PL192348B1 - Stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego - Google Patents

Stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego

Info

Publication number
PL192348B1
PL192348B1 PL337794A PL33779498A PL192348B1 PL 192348 B1 PL192348 B1 PL 192348B1 PL 337794 A PL337794 A PL 337794A PL 33779498 A PL33779498 A PL 33779498A PL 192348 B1 PL192348 B1 PL 192348B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclodextrin
cetirizine
active ingredient
oral administration
group
Prior art date
Application number
PL337794A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337794A1 (en
Inventor
Domenico Fanara
Monique Berwaer
Philippe Nolf
Henri Vranckx
Michael Deleers
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=3890611&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192348(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL337794A1 publication Critical patent/PL337794A1/xx
Publication of PL192348B1 publication Critical patent/PL192348B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sta ly srodek farmaceutyczny do podawania doustnego, w postaci tabletek do zucia, suchego syropu, granulatu lub tabletek podj ezykowych, zawieraj acy substancj e czynn a nale zac a do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn, znamienny tym, ze jako substancj e czynn a zawiera zwi a- zek wybrany z grupy obejmuj acej cetyryzyn e, hydroksyzyn e, efletyryzyn e, meklizyn e i buklizyn e, optycznie czynne izomery tych zwi azków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w miesza- ninie fizycznej z co najmniej jedn a cyklodekstryn a. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego w postaci tabletek do żucia, suchego syropu, granulatu lub tabletek podjęzykowych, zawierający substancję czynną należącą do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn.
Znanych jest wiele substancji należących do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn, stanowiących substancje czynne wykazujące korzystne właściwości farmakologiczne.
Przykładowo w opisie patentowym GB 817231 opisano podstawione benzhydrylopiperazyny o ogólnym wzorze
1 w którym R i R1 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, przy czym R i R1 mogą być w pozycji orto, meta lub para, a n oznacza liczbę 1 lub 2, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do tych związków należą zwłaszcza 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etanol, znany również jako hydroksyzyna, oraz jego dichlorowodorek, które są dobrze znane jako związki o działaniu przeciwhistaminowym i uspokajającym.
W opisie patentowym EP 58146 opisano podstawione benzhydrylopiperazyny o ogólnym wzorze
w którym L oznacza grupę -OH lub -NH2, X i X' niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkoksyl lub trifluorometyl, m oznacza liczbę 1 lub 2 i n oznacza liczbę 1 lub 2, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do tych związków należą kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)-fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowy, znany również jako cetyryzyna, oraz jego dichlorowodorek, które są dobrze znane jako związki o działaniu przeciwhistaminowym.
Dotychczas jedynymi dostępnymi w handlu środkami farmaceutycznymi do podawania doustnego, zawierającymi związki tego typu są środki znanego typu. W przypadku tabletek powlekanych, po podaniu leku jest on połykany z jednoczesnym wchłanianiem płynu. Jeśli jest wskazane wchłanianie bez jednoczesnego przyjmowania płynu (stany przed- i pooperacyjne, brak wody pitnej itp.), znany sposób podawania jest nieodpowiedni, ze względu na wyjątkowo gorzki smak tych podstawionych benzhydrylopiperazyn.
Opisano różne sposoby przeznaczone do maskowania smaku substancji farmaceutycznych.
Przykładowo w opisie patentowym US 3558600 opisano sposób maskowania gorzkiego smaku środków przeciwhistaminowych należących do grupy podstawionych 1-(p-chlorobenzhydrylo)piperazyn, polegający na przeprowadzeniu substancji czynnej w postaci wolnej zasady w postać soli z siarczanem długołańcuchowego alkilu, np. takiego jak siarczan stearylu.
PL 192 348 B1
Inny znany sposób maskowania smaku substancji czynnych polega na tworzeniu kompleksu inkluzyjnego substancji czynnej z cyklodekstryną. W tym przypadku maskowanie smaku jest wynikiem związania substancji czynnej, która nie może być uwolniona przy przechodzeniu przez usta. Jednakże to rozwiązanie problemu maskowania smaku stwarza inny problem związany z maskowaniem smaku farmaceutycznie czynnych substancji podawanych doustnie, a mianowicie problem dostępności biologicznej i szybkości działania substancji czynnej. W szczególności, gdy stała asocjacji kompleksu inkluzyjnego jest zbyt duża, to istnieje ryzyko, że substancja czynna nie będzie uwalniana wystarczająco łatwo dla zapewnienia dobrego wchłaniania w przewodzie żołądkowo-jelitowym. W takim przypadku nie można uzyskać oczekiwanego działania terapeutycznego.
W opisie patentowym EP 399902 wspomniano o tym podwójnym problemie nierozłącznie związanym ze środkami do podawania doustnego, a mianowicie maskowania smaku w połączeniu z dobrą dostępnością biologiczną. W owym opisie patentowym opisano liofilizowane i porowate postacie farmaceutyczne zawierające, oprócz zaróbek i substancji pomocniczych zwykle stosowanych środkach w tego typu, substancję czynną i cyklodekstrynę, a także opisano sposób wytwarzania tych postaci farmaceutycznych. W przykładach realizacji wynalazku opisano środki farmaceutyczne zawierające następujące substancje czynne: ketoprofen, metanosulfonian trimipraminy, zopiklon, fenobarbital, witaminę A, esencję cytrynową, prytynamycynę lub witaminę D3. W opisie patentowym EP 399902 ujawniono jedynie środki farmaceutyczne zawierające kompleksy inkluzyjne, przy czym wskazano jednocześnie, że ilość takiego kompleksu może wynosić do 95% wag. suchej masy środka.
Jednakże ze wspomnianego opisu nie można wywnioskować, że rzeczywiście we wszystkich przypadkach uzyskuje się maskowanie smaku i dostępność biologiczną tych substancji czynnych. W przypadku substancji farmaceutycznych należących do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn problem ten jest szczególnie ważny, gdyż jakkolwiek pożądane jest maskowanie wyjątkowo gorzkiego, nieprzyjemnego smaku tych substancji czynnych, to istotne jest również aby te substancje były uwalniane natychmiast po podaniu, w celu uzyskania szybkiego i skutecznego działania.
Istniała potrzeba opracowania nowych środków farmaceutycznych, umożliwiających łatwiejsze doustne podawanie substancji farmaceutycznych należących do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn, niż jest to możliwe w przypadku obecnie stosowanych środków, przy zapewnieniu dobrej dostępności biologicznej substancji czynnej. W szczególności przydatne byłyby preparaty w postaci tabletek do żucia, suchych syropów, granulatów i tabletek podjęzykowych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że korzystne są środki farmaceutyczne zawierające substancję czynną i cyklodekstrynę, w postaci innej niż kompleks inkluzyjny.
Tak więc wynalazek dotyczy stałego środka farmaceutycznego do podawania doustnego, w postaci tabletek do żucia, suchego syropu, granulatu lub tabletek podjęzykowych, zawierającego substancję czynną należącą do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej cetyryzynę, hydroksyzynę, efletyryzynę, meklizynę i buklizynę, optycznie czynne izomery tych związków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w mieszaninie fizycznej z co najmniej jedną cyklodekstryną.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera cyklodekstrynę wybraną z grupy obejmującej α-, β- i γ-cyklodekstryny oraz ich alkilowe lub hydroksyalkilowe pochodne, takie jak heptakis(2,6-di-o-metylo)-e-cyklodekstryna (zwykle określana w skrócie jako DIMEB), losowo metylowana β-cyklodekstryna (zwykle określana w skrócie jako RAMEB) i hydroksypropylo-e-cyklodekstryna (zwykle określana w skrócie jako HPeCD).
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera cyklodekstrynę i substancję czynną w stosunku molowym 1,0 - 4,0.
Nowe postacie farmaceutyczne do podawania doustnego, umożliwiają zarówno skuteczne maskowanie smaku substancji należących do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn, jak i uzyskanie dobrej dostępności biologicznej tych związków przy podawaniu doustnym, nawet bez jednoczesnego przyjmowania płynów.
Poniżej podano nazwy chemiczne substancji czynnych należących do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn:
kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowy (cetyryzyna),
2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etanol (hydroksyzyna), kwas 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowy (efletyryzyna), 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(3-metylofenylo)metylo]piperazynę (meklyzyna) i 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę (buklyzyna).
PL 192 348 B1
Środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć różne postacie przeznaczone do podawania doustnego. W szczególności środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć postać suchych syropów, tabletek do żucia, granulatów lub tabletek podjęzykowych, które są szczególnie odpowiednie do podawania doustnego bez jednoczesnego wchłaniania płynu.
Stosowanymi zaróbkami są znane zaróbki stosowane w środkach tego typu.
Przykładowo w przypadku suchych syropów i granulatów można stosować rozcieńczalniki, takie jak poliole (mannitol, sorbitol, sacharoza, itp.), oraz środki smakowo-zapachowe.
W przypadku tabletek do żucia moż na stosować dowolne znane zaróbki dające dobre parametry tabletkowania, takie jak rozcieńczalniki (mannitol, sorbitol, itp.), środki rozsadzające lub środki spęczniające (poliwinylopolipirolidon, sól sodowa kroskarmelozy, skrobia i jej pochodne, celuloza i jej pochodne, itp.), środki smarujące (stearynian magnezu, itp.), środki poprawiające płynność (Aerosil 200, itp.) oraz środki smakowo-zapachowe.
W przypadku tabletek podjęzykowych można stosować zaróbki wymienione powyżej, wybierając zaróbki rozpuszczalne w wodzie.
Środki farmaceutyczne według wynalazku wytwarza się dowolnymi sposobami zwykle stosowanymi przez farmaceutów w celu wytwarzania tego typu środków.
Jeśli jest to pożądane, można wcześniej wytworzyć kompleks substancji czynnej z cyklodekstryną, np. przez zmieszanie substancji czynnej i cyklodekstryny w obecności wody lub przez sporządzenie wodnego roztworu zawierającego substancję czynną i cyklodekstrynę w żądanym stosunku molowym.
Alternatywnie substancję czynną i cyklodekstrynę można po prostu zmieszać ze sobą i z innymi zaróbkami i substancjami pomocniczymi.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, zwłaszcza przykłady 1, 8 i 9. W przykładach części podano w jednostkach wagowych.
P r z y k ł a d 1. Test na gorzki smak
Wytworzono różne roztwory przez dodawanie β-cyklodekstryny do roztworu zawierającego 2 mg/ml dichlorowodorku cetyryzyny w taki sposób, że stosunek molowy β-cyklodekstryny do cetyryzyny wynosił odpowiednio 0, 0,5, 1,0, 2,0 i 4,0.
Gorzki smak tych roztworów testowano w grupie 7 osób. Wyniki tego testu podano w poniższej tabeli.
T a b e l a Test na gorzki smak
Stosunek molowy β-cyklodekstryna/cetyryzyna 0,0 0,5 1,0 2,0 4,0
Brak gorzkiego smaku 0 0 0 3 7
Nieco gorzki smak 0 1 6 4 0
Silnie gorzki smak 7 6 1 0 0
Zmniejszenie gorzkiego smaku dichlorowodorku cetyryzyny stwierdzono w przypadku, gdy β-cyklodekstrynę dodawano do roztworu dichlorowodorku cetyryzyny. Zmniejszenie to jest szczególnie zauważalne wtedy, gdy stosunek molowy β-cyklodekstryny do dichlorowodorku cetyryzyny wynosi ł 1,0 - 4,0.
P r z y k ł a d 2. Test rozpuszczalności
Rozpuszczalność hydrofobowych cząsteczek w wodzie zwiększa się w obecności cyklodekstryn, zarówno pod względem szybkości rozpuszczania, jak i ilości rozpuszczonej substancji czynnej. Zmiana rozpuszczalności w wodzie hydrofobowej substancji czynnej w obecności cyklodekstryny jest sposobem zwykle stosowanym dla wykazania tworzenia się kompleksu inkluzyjnego (patrz J. Szetli w V.F. Smolen i L.A. Ball, Controlled Drug Bioavailability, tom 3, Wiley, New York (1985 r.), 365-420).
Jakkolwiek dichlorowodorek cetyryzyny jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie o obojętnym pH, jego rozpuszczalność jest dużo niższa gdy wartość pH wynosi 2,5 - 3,5 (rozpuszczalność około 1 g/100 ml). W celu wykazania tworzenia się kompleksu inkluzyjnego cetyryzyny z β-cyklodekstryną,
PL 192 348 B1 w teś cie tym badano zmianę rozpuszczalnoś ci dichlorowodorku cetyryzyny w wodzie o pH 3,4, w obecności β-cyklodekstryny.
Przygotowano dwa roztwory A i B. Roztwór A zawierał dichlorowodorek cetyryzyny w wodzie o pH 3,4. Roztwór B zawierał dichlorowodorek cetyryzyny i β-cyklodekstrynę w stosunku molowym 1:1 w wodzie o pH 3,4. Oba roztwory mieszano w temperaturze pokojowej do ustalenia się równowagi termodynamicznej.
Po mieszaniu tylko niewielka ilość cetyryzyny (1 g/100 ml wody) uległa rozpuszczeniu w przypadku roztworu A. Natomiast w przypadku roztworu B cetyryzyna rozpuściła się w ilości 27 g/100 ml w fazie wodnej.
Co więcej, β-cyklodekstryna jest trudno rozpuszczalna w wodzie (1,85 g/100 ml). Rozpuszczalność jej zwiększa się stopniowo w miarę dodawania dichlorowodorku cetyryzyny, aż do stosunku molowego β-cyklodekstryna/cetyryzyna 1:1. Przy pH 3,4 rozpuszczalność β-cyklodekstryny zwiększa się o co najmniej 30 razy.
P r z y k ł a d 3. Wykazanie tworzenia się kompleksu z zastosowaniem metody spektroskopii UV
Kompleksowanie cząsteczek cyklodekstryną znajduje zazwyczaj odzwierciedlenie w nieznacznym przesunięciu maksimum absorpcji w spektroskopii UV i/lub w zmianie molowego współczynnika ekstynkcji (J. Szetli w Cyclodextrin Technology, Rozdział 2.2.4.2, Kluwer Academic Publishers, 1988).
Przygotowano różne roztwory o różnych stosunkach molowych dichlorowodorek cetyryzyny/e-cyklodekstryna i określano różnice w absorbancji przy 230 nm. Wynikało to z tego, że bez cyklodekstryny cetyryzyna wykazuje maksimum absorpcji przy 230 nm.
Stwierdzono stopniowy spadek absorbancji przy maksimum absorpcji w miarę wzrostu stężenia β-cyklodekstryny. Taki efekt hipochromowy wskazuje na tworzenie się kompleksu inkluzyjnego.
P r z y k ł a d 4. Konkurencyjne kompleksowanie z użyciem barwnych wskaźników
W przykładzie tym obserwowano zmiany w widmie absorpcji w zakresie widzialnym roztworu zawierającego kompleks cyklodekstryny z barwnym wskaźnikiem, po wprowadzeniu do roztworu cetyryzyny. W tym przypadku cetyryzyna konkuruje z barwnym wskaźnikiem o utworzenie kompleksu inkluzyjnego. Zmiany widzialnego zakresu widma umożliwiają stwierdzenie czy cetyryzyna tworzy kompleks inkluzyjny z cyklodekstryną.
Stosowano dwa wskaźniki alkacymetryczne: fiolet krystaliczny i oranż metylowy. W przypadku wskaźników alkacymetrycznych zmiany w widmie absorpcji wywołane tworzeniem kompleksu z cyklodekstryną są często w dużym stopniu spowodowane tym, że kompleksowanie zmienia wartość pK wskaźnika. Gdy wartość pH roztworu jest zbliżona do wartości pK, dodanie cyklodekstryny do roztworu wskaźnika alkacymetrycznego powoduje jonizację lub dejonizację wskaźnika, co odzwierciedla się w zmianie barwy roztworu. W wyniku tego maksimum absorpcji w widmie widzialnym przesuwa się w zależności od stopnia skompleksowania.
Gdy dichlorowodorek cetyryzyny wprowadza się do wodnego roztworu zawierającego wskaźnik alkacymetryczny i β-cyklodekstrynę, obserwuje się również przesunięcie położenia maksimum absorpcji, co wskazuje, że część wskaźnika nie jest już skompleksowana β-cyklodekstryną. Oznacza to, że pewna część β-cyklodekstryny jest wykorzystywana do kompleksowania cetyryzyny wprowadzonej do roztworu (J. Szetli w Cyclodextrin Technology, Rozdział 2.2.4.1, Kluwer Academic Publishers, 1988).
Oznaczono średnią wartość stałej asocjacji 3292 mol-1 przy konkurencji z fioletem krystalicznym i 3587 mol-1 przy konkurencji z oranżem metylowym.
P r z y k ł a d 5. Badanie tworzenia się kompleksu z zastosowaniem metody protonowego NMR
Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) jest powszechnie stosowana dla wykazania tworzenia się kompleksów inkluzyjnych z cyklodekstrynami (F. Djedaini i B. Perly w D. Duchene, New Trends in Cyclodextrin and Derivatives, Rozdział 6, § 2 i 3, Edition de Sante, Paryż 1991; F. Djedaini i inni, J. Pharm. Sciences, 79(7), 643-646 (1990 r.)).
W teście tym różne roztwory o różnych stosunkach molowych β-cyklodekstryna/dichlorowodorek cetyryzyny w mieszaninie 9:1 H2O/D2O analizowano metodą protonowej spektroskopii NMR. Obserwowane obszary widma odpowiadają zakresowi częstotliwości rezonansowej dla protonów 2-6,6' (d = 3,0 - 4,0 ppm) β-cyklodekstryny oraz zakresowi częstotliwości rezonansowej aromatycznych protonów cetyryzyny (d = 7,2 - 7,6 ppm).
Dla każdego protonu obserwuje się jedynie jeden pik rezonansowy przy średniej częstotliwości rezonansowej pomiędzy częstotliwością rezonansową wolnej cząsteczki i częstotliwością rezonansową cząsteczki skompleksowanej. Oznacza to, że analizowany układ znajduje się w warunkach wymiany szybszej niż skala czasu pomiaru NMR.
PL 192 348 B1
Gdy wzrasta ilość cetyryzyny w roztworze zawierającym β-cyklodekstrynę, to obserwuje się duże przesunięcie w stronę wyższego pola dla protonów zlokalizowanych w hydrofobowej wnęce β-cyklodekstryny (protony 3 i 5). Natomiast częstotliwości rezonansowe protonów zlokalizowanych poza wnęką β-cyklodekstryny (protony 2 i 4) praktycznie nie ulegają żadnemu przesunięciu. Wykazuje to jasno, że tworzenie się kompleksu inkluzyjnego następuje we wnęce β-cyklodekstryny.
Odnośnie protonów cetyryzyny stwierdzono, że następuje przesunięcie częstotliwości rezonansowej tylko protonów aromatycznych. Pełna interpretacja jest skomplikowana wskutek nałożenia się sygnałów rezonansu 9 protonów aromatycznych. Obserwacja ta wskazuje na włączenie aromatycznej części cetyryzyny we wnękę β-cyklodekstryny.
Dodatkowo, stechiometryczny współczynnik dla kompleksu wyznaczono metodą ciągłych zmian, znaną również jako „metoda Joba” (F. Djedaini i inni, J. Pharm. Sciences, 79(7), 643-646 (1990 r.); P. Job, Ann. Chim. 9, 113-134 (1928 r.)). Zmianę chemicznego przesunięcia dla protonu 3 β-cyklodekstryny przyjęto jako zmienną. Z zastosowaniem tej metody stwierdzono, że utworzony kompleks ma stechiometrię 1:1.
P r z y k ł a d 6. Tabletki do żucia zawierające cetyryzynę, na bazie polioli
W mieszalniku planetarnym wymieszano w ciągu 20 minut dichlorowodorek cetyryzyny (10 części) i β-cyklodekstrynę (55 części) w obecności wody. W ten sposób otrzymano kompleks dichlorowodorku cetyryzyny z β-cyklodekstryną. Następnie mieszaninę wysuszono w piecu.
Po wysuszeniu kompleks zmieszano z następującymi zaróbkami: sorbitol (29,45 części), Acesulfam K (0,7 części), Aerosil 200 (0,3 części), sól sodowa kroskarmelozy (2,1 części), Glycamil (1,2 części), lukrecjowy środek zapachowy (0,25 części).
Następnie mieszaninę poddano tabletkowaniu w znany sposób.
P r z y k ł a d 7. Tabletki do żucia zawierające cetyryzynę, bez polioli
Kompleks dichlorowodorku cetyryzyny z β-cyklodekstryną wytworzono w sposób opisany w przykładzie 6. Użyto następujących zaróbek: poliwinylopolipirolidon (35 części), Avicel pH 101 (50 części), Avicel CE 15 (7 części), Aerosil 200 (1 część), stearynian magnezu (1,6 części), Acesulfam K (1,4 części), środki smakowo-zapachowe (2,7 części).
P r z y k ł a d 8. Suchy syrop zawierający cetyryzynę
Wytworzono dwa środki A i B przez zmieszanie poniższych składników.
Składnik (w częściach) A B
Dichlorowodorek cetyryzyny 5 10
β-Cyklodekstryna 27,5 55
Środek smakowo-zapachowy 0,5 0,5
Mannitol tyle ile potrzeba do 1000 do 1000
Mieszaninę poddano granulowaniu z wodą w mieszalniku planetarnym i następnie ją wytłoczono. Otrzymany produkt wysuszono w złożu fluidalnym z użyciem powietrza.
P r z y k ł a d 9. Granulat zawierający hydroksyzynę
Środek C wytworzono przez zmieszanie ze sobą poniższych składników.
Składnik (w częściach) C
Dichlorowodorek hydroksyzyny 25 β-Cyklodekstryna 142
Środek smakowo-zapachowy 2
Niewyczuwalna sacharoza tyle ile potrzeba do 1000
Mieszaninę poddano granulowaniu z wodą w mieszalniku planetarnym i następnie ją wytłoczono. Otrzymany produkt wysuszono w złożu fluidalnym z użyciem powietrza.

Claims (3)

1. Stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego, w postaci tabletek do żucia, suchego syropu, granulatu lub tabletek podjęzykowych, zawierający substancję czynną należącą do grupy podstawionych benzhydrylopiperazyn, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej cetyryzynę, hydroksyzynę, efletyryzynę, meklizynę i buklizynę, optycznie czynne izomery tych związków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w mieszaninie fizycznej z co najmniej jedną cyklodekstryną.
PL 192 348 B1
2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera cyklodekstrynę wybraną z grupy obejmującej α-, β- i γ-cyklodekstryny oraz ich alkilowe lub hydroksyalkilowe pochodne, takie jak heptakis(2,6-di-o-metylo)-e-cyklodekstryna, losowo metylowana β-cyklodekstryna i hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera cyklodekstrynę i substancję czynną w stosunku molowym 1,0 - 4,0.
PL337794A 1997-07-03 1998-07-02 Stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego PL192348B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9700572A BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1997-07-03 Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
PCT/BE1998/000100 WO1999001133A1 (fr) 1997-07-03 1998-07-02 Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337794A1 PL337794A1 (en) 2000-09-11
PL192348B1 true PL192348B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=3890611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337794A PL192348B1 (pl) 1997-07-03 1998-07-02 Stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6455533B1 (pl)
EP (1) EP0994710B2 (pl)
JP (2) JP2002508773A (pl)
KR (1) KR100551510B1 (pl)
CN (1) CN1150900C (pl)
AT (1) ATE224717T1 (pl)
AU (1) AU727140B2 (pl)
BE (1) BE1011251A3 (pl)
BR (1) BR9810495A (pl)
CA (1) CA2294783C (pl)
DE (1) DE69808297T3 (pl)
DK (1) DK0994710T4 (pl)
ES (1) ES2184293T5 (pl)
ID (1) ID23806A (pl)
IL (1) IL133397A (pl)
NZ (1) NZ501820A (pl)
PL (1) PL192348B1 (pl)
PT (1) PT994710E (pl)
RU (1) RU2192863C2 (pl)
WO (1) WO1999001133A1 (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
BR0206979A (pt) * 2001-02-05 2004-04-20 Scherer Technologies Inc R P Métodos e composições para reduzir o paladar de agentes farmaceuticamente ativos
NZ534039A (en) * 2002-01-15 2006-08-31 Ucb Farchim S Formulations of pharmaceutical compositions for oral administration
ATE388693T1 (de) * 2002-04-04 2008-03-15 Pfizer Prod Inc Wohlschmeckende kautablette
ATE464883T1 (de) * 2004-07-22 2010-05-15 Bend Res Inc Geschmacksabdeckende formulierung mit einer retardierten wirkstoffformulierung und/oder schnell löslichem cyclodextrin
US20060147518A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
US20060198885A1 (en) * 2005-02-22 2006-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical composition
US20070086974A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Gawande Rahul S Cetirizine compositions
WO2007144902A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Jubliant Organosys Limited Chewable bilayer tablet formulation
JP2008143807A (ja) * 2006-12-07 2008-06-26 Sato Pharmaceutical Co Ltd 感冒薬カプセル剤及びその製造方法
EP2178521B1 (en) * 2007-07-11 2014-01-15 Fertin Pharma A/S Stable medicated chewing gum comprising cyclodextrin inclusion complex
EP2178522A1 (en) * 2007-07-11 2010-04-28 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet comprising taste-masking agent
WO2009054432A1 (ja) * 2007-10-26 2009-04-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法
US8138192B2 (en) * 2007-10-31 2012-03-20 Genebiology, Inc. Injectable meclizine formulations and methods
EP2067469A1 (en) 2007-11-06 2009-06-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chewable formulations
EP2344137B1 (en) * 2008-09-05 2015-12-02 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method for making cetirizine tablets
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011110939A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
HK1161509A2 (en) * 2010-06-04 2012-07-27 全球药物科技有限公司 Oral meclizine aqueous formulations with taste flavoring agent
CN101905027A (zh) * 2010-07-27 2010-12-08 北京华禧联合科技发展有限公司 含米格列奈钙和环糊精的口服药用组合物
PH12013500477A1 (en) 2010-09-13 2018-01-17 Bev Rx Inc Aqueous drug delivery system comprising off-flavor masking agent
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
RU2589833C2 (ru) * 2013-12-12 2016-07-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарма Старт" Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия
PL3122330T3 (pl) * 2014-03-27 2019-01-31 Ucb Farchim, S.A. Kompozycje farmaceutyczne zawierające lewocetyryzynę
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
KR102110304B1 (ko) * 2017-06-30 2020-05-14 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법
EP4099977A1 (en) * 2020-02-03 2022-12-14 Johnson & Johnson Consumer Inc. A single layer chewable tablet comprising cetirizine
WO2022106923A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
JPS60204712A (ja) * 1984-03-29 1985-10-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 塩酸メクリジンの安定化液状組成物
JPS63243031A (ja) † 1987-03-28 1988-10-07 Tokyo Tanabe Co Ltd 胆汁酸の固形製剤
US5206025A (en) * 1989-05-24 1993-04-27 Rhone-Poulenc Sante Porous pharmaceutical form and its preparation
FR2647343B1 (fr) 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
ES2122042T3 (es) † 1992-09-24 1998-12-16 Sepracor Inc Tratamiento de rinitis alergica y asma que emplea (-)cetirizina.
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
KR960706490A (ko) * 1993-12-01 1996-12-09 헤르베르트 서키· 헤르베르트 루프 치환된 아미노알킬아미노피리딘(substituted aminoalkylaminopyridines)
US5866179A (en) 1996-05-03 1999-02-02 Avant-Garde Technologies & Products S.A. Medicated chewing gum and a process for preparation thereof
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
ATE464883T1 (de) * 2004-07-22 2010-05-15 Bend Res Inc Geschmacksabdeckende formulierung mit einer retardierten wirkstoffformulierung und/oder schnell löslichem cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
US6455533B1 (en) 2002-09-24
HK1029060A1 (en) 2001-03-23
DE69808297T2 (de) 2003-04-17
CN1261799A (zh) 2000-08-02
IL133397A0 (en) 2001-04-30
KR100551510B1 (ko) 2006-02-13
PT994710E (pt) 2003-02-28
EP0994710B1 (fr) 2002-09-25
WO1999001133A1 (fr) 1999-01-14
EP0994710A1 (fr) 2000-04-26
AU727140B2 (en) 2000-12-07
ES2184293T3 (es) 2003-04-01
CA2294783C (fr) 2006-11-14
JP2007091760A (ja) 2007-04-12
NZ501820A (en) 2000-10-27
AU8201598A (en) 1999-01-25
JP2002508773A (ja) 2002-03-19
ES2184293T5 (es) 2006-01-16
DE69808297D1 (de) 2002-10-31
ATE224717T1 (de) 2002-10-15
US20020032217A1 (en) 2002-03-14
ID23806A (id) 2000-05-11
EP0994710B2 (fr) 2005-09-21
DK0994710T3 (da) 2003-01-20
KR20010014398A (ko) 2001-02-26
BE1011251A3 (fr) 1999-06-01
RU2192863C2 (ru) 2002-11-20
DK0994710T4 (da) 2005-10-17
DE69808297T3 (de) 2006-01-19
PL337794A1 (en) 2000-09-11
CA2294783A1 (fr) 1999-01-14
CN1150900C (zh) 2004-05-26
BR9810495A (pt) 2000-09-12
IL133397A (en) 2005-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192348B1 (pl) Stały środek farmaceutyczny do podawania doustnego
KR100311576B1 (ko) 경구투여용 항균성 조성물
JPH0370705B2 (pl)
PL212123B1 (pl) Doustna kompozycja farmaceutyczna
JP2002503267A (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療剤との物理的混合物を含有する固形製剤
IL195417A (en) Oral compound containing 3 - [5 - [4 - (cyclopentyloxy) - 2 - hydroxybenzoyl] -2 - [(3 - hydroxy - 2,1 - benzysoxazole - 6 - yl) methoxy] phenyl] propionic acid or salt thereof
ES2622568T3 (es) Comprimido que contiene 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida
Chowdary et al. Controlled release of nifedipine from mucoadhesive tablets of its inclusion complexes with β-cyclodextrin
MXPA99011899A (en) Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin
Becirevic Brussels (BE); Michel Deleers, Linkebeek (BE) FOREIGN PATENT DOCUMENTS
CN116173236A (zh) 一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法
HK1029060B (en) Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin
US5712260A (en) Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties
Mahapatra et al. Solubility enhancement of etoricoxib using inclusion complexation with cyclodextrins: formulation of oro dispersible tablets by QbD approach
Dhakal et al. Research Article Formulation of Ebastine Fast-Disintegrating Tablet Using Coprocessed Superdisintegrants and Evaluation of Quality Control Parameters
CA3250839A1 (en) RIVAROXABAN ORODISPERSIBLE TABLET
JP2025524177A (ja) ドロタベリンの口腔内崩壊性嗜好性製剤及びその調製方法
WO2023101620A1 (en) Delayed release composition comprising doxylamine and pyridoxine
Deshmukh Sambhaji et al. APTI ijper
Zalaki Formulation and Evaluation of Ternary System for Solubility Enhancement of a Second Generation Cox-II Inhibitior
Pandya Formulation and Evaluation of controlled release matrix Tablets of Glipizide
CS227689B2 (cs) Způsob výroby uzavřených komplexů N-(1-fenyiethyl)-3,3-difenylpropytaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem
HUP0100028A2 (en) Oral pharmaceutical compositions containing sildenafil with cyclodextrins

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130702