata alla alimentazione dei neonati. |
| ITMI20110791A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri in grado di metabolizzare gli ossalati. |
| ITMI20110792A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri appartenenti al genere bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. |
| HUP1100445A2 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-28 | Pharma Gene Sa | Pharmaceutical composition |
| HUP1100444A2 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-28 | Pharma Gene Sa | Pharmaceutical composition |
| RU2522548C2 (ru) * | 2012-09-26 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова Российской академии наук (ИК РАН) | Ингибитор уридинфосфорилаз |
| US9938279B2 (en) * | 2013-04-09 | 2018-04-10 | Energenesis Biomedical Co., Ltd | Method for treating disease or condition susceptible to amelioration by AMPK activators and compounds of formula which are useful to activate AMP-activated protein kinase (AMPK) |
| CN116492347A (zh) * | 2013-09-18 | 2023-07-28 | 华安医学股份有限公司 | 一种活化ampk的化合物及其用途 |
| ITUA20162013A1 (it) | 2016-03-24 | 2017-09-24 | Probiotical Spa | Composizione a base di batteri lattici per il trattamento contemporaneo di infezioni vaginali di origine micotica e batterica. |
| RU2679136C1 (ru) * | 2018-03-13 | 2019-02-06 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН) | Способ получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-о,о')платины(ii) с арабиногалактаном |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US4599361A (en) * | 1985-09-10 | 1986-07-08 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
| JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
| CZ286412B6 (en) * | 1993-03-31 | 2000-04-12 | Merck & Co Inc | Synergetic combination of compounds for treating AIDS, pharmaceutical preparation containing such synergetic combination and use of this synergetic combination for preparing pharmaceutical preparation |
| CA2128044C (en) * | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells |
-
1997
- 1997-06-23 HU HU9701081A patent/HU9701081D0/hu unknown
-
1998
- 1998-06-22 US US09/446,064 patent/US6440998B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 CN CN98807103A patent/CN1127984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 CZ CZ0462599A patent/CZ298468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 RU RU2000102359/14A patent/RU2214238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 KR KR1019997012198A patent/KR20010020496A/ko not_active Ceased
- 1998-06-22 PT PT98925873T patent/PT993304E/pt unknown
- 1998-06-22 RU RU2003101319/15A patent/RU2254129C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 ES ES98925873T patent/ES2195344T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-22 PL PL337719A patent/PL191718B1/pl unknown
- 1998-06-22 UA UA2000010341A patent/UA64757C2/uk unknown
- 1998-06-22 DK DK98925873T patent/DK0993304T3/da active
- 1998-06-22 WO PCT/IB1998/000961 patent/WO1998058676A1/en not_active Ceased
- 1998-06-22 IL IL13350898A patent/IL133508A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 BR BR9810312-1A patent/BR9810312A/pt active Search and Examination
- 1998-06-22 EP EP98925873A patent/EP0993304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-22 CA CA002294913A patent/CA2294913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 JP JP50404999A patent/JP2002508762A/ja not_active Withdrawn
- 1998-06-22 NZ NZ502039A patent/NZ502039A/xx unknown
- 1998-06-22 AU AU77837/98A patent/AU735922B2/en not_active Ceased
- 1998-06-22 TR TR1999/03214T patent/TR199903214T2/xx unknown
- 1998-06-22 DE DE69812949T patent/DE69812949T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 SK SK1764-99A patent/SK282877B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 AT AT98925873T patent/ATE235918T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-20 NO NO19996349A patent/NO322206B1/no unknown
-
2002
- 2002-02-28 US US10/084,095 patent/US6838469B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 US US10/084,183 patent/US6656955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 US US10/106,227 patent/US6720337B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191718B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o aktywności przeciwrakowej oraz zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksylo-1-propylo)nikotynowego | |
| EP1339399B1 (en) | Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders | |
| US6066645A (en) | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents | |
| Sulkes et al. | Uracil-ftorafur: an oral fluoropyrimidine active in colorectal cancer. | |
| JP2010270124A (ja) | 抗癌組み合わせ | |
| RS50360B (sr) | Farmaceutske formulacije derivata platine | |
| CA2644297A1 (en) | Prevention and treatment of cancer and other diseases | |
| JPS63145229A (ja) | ビタミンｂ６含有医薬組成物 | |
| US20130101680A1 (en) | Radiotherapy enhancer | |
| MXPA04006822A (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. | |
| US6025488A (en) | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents | |
| US8410096B2 (en) | Antitumor agent, kit and method of treating cancer | |
| US20090270340A1 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| KR20190099500A (ko) | 암 치료용 약물 조성물 및 그 응용 | |
| WO2003043632A2 (en) | Use of bisindolmaleimide and gemcitabine for the treatment of cancer | |
| JP2022547702A (ja) | 胆管癌の処置のためのパノビノスタットを含む併用療法 | |
| EP2331091A1 (en) | Pharmaceutical combination of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil and caffeic acid phenethyl ester for oral treating of tumors | |
| CA3089630C (en) | Combination therapy for the treatment of mastocytosis | |
| JP810H (ja) | 抗腫瘍剤組成物 | |
| HK1118704B (en) | Radiotherapy enhancer | |
| HK1148204B (en) | Radiotherapy enhancer |