PL191924B1 - Sposób wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)benzamidu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)benzamidu o wzorze 1 z 1-amino-2-metyloindoliny, znamienny tym, że kwas 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowy o wzorze 2 kondensuje się z 1-amino-2-metyloindoliną o wzorze 3 w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu w temperaturze poniżej 0°C, następnie surowy produkt wydziela się z chlorku metylenu i poddaje krystalizacji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)benzamidu o wzorze 1, znanego leku o działaniu moczopędnym stosowanego w leczeniu nadciśnienia pierwotnego.

Z opisu patentowego nr EP 54892 znany jest sposób wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)benzamidu, noszącego nazwę WHO INN Indapamid, polegający na cyklizacji 1-allilo-1-fenylo-2-(3-sulfamoilo-4-chlorobenzoilo)hydrazyny w obecności kwasów Lewisa lub Bronsteda.

Inny znany sposób wytwarzania Indapamidu, ujawniony w opisie patentowym nr JP 54030159 polega na redukcji 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metyloindol-1-ilo)benzamidu.

Jeszcze inny sposób wytwarzania Indapamidu znany jest z opisu patentowego nr FR 2003311 i polega na reakcji chlorku kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego z 1-amino-2-metyloindoliną w tetrahydrofuranie.

W opisie patentowym nr EP 68239 przedstawiony jest sposób otrzymywania halogenopochodnych Indapamidu w reakcji halogenopochodnych kwasu sulfamoilobenzoesowego z 1-amino-2-metyloindoliną w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu w środowisku typowych dla tego procesu aprotycznych rozpuszczalników, takich jak pirydyna i podobne.

Nieoczekiwanie okazało się, że zgodnie z wynalazkiem reakcja 1-amino-2-metyloindoliny z pochodną kwasu sulfamoilobenzoesowego, tj. kwasem 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowym w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu zachodzi w protycznym rozpuszczalniku, jakim jest alkohol. Praktycznie stwarza to warunki dla procesu estryfikacji kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego alkoholem („Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”, 1995, vol. 3, str. 1751 i następne), jednakże odpowiednio dobrane parametry reakcji eliminują to zagrożenie.

Sposób wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-ilo)-benzamidu o wzorze 1 według wynalazku, charakteryzuje się tym, że kwas 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowy o wzorze 2 kondensuje się z 1-amino-2-metyloindoliną o wzorze 3 w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu. Reakcję tę prowadzi się w alkoholu, korzystnie w metanolu lub etanolu, w temperaturze poniżej 0°C, korzystnie od -4 do -8°C. Następnie surowy produkt wydziela się z chlorku metylenu i poddaje krystalizacji.

Zaletą sposobu według wynalazku jest uproszczenie technologii wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)benzamidu, zwiększenie wydajności oraz znaczne podniesienie jakości otrzymanego produktu.

Przykłady realizacji wynalazku są przedstawione poniżej.

P r z y k ł a d I.

1,48 g (0,01 mola) 1-amino-2-metyloindoliny oraz 2,35 g (0,01 mola) kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego rozpuszcza się w 30 ml metanolu. Następnie do schłodzonego roztworu (temp, od -8 do -10°C) dodaje się 2,10 g (0,01 mola) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczonego w 5 ml metanolu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze od -4 do -8°C odsącza się powstający w reakcji osad N,N'-dicykloheksylomocznika, a przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Z oleistej pozostałości po zadaniu 20 ml chlorku metylenu wydziela się surowy produkt, który odsącza się i przemywa wychłodzonym chlorkiem metylenu (2 x 5 ml). Po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda otrzymuje się tytułowy związek o wzorze 1 w ilości 1,9 g (wyd. 52%) o t. top. 160-162°C, którego widma ¹H NMR, IR i MS są zgodne ze strukturą wytwarzanego związku.

P r z y k ł a d II.

1,48 g (0,01 mola) 1-amino-2-metyloindoliny oraz 2,35 g (0,01 mola) kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego rozpuszcza się w 30 ml etanolu. Następnie do schłodzonego roztworu (temp. od -8 do -10°C) dodaje się 2,10 g (0,01 mola) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczonego w 5 ml etanolu. Dalej postępuje się analogicznie jak w przykładzie I, otrzymując 1,9 g (wyd. 52%) tytułowego związku o t. top.160-162°C, którego widma ¹H NMR, IR i MS są zgodne ze strukturą wytwarzanego związku.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania 4-chloro-3-sulfamoilo-N-(2-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)benzamidu o wzorze 1 z 1-amino-2-metyloindoliny, znamienny tym, że kwas 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowy o wzorze 2 kondensuje się z 1-amino-2-metyloindoliną o wzorze 3 w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu w temperaturze poniżej 0°C, następnie surowy produkt wydziela się z chlorku metylenu i poddaje krystalizacji.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -4 do -8°C.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się metanol lub etanol.