PL192284B1

PL192284B1 - Method of obtaining 1-[n-[(s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]-l-allanyl]-l-proline

Info

Publication number: PL192284B1
Application number: PL321008A
Authority: PL
Inventors: Teresa Wachal; Zdzisław Chilmonczyk; Jacek Cybulski
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1997-07-08
Publication date: 2006-09-29
Also published as: PL321008A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny polegający na hydrolizie 1-[N-(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, znamienny tym, że mieszaninę po reakcji hydrolizy wykwasza się jonitem w formie [H+], a następnie wytrącony produkt wraz z jonitem odsącza się, rozpuszcza w alkoholu alifatycznym i po oddzieleniu jonitu poddaje się krystalizacji.1. A method for producing 1-[N-[(S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-L-proline consisting in hydrolysis of 1-[N-(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-L-proline in an aqueous solution of sodium hydroxide, characterized in that the mixture after the hydrolysis reaction is acidified with an ion exchanger in the [H+] form, and then the precipitated product together with the ion exchanger is filtered off, dissolved in an aliphatic alcohol and after separation of the ion exchanger is subjected to crystallization.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny. Związek ten, znany pod nazwą enalaprilat, wykazuje cenne właściwości farmakologiczne; jest inhibitorem enzymatycznego procesu przekształcania angiotensyny l w angiotensynę II. Enalaprilat jest stosowany w leczeniu chorób serca, zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia.The present invention relates to a process for the preparation of 1- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -L-proline. This compound, known as enalaprilat, has valuable pharmacological properties; it is an inhibitor of the enzymatic process of converting angiotensin I into angiotensin II. Enalaprilat is used to treat heart disease, especially in the treatment of high blood pressure.

Znany z polskiego opisu patentowego nr 126126 sposób otrzymywania enalaprilatu polega na kondensacji kwasu 4-fenylo-2-ketomasłowego z L-alanylo-L-proliną w wodzie przy pH 7,5w obecności cyjanoborowodorku sodowego, a następnie poddaniu tak otrzymanego produktu oczyszczaniu na żywicy wymieniającej jon mocnego kwasu, przy zastosowaniu jako eluentu 2%-owego roztworu pirydyny w wodzie.The method of obtaining enalaprilate, known from Polish patent specification No. 126126, consists in condensing 4-phenyl-2-ketobutyric acid with L-alanyl-L-proline in water at pH 7.5 in the presence of sodium cyanoborohydride, and then subjecting the product thus obtained to purification on a resin exchange strong acid ion, using a 2% solution of pyridine in water as eluent.

W sposobie tym w wyniku wieloetapowej syntezy uzyskuje się enalaprilat w postaci mieszaniny diastereoizomerów, a wyodrębnienie korzystnego farmakologicznie izomeru (S,S,S) wymaga stosowania rozdziału metodą chromatograficzną lub krystalizacji frakcjonowanej. Sposób ten jest zatem mało wydajny i czasochłonny, a ponadto wymaga użycia dużej ilości szkodliwych rozpuszczalników organicznych.This process produces enalaprilat in the form of a mixture of diastereoisomers as a result of a multistage synthesis, and isolation of the pharmacologically beneficial (S, S, S) isomer requires chromatographic separation or fractional crystallization. This method is therefore inefficient and time-consuming, and also requires the use of a large amount of harmful organic solvents.

Znany jest też z polskiego opisu patentowego nr 154625 sposób otrzymywania enalaprilatu w wyniku kondensacji N,O-bis(trimetylosililo)-L-proliny z pochodną N-[1-(S)-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alaniny, a następnie poddaniu tak otrzymanej N-[1-(S)-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo-L-alanylo-L-proliny hydrolizie zasadowej. Enalaprilat po hydrolizie zasadowej wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika, a następnie rozpuszcza się w wodzie nasyconej chlorkiem sodowym i po zakwaszeniu roztworem kwasu solnego do pH 4,2 ekstrahuje się go octanem etylu.There is also known from the Polish patent description No. 154625 a method of obtaining enalaprilat by condensation of N, O-bis (trimethylsilyl) -L-proline with a derivative of N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine, and then subjecting the thus obtained N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-L-alanyl-L-proline to basic hydrolysis. After basic hydrolysis, enalaprilat is isolated by evaporating the solvent, then dissolved in water saturated with sodium chloride and, after acidification with hydrochloric acid solution to pH 4.2, it is extracted with ethyl acetate.

Sposób ten jest mało efektywny ze względu na fakt, iż jak stwierdziliśmy eksperymentalnie, enalaprilat słabo rozpuszcza się w większości rozpuszczalników organicznych, w tym w octanie etylu.This method is ineffective due to the fact that, as we have found experimentally, enalaprilat dissolves poorly in most organic solvents, including ethyl acetate.

Celem wynalazku jest uzyskanie sposobu wytwarzania 1-[N-[(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo-L-proliny, który pozwoliłby na uniknięcie opisanych powyżej niedogodności.The object of the invention is to obtain a process for the preparation of 1- [N - [(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline which avoids the above-described disadvantages.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo-L-alaninę otrzymaną w wyniku hydrolizy 1-[N-[(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo-L-proliny w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, wykwasza się jonitem w formie [H⁺]. Korzystnie mieszaninę reakcyjną wykwasza się do pH 2,5-3,5. Wtych warunkach następuje jednoczesne odsalanie i wytrącanie się 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny na jonicie. Całość odsącza się, a następnie produkt reakcji rozpuszcza się w alkoholu alifatycznym, korzystnie w metanolu w temperaturze pokojowej, oddziela się od żywicy przez odsączenie i poddaje krystalizacji. Żywica po regeneracji znanymi metodami może być ponownie stosowana do reakcji.The essence of the process according to the invention is that 1- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-alanine obtained by hydrolysis of 1- [N - [(S) -1 -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline in aqueous sodium hydroxide solution is acidified with [H ⁺ ] ion exchanger. Preferably, the reaction mixture is acidified to a pH of 2.5-3.5. Under these conditions, simultaneous desalting and precipitation of 1- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -L-proline on the ion exchanger occurs. It is filtered off and then the reaction product is dissolved in an aliphatic alcohol, preferably methanol at room temperature, separated from the resin by filtration and crystallized. After regeneration by known methods, the resin can be reused for the reaction.

Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie czystego izomeru (S,S,S) tytułowego związku z wydajnością rzędu 70% w wyniku kilku nieskomplikowanych operacji. Sposób nie wymaga rozdzielania i oczyszczania produktu metodą chromatografii kolumnowej, przez co skraca się czas procesu i unika się konieczności stosowania dużych ilości toksycznych rozpuszczalników.The process according to the invention makes it possible to obtain the pure (S, S, S) isomer of the title compound with a yield of about 70% in a few simple operations. The method does not require the separation and purification of the product by means of column chromatography, which shortens the process time and avoids the need to use large amounts of toxic solvents.

Wynalazek ilustruje przykład wykonania, nie ograniczając jego zakresu.The invention is illustrative of an exemplary embodiment without limiting its scope.

Przykład.Example.

50,0 g (0,102 mola) 1-[N-[(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylo-propylo]-L-alanylo-L-proliny rozpuszczono mieszając w 200 ml wody, a następnie dodano 300 ml wody zawierającej 19,6 g (0,480 mola) wodorotlenku sodowego. Mieszanie kontynuowano do zakończenia hydrolizy (3,5 godz.), po czym mieszaninę wykwaszono do pH 3, dodając porcjami Dowex 50Wx8 forma [H⁺]. Odsączono wytrącony osad wraz z żywicą, a następnie wytrząśnięto 2 razy z metanolem (2x1 l MeOH). Metanolowy roztwór odsączono od Dowexu i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do ok. 250 ml, po czym pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 27,72 g enalaprilatu (wydajność 68%) o czystości oznaczanej metodą HPLC =99,78% i t.t. 149-151°C.50.0 g (0.102 mol) of 1- [N - [(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline was dissolved in 200 ml of water with stirring, and then 300 ml of water containing 19.6 g (0.480 mol) of sodium hydroxide. Stirring was continued until the hydrolysis was complete (3.5 h), then the mixture was acidified to pH 3 by adding Dowex 50Wx8 form [H ⁺ ] in portions. The precipitate and the resin were filtered off, then shaken twice with methanol (2x1L MeOH). The methanol solution was filtered from the Dowex and concentrated in vacuo to ca. 250 ml, then allowed to crystallize. 27.72 g of enalaprilate (68% yield) were obtained with purity determined by HPLC = 99.78% and mp 149-151 ° C.

Claims

1. A method of producing 1- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -L-proline by hydrolysis of 1- [N- (S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl ] -L-alanyl] -L-proline in an aqueous solution of sodium hydroxide, characterized in that the mixture is acidified with ion exchanger after the hydrolysis reaction

PL 192 284 B1 in the [H ⁺ ] form and then the precipitated product together with the ion exchanger is filtered off, dissolved in an aliphatic alcohol and, after separation of the ion exchanger, it is crystallized.

2. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that the mixture after the hydrolysis reaction is acidified to a pH of 2.5-3.5.

3. The method according to p. The process of claim 1 or 2, characterized in that the product is crystallized from methanol.