RS50360B - Farmaceutske formulacije derivata platine - Google Patents

Farmaceutske formulacije derivata platine

Info

Publication number
RS50360B
RS50360B YUP-597/04A YUP59704A RS50360B RS 50360 B RS50360 B RS 50360B YU P59704 A YUP59704 A YU P59704A RS 50360 B RS50360 B RS 50360B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxaliplatin
formulation according
lactic acid
pharmaceutically acceptable
formulation
Prior art date
Application number
YUP-597/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Sara Lauria
Alessandro Martini
Cristina Ciocca
Original Assignee
Pharmacia Italia S.P.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21744006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50360(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Italia S.P.A., filed Critical Pharmacia Italia S.P.A.,
Publication of YU59704A publication Critical patent/YU59704A/sh
Publication of RS50360B publication Critical patent/RS50360B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Stabilna formulacija rastvora oksaliplatina naznačena time, što sadrži formulaciju odabranu iz grupe koja se sastoji od: (a) oksaliplatina , efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač; (b)oksaliplatina , efiksane stabilizujuće količine farmaceutski prihvatljive soli mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač i; (c)oksaliplatina , efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivu so mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.Prijava sadrži još 27 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak odnosi se na oblast farmaceutskih preparata za lečenje neoplastičnih oboljenja i posebno se odnosi na farmaceutske formulacije koji sadrže derivate platine .
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nove stabilne formulacije oksaliplatina, gde je mlečna kiselina i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so služi za nov način dobijanja doznih jedinica sa poboljšanom stabilnošću. Postupak proizvodnje ovih formulacija gotovih za administraciju i njihova primena u anti-tumor terapiji su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Stanje tehnike
Oksaliplatin, poznat i kao L-OHP pripada trećoj generaciji kompleksa platina .
Izraz "oksiplatin", kao što je ovde korišćen, obuhvata cis-oksalato(trans-l-1,2-diaminocikloheksan)platinu(II), njegov optički enantiomer cis-oksalato(trans-d-l,2-diaminocikloheksan) platinu(II) i njihovu racemsku smešu. Izraz "oksaliplatin" takođe obuhvatacis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platinu (II) visoke optičke čistoće, tj. optičke gustine od 99.5% ili više, na primer cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina(II) sa tačkom topljenja između 198°C i 292°C, dobijen prema postupku opisanom u Tanaka US patentu Br. 5,338,874 i posebno cis-oksalato(trans-l-l,2-cikloheksandiamin)platina (II) sa optičkom aktivnosti od 99.94% ili više i sa tačkom topljenja između I98.3"C i 199.7°C, dobijen prema postupku opisanom u Tanaka US patentu Br. 5,420,319.
Oksaliplatin je ušao u klinička ispitivanja i dobio odobrenje za primenu na tržištu. U toku isptivanja, oksaliplatin se činio interesantnim prvo zbog svoje in vitro i in vivo antitumorske aktivnosti posebno kod cisplatin-rezistentnih modela i ćelijskih linija koje eksprimuju rezistentne gene i drugo zbog dobre kliničke tomerancije, odsustvo renalne ili auditorne toksičnosti je kombinovano sa niskom hematotoksičnosti. Kombinovani sa drugim antitumor agensima, citotoksični agensi )5-FU, raltitrexed, irinotecan ili cisplatin), oksiplatin proizvodi dodatne i često sinergistične citotoksične efekte. Kombinacija oksaliplatina-5FU + FA je sad već ustaljena u lečenju kolorektalnih kancera sa metastazama. Po pitanju njegovih posebnih citotoksičnih karakteristika i njihove aktivnosti u ćelijama sa nepotpunim mismatch repair-om (koje su rezistentne na cisplatin i karboplatin)oksaliplatin je pokazao veliki potencijal kod različitih vrsta Čvrtih tumora, posebno u asocijaciji sa drugim citotoksičnim agensima otvarajući tako put do šireg opsega indikacija.
Kidani et al., U.S: Patent br. 4,169,846 opisuje cis-platina (II) komplekse 1,2-diaminocikloheksana aktivne kao antitumor jedinjenja. Cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina (II) je posebno opisan u Primeru 4(i).
SmithKline Beecham US patentn Br. 5,633,016, opisuje postupak inhibicije rasta ćelija tumora korišćenjem sinergistične kombinacije analoga kampotehina i koordinaciono jedinjenje platina, npr. cisplatin i oksaliplatin.
Tanaka, US patent Br. 5,290,961 opisuju procese za dobijanje različitih jedinjenja platina uključujući oksaliplatin, koji obuhvata dodavanj rastvora iona srebra u cis-platina(II) di halogen jedinjenje, filtriranjem halogenida srebra, dodavanjem iodidnog jedinjenja i aktivnosg uglja, pa zatim oragansku dibaznu kiselinu.
Tanaka US patentni Br. 5,338,874; 5,298,642; i 5,420,319 opisuju optički čist oksaliplatin i pstupke za njegovo dobijanje.
Debiopharm, Međunarodna patentna prijava WO 94/12193, opisuje preparate, osušene zamrzavanjem, za zajedničku administraciju cisplatina i oksiplatina.
Tanaka US patent Br. 5,420,319 opisuje oksiplatin visoke optičke čistoće i postupak za njegovo dobijanje.
Debiopharm, US patent Br. 5,716,988 opisuje stabilne oksiplatin preparate za parenteralnu administraciju koji sadrže vodeni rastvor oksiplatina, u koncentraciji od 1 do 5 mg/ml sa pH u opsegu od 4.5 do 6.
Tanaka, evropska patentna prijava Br. 715,854 opisuje kombinaciju (a) barem jednog cisplatina, karboplatina, 5-fluoracila (5-FU), tegafula, karmofula, doksifiuoridina, uracila, irinotekana, adriamicina, etoposida, mitomicina, mitoksantrona i bleomicina; i (b) oksaliplatina koji proizvodi dodatni sinergističan efekat ubijanja ćelija u toku terapije raka.
Tanaka, US patent Br. 5,959,133, opisuje postupak sa visokim prinosom, za dobijanje helatizirajuće komplekse platina, uključujući oksaliplatin, koji ne sadrže kompleks dihidroksiplatina kao nečistoću. P harmacia & Upjohn Co., US patent Br. 6,287,593 opisuje fosfolipidni kompleks platina dokarboksilat, uključujući oksaliplatin, koji se može rekonstituisati u farmaceutski prihvaltjivom nosaču koji je liofiliziran ili ne, i administrirati pacijentu radi tetiranja kancera i drugih bolesti.
Dibeopharm, evropska patentna prijava Br. 1121117 opisuje tečni farmaceutski preparat oksaliplatina upakovanog u kontejner, poželjno zatopljenoj mekoj vrećici zaprimenu u medicini. Tečni preparat oksali može biti i u obliku vrećice sa nekoliko posebnih odeljaka koji asdrže doze rastvora spremnogza upotrebu.
Sanofi-SyntheIabo,US patent Br. 6,063,780 obelodanjuje lečenje čvrstih tumora kod sisara, ko-adrainistracijom 1,4-dioksid 3-amino-l,2,4-benzotriazina (tirapazemina) paklitaksela i oksaliplatina.
Debiopharm, međunarodna patentna prijava Br. WO 01/15691, opisuje stabilne rastvore oksaliplatina, spremne za parenteralnu administraciju, koji sadrže 1,2-propan diol, glicerol, maltitol, sukrozu i/ili inozitol.
BioNumerik US6, 066, 666,opisuje famraceutske formulacije sa analognim jedinjenjem platina , npt. Oksaliplatinom i zaštitnim reagensom koji ima ili sulfhidril grupu ili disulfid pogodan za redukciju.
Bistrol-Myers Squibb, međunarodna patentna prijava WO 01/66102 opisuje oralni dozni oblik za administraciju kombinacije tegaful+uracil (UFT), formiltetrahidrofolna kiselina i oksaliplatin i postupci primene istih.
Sanofi-Synthelabo,US patent Br. 6,306,902 opisuje stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže terapeutski efikasnu količinu oksaliplatina, efikasnu stabilizujuću količinu puferskog agensa i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je puferski agens, oksalna kiselina ili njena so alkalnih metala.
Bisserv M. C, US patentna prijava Br. 2001/0041712, opisuje preparate i postupke lečenja tumora, koji obuhvataju administriranje CPT-11 sa oksaliplatinom.
Trenutno, oksaliplatin se na tržištu nalazi u obliku liofiliziranih preparata, koji se moraju rekonstituisati pre administracije. Trenutno se na tržištu nalazi fomulacija liofiliziranog praha (50, lOOmg) za rekonstituciju sa vodom za injekciju ili 5% rastvorom glukoze i a kraju razblažen 5% rastvorom glukoze (0.2mg/ml finalna koncentracija), neposredno pre administriranja pacijentu. Liofilizirani oksaliplatin može imati i neke nedostatke, koji ne render posebno atraktivnu primenu ovih proizvoda u ovakvom farmaceutskom obliku.
I proizvodnja i rekonstitucija ovakvih preparata izlaže personal (radnike, farmaceute, medicinsko osoblje, medicinske sestre) riziku od kontaminacije, koja je posebno ozbiljna zbog toksičnosti antitumor sup stane i. Za administriranje liofiliziranog preparata, neophodan je dvostruko rukovanje i to prvo se liofilizirani kolač mora rekonstituisati, pa zatim administrirati, a u nekim slučajevim, kompletno rastvaranje praha zahteva muškanje.
Rizik povezan sa proizvodnjom i rekonstitucijom liofiliziranih preparata u velikoj meri se može smanjiti ukoliko je rastvor oksaliplatina spreman za upotrebu (RTU), čije pripremanje i administriranje ne zahteva liofilizaciju ili rekonstituciju. Da bi se zadovoljile potrebe za formulacijama rastvora oksaliplatina u RTU obliku, koje mogu prevazići prethodno navedene nedostatke, neke formulacije su već predložene, npr., Debiopharm i Sanofi-Svnthelabo RTU formulacije opisane u'US patentnima Br. 5,716,988 i 6,306,902. Za obe ove formulacije objavljeno je da su to stabilne RTU formulacije sa oksaliplatinom.
Prema tome, željeni cilj je da se stabilnost dalje poveća, a takođe i da dozni oblik može opstati duži vremenski period.
Ovaj pronalazak zadovoljava postavljene ciljeve obezbeđivanjem oksalipatina formulacija u RTU obliku , izuzetne stabilnosti u odnosu naprethodnodaet poznate RTU preparate. Na opšte iznenađenje nađeno je da uvođenje mlečne kiseline i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli kao agensa za stabilizaciju u vodeni rastvor oksaliplatina , predstavlja novi postupak dobijanja formulacije sa poboljšanom stabilosti u odnosu na RTU vodene formulacije opisane u Debiopharm US aptentnima Br. 5,716,988 i vodenim rastvorima stailizovanim osalnom kiselinom ili njenim solima alkalnih metala, opisanim u Sanofi-Svnthelabo US patentnu Br. 6,306,902.
Detaljni opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska je da obezbedi stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže formulacije odabrane iz grupe koja se sastoji od: (a) oksaliplatina, efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača; (b) oksaliplatina, efiksane stabilizujuće količine farmaceutski prihvatljive soli mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (c) oksaliplatina, efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivu so mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Nove formulacije oksaliplatina prema ovom pronalasku pokazuju poboljšanu stabilnost pri čuvanju u poređenju sa najbližim poznatim formulacijama.
Prijaviocu nije poznato nijedno prethodno stanje tehnike koje opisuje formulacije oksaliplatina kao što je dato u ovom tekstu.
U meri u kojoj je poznato prijaviocu, farmaceutske formulacije oksaliplatina ovog pronalaska nisu poznate od ranije niti su predložene u prethodnom stanju tehnike.
Farmaceutski prihvatljiva so mlečne kiseline je npr., so alkalnog metala kao recimo natrijuma ili kalijuma, a posebno natrijum laktat.
U preferentnom pristupu pronalazak opisuje stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatin, efiksanu stabilizujuću količinu mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U preferentnijem pristupu, pronalazak opisu je stabilne fromulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatinu, efiksanu stabilizujuću količinu mlečne kiseline i vodu, kao nosač.
U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na stabilne fromulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatinu, efiksanu stabilizujuću količinu famraceutski prihvatljive soli mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U preferentnom aspektu, pronalazak se odnosi na stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatinu, efiksanu stabilizujuću količinu soli alkalnog metala mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U preferentnijem aspektu, pronalazak se odnosi na stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatinu, efiksanu stabilizujuću količinu natrijum laktata i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Detaljnije, pronalazak se odnosi na stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatinu, efiksanu stabilizujuće količinu natrijum laktata i vodu kao nosač.
U narednom aspektu pronalazak se odnosi na stabilne formulacije rastvora oksaliplatina koje sadrže oksaliplatinu, efiksanu količinu mlečne kiseline i njenu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata stabilne formulacije rastvora oksaliplatina kao što je ranije definisano, pri čemu je oksaliplatina, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)-platina(II), odnosno cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina(II) visoke optičke čistoće, tačnije, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina(II) sa tačkom topljenja između 198°C i 292°C i cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina(II) optičke čistoće 99.94% ili veće, kao što je naprimer, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)-platina(II) sa tačkom topljenja između 198.3°C i 199.7°C.
Ovim pronalaskom takođe je obuhvaćen i postupak za stabilizaciju formulacije oksaliplatina , koji obuhvata dodavanje stabilizujuće efiksane količine mlečne kiseline i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli u vodeni nosač, pa zatim rastvaranje oksaliplatina u navedenom nosaču.
Farmaceutski prihvatljiv nosač prema ovom pronalasku može biti voda ili drugi rastvor sa vodom i drugim rastvaračima koji su rastvorni u /mešaju se sa vodom, kao na primer etanol, glicerin, propilen glikol i polioksietilenglikol i dodatni punioci koji obezbeđuju izotoničnost formulacije kao na primer, dekstroza ili so. Preferentno je daje nosač, voda.
Količina oksaliplatina prisutna u formulaciji prema ovom pronalasku kreće se u opsegu od O.lmg/ml do 10 mg/ml, poželjno od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
Stabilizujuća količina mlečne kiselina i/ili njene farmaceutski rpihvatljive soli kreće su opsegu molarnih koncentracija od 5T0"7Mdo IM, poželjno u opsegu od 5-10"<5>M do 5-10"<3>M.
pH formulacije rastvora oksaliplatina kreće se od oko 3 do oko 9, poželjno od 3 do 7.
Formulacija prema ovom pronalasku se može pripremiti prema postupku koji obuhvata faze pripremanja vodenog nosača sa odgovarajućom količinom mlečne kiseline i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli, pa zatim rastvaranja oksaliplatina u ovom nosaču.
Preferentno , rastvor pronalaska je dat u zatopljenom kontejneru.
Predmet ovog pronalaska je takođe primena formulacije za lečenje kancera.
Postupak lečenja kancera koji obuhvata administriranje formulacije u skladu sa ovim pronaalskom, obolelom pacijentu je takođe obuhvaćeno ovim pronalaskom.
Izraz "lećenje" kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačijenapomenuto, odnosi se na ublažavanje, inhibiranje progeresije ili prevenciju oboljenja ili stanja na koja se izraz odnosi ili jedan ili više simptoma ovih poremećaja ili stanja. Izraz "lečiti", kao stoje ovde korišćen odnosi se na čin lečenja, kao što je "lečenje" prethodno definisano.
U prethodno navedenim postupcima, efikasna doza oksaliplatina koja se može administrirati pacijentu kreće se od oko 10mg/m<2>do oko 250mg/m<2>, odnosno od oko 30mg/m<2>do oko 180mg/m<2>, a najbolje oko 85mg/m<2.>Međutim, treba napomenuti da će lekar odrediti terapeutsku dozu za administriranje uzimajući u obzir relevantne uslove uključujući stanje koje se tretira i odabrani način administriranja. Prema tome, prethodno pomenuti opseg doza nije imao za nameru da ograniči obim pronalaska ni na koji način.
Jedan od aspekata pronalaska je i da se ovde opisane formulacije mogu kombinovati sa drugim hemoterapeutskim agensima za lečenje prethodno navedenih oboljenja i poremećaja. Na primer, formulacija u skladu sa ovim pronalaskom se može kombinovati sa alkilirajućim agensom kao što je fluoracil (5-FU) sam ili u daljoj kombinaciji sa leukovorinom; ili drugim agensima za alkiliranje, kao što su, bez ograničenja, drugi analozi pirimidina kao što je UFT, kapecitabin, gemcitabin i citarabin; alkil sulfonati, npr., busulfan (korišćen za lečenje hronične granulocitne leukemije), improsulfan i piposulfan; aziridini, npr., benzodepa, kairbohuon, meturedepa i uredepa; etilenamini i metilmelamini, npr., altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilolmelamin; i azotna organska azotna jedinjenja dihlorodietilsulfida, npr., hlorambucil (korišćen u lečenju hronične limfomatske leukemije, primarne makroglobulinemije i ne-Hodgins-ovog limfoma), ciklofosfamid (korišćen u lečenju Hodgins-ove bolesti, multiplog mijeloma, neuroblastoma, raka dojke, raka jajnika, raka pluća, Wilm-ovog tumora i rabdomiosarkoma), estramustin, ifosfamid, novembricin, prednimustin i organska uracil jedinjenja dihlorodietilsulfida (korišćen u lečenju primarne trombocitoze, ne-Hodgins-ovog limfoma, Hodgins-ove bolesti i raka jajnika); i triazini, npr., dakarbazin (korišćen u lečenju sarkoma mekog tkiva). U tom smislu može se očekivati da formulacija pronalaska ima blagotvorni efekat u kobinaciji sa drugim antimetabolit hemoterapeutskim agensom kao što su , bez ograničenja, analozi folne kiseline, npr., metoterksat (korišćen u lečenju akutne limfocitne leukemije, koriokarcinoma, mikoznog raka dojki, raka glave i vrata i osteogenskog sarkoma) i pteropterin; i analozi purina kao što su merkaptopurin i tioguanin kojinalazi primenu u lečenju akutne granulocitne, akutne limfocitne i hronične granulocitne leukemije. Formulacije prema ovom pronalasku takođe mogu da se pokažu kao efikasne u kombinaciji sa prirodnim hemoterapeutskim egnsima, kao što su, bez ograničenja vinca alkaloidi, npr., vinblastin (korišćen u lečenju raka dojki i testisa), vinckristin i vindesin; epipodofilotoksini, npr., etaposid i teniposid, oba veoma korisna u lečenju kancera testisa i Kaposijevog sargoma; antibiotski hemoterapijski agensi, npr., daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin i mitomicin (korićeni u lečenju raka stomaka, raka grlića materice, debelog creva, dojki, bešike i pankreasa), diaktomicin, temozolomidin, plikamicin, bleomicin (korišćeni u lečenju raka kože, ezofagusa i genitourinarnog trakta); nemorubicin i enzimatski hemoterapeutski agensi kao što je L-asparaginaza. Dalje, formulacija ovog pronalaska može da bude efikasan kada se koristi u kombinaciji sa drugim koordinacionim komplekisam platina, npr., cisplatin i karboplatin, supstituisana urea, kao na primer hidroksiurea; derivati metilhidrazina, pr., prokarbazin, adrenokorikalni supresanti, npr., mitotan, aminoglutetimid i hormmoni i antagonisti hormona kao na primer adrenokortikosteroidi (npr., prednison), progestini (npr., hidroksiprogesteron kaproat); estrogeni (npr., dietilstilbesterol); antiestrogeni kao što je tamoksifen; andgrogeni, npr., testosteron propionat; i inhibitori aromataze (kao što je npr., formestan, fadrozol, letrozol, anastrozol i eksemastan).
Formulacija prema ovom pronalasku može takođe biti aktivna u kombinaciji sa inhibitorom topoizomeraze I kao što je npr., irinotecan (CPT-11), topotecan, rubitecan i lurtotecan.
Sledeći primeri ilustruju, ali ni na koji način ne ograničavaju pronalazak. Sve ovde navedene reference su inkorporirane u potpunosti.
Primeri
PRIMER 1
Pobijanje rastvora oksaliplatina
Rastvori su dobijeni prema sledećoj proceduri:
Pripremiti vodeni nosač odmeravanjem odgovarajuće količine organske kiseline ili jedne od njenih soli kako bi se postigao željeni olaritet; dodati vodu za injekciju i dopuniti do željene zapremine.
Izmeriti Oksaliplatin u odgovarajućem kontejneru i dodati odgovarajuću zapreminu vodenog nosača kako bi se postigla na primer koncentracija od 2mg/ml.
Rastvaranje aktivnog jedinjenja u vodenom nosaču se lako postiže jednostavnim mešanjem na magnetnoj mešalici ili sonikacijom.
U Tablici 1 date su pripremljene formulacije.
FORMULACIJA 1 je reprezentativni primer formulacija opisanih u Debiophar-ovom US patentnu Br. 5,176,988.
FORMULACIJA 2 je reprezentativni primer formulacija opisanih u Sanofi-Synthelab-ovom US patentnu Br. 6,306,902.
FORMULACIJA 3 je reprezentativni primer formulacija u skladu sa ovim pronalaskom. FORMULACIJA 4 i FORMULACIJA 5 su reprezentativne formulacije opisane u Sanofi-Synthelabo-ovom US patentnu Br. 6,306,902.
PRIMER 2
Ispitivanje stabilnosti
Gore navedene formulacije iz Primera 1 su testirane na ubrazno ispitivanje stabilnosti i hemijske analize aktivnog jedinjenja su testirane hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) posle 1 i 3 meseca čuvanja na 40°C i 75% relativne vlažnosti.
Sumirani rezultati, izraženi u procentima odmerene količine aktivnog jedinjenja su dati u Tabilici 2.
Gore data jedinjenja jasno govore o tome da:
- jednostavan vodeni rastvor oksaliplatina nije stabilan posle 3 meseca čuvanja pod testiranim uslovima - formulacija sa mlečnom kiselinom pokazuje stabilizirajući kapacitet aktivnog jedinjenja koja je efikasnija nego druge testirane mono- i bi-organske kiseline.
PRIMER 3
Ispitivanje stabilnosti
Sprovedeno je drugo ispitvanje hemijske stabilnosti sledećih formulacija navedenih u Tablici 3 i pripremljenih prema postupku opisanom u Primeru 1.
Cilj ovog isitivanja je da evaluira stabilizirajući efekat različitih koncentracija mlečne kiseline i natrijum laktata i efekat različitih pH vrednosti na aktvno jedinjenje.
Dobijeni rezultati su sumirani u sledećoj Tablici 4 i da čak i veoma male količine mlečne kiseline i natrijum latata imaju stablizirajući kapacitet na vodeni rastvor oksaliplatina.

Claims (28)

1. Stabilna formulacija rastvora oksaliplatina naznačena time, što sadrži formulaciju odabranu iz grupe koja se sastoji od: (a) oksaliplatina, efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač; (b) oksaliplatina, efiksane stabilizujuće količine farmaceutski prihvatljive soli mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (c) oksaliplatina, efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivu so mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.
2. Stabilna formulacija rastvora oksaliplatina, naznačena time, što sadrži oksaliplatinu, efiksanu stabilizujuću količinu mlečne kiseline i farmacutski prihvatljiv nosač.
3. Formulacija prema zahtevu 1, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiva so mlečne kiseline, so alkalnog metala.
4. Formulacija prema zahtevu 3, naznačena time, što je so alkalnog metala mlečne kiseline, natrijum laktat.
5. Formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je nosač, voda.
6. Formulacija prema zahtevu 2, naznačena time, što je nosač, voda.
7. Formulacija prema zahtevu 3, naznačena time, što je nosač, voda.
8. Formulacija prema zahtevu 4, naznačena time, što je nosač, voda.
9. Formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što se efiksana stabilizujuća količina mlečne kiseline i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli, kreće u opsegu molarnih koncentracija od 5-IO"<7>do IM.
10. Formulacija prema zahtevu 9, naznačena time, što se efiksana stabilizujuća količina mlečne kiseline i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli, kreće u opsegu molarnih koncentracija od 5- 10"s do 5T0'3M.
11. Formulacija prema zahtevu 2, naznačena time, što se efikasna stabilizujuća količina mlečne kiseline kreće u opsegu molarnih koncentracija od 5*10"<7>M do IM.;
12. Formulacija prema zahtevu 11, naznačena time, što se efikasna stabilizujuća količina mlečne kiseline kreće u opsegu molarnih koncentracija od 5T0'<5>M do 5T0"<3>M.;
13. Formulacija prema zahtevu 12, naznačena time, što efikasna stabilizujuća količina mlečne kiseline iznosi 4-10"<*>M.
14. Formulacija prema zahtevu 1, nzanačena time, što se pH rastvora kreće u opsegu od 3 do 9.
15. Formulacija prema zahtevu 14, naznačena time, što se pH rastvora kreće u opsegu od 3 do 7.
16. Formulacija prema zahtevu 2, naznačena time, što se pH rastvora kreće u opsegu od 3 do 9.
17. Formulacija prema zahtevu 2, naznačena time, što se pH rastvora kreće u opsegu od 3 do 7.
18. Formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što se količina oksaliplatina kreće u opsegu od 0.1 mg/ml do 10 mg/ml.
19. Formulacija prema zahtevu 18, naznačena time, što se količina oksaliplatina kreće u opsegu od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
20. Formulacija prema zahtevu 2, naznačena time, što se količina oksaliplatina kreće u opsegu od 0.1 mg/ml do 10 mg/ml.
21. Formulacija prema zahtevu 20, naznačena time, što se količina oksaliplatina kreće u opsegu od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
22. Formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, za primenu u lečenju raka.
23. Postupak stabilizovanja formulacije oksaliplatina, naznačen time, Što obuhvata dodavanje efiksane stabilizujuće količine mlečne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili i obe u vodeni nosač i zatim rastvaranja oksaliplatina u datom nosaču.
24. Formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je oksaliplatina, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina(II).
25. Formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je oksaliplatina, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina(II) visoke optičke čistoće.
26. Formulacija prema zahtevu 25, naznačena time, što je tačka topljenja, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina (II) između 198°C i 292°C.
27. Formulacija prema zahtevu 25, naznačena time, što je optička čistoća, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina (II), jednaka ili više od 99.94%.
28. Formulacija prema zahtevu 27, naznačena time, što je tačka topljenja, cis-oksalato(trans-l-l,2-diaminocikloheksan)platina (II), između 198.3°C i 199.7°C.
YUP-597/04A 2001-12-06 2002-11-22 Farmaceutske formulacije derivata platine RS50360B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/010,122 US6476068B1 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Platinum derivative pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU59704A YU59704A (sh) 2006-08-17
RS50360B true RS50360B (sr) 2009-11-10

Family

ID=21744006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-597/04A RS50360B (sr) 2001-12-06 2002-11-22 Farmaceutske formulacije derivata platine

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6476068B1 (sr)
EP (1) EP1453517B1 (sr)
JP (1) JP2005515202A (sr)
KR (1) KR100941210B1 (sr)
CN (1) CN100540006C (sr)
AP (1) AP1760A (sr)
AR (1) AR037629A1 (sr)
AT (1) ATE317260T1 (sr)
AU (1) AU2002352105B2 (sr)
BR (1) BR0214757A (sr)
CA (1) CA2468916C (sr)
CO (1) CO5580776A2 (sr)
CR (1) CR7362A (sr)
CY (1) CY1105608T1 (sr)
DE (1) DE60209145T2 (sr)
DK (1) DK1453517T3 (sr)
EA (1) EA008090B1 (sr)
EC (1) ECSP045140A (sr)
ES (1) ES2258661T3 (sr)
GE (1) GEP20063895B (sr)
HR (1) HRP20040514A2 (sr)
HU (1) HUP0402217A3 (sr)
IL (2) IL162348A0 (sr)
IS (1) IS2580B (sr)
MA (1) MA27153A1 (sr)
ME (1) MEP10408A (sr)
MX (1) MXPA04005423A (sr)
MY (1) MY134422A (sr)
NO (1) NO330159B1 (sr)
NZ (1) NZ533383A (sr)
OA (1) OA12739A (sr)
PL (1) PL206755B1 (sr)
PT (1) PT1453517E (sr)
RO (1) RO121509B1 (sr)
RS (1) RS50360B (sr)
SI (1) SI21493A (sr)
TN (1) TNSN04104A1 (sr)
TW (1) TW200409640A (sr)
UA (1) UA77728C2 (sr)
WO (1) WO2003047587A1 (sr)
ZA (1) ZA200404525B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040186172A1 (en) * 2001-07-02 2004-09-23 Houssam Ibrahim Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
CN101703467A (zh) * 2003-08-28 2010-05-12 梅恩医药有限公司 含有酸的奥沙利铂制剂
US20050209247A1 (en) * 2003-11-07 2005-09-22 Chiron Corporation Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties
RU2273475C2 (ru) * 2004-04-06 2006-04-10 Государственное учреждение системы высшего и послевузовского профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" (ГУ СВ ПО СибГМУ) Способ лечения диссеминированного колоректального рака
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
NZ551637A (en) * 2004-06-09 2010-05-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
EP1658300A1 (en) * 2004-07-12 2006-05-24 Sicor Inc. Cis-diiodo- (trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
CN1311818C (zh) * 2004-11-22 2007-04-25 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤的药物组合物
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
AU2005329764B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-12 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents
EP1885187B1 (en) * 2005-05-13 2013-09-25 Novartis AG Methods for treating drug resistant cancer
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
NZ567550A (en) * 2005-11-29 2011-08-26 Novartis Ag Formulations of lactic acid salts of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]1H-quinolin-2-one
US20090076139A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched oxalplatin
US20100267824A1 (en) * 2007-11-12 2010-10-21 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
WO2009111294A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Topotecan ready to use solutions
US9023834B2 (en) * 2008-11-13 2015-05-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
IN2012DN02576A (sr) * 2009-09-21 2015-08-28 Jw Pharmaceutical Corportion
WO2012006101A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 The General Hospital Corporation Blood substitutes and uses thereof
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
EP2874605A1 (en) 2012-07-18 2015-05-27 Onyx Therapeutics, Inc. Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
JP5929607B2 (ja) * 2012-08-06 2016-06-08 ニプロ株式会社 オキサリプラチン製剤
CN102885765B (zh) * 2012-10-25 2013-11-06 哈药集团生物工程有限公司 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法
US10098813B2 (en) * 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form
KR101683635B1 (ko) 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
JP6869899B2 (ja) * 2015-02-13 2021-05-12 サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド 静脈内注入剤形
KR102293907B1 (ko) * 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
IL261038B2 (en) 2016-02-09 2024-06-01 Sun Pharmaceutical Ind Ltd perfusion system
JP2020500020A (ja) 2016-11-14 2020-01-09 ノバルティス アーゲー 融合誘導性タンパク質ｍｉｎｉｏｎに関連する組成物、方法、および治療上の使用
CA3087953C (en) 2018-01-12 2025-11-25 Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. METHODS OF TREATMENT FOR CHRONIC INFLAMMATORY DISEASES
KR101998246B1 (ko) 2018-08-22 2019-07-10 주식회사 메타파인즈 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
ATE247471T1 (de) 1991-11-15 2003-09-15 Smithkline Beecham Corp Cisplatin und topotecan enthaltende zusammensetzung als antitumor.
JPH0776230B2 (ja) 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JPH06287021A (ja) 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
JP2673331B2 (ja) 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
AU5416394A (en) 1992-11-24 1994-06-22 Debiopharm S.A. Cisplatinum/oxaliplatinum combination
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
JP3025602B2 (ja) 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
AU2989695A (en) 1994-08-08 2000-03-07 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation
ES2206478T3 (es) 1994-11-11 2004-05-16 Debiopharm S.A. Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles.
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US6008395A (en) * 1995-02-28 1999-12-28 Kidani; Yoshinori Platinum (IV) complex, production process thereof and carcinostatic agent containing the same
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
JP3154399B2 (ja) 1996-07-04 2001-04-09 デビオファーム エス．アー． 白金化合物の製造方法
EP0897389B1 (fr) * 1996-03-11 2002-07-03 Yoshinori Kidani Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
ATE252372T1 (de) 1996-08-23 2003-11-15 Sequus Pharm Inc Liposome enthaltend cisplatin
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
CN1191067C (zh) 1997-02-05 2005-03-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 高不溶性铂配合物的脂质复合物和脂质体
EP1014990B1 (en) 1997-03-07 2006-09-06 Sanofi-Aventis U.S. LLC Antitumor combination of 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide/paclitaxel/platinum
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
GB9804013D0 (en) * 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
US6866857B1 (en) 1998-10-14 2005-03-15 Debiopharm S.A. Oxalipatinum preparation packaging
RU2252022C2 (ru) 1999-08-30 2005-05-20 Дебиофарм С.А. Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения
WO2001066102A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
SE0003026D0 (sv) * 2000-08-25 2000-08-25 Kerstin Sunnerheim Use for conifer sapling protection

Also Published As

Publication number Publication date
ES2258661T3 (es) 2006-09-01
CN1612737A (zh) 2005-05-04
EP1453517A1 (en) 2004-09-08
WO2003047587A1 (en) 2003-06-12
OA12739A (en) 2006-06-30
PL206755B1 (pl) 2010-09-30
AP1760A (en) 2007-07-18
ZA200404525B (en) 2005-08-15
GEP20063895B (en) 2006-08-10
DK1453517T3 (da) 2006-06-19
MY134422A (en) 2007-12-31
PL370254A1 (en) 2005-05-16
JP2005515202A (ja) 2005-05-26
EA200400777A1 (ru) 2004-12-30
CY1105608T1 (el) 2010-12-22
NZ533383A (en) 2007-02-23
ATE317260T1 (de) 2006-02-15
IS2580B (is) 2010-02-15
MEP10408A (en) 2011-02-10
KR20050058278A (ko) 2005-06-16
DE60209145T2 (de) 2006-10-26
HK1072002A1 (zh) 2005-08-12
IS7298A (is) 2004-06-03
NO330159B1 (no) 2011-02-28
HUP0402217A3 (en) 2005-11-28
CA2468916C (en) 2009-01-20
AP2004003055A0 (en) 2004-06-30
AU2002352105A1 (en) 2003-06-17
TNSN04104A1 (fr) 2006-06-01
YU59704A (sh) 2006-08-17
IL162348A (en) 2010-11-30
AR037629A1 (es) 2004-11-17
MXPA04005423A (es) 2004-10-11
IL162348A0 (en) 2005-11-20
CO5580776A2 (es) 2005-11-30
HRP20040514A2 (en) 2004-10-31
US6476068B1 (en) 2002-11-05
EA008090B1 (ru) 2007-02-27
KR100941210B1 (ko) 2010-02-10
US6673805B2 (en) 2004-01-06
US20030109514A1 (en) 2003-06-12
EP1453517B1 (en) 2006-02-08
UA77728C2 (en) 2007-01-15
HUP0402217A2 (hu) 2005-01-28
TW200409640A (en) 2004-06-16
CA2468916A1 (en) 2003-06-12
AU2002352105B2 (en) 2009-12-03
DE60209145D1 (de) 2006-04-20
CR7362A (es) 2009-02-12
MA27153A1 (fr) 2005-01-03
BR0214757A (pt) 2004-09-14
US20030109515A1 (en) 2003-06-12
NO20042842L (no) 2004-07-05
ECSP045140A (es) 2004-08-27
PT1453517E (pt) 2006-06-30
CN100540006C (zh) 2009-09-16
RO121509B1 (ro) 2007-10-30
SI21493A (sl) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50360B (sr) Farmaceutske formulacije derivata platine
JP2614164B2 (ja) 抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療のための組成物
CN101360495B (zh) 对癌症病人给药mTOR抑制剂
EA008302B1 (ru) Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента
JPWO1992021345A1 (ja) 抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療のための組成物
RS59704B1 (sr) Antitela protiv hpa-1a
CN101107001A (zh) 配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂
US20130101680A1 (en) Radiotherapy enhancer
EP3949970A1 (en) Combined use of a-nor-5? androstane compound drug and anticancer drug
HK1072002B (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
CN115444938A (zh) cGAS抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途
HK40060452A (en) COMBINED USE OF A-NOR-5α ANDROSTANE COMPOUND DRUG AND ANTICANCER DRUG
EP1545534A1 (en) Use of 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of myelodysplastic syndromes
HK1118704B (en) Radiotherapy enhancer