PL192284B1 - Sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny polegający na hydrolizie 1-[N-(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, znamienny tym, że mieszaninę po reakcji hydrolizy wykwasza się jonitem w formie [H+], a następnie wytrącony produkt wraz z jonitem odsącza się, rozpuszcza w alkoholu alifatycznym i po oddzieleniu jonitu poddaje się krystalizacji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny. Związek ten, znany pod nazwą enalaprilat, wykazuje cenne właściwości farmakologiczne; jest inhibitorem enzymatycznego procesu przekształcania angiotensyny l w angiotensynę II. Enalaprilat jest stosowany w leczeniu chorób serca, zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia.

Znany z polskiego opisu patentowego nr 126126 sposób otrzymywania enalaprilatu polega na kondensacji kwasu 4-fenylo-2-ketomasłowego z L-alanylo-L-proliną w wodzie przy pH 7,5w obecności cyjanoborowodorku sodowego, a następnie poddaniu tak otrzymanego produktu oczyszczaniu na żywicy wymieniającej jon mocnego kwasu, przy zastosowaniu jako eluentu 2%-owego roztworu pirydyny w wodzie.

W sposobie tym w wyniku wieloetapowej syntezy uzyskuje się enalaprilat w postaci mieszaniny diastereoizomerów, a wyodrębnienie korzystnego farmakologicznie izomeru (S,S,S) wymaga stosowania rozdziału metodą chromatograficzną lub krystalizacji frakcjonowanej. Sposób ten jest zatem mało wydajny i czasochłonny, a ponadto wymaga użycia dużej ilości szkodliwych rozpuszczalników organicznych.

Znany jest też z polskiego opisu patentowego nr 154625 sposób otrzymywania enalaprilatu w wyniku kondensacji N,O-bis(trimetylosililo)-L-proliny z pochodną N-[1-(S)-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alaniny, a następnie poddaniu tak otrzymanej N-[1-(S)-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo-L-alanylo-L-proliny hydrolizie zasadowej. Enalaprilat po hydrolizie zasadowej wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika, a następnie rozpuszcza się w wodzie nasyconej chlorkiem sodowym i po zakwaszeniu roztworem kwasu solnego do pH 4,2 ekstrahuje się go octanem etylu.

Sposób ten jest mało efektywny ze względu na fakt, iż jak stwierdziliśmy eksperymentalnie, enalaprilat słabo rozpuszcza się w większości rozpuszczalników organicznych, w tym w octanie etylu.

Celem wynalazku jest uzyskanie sposobu wytwarzania 1-[N-[(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo-L-proliny, który pozwoliłby na uniknięcie opisanych powyżej niedogodności.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo-L-alaninę otrzymaną w wyniku hydrolizy 1-[N-[(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo-L-proliny w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, wykwasza się jonitem w formie [H⁺]. Korzystnie mieszaninę reakcyjną wykwasza się do pH 2,5-3,5. Wtych warunkach następuje jednoczesne odsalanie i wytrącanie się 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny na jonicie. Całość odsącza się, a następnie produkt reakcji rozpuszcza się w alkoholu alifatycznym, korzystnie w metanolu w temperaturze pokojowej, oddziela się od żywicy przez odsączenie i poddaje krystalizacji. Żywica po regeneracji znanymi metodami może być ponownie stosowana do reakcji.

Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie czystego izomeru (S,S,S) tytułowego związku z wydajnością rzędu 70% w wyniku kilku nieskomplikowanych operacji. Sposób nie wymaga rozdzielania i oczyszczania produktu metodą chromatografii kolumnowej, przez co skraca się czas procesu i unika się konieczności stosowania dużych ilości toksycznych rozpuszczalników.

Wynalazek ilustruje przykład wykonania, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład.

50,0 g (0,102 mola) 1-[N-[(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylo-propylo]-L-alanylo-L-proliny rozpuszczono mieszając w 200 ml wody, a następnie dodano 300 ml wody zawierającej 19,6 g (0,480 mola) wodorotlenku sodowego. Mieszanie kontynuowano do zakończenia hydrolizy (3,5 godz.), po czym mieszaninę wykwaszono do pH 3, dodając porcjami Dowex 50Wx8 forma [H⁺]. Odsączono wytrącony osad wraz z żywicą, a następnie wytrząśnięto 2 razy z metanolem (2x1 l MeOH). Metanolowy roztwór odsączono od Dowexu i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do ok. 250 ml, po czym pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 27,72 g enalaprilatu (wydajność 68%) o czystości oznaczanej metodą HPLC =99,78% i t.t. 149-151°C.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny polegający na hydrolizie 1-[N-(S)-1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, znamienny tym, że mieszaninę po reakcji hydrolizy wykwasza się jonitem

PL 192 284 B1 w formie [H⁺], a następnie wytrącony produkt wraz z jonitem odsącza się, rozpuszcza w alkoholu alifatycznym i po oddzieleniu jonitu poddaje się krystalizacji.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę po reakcji hydrolizy wykwasza się do pH 2,5-3,5.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że produkt krystalizuje się z metanolu.