PL192422B1 - Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu - Google Patents

Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu

Info

Publication number
PL192422B1
PL192422B1 PL340553A PL34055398A PL192422B1 PL 192422 B1 PL192422 B1 PL 192422B1 PL 340553 A PL340553 A PL 340553A PL 34055398 A PL34055398 A PL 34055398A PL 192422 B1 PL192422 B1 PL 192422B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
tert
iii
paclitaxel
formula
Prior art date
Application number
PL340553A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340553A1 (en
Inventor
Ezio Bombardelli
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of PL340553A1 publication Critical patent/PL340553A1/xx
Publication of PL192422B1 publication Critical patent/PL192422B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Zwi azek przej sciowy do zastosowania w pó lsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu, stanowi acy zwi azek o wzorze: w którym A oznacza reszt e o wzorze: R 1 oznacza grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a albo atom wodoru, R 2 oznacza grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a, wybran a z grupy obejmuj acej grupy acylowe pochodz ace od kwasów C 1 -C 4 -karboksylowych (takich jak acety- lowa), grupy trójalkilosililowe, w których ka zda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów w egla i grup e A zdefiniowan a powy- zej; lub atom wodoru. 5. Zwi azek przej sciowy do zastosowania w pó lsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu, stanowi acy zwi azek o wzorze (III): w którym R 4 oznacza grup e arylow a albo grup e alkilow a b ad z alkenylow a o la ncuchu prostym lub rozga lezionym, za- wieraj ac a od 1 do 5 atomów w egla, R 5 oznacza R 4 albo grup e tert-butoksylow a, a ka zdy z podstawników R 6 i R 7 oznacza fluorowcowan a grup e metylow a. 7. Sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu, znamienny tym, ze: (i) wytwarza si e zwi azek przej sciowy w reakcji 10-deacetylo-bakatyny III z tert-butoksy-pirow eglanem, uzy- skuj ac 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatyn e III, (ii) acetyluje si e 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatyn e III w pozycji 10, uzyskuj ac 7-tert-buto- ksykarbonylo-bakatyn e III, (iii) wprowadza si e grup e o wzorze: ………………………………………………………….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków przejściowych do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub jego analogów, stanowiących pochodne 10-deacetylo-bakatyny III posiadające grupy węglanowe w pozycji 7, takie jak grupa tert-butoksy-węglanowa. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania paklitakselu lub docetakselu.
Paklitaksel, dobrze znany, silnie działający związek przeciwnowotworowy o szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej, posiada strukturę przedstawioną wzorem (I):
(I)
W handlu dostę pne są produkty farmaceutyczne zawierają ce ten zwią zek, stosowane np. do leczenia raka jajników i raka sutka u kobiet. Z tego względu, z każdym rokiem wzrasta zapotrzebowanie na dostawy tego związku. Paklitaksel i bakatynę III uzyskuje się z dużymi trudnościami i na ogół z niskimi wydajnościami, przez ekstrakcję kory pnia róż nych gatunków cisa (Taxus). Potrzebne są zatem alternatywne źródła tego związku.
Zarówno w prasie naukowej jak i w literaturze patentowej opisanych jest szereg sposobów syntezy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze US RE-34,227 (powtórne wydanie patentu 4,924,011) ujawniona jest półsynteza paklitakselu z użyciem pochodnej 10-deacetylo-bakatyny III zabezpieczonej w pozycji 7 grupą trójalkilo-sililową (konkretnie opisano grupę trójetylo-sililową, TES) i ponadto zabezpieczonej w pozycji 10 grupą acetylową. Tę pochodną bakatyny III poddaje się reakcji z (2R,3S)-N-benzoilo-2-O-(1-etoksyetylo)-3-fenylo-izoseryną i następnie usuwa się grupy zabezpieczające, otrzymując paklitaksel.
Według międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 93/06094, paklitaksel wytwarza się w reakcji prekursora łańcucha bocznego związku β-laktamowego z pochodną 7-O-TES-bakatyny III. Produktem reakcji jest 7-TES-bakatyna III, z której po traktowaniu kwasem w łagodnych warunkach otrzymuje się paklitaksel.
Według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 5,476,954, syntezę paklitakselu prowadzi się wychodząc z zablokowanej pochodnej 10-deacetylo-bakatyny III, zawierającej w pozycjach 7 i 10 zabezpieczające grupy 2,2,2-trichloroetoksy-karbonylowe (TROC).
Opis patentowy EP 0617034 ujawnia sposób wytwarzania pochodnych 2-debenzoilo-2-acylotaksolu. W ujawnionym sposobie C-13-podstawione analogi 2-benzoilotaksolu, w których grupy C-7 i C-10 hydroksylowe są zabezpieczone różnymi grupami zabezpieczającymi, włączając tBOC, są selektywnie odbezpieczane i ponownie acylowane w pozycji C-2 do utworzenia analogów 2-debenzoilo-2-acylu.
WO 94/07879 ujawnia sposób wytwarzania pochodnych taksanu (taxane) poprzez estryfikację zabezpieczonej bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III przy użyciu kwasu oksazolidynowego. Materiały wyjściowe bakatyny są korzystnie zabezpieczone w pozycji C-7 rodnikiem trichloroetylokarbonylowym lub trichloropropylokarbonylowym.
Opis patentowy EP 0735036 ujawnia sposób wytwarzania taksanu przy użyciu podstawionych związków oksazolidynowych. W ujawnionej procedurze, C-13-podstawione taksany wytwarza się poprzez reakcję związków oksazolidynowych z ugrupowaniem taksanu, które jest zabezpieczone przy użyciu różnych grup zabezpieczających. C-7 grupa hydroksylowa urgupowania taksanu jest korzystnie zabezpieczona grupą trialkilosililową.
Wiadomo, że kluczowym etapem w półsyntezie paklitakselu jest selektywne zabezpieczenie pozycji 7 grupą odchodzącą, którą można łatwo usunąć. Dzieje się tak dlatego, że grupa hydroksyloPL 192 422 B1 wa w tej pozycji struktury taksanu jest znacznie bardziej reaktywna, niż grupy znajdujące się w pozycjach 10 i 13 a zsyntetyzowany paklitaksel musi mieć grupę hydroksylową w tej pozycji. Jednakże, dotychczas za najbardziej użyteczną grupę zabezpieczającą uważana jest grupa TES. Wydajność derywatyzacji 10-deacetylo-bakatyny III grupą TES wynosi na ogół około 85% jeśli do reakcji użyje się 20 moli tego odczynnika. W etapie acetylowania z użyciem 5 równoważników chlorku acetylu uzyskuje się około 85% 7-TES-bakatyny III, jak to jest opisane w zgłoszeniu PCT, WO 93/06094 i w odpowiadających jej dokumentach Stanów Zjednoczonych Ameryki, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 5,574,156.
Ze względu na znaczenie paklitakselu, potrzebne są jednak nowe, ulepszone sposoby jego produkcji.
Niniejszy wynalazek dostarcza takiego ulepszonego sposobu syntezy paklitakselu i jego analogów, zwłaszcza z użyciem jako związków przejściowych, nowych pochodnych 10-deacetylo-bakatyny III.
Przedmiotem wynalazku jest związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu, stanowiący związek o wzorze:
w którym A oznacza resztę o wzorze:
CH, /
-C—O—C—CH, \ 3
CH3
R1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową albo atom wodoru, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, wybraną z grupy obejmującej grupy acylowe pochodzące od kwasów C1-C4-karboksylowych (takich jak acetylowa), grupy trójalkilosililowe, w których każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla i grupę A zdefiniowaną powyżej; lub atom wodoru.
Korzystnie R1 oznacza grupę A, grupę acetylową albo trójalkilosililową, w której każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru.
Korzystnie R1 oznacza grupę acetylową.
Przedmiot wynalazku stanowi również związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu, stanowiący związek o wzorze (III):
R4 r.n h
(III) w którym R4 oznacza grupę arylową albo grupę alkilową bądź alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, R5 oznacza R4 albo grupę tert-butoksylową, a każdy z podstawników R6 i R7 oznacza fluorowcowaną grupę metylową.
PL 192 422 B1
Korzystnie R4 oznacza fenyl, R5 oznacza fenyl albo grupę tert-butoksylową i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza grupę ClCH2-, BrCH2- albo F3C-.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu polegający na tym, że:
(i) wytwarza się związek przejściowy w reakcji 10-deacetylo-bakatyny IIII z tert-butoksy-pirowęglanem, uzyskując 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylobakatynę III, (ii) acetyluje się 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylobakatynę III w pozycji 10, uzyskując
7-tert-butoksykarbonylo-bakatynę III, (iii) wprowadza się grupę o wzorze:
w którym R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową taką jak tBOC, grupa metoksymetylowa, 1-etoksyetylowa, benzyloksymetylowa, β-trójalkilosililoetoksymetylowa, w której każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla, grupa tetrahydropiranylowa albo 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, lub atom wodoru:
w pozycji 13 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III w reakcji zabezpieczonej 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III z pochodną oksazolidyny o wzorze (III):
w którym R4 oznacza fenyl, a R5 oznacza fenyl lub grupę tert-butoksylową i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza fluorowcowaną grupę metylową i (iv) selektywnie usuwa się grupy A i R3 w łagodnych warunkach kwaśnych, stosując kwas nieorganiczny lub organiczny.
Korzystnie do reakcji stosuje się związek o wzorze III, w którym R5 oznacza fenyl albo grupę tert-butoksylową i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza grupę ClCH2-, BrCH2- albo F3C-.
Korzystnie stosuje się nadmiar pochodnej oksazolidynowej w stosunku do 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III.
Korzystnie acetylację prowadzi się z użyciem halogenku acetylu albo diketenu.
Przykłady grup zabezpieczających grupy hydroksylowe obejmują grupy acylowe pochodzące z kwasów C1-C4-karboksylowych, np. acetylową, grupy trójalkilosililowe, w których każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla i zdefiniowaną powyżej grupę A, np. grupę tert-butoksykarbonylową o wzorze:
CH3 II / 3
-C—O—C—CH, \ 3 ch3
Korzystnie, R1 oznacza grupę acylową pochodzącą z kwasu C1-C4-karboksylowego, np. acetylową, grupę trójalkilosililową, w której każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla albo zdefiniowaną powyżej grupę A, np. grupę tert-butoksykarbonylową.
R2 może oznaczać każdą z powyższych grup, jednak ze względu na fakt, że grupa 13-hydroksylowa jest mniej reaktywna, ochrona nie jest konieczna, a więc R2 może dogodnie oznaczać wodór.
Podczas półsyntezy paklitakselu, w pozycji 13 odpowiednio zabezpieczonej pochodnej bakatyny III wprowadza się grupę N-benzoilo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny. Powstałe zabezpieczone pochodne paklitakselu mają wzór ogólny (IIa):
PL 192 422 B1
w którym A oznacza grup ę o wzorze:
/ d
-C—O—C—CH, \ 3 ch3
R1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową albo atom wodoru, R2a oznacza pochodną (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o wzorze:
w którym R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, taką jak grupa A (zdefiniowana powyżej), grupa metoksymetylowa, 1-etoksyetylowa, benzyloksymetylowa, β-trójalkilosililo-etoksy)metylowa, w której każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla, grupa tetrahydropiranylowa albo 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, lub atom wodoru.
Sposób wytwarzania paklitakselu według wynalazku obejmuje etapy syntetyzowania związku przejściowego o wzorze (IIa) i usunięcia grup A i R3, z wytworzeniem paklitakselu.
W celu wytworzenia związków o wzorach II i IIa, w których R1 oznacza grupę acetylową, w sposobie według wynalazku korzystnie syntetyzuje się przejściowy związek II w reakcji 10-deacetylobakatyny III z odczynnikiem wprowadzającym grupę tert-butoksykarbonylową, np. z pirowęglanem tert-butoksylowym, uzyskując 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatynę III. Następnie, wytworzoną 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatynę III można acetylować, uzyskując 7-tert-butoksykarbonylo-bakatynę III.
10-Deacetylo-bakatyna III jest bardzo słabo rozpuszczalna w większości powszechnie stosowanych rozpuszczalników i w związku z tym ważny jest wybór odpowiedniego rozpuszczalnika, dla zapewnienia, aby reakcja, w której wprowadza się grupę tert-butoksykarbonylową przebiegała z akceptowalną szybkością i z wysokimi wydajnościami. I tak, przykładowo, 10-deacetylo-związek jest prawie nierozpuszczalny w chlorku metylenowym. Jeśli jako rozpuszczalnik do reakcji 10-deacetylo-bakatyny z tert-butoksy-pirowęglanem stosuje się chlorek metylenu (np. przykład 1, poniżej), wówczas reakcja przebiega z wystarczającą szybkością w procesie prowadzonym w małej skali, jednak w dużej skali szybkość reakcji jest zbyt niska aby można ją było zaakceptować.
Z drugiej strony, jeśli do tej reakcji zastosuje się polarny, aprotyczny rozpuszczalnik zawierający azot, taki jak pirydyna (przykład 8, poniżej), wówczas reakcja przebiega znacznie szybciej, jednak wydajność może być niższa w wyniku powstawania 7,10-di(tert-butoksykarbonylo)-bakatyny jako produktu ubocznego.
Jakkolwiek może wystąpić niewielka strata w postaci niższej wydajności, to użycie pirydyny jako rozpuszczalnika jest korzystne w skali przemysłowej ze względu na wyższą szybkość reakcji. Istnieje również możliwość przeprowadzenia w tym procesie następnego etapu, czyli wprowadzenia grupy acetylowej w pozycji 10 bez wydzielania lub oczyszczania żądanej 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatyny. Innymi słowy, reakcję w której wprowadza się grupę 7-tert-butoksykarbonylową i reakcję acetylowania można prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym.
PL 192 422 B1
Poza tym, jeśli substancja wyjściowa występuje w formie amorficznej (bezwodnej), wówczas reakcja przebiega znacznie szybciej niż w przypadku, gdy substancja wyjściowa występuje w postaci krystalicznego półwodzianu.
Następnie, można przekształcić grupę hydroksylową w pozycji 13 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III w grupę (2R, 3S)-3-fenyloizoseryny o wzorze:
w którym R3 oznacza wodór, drogą kontaktowania 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III z pochodną oksazolidynową o wzorze (III):
w którym R4 oznacza grupę arylową albo grupę alkilową bądź alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, R5 oznacza R4 albo grupę tert-butoksylową, a każdy z podstawników R6 i R7 oznacza fluorowcowaną grupę metylową. Korzystnie, stosuje się nadmiar pochodnej oksazolidynowej w stosunku do 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III.
Pochodne oksazolidynowe o wzorze (III):
w którym R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane powyżej, stanowią następny aspekt wynalazku. Korzystnie, R4 oznacza fenyl, R5 oznacza fenyl albo grupę tert-butoksylową i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza grupę ClCH2-, BrCH2- albo F3C-.
Pochodne oksazolidynowe o wzorze III można wytworzyć w reakcji związku o wzorze IV z ketonem o wzorze R6R7CO (V).
.COOR8 't—Γ
NH OH R5CO^ (IV)
We wzorach IV i V, podstawniki R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane powyżej, a R8 stanowi resztę alkoholu R8OH, w którym R8 oznacza np. grupę C1-C4-alkilową, np. metylową.
Przedmiotem wynalazku są nowe sposoby półsyntezy paklitakselu o podanym powyżej wzorze ogólnym (I), w których to sposobach stosuje się nowe związki przejściowe o wzorach (II) i (IIa). Te nowe związki przejściowe są półproduktami uniwersalnymi, które mogą być również użyte do półsyntezy docetakselu i innych analogów paklitakselu. Opisany jest również sposób ich wytwarzania.
PL 192 422 B1
Nieoczekiwanie okazało się, że zabezpieczanie grupy hydroksylowej w pozycji 7 10-deacetylo-bakatyny III lub podobnej pochodnej taksanowej o tej samej strukturze podstawowej za pomocą pewnych związków węglanowych polepsza proces wytwarzania paklitakselu z tych pochodnych.
Korzystną grupą zabezpieczającą jest grupa tert-butoksy-pirowęglanowa (BOC):
\ ch3
Tę grupę zabezpieczającą można wprowadzić w pozycję 7 i jeśli to korzystne, również w pozycję 10.
Pozycja 10 nie jest tak reaktywna jak pozycja 7, a więc, do ochrony pozycji 10 można użyć wiele innych grup zabezpieczających. Można zwłaszcza użyć grupę -OR1, w której R1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową albo atom wodoru. Można użyć grupę dowolną spośród wielu różnych grup zabezpieczających grupę hydroksylową, włącznie z grupami węglanowymi opisanymi powyżej dla podstawnika A, z grupami G1 w związkach o wzorze III opisanych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5,578,739 i 5,621,121, z grupami R2 w związkach o wzorze III opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5,476,954 albo z podstawnikami R3, w związkach o wzorze IV opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze Re. 34,277.
W sposobie wedł ug wynalazku moż liwe jest uzyskanie prawie iloś ciowych wydajnoś ci pochodnej 7-BOC-10-deacetylo-bakatyny III z 10-deacetylo-bakatyny III. Grupę zabezpieczającą BOC można łatwo i selektywnie usunąć w bardzo łagodnych warunkach kwasowych, stosując katalityczną ilość kwasu nieorganicznego lub organicznego, korzystnie kwasu mrówkowego albo F3C-COOH.
Syntezę 7-BOC-10-deacetylo-bakatyny III albo jej analogu można przeprowadzić w chlorowanych rozpuszczalnikach, korzystnie w chlorku metylenowym, stosując dimetyloformamid jako współ-rozpuszczalnik. Można prowadzić reakcję 1 mola 10-deacetylo-bakatyny III albo wybranego analogu taksanu z 1,2 do 2,5 równoważnikami tert-butoksy-pirowęglanu, wobec 1,2 równoważnika etylodiizopropyloaminy i katalitycznych ilości 4-dimetyloaminopirydyny. W tych warunkach możliwe jest uzyskanie prawie ilościowych wydajności 7-BOC-pochodnej. Ten związek można przekształcić w 7-BOC-10-acetylo-pochodną w reakcji z chlorkiem lub bromkiem acetylu lub diketenem, co jest opisane w przykładach.
Pochodne te można następnie przekształcać w związki biologicznie aktywne przez estryfikację grupy hydroksylowej w pozycji 13 pochodną oksazolidynową o wzorze (III):
w którym R4 oznacza grupę arylową albo grupę alkilową bądź alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, R5 oznacza R4 albo grupę tert-butoksylową, a każ dy z podstawników R6 i R7 oznacza fluorowcowaną grupę metylową.
Reakcję tę prowadzi się na ogół w rozpuszczalnikach aprotycznych, korzystnie w benzenie, toluenie, ksylenie, chlorobenzenie albo etylobenzenie, korzystnie wobec środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i katalitycznej ilości zasady, takiej jak dialkiloaminopirydyna, zwłaszcza 4-dimetyloamino-pirydyna, w zakresie temperatur od około 50°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze 70°C.
W korzystnym rozwią zaniu, w reakcji otrzymywania żądanych zwią zków, stosuje się 4 mole środka kondensującego i 1,5 mola pochodnej oksazolidynowej na 1 mol zabezpieczonego taksanu. Po wyeliminowaniu ubocznych produktów reakcji i rozpuszczalnika, można wyizolować 13-ester w formie surowego związku. Na ten związek w metanolu można działać katalityczną iloś cią bezwod8
PL 192 422 B1 nego HCl, w temperaturze pokojowej albo w zakresie temperatur od około 5°C do 10°C, korzystnie 0°C i stężonym kwasem mrówkowym (98%), aż do osiągnięcia całkowitego odszczepienia grupy BOC z pozycji 7 i odszczepienia grupy zabezpieczają cej R3 ł a ń cucha bocznego z pozycji 13. Po traktowaniu mieszaniny reakcyjnej solanką, pochodną taksanową można ekstrahować rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, korzystnie octanem etylu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika użytego do ekstrakcji, pochodne taksanu można bezpośrednio krystalizować z odpowiednich rozpuszczalników albo poddać chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania rozpuszczalniki, korzystnie mieszaninę heksanu i octanu etylu w odpowiedniej proporcji.
Alternatywnie, paklitaksel i jego analogi można wytwarzać przez estryfikację chronionej bakatyny łańcuchem fenyloizoseryny, estryfikowanym w pozycji 2 grupą BOC. Reakcję można prowadzić w warunkach opisanych powyż ej dla reakcji z uż yciem pochodnej oksazolidyny.
Grupę hydroksylową w pozycji 13 można estryfikować wieloma innymi sposobami, między innymi sposobami ujawnionymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5,578,739, 5,574,156, 5,621,121, 5,476,954, 5,470,866, 4,857,653, 4,814,470 i Re 34,277 oraz w publikacji zgł oszenia patentowego europejskiego 0,525,589-A1. W zakresie, w jakim jest to niezbędne dla zrozumienia niniejszego zgłoszenia, wszystkie publikacje patentowe cytowane w szczegółowym opisie niniejszego wynalazku są do niego formalnie wprowadzone jako odnośniki.
P r z y k ł a d y
Poniższe przykłady, nie mające na celu ograniczenia wynalazku, podano w celu zilustrowania, jak wynalazek ten może być prowadzony w praktyce.
P r z y k ł a d 1. Synteza 7-BOC-10-deacetylo-bakatyny III
Próbkę 500 mg (0,92 milimola) 10-deacetylo-bakatyny III zawieszono w 5 ml CH2Cl2 i dodano 1,10 milimola (1,2 równoważnika) etylodiizopropyloaminy, 240 mg (1,10 milimola, 1,2 równoważnika) tert-butoksypirowęglanu i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, dodano te same ilości odczynników i mieszano przez następne 48 godzin. Mieszaninę przerabiano przez rozcieńczenie jej chlorkiem metylenowym i przemycie HCl i solanką. Po wysuszeniu otrzymano 580 mg 7-BOC-10-deacetylobakatyny III o następujących własnościach:
Temperatura topnienia: 148°C i 162°C;
1H NMR (200 MHz, CDCl3, TMS jako standard wewnętrzny): Bz 8,10 (szeroki d, J = 8), Bz 7,70 (szeroki t, J = 8), Bz 7,55 (szeroki t, J = 8), H2, 5,64 (d, J = 7), H10, 5,54 (s), H7, 5,36 (dd, J = 11,0, 8,0), H5, 4,95 (d, J = 8), H13, 4,91 (szeroki t, J = 7,5), H2Oa, 4,32 (d, J = 8,0), H2Ob. 4,26 (d, J = 8,0), H3, 4,09 (d, J = 8,8), Ac, 2,29 (s), H18 2,09 (s), H19 1,83 (s), Boc 1,46 (s), H16 1,34 (s), H17 1,20 (s). IR (KBr) 3480 (OH), 1740 (szerokie, C=O), 1603, 1371, 1275, 1259, 1158, 1092, 712.
P r z y k ł a d 2. Synteza 7-BOC-10-deacetylo-bakatyny III
Próbkę 500 mg (0,92 milimola) 10-deacetylo-bakatyny III rozpuszczono w 1 ml dimetyloformamidu i rozcieńczono ilością 4 ml CH2Cl2. Zastosowano odczynniki i warunki reakcji takie same jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3. Synteza 7-BOC-bakatyny III
Ilość 644 mg (1 milimol) 7-BOC-10-deacetylo-bakatyny III wytworzonej w przykładzie 1 albo w przykł adzie 2 rozpuszczono w 5 ml pirydyny i w temperaturze 0°C dodano podczas mieszania w czasie 15 godzin 1,2 g (15 milimoli) chlorku acetylu. Po zakoń czeniu reakcji, roztwór rozcień czono dichlorometanem podczas mieszania i przemyto ilością 60 ml wody. Następnie, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą i rozcieńczonym roztworem HCl aż do usunięcia pirydyny, wysuszono ją nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z układu heksan/aceton. Otrzymano 660 mg 7-BOC-bakatyny III o następujących własnościach:
Temperatura topnienia: 190-197°C;
1H NMR (200 MHz, CDCl3, TMS jako standard wewnętrzny): Bz 8,10 (szeroki d, J = 8), Bz 7,70 (szeroki t, J = 8), Bz 7,55 (szeroki t, J = 8), H2 5,64 (d, J = 7), H10 5,52 (s), H7, 5,44 (dd, J = 10,3, 7,0), H5, 4,9S (d, J = 7,9), H13, 4,50 (szeroki t), H2Oa, 4,32 (d, J = 8,0), H2Ob. 4,22 (d, J = 8,0), H3, 4,02 (d, J = 6,7) Ac, 2,30 (s), H18 2,19 (s), Ac, 2,16 (s), H19 1,80 (s), Boc 1,48 (s), H16 1,17 (s), H17 1,07 (s).
P r z y k ł a d 4. Synteza paklitakselu
Próbkę 1,65 g kwasu (4S,5R)-2,2-di(chlorometylo)-4-fenylo-N-benzoilo-oksazolidyno-5-karboksylowego w toluenie poddano reakcji z ilością 0,69 g 7-Boc-bakatyny III wobec 1,1 równoważnika
PL 192 422 B1
DCC i 60 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 60°C, w atmosferze argonu.
Po zakończeniu reakcji (TLC) mieszaninę reakcyjną odfiltrowano od nierozpuszczalnych produktów ubocznych, roztwór przemyto wodą i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml stężonego kwasu mrówkowego w temperaturze 0°C i utrzymywano w tych warunkach przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ilością 100 ml wody i mętny roztwór ekstrahowano trzy razy ilościami po 50 ml dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto roztworem NaHCO3 i następnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z etanolu i wody. Otrzymano 0,81 g paklitakselu o dobrze znanych własnościach, opisanych w literaturze.
P r z y k ł a d 5. Reakcja 10-deacetylo-bakatyny III z Boc-pirowęglanem
Próbkę 500 mg (0,92 milimola) 10-deacetylo-bakatyny III zawieszono w 5 ml CH2Cl2 i dodano
190 μΐ (1,10 milimola, 1,2 równoważnika molowego) etylodiizopropyloaminy, 240 mg (1,10 milimola, 1,2 równoważnika molowego) BOC-pirowęglanu i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej i następnie dodano dalszą porcję BOC-pirowęglanu (240 mg, 1,10 milimola, łącznie 2,4 równoważników molowych) i etylodiizopropyloaminy (190 pi, 1,10 milimola, łącznie 2,4 równoważników molowych). Po mieszaniu przez dalsze 120 godzin, mieszaninę reakcyjną przerabiano przez rozcieńczenie dichlorometanem, przemycie HCl i solanką. Po wysuszeniu, pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (około 5 g żelu krzemionkowego), prowadząc eluowanie układem: heksan/octan etylu (6:4). Otrzymano 327 mg BOC DAB (wydajność 55%, konwersja: 92%). Po eluowaniu octanem etylu otrzymano 195 mg odzyskanego DAB.
P r z y k ł a d 6. Reakcja 10-deacetylobakatyny III z BOC-ON
Do roztworu 400 mg (0,73 milimola) 10-deacetylobakatyny III w 3 ml pirydyny dodano 543 mg (2,19 milimoli, 3 równoważniki molowe) BOC-ON [2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitryl] i 90 mg (0,73 milimola, 1 równoważnik molowy) 4-dimetyloaminopirydyny.
Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (heksan-octan etylu (4:6), Rf substancji wyjściowej: 0,1, Rf 7-BOC pochodnej: 0,50, Rf 7,10-diBOC pochodnej: 0,56. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 dni, mieszaninę przerabiano przez rozcieńczenie wodą i ekstrakcję chloroformem. Po przemyciu nasyconym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono roztwór nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 1,07 g półstałej pozostałości, która analizowana metodą spektroskopii 1H NMR (200 MHz) okazała się zawierać pochodne 7-BOC i 7,10-diBOC w proporcji 85:15. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej [eluowanie układem: heksan-octan etylu (6:4)] otrzymano 265 mg 7-BOC-10-deacetylo-bakatyny III (wydajność 56%).
Analiza: 7-BOC-10-deacetylo-bakatyna III.
Proszek o barwie białej, temperatura topnienia: 162°C.
IR (KBr): 3480, 1740, 1603, 1371, 1275, 1259, 1158, 1092, 712.
Cl-MS: 645 (M+H), C34H44O12 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8,10 (szeroki d, J = 8,0 Hz, Bz), 7,70 (szeroki t, J = 8,0 Hz, Bz), 7,55 (szeroki t, J = 8,0 Hz, Bz), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, H2), 5,54 (s, H10), 5,36 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, H7), 4,95 (d, J = 8,0 Hz, H5), 4,91 (szeroki t, J = 7,5 Hz, H13), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, H20a), 4,26 (d, J = 8,0 Hz, H20b), 4,09 (d, J = 8,0 Hz, H3), 2,29 (s, OAc), 2,09 (szeroki s, H18), 1,83 (s, H19), 1,46 (s, BOC), 1,34 (s, H16), 1,20 (s, H-17).
Analiza: 7-BOC-bakatyna III
Proszek o barwie białej, temperatura topnienia: 197°C.
IR (KBr): 3580, 3497, 1750, 1724, 1713, 1273, 1240, 1070, 980.
Masa cząsteczkowa: 686, C36H46O13 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8,10 (szeroki d, J = 8,0 Hz, Bz), 7,70 (szeroki t, J = 8,0 Hz, Bz), 7,55 (szeroki t, J = 8,0 Hz, Bz), 6,52 (s, H10), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, H2), 5,41 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, H7), 4,98 (d, J = 8,0 Hz, H5), 4,90 (szeroki t, J = 7,5 Hz, H2), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, H20a), 4,22 (d, J = 8,0 Hz, H20b), 4,02 (d, J = 7,0 Hz, H3), 2,30 (s, OAc), 2,19 (szeroki s, H18), 2,16 (s, Oac), 1,80 (s, H19), 1,48 (s, BOC), 1,17 (s, H16), 1,07 (s, H-17).
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie pochodnej dichlorooksazolidynowej IIIa (ester metylowy związku o wzorze III, w którym R4 = R5 = fenyl, R6 = R7 = -CH2Cl)
Próbkę 500 mg estru metylowego N-benzoilo-fenyloizoseryny w 30 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i benzenu (1:1) poddano reakcji z 1 g dichloroacetonu i 50 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego
PL 192 422 B1 (PTSA) wobec sita molekularnego (3A). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 dni.
Po zakończeniu reakcji, pozostałość przemyto heksanem w celu usunięcia nadmiaru dichloroacetonu.
Pozostałość w 20 ml metanolu mieszano z 220 mg K2CO3 w 20 ml wody. Po 2 godzinach odparowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, fazę wodną zakwaszono 5% roztworem KHSO4 i ekstrahowano octanem etylu.
Otrzymany kwas użyto bezpośrednio do estryfikacji 7-Boc-10-acetylo-bakatyny III (patrz przykład 4).
P r z y k ł a d 8. Reakcja 10-deacetylo-bakatyny III z Boc-pirowęglanem
Do roztworu 1,0 g 10-deacetylobakatyny III (18,5 milimoli) w 15 ml pirydyny dodano 800 mg (37 milimoli, 2 równoważniki molowe) BOC2O i 220 mg (18,5 milimoli, 1 równoważnik molowy) DMAP. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (heksan-octan etylu (4:6), Rf substancji wyjściowej: 0,10, Rf 7-BOC pochodnej: 0,50, Rf 7,10-diBOC-pochodnej: 0,56).
Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i dodano 261 μΙ (37 milimoli, 2 równoważniki molowe) chlorku acetylu. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (1,2-dichloroetan/EtOH, 96:4 x 4).
Po mieszaniu w czasie 5 godzin w temperaturze 0°C dodano dwa następne równoważniki chlorku acetylu i kontynuowano mieszanie w temperaturze 0°C przez dalsze 2 godziny. Następnie przerabiano mieszaninę reakcyjną przez dodanie wody (około 150 ml). Po 30 minutach wodę zdekantowano z kolby reakcyjnej i lepki osad na ściankach kolby macerowano octanem etylu (30 ml), przemyto rozcieńczonym HCl (10 ml) i solanką (10 ml). Po wysuszeniu (MgSO4) i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,18 g proszku o barwie żółtej. Według analizy metodą NMR, produkt ten jest mieszaniną 82:18 7-BOC-bakatyny III i 7,10-diBOC-bakatyny III.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu, stanowiący związek o wzorze:
    w którym A oznacza resztę o wzorze:
    θ CH,
    II / 3
    -C—o—C—CH, \ 3
    CH3
    R1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową albo atom wodoru, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, wybraną z grupy obejmującej grupy acylowe pochodzące od kwasów C1-C4-karboksylowych (takich jak acetylowa), grupy trójalkilosililowe, w których każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla i grupę A zdefiniowaną powyżej; lub atom wodoru.
  2. 2. Związek przejściowy według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę A, grupę acetylową albo trójalkilosiliIową, w której każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla.
  3. 3. Związek przejściowy według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru.
    PL 192 422 B1
  4. 4. Związek przejściowy według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę acetylową.
  5. 5. Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu, stanowiący związek o wzorze (III):
    w którym R4 oznacza grupę arylową albo grupę alkilową bądź alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, R5 oznacza R4 albo grupę tert-butoksylową, a każ dy z podstawników R6 i R7 oznacza fluorowcowaną grupę metylową.
  6. 6. Związek przejściowy według zastrz. 5, znamienny tym, że R4 oznacza fenyl, R5 oznacza fenyl albo grupę tert-butoksylową i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza grupę ClCH2-, BrCH2- albo
    F3C
  7. 7. Sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu, znamienny tym, że:
    (i) wytwarza się związek przejściowy w reakcji 10-deacetylo-bakatyny III z tert-butoksy-pirowęglanem, uzyskując 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatynę III, (ii) acetyluje się 7-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo-bakatynę III w pozycji 10, uzyskując 7-tert-butoksykarbonylo-bakatynę III, (iii) wprowadza się grupę o wzorze:
    w którym R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową taką jak tBOC, grupa metoksymetylowa, 1-etoksyetylowa, benzyloksymetylowa, β-trójalkilosililoetoksymetylowa, w której każda grupa alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów węgla, grupa tetrahydropiranylowa albo 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, lub atom wodoru;
    w pozycji 13 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III w reakcji zabezpieczonej 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III z pochodną oksazolidyny o wzorze (III):
    w którym R4 oznacza fenyl, a R5 oznacza fenyl lub grupę tert-butoksylową, i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza fluorowcowaną grupę metylową i (iv) selektywnie usuwa się grupy A i R3 w łagodnych warunkach kwaśnych, stosując kwas nieorganiczny lub organiczny.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że do reakcji stosuje się związek o wzorze III, w którym R5 oznacza fenyl albo grupę tert-butoksylową i każdy z podstawników R6 i R7 oznacza grupę ClCH2-, BrCH2- albo F3C-.
  9. 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się nadmiar pochodnej oksazolidynowej w stosunku do 7-tert-butoksykarbonylo-bakatyny III.
  10. 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że acetylację prowadzi się z użyciem halogenku acetylu albo diketenu.
PL340553A 1997-11-21 1998-11-19 Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu PL192422B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/975,804 US5917062A (en) 1997-11-21 1997-11-21 Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
PCT/IB1998/001912 WO1999026939A1 (en) 1997-11-21 1998-11-19 Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340553A1 PL340553A1 (en) 2001-02-12
PL192422B1 true PL192422B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=25523419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340553A PL192422B1 (pl) 1997-11-21 1998-11-19 Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5917062A (pl)
EP (1) EP1049686B9 (pl)
JP (1) JP3445973B2 (pl)
KR (1) KR100545436B1 (pl)
CN (1) CN1229364C (pl)
AT (1) ATE308533T1 (pl)
AU (1) AU746448C (pl)
CA (1) CA2310778C (pl)
CZ (1) CZ296350B6 (pl)
DE (1) DE69832202T2 (pl)
DK (1) DK1049686T3 (pl)
ES (1) ES2251106T3 (pl)
HU (1) HUP0100375A3 (pl)
NO (1) NO20002600L (pl)
PL (1) PL192422B1 (pl)
RU (1) RU2213739C2 (pl)
SI (1) SI1049686T1 (pl)
SK (1) SK285797B6 (pl)
WO (1) WO1999026939A1 (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19925926A1 (de) * 1999-06-08 2000-12-14 Bayer Ag Katalysatoren auf Basis Titan-haltiger, organisch-anorganischer Hybridmaterialien zur selektiven Oxidation von Kohlenwasserstoffen
JP4502338B2 (ja) * 1999-09-17 2010-07-14 株式会社横浜国際バイオ研究所 タキソイド化合物の製造法
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1319682B1 (it) * 2000-12-06 2003-10-23 Indena Spa Procedimento di sintesi del paclitaxel.
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
ITMI20020782A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
ITMI20050614A1 (it) * 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
EP2094084A4 (en) * 2006-10-20 2010-01-13 Scinopharm Singapore Pte Ltd PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE WATER-FREE DOCETAXEL
EP2358693A4 (en) * 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US34277A (en) * 1862-01-28 Improvement in lamps
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
USRE34277E (en) 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5703247A (en) * 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
IT1275435B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Indena Spa Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono
KR100225535B1 (ko) 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US5917062A (en) 1999-06-29
HUP0100375A3 (en) 2002-04-29
HUP0100375A2 (hu) 2001-12-28
CZ296350B6 (cs) 2006-02-15
DK1049686T3 (da) 2006-01-16
ATE308533T1 (de) 2005-11-15
CA2310778C (en) 2005-02-22
EP1049686B9 (en) 2005-12-28
NO20002600L (no) 2000-07-17
CN1229364C (zh) 2005-11-30
US5907042A (en) 1999-05-25
KR20010024619A (ko) 2001-03-26
NO20002600D0 (no) 2000-05-19
WO1999026939A1 (en) 1999-06-03
DE69832202D1 (de) 2005-12-08
EP1049686B1 (en) 2005-11-02
SI1049686T1 (sl) 2006-02-28
SK7322000A3 (en) 2000-11-07
CA2310778A1 (en) 1999-06-03
PL340553A1 (en) 2001-02-12
CN1279677A (zh) 2001-01-10
AU1170599A (en) 1999-06-15
JP2001524476A (ja) 2001-12-04
AU746448C (en) 2002-12-05
HK1028046A1 (en) 2001-02-02
SK285797B6 (sk) 2007-08-02
DE69832202T2 (de) 2006-07-13
CZ20001869A3 (cs) 2000-11-15
JP3445973B2 (ja) 2003-09-16
RU2213739C2 (ru) 2003-10-10
AU746448B2 (en) 2002-05-02
KR100545436B1 (ko) 2006-01-24
EP1049686A1 (en) 2000-11-08
ES2251106T3 (es) 2006-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1786798B1 (en) One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel
US5449790A (en) Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C
PL192422B1 (pl) Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu
PL195906B1 (pl) Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni
EP1339703B1 (en) A process for the preparation of paclitaxel
SK286653B6 (sk) Spôsob prípravy 14ß-hydroxy-1,14-karbonát-deacetylbakatínu III a medziprodukty
AU2002234535A1 (en) A process for the preparation of paclitaxel
WO2008032104A1 (en) One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel
HK1028046B (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
CA2479828A1 (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0747372A1 (en) Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III
EP1099696A2 (en) Preparation of oxazolidine