JPS63243031A - 胆汁酸の固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は胆汁酸及びβ−シクロデキストリンを含有する
胆汁酸の固形製剤に関する。ざらに詳しくは、胆汁酸固
有の苦味をマスクし、高濃度の胆汁酸を含有する胆汁酸
の散剤、顆粒剤及び錠剤に関する。

従来の技術 胆汁酸は古来より利服薬として汎用され、その効能効果
が高く評価されてあり、また近年胆汁酸の一種ウルソデ
オキシコール酸及びケノデオキシコール酸が胆石溶解剤
として注目されている。これらの胆汁酸を胆石溶解剤と
して使用する場合、成人−白服用量が３００〜４００ｍ
ｇ、最高ｉ　６００ｍｇを必要とする。胆汁酸は本来非
常に強い苦味を有しているので散剤、顆粒剤、錠剤とし
て服用するとき苦痛、不快感を感じ、特に胆汁酸を高濃
度に含有するとそれが顕著であり、服用が大変困難とな
る。

胆汁酸の苦味をマスクする方法として、■特開昭５９−
１９０９１３号公報にケノデオキシコール酸と結晶セル
ロースを配合した顆粒剤が開示され、■特開昭５５−２
２６１６号公報にウルソデオキシコール酸のβ−シクロ
デキストリンによる包接化合物が開示されている。また
苦味薬物をマスクする方法として一般に用いられるのは
、■フィルムコーティングする方法、錠剤においては糖
衣する方法■甘味剤を添加する方法などが知られている
。しかしながら、ウルソデオキシコール酸又はケノデオ
キシコール酸とβ−シクロデキストリンを単に混合した
非包接状態で苦味がマスクされた散剤、顆粒剤及び錠剤
については知られていない。

発明が解決しようとする問題点 上述の従来技術に関し、■ケノデオキシコール酸と結晶
セルロースを含有する顆粒剤においてはある程度苦味を
緩和しているものの、まだなおその効果は不十分であり
、しかも口中で熱感、膨潤感を感じるなど満足のゆく効
果が得られなかった。

また、この顆粒剤は結晶セルロースを高濃度に含有する
ので崩壊時間が３０分以上を要した。■ウルソデオキシ
コール酸又はケノデオキシコール酸のβ−シクロデキス
トリンによる包接化合物は水可溶性を目的としているが
、附随して苦味をマスクする。しかしながら、この包接
化合物を製造する’Ｊ　　　− において、β−シクロデキストリンを胆汁酸に対して重
量比で３以上添加する必要が市り、両成分の水への溶解
度が低く水溶液のａ度が希薄になるため、水を濃縮、凍
結乾燥などによって除去しためとの出来上り包接化合物
が非常に嵩高な微粉末（見掛比重、ルーズ０．０４　ｙ
／ｃｃ）となり、飛散性が高く（逃飛率３８〜４５％）
、これを散剤、顆粒剤、錠剤などの固形製剤に調製する
場合取り扱いが困難である。そして、包接化合物の製造
には可溶化、撹拌、溶媒除去、凍結乾燥など種々の工程
を必要とするため非常に長時間を要し面倒である。

また、包接化合物はゲスト化合物と比較し条理効果、吸
収、排泄などの点で差異を生じ別個の薬剤である。特開
昭５５−２２６１６＠公報第１２４頁下段左欄下から３
行目〜末行に「ウルソデオキシコール酸とβ−シクロデ
キストリンとの混合物（水不存在下で混合）」の記載が
おるが、この混合物は薄層クロマトグラフィーの比較用
サンプルとして実験的に調整したものであり、配合比、
作用効果、製剤的性状、具体的製造法などの記載がない
。従つて、該公報の開示からウルソデオキシコール酸と
β−シクロデキストリンの混合物が苦味をマスクすると
いつＬとを推測できるものではない。■散剤、顆粒剤を
フィルムコーティングする方法は粒子表面を完全にコー
ティングすることが難しく、しかも繰り返しコーティン
グしなければならないので作業に長時間を要し、また錠
剤をフィルムコーティング、糖衣する場合も繰り返しコ
ーティングしなければならないなどの不便が必る。■甘
味剤を添加する方法は苦味マスクが十分に達成されない
。

従って、胆汁酸の苦味を十分にマスクし、製造法、製剤
化が簡便であり、出来上り製剤が取り扱い易く、しかも
、薬理効果、吸収、排泄などの点で差異を生じない胆汁
酸の散剤、顆粒剤、錠剤が望まれる。特に胆汁酸を胆石
溶解剤として使用する場合、高月最の服用を必要とし、
高濃度の胆汁酸を含有する必要がおるので上記の特徴を
有する製剤がいっそう望まれる。

問題点が解決するための手 前記の特開昭５９−１９０９１３号公報によると、デキ
ストリン、β−ザイクロデキストリンは苦味をマスクす
る必須成分でないことが記載されているが、本発明者ら
は鋭意研究したところ、意外にも、胆汁酸とβ−シクロ
デキストリンとをおる配合比にて単に混合して製造した
固形製剤が胆汁酸の強い苦味をマスクすることを見出し
本発明を完成した。

本発明は固形製剤は胆汁酸とβ−シクロデキストリンが
非包接状態でありながら苦味をマスクすることが大きな
特徴である。

本発明における胆汁酸とは医薬品として重要なウルソデ
オキシコール酸及びケノデオキシコール酸を意味する。

本発明固形製剤は、粒子表面を完全にコーティングする
ことが困難な散剤、顆粒剤及び錠剤（特に裸錠）におい
て本質的な特徴を有し目的を達成する。ここで言う散剤
とは細粒剤も含む。

本発明固形製剤における胆汁酸とβ−シクロデキストリ
ンの配合量は胆汁酸に対するβ−シクロデキストリンの
重量比が０．８〜３．０であり、固形製剤１ｇ当りの胆
汁酸の含有量が２５０〜５５Ｑｍｙの範囲内において任
意に決定する。この固形製剤は高濃度の胆汁酸を含有す
るので投与回数の削減ができ、特に高用量の服用を必要
とする胆石溶解剤として使用する場合有効で必る。

本発明固形製剤において、散剤は胆汁酸とβ−シクロデ
キストリンとを一般的方法で混合して得られ、顆粒剤は
胆汁酸とβ−シクロデキストリンに、ざらにヒドロキシ
プロピルセルロースなどの結合剤を加え一般的な造粒機
で造粒して得られ、錠剤はこれら散剤、顆粒剤を打錠し
て調製する。

また、剤型に応じて慣用な添加剤、例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、無水
ケイ酸等の滑沢剤、澱粉、乳糖、蔗糖、マンニトール等
の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム末、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、ゼラチン等の結合剤、ステアリン酸ポリオキシル４０
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の
界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の崩壊剤などを適宜選択し、胆汁酸の
含有量が固形製剤１ｇ当り２５０〜５５ｈ＋ｙに保持さ
れる範囲内において添加してもよい。

本発明固形製剤は例えば次のようにして製造する。

ウルソデオキシコール酸又はケノデオキシコール酸の１
００重量部とβ−シクロデキストリンの８０〜３００重
量部をＶ型混合機に入れ、１０〜６０分間混合して散剤
が得られる。この散剤に結合剤を５〜４５重量部添加し
、水又は含水エタノールを用いて破砕整粒造粒機、押出
し造粒機、流動層造粒機なとで造粒し、所望の粒度に篩
過して顆粒剤が得られる。こうして得られた散剤又は顆
粒剤を一般的方法で打錠することによって錠剤が得られ
る。

散剤の見掛比重（ルーズ）は０．２１〜０．３４ｇ／Ｃ
Ｃ１逃飛率は８．５〜１５．１％であり、顆粒剤の見掛
比重（ルーズ）は０．４４〜０．５７　ｇ／ＣＣ，逃水
率は７．２〜９．２％であり、いずれも取扱い易かった
。

また、顆粒剤の崩壊時間は４〜１０分で崩壊性の良い製
剤でめった。

こうして得られた散剤、顆粒剤及び錠剤に含まれる胆汁
酸がβ−シクロデキストリンに包接されていないことは
後述の実施例及び比較例の融点。

薄層クロマトグラフィー、赤外線吸収スペクトル（Ｉｆ
？）　、中和滴定法による固形製剤中の胆汁酸の定量な
どの結果から明らかである。

作■ 本発明固形製剤の苦味マスク効果について以下に説明す
る。

苦味マスク効果の試験用試料は、次のように調製した。

ウルソデオキシコール酸又はケノデオキシコール酸とβ
−シクロデキストリンを所定の重量比に配合し、散剤に
ついてはＶ型混合機［ＶＦＳ型二三英製作所■製。以下
同じ。］にて３０分間混合して調製し、顆粒剤について
は上記散剤にざらにヒドロキシプロピルセルロース［Ｈ
ＰＣ−Ｌ　：日本曹達■製。以下同じ。］を１１重量部
添加し、クイックニーグー［大和化工（株）製。以下同
じ。

］に採り、５０％含水エタノールを用いて練合し、破砕
整粒造粒機［スピードミル；大和化工Ｕ製、３ｍバスケ
ット。以下同じ。］にて造粒し、次いで１２号及び４２
号ふるいで分級して調製した。比較対照試料は胆汁酸と
結晶セルロース［アビセルＰＨ−ｉｏｉ；旭化成■製］
を所定量配合し、ざらに結合剤としてヒドロキシプロピ
ルセルロース−Ｌを５０重量部添加し、上記と同様にし
て散剤、顆粒剤を調製した。

苦味マスク効果はパネラ−１０名（男５名、女５名）に
よる苦味官能テストによって判断した。

各パネラ−が試料１ｇを２０秒間口に含んだとき、１０
名のパネラ−全員が苦味を感じなかった場合を○、１〜
７名が苦味を感じた場合を△、８名以上が苦味を感じた
場合をＸで表示した。苦味マスク効果及び見掛比重、逃
水率の測定結果を表１（ウルソデオキシコール酸、ケノ
デオキシコール酸の散剤）、表２（ウルソデオキシコー
ル酸、グツデオキシコール酸の顆粒剤）に示す。逃水率
は試料２９を用い青水らの方法（薬剤学、２７．１０３
頁、１９６７）によって測定した。各表中の配合比とは
胆汁酸に対するβ−シクロデキストリン又は結晶セルロ
ースの含有重量比を表わす。

（以下余白） 各表から明らかなように、ウルソデオキシコール酸又は
ケノデオキシコール酸とβ−シクロデキストリンとを配
合した散剤、顆粒剤はβ−シクロデキストリンの配合重
量比が０．８〜３，０の範囲においてパネラ−全員が苦
味を感じず、胆汁酸の苦味を完全にマスクすることが認
められた。また、これら散剤、顆粒剤から調製した錠剤
も苦味を感じなかった。一方、β−シクロデキストリン
の代りに結晶セルロースを配合した対照製剤においては
配合重量比が２．５及び４．０において１〜７名が苦味
を感じ、マスク効果が不十分でめった。また、結晶セル
ロースを配合した試料Ｎｏ、　１１．１２．１３．１４
．２５．２６．２７、及び２８においてパネラ−全員が
口中で熱感（舌がしびれて熱く感じる。）や膨潤感（口
中の粘膜が圧迫されるように感じる。）を感じた。

次に、本発明固形製剤の製造例を具体的に実施例をもっ
て説明する。なあ、実施例及び比較例において中和滴定
法、薄層クロマトグラフィー（以下ＴＬＧと言う。）は
次の通り行い、赤外線吸収スペクトル（以下ＩＲと言う
。）はＫＢ、ディスク法で測定した。

（中和滴定法） 日本薬局法（第１１局）のウルソデオキシコール酸の定
量法に準じて行った。

胆汁酸５００１ｎｊｊ相当量の試料にアセトン５０ｒｔ
ｄｌを加え常温で１０分間撹拌したあと遠心分離し、上
澄液を採取し減圧乾固した。得られた残渣に中和エタノ
ール４０ｄ及び水２０Ｉｎ！！を加えて溶解し、次にフ
ェノールフタレイン試液２滴を加え、０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム液により滴定した。これにより、試料中のアセ
トン可溶な状態で混和している胆汁酸が定量できる。

（ＴＬＣ） 上記の中和滴定法で調製したアセトン上澄液をシリカゲ
ル６０Ｆ２５４（メルク社製）の薄層板にスポットし、
酢酸エチル：シクロヘキサン：氷酢酸（５０：１３：３
）の混合溶媒で展開し、！！硫酸噴霧後加熱し検出した
。

実施例１ ウルソデオキシコールｉｌ　１２５９とβ−シクロデキ
ストリン３７５ｇをＶ型混合機に入れ、３０　ｐｐｍで
３０分間混合して散剤を得た。散剤中のウルソデオキシ
コール酸の含有量を中和滴定法で測定したところ、１ｇ
当り２４８．５±０．２／／ＩＪ（理論含量２５ｈ＋ｇ
、抽出率約９９．４％）であった。逃飛率９％であり粉
立ちが少なく取扱い易かった。融点１９６〜２０２°Ｃ
（溶融）、２６０〜２７４℃（炭化）。ＴＬＣは第１図
の試料Ｎｏ、　８のようにＲｆｏ、　６に１スポツトを
示した。ＩＲスペクトルを第２図に示した。

この散剤１９を１０人のパネラ−によって苦味官能テス
トを行ったところ全員が苦味を感じなかった。

衷思胴λ ケノデオキシコール１１２３００９とβ−シクロデキス
トリン３００ｑをＶ型混合機に入れ、３Ｏｒｐｍで３０
分間混合して散剤を得た。散剤中のケノデオキシコール
酸の含有量を中和滴定法で定量したところ１ｇ当り４９
８±Ｑ、（４（理論含ｉ　５００ｍｇ、抽出率約９９．
６％）であった。逃飛率９．３％で必り粉立ちが少なく
取扱い易かった。融点１１８°Ｃ（溶融）、２６５〜２
７５°Ｃ（炭化）。ＴＬＣは第１図の試料Ｎ。

、７のようにＲｆｏ、　６に１スポツトを示した。ＩＲ
スペクトルを第３図に示した。

この散剤１ｇを１０人のパネラ−によって苦味官能テス
トを行ったところ全員が苦味を感じなかった。

宋凰伝立 ウルソデオキシコール１１３００７．β−シクロデキス
トリン６００　’ｊ、カルボキシメチルセルロースカル
シウム７０９及びヒドロキシプロピルセルロース３０９
をクイックニーダ−に入れ、３分間混合したのち、エタ
ノール２１０９を加えて練合した。この練合物を破砕整
粒造粒機にて造粒し、６０’Ｃで乾燥したのち１２メツ
シユ及び４２メツシユのふるいを用いて整粒しウルソデ
オキシコール酸含有顆粒剤を得た。顆粒剤中のウルソデ
オキシコール酸の含有量を中和滴定法で定量したところ
１ｇ当り２９９．２±０．４ｍ１（理論含ＩＪ　３００
ｍｇ、抽出率約９９，７％）でめった。崩壊時間は４゜
６分であった。融点１９６〜２０１°Ｃ（溶融）、２６
０〜２７５℃（炭化）。ＴＬＣはＲｆＯ，６に１スポツ
トを示した（図省略）。■Ｒスペクトルを第４図に示し
た。

この顆粒剤１ｇを１０人のパネラ−によって苦味官能テ
ストを行ったところ全員が苦味を感じなかった。

采凰炎Ａ ケノデオキシコールｌ　４００９、β−シクロデキスト
リン５００ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム
６０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース３０９をクイ
ックニーダ−に入れ、３分間混合したのち、５０％含水
エタノールｉａｏｇを加えて造粒した。６０℃で乾燥後
、１２メツシユのふるいを用いて整粒し、造粒物９２０
ヒを得た。得られた造粒物ヘステアリン酸マグネシウム
９．３ｇを加え打錠用顆粒とした。融点１１８〜１１９
℃（溶融）、２６４〜２７１°Ｃ（炭化）。丁「ＣはＲ
ｆＯ，６に１スポツトを示した（図省略）。この顆粒を
打錠機［クリーンプレスコレクト１２ＴＶ−ＡＷＣＥ菊
水製作所■製コにて重１２５０ｍｇ、直径８＃の型に成
型してケノデオキシコール酸含有錠剤を得た。錠剤中の
ケノデオキシコール酸の含有量を中和滴定法で定量した
ところ、１錠（２５ｈ＋９）当り９９．７±０．１ｍｇ
（理論含量１００ｍｇ、抽出率約９９，７％）であった
。これは１ｇ当り３９８．８±０．４ｍ３に相当する。

この錠剤４錠（ケノデオキシコール酸約４００ＩｒＩ！
ｊ相当量）を１０人のパネラ−によって苦味官能テスト
を行ったところ全員が苦味を感じなかった。

実施例５ ウルソデオキシコール１１２５００９、β−シクロデキ
ストリン４７０Ｊ及びヒドロキシプロピルセルロース３
０９をクイックニーダ−に入れ、３分間混合したのち、
エタノール１８５ｇを加えて練合した。

この練合物を実施例３と同様にして造粒し、ウルソデオ
キシコール酸含有顆粒剤を得た。顆粒剤中のウルソデオ
キシコール酸の含有量を中和滴定法で定量したところ、
１ｇ当り４９７．６±０．２１ｎｇ（理論含量５００ｍ
ｇ、抽出率約９９．５％）であった。崩壊時間は８．８
分であった。融点１９５〜１９７°Ｃ（溶融）、２６５
〜２７４°Ｃ（炭化）。ＴＬＣはＲｆＯ，６に１スポッ
トを示した（図省略）。

この顆粒剤１ｇを１０人のパネラ−によって苦味官能テ
ス１〜を行ったところ全員が苦味を感じなかった。

［比較例］ 本発明固形製剤において、胆汁酸がβ−シクロデキスト
リンに包接していないことを証明するため特開昭５５−
２２８１６号公報記載の方法に準じてウルソデオキシコ
ール酸、ケノデオキシコール酸とβ−シクロデキストリ
ンとの包接化合物を製造し、その融点、ＴＬＣ，ＩＲな
どを比較した。

（イ）ウルソデオキシコール酸１．０９を水３００ｍに
懸濁し、よく撹拌しながら無水のβ−シクロデキストリ
ン４．０５　ｑを少量づつ添加すると溶解して無色透明
な溶液となった。この溶液を低圧下的６０℃で水を留去
し、得られた残留物をアセトンで洗浄し、乾燥すること
によりウルソデオキシコール酸とβ−シクロデキストリ
ンとの包接化合物を約５ｇ得た。融点２８５〜２９１℃
。（β−シクロデキストリンの融点は２６７〜２７２℃
である。）。ＴＬＣは図１の試料Ｎ０．４のようにスポ
ットを全く示さなかった。これは包接化合物がアセトン
に全く溶解しないことを表わしている。（β−シクロデ
キストリンはアセトンに不溶である。〉。ＩＲスペクト
ルを第５図に示した。

（ロ）ウルソデオキシコール酸の代りにケノデオキシコ
ール酸を用いた以外は（イ）と＠様に行ってケノデオキ
シコール酸とβ−シクロデキストリンとの包接化合物を
約５９得た。融点２７２〜２７８℃。ＴＬＣは図１の試
料Ｎｏ、　５のようにスポットを全く示さなかった。こ
れは包接化合物がアセ１〜ンに全く溶解しないことを表
わしている。ＩＲスペクトルを第６図に示した。

本発明固形製剤と包接化合物の相違は次の通り以上の通
り、本発明固形製剤中の胆汁酸とβ−シクロデキストリ
ンは包接化合物と異なり、単に混和した状態にあること
がわかる。

発明の効果 本発明の固形製剤は利胆剤、胆石溶解剤として有用な胆
汁酸であるウルソデオキシコール酸又はケノデオキシコ
ール酸とβ−シクロデキストリンとを胆汁酸に対するβ
−シクロデキストリンの配合重量比を０．８〜３．０で
混合して調製した散剤、顆粒剤、錠剤に関し、これらは
胆汁酸が非包接状態でありながら胆汁酸の強い苦味を完
全にマスクした製剤であるから服用が容易でおり医薬品
として非常に有用で必る。また、本発明固形製剤はｇ当
り２５０〜５５０〜と高濃度の胆汁酸を含有するので投
与回数を削減でき、高用量の服用を必要とする胆石溶解
剤として使用する場合特に有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図はＴＬＣであり、試ｎ１及び２はそれぞれウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸の標準品の
アセトン溶液を、３，４及び５はそれぞれβ−シクロデ
キストリンの標準品、比較例（イ）及び（ロ）の包接化
合物をアセトン処理した液を、６及び７はそれぞれ実施
例１及び２の散剤のアセトン処理液を表わす。 第２〜６図はＩＲスペクトルであり、第２図は実施例１
、第３図は実施例２、第４図は実施例３の各固形製剤を
、第５図は比較例（イ）、第６図は比較例（口〉の各包
接化合物を表わす。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）、胆汁酸及びβ−シクロデキストリンを含有する
   固形製剤において、胆汁酸に対するβ−シクロデキスト
   リンの配合重量比が０．８〜３．０であり、固形製剤１
   ｇ当りの胆汁酸の含有量が２５０〜５５０ｍｇであるこ
   とを特徴とする胆汁酸の固形製剤。
2. （２）、胆汁酸がウルソデオキシコール酸又はケノデオ
   キシコール酸である特許請求の範囲第（１）項記載の胆
   汁酸の固形製剤。
3. （３）、固形製剤が散剤、顆粒剤又は錠剤である特許請
   求の範囲第（１）項記載の胆汁酸の固形製剤。